CN113209270B - 丙谷二肽在制备防治急性肝衰竭药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种丙谷二肽（Ala‑Gln）在制备防治急性肝衰竭药物中的应用，特点是：丙谷二肽或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在脂多糖（LPS）联合D‑氨基半乳糖（D‑Gal）诱导的急性免疫性小鼠肝衰竭模型上的预防和治疗应用，通过药理学实验发现丙谷二肽给药可以显著改善肝脏组织结构紊乱，减少肝脏组织的淤血和水肿，降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶等肝功能指数，抑制肝脏内炎症反应，优点是：丙谷二肽为预防和治疗由LPS/D‑Gal诱导的急性肝衰竭和肝损伤提供新方法。

Description

丙谷二肽在制备防治急性肝衰竭药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种丙谷二肽在制备防治急性肝衰竭药物中的应用。
背景技术
急性肝衰竭(Acute liver failure，ALF)是一类由多种因素引起的短时间内发生大量肝细胞坏死及严重肝功能损害，并引起肝性脑病的严重临床综合征。急性肝衰竭的发病率逐年升高，已经成为严重影响人类健康的公共卫生问题。目前常用的治疗方法有消除病因、改善免疫功能、预防并发症、人工肝治疗、肝移植等，其中肝移植是治疗肝功能衰竭最有效的方法，但由于其肝源稀缺、费用昂贵等原因较难使大多数人得到救治。尽管大量国内外研究人员长期致力于寻找能够防护急性肝衰竭的保护性药物，目前仍然没有一种很好的方法能够有效治疗和/或预防急性肝衰竭。
通过LPS(脂多糖)联合D-Gal(D-氨基半乳糖胺)共同诱导小鼠建立的急性肝衰竭动物模型，其特征与临床上由于肝炎病毒、自身免疫反应等原因诱发的急性肝功能衰竭高度相似，是目前比较公认的急性肝衰竭动物模型之一，从而也被认为是筛选急性肝衰竭预防和/或治疗药物的理想动物模型，其能较好地模拟急性肝衰竭的致病过程。
丙谷二肽，即L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(L-Alanyl-L-Glutamine，Ala-Gln)，是由L-丙氨酸和L-谷氨酰胺缩合形成的二肽，是一种性质稳定且具有生物活性的二肽。丙谷二肽在体内迅速水解释放出谷氨酰胺，对机体无任何毒副作用。谷氨酰胺是非必需氨基酸，机体许多组织能合成谷氨酰胺，但在剧烈运动、创伤、感染等应急和高分解代谢状态下，谷氨酰胺的需求量大大超过了机体合成谷氨酰胺的能力，此时机体谷氨酰胺含量降低，导致蛋白质合成减少，影响免疫功能。谷氨酰胺是肠粘膜上皮细胞、肾小管细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和肿瘤细胞的重要能量物质。相应的，丙谷二肽在促进免疫功能，维持肠道机能及提高机体对应急的适应方面具有极其重要的药理学作用。
有研究显示丙谷二肽在烧伤大鼠模型中能发挥抗氧化作用，降低大鼠死亡率。在大鼠梗阻性肾病肾间质纤维化进程中，可以通过诱导HSP70过表达，抑制肾小管上皮细胞间充质转分化实现控制疾病发展的作用。在使用低浓度的丙谷二肽与5-Fu连用时，可以提高结肠癌细胞的凋亡率，增加G0/G1期的细胞，发挥抗肿瘤作用。同时，丙谷二肽通过维持肝脏组织中还原型谷胱甘肽的含量，可以对肝脏缺血再灌注损伤发挥保护作用。上述研究显示，丙谷二肽在各种不同的细胞和组织损伤模型中，均展示出较好的防护作用，然而目前尚没有任何关于丙谷二肽应用于预防和/或治疗急性肝衰竭的公开报道。
发明内容
本发明的第一个目的是，为了解决上述现有技术中存在的不足，提供丙谷二肽在制备防治急性肝衰竭药物中的应用。
本发明的第二个目的是，提供一种用于防治急性肝衰竭的药物制剂。
为实现上述第一个目的，本发明采用的技术方案为：丙谷二肽在制备预防、缓解或治疗急性肝衰竭药物中的应用。
所述的丙谷二肽作为单一活性成分或者与其他防治急性肝衰竭的药物共同作为活性成分。
为实现上述第二个目的，本发明采用的技术方案为：一种用于防治急性肝衰竭的药物制剂，所述的药物制剂的活性成分含有所述的丙谷二肽及其在药学上可接受的盐、酯、溶剂合物的一种或多种形式的组合物。
在一些实施方式中，还含有药学上可接受的载体或赋形剂，制成药学上可接受的剂型。
在一些实施方式中，所述的药学上可接受的载体或赋形剂包括一种或多种固体、半固体或液体辅料。
在一些实施方式中，所述的药学上可接受的剂型包括但不限于注射剂、乳剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、散剂、膏剂。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明公开了一种丙谷二肽在制备防治急性肝衰竭药物中的应用，是丙谷二肽或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在脂多糖(LPS)联合D-氨基半乳糖(D-Gal)诱导的急性免疫性小鼠肝衰竭模型上的预防和治疗应用。通过药理学实验发现了丙谷二肽给药可以显著改善肝脏组织结构紊乱，减少肝脏组织的淤血和水肿，降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶等肝功能指数，抑制肝脏内相关炎症反应，以上保护作用均呈现出药物浓度梯度依赖性。
本发明的研究表明丙谷二肽具有预防和/或治疗LPS联合D-Gal诱导的急性肝衰竭的能力，对于急性肝衰竭的预防和/或治疗具有重要的临床应用价值和广阔的应用前景，为丙谷二肽成分开辟了新的药物用途。
附图说明
图1为空白对照组、丙谷二肽对照组、模型组、丙谷二肽低剂量实验组(500mg/kg)和丙谷二肽高剂量实验组(1500mg/kg)中小鼠肝脏组织病理变化结果图；
图2为丙谷二肽对促凋亡蛋白Bax和caspase-3的影响，GAPDH作为内参，图中C：空白对照组，C-1500：丙谷二肽对照组，T：模型组，500：丙谷二肽低剂量实验组，1500：丙谷二肽高剂量实验组；
图3为丙谷二肽对抗氧化酶Nrf-2的影响，GAPDH作为内参，图中C：空白对照组，C-1500：丙谷二肽对照组，T：模型组，500：丙谷二肽低剂量实验组，1500：丙谷二肽剂量组。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明作进一步详细说明，但不作为对本发明的限定。
本发明的一种实施方式中，提供了丙谷二肽在制备防治急性肝衰竭药物中的应用。
本发明的又一种实施方式中，提供了一种用于防治急性肝衰竭的药物制剂，该药物制剂包括丙谷二肽作为单一活性成分或者与其他防治急性肝衰竭的药物共同作为活性成分。
药物制剂的活性成分含有所述的丙谷二肽及其在药学上可接受的盐、酯、溶剂合物的一种或多种形式的组合物。
药物制剂还含有药学上可接受的载体或赋形剂，制成药学上可接受的剂型。
药学上可接受的载体或赋形剂包括一种或多种固体、半固体或液体辅料。
药学上可接受的剂型包括但不限于注射剂、乳剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、散剂、膏剂。
实施例1丙谷二肽对LPS联合D-Gal诱导的急性肝衰竭的保护作用
一、实验材料：
本实施例中采用丙谷二肽注射液剂型，包括丙谷二肽主体和药物载体。
其中，丙谷二肽主体为含有丙谷二肽及其在药学上可以接受的盐、酯、溶剂合物的一种或多种形成的组合物，丙谷二肽主体化合物为本实验室内部自行合成。
其中，药物载体包括了水、生理盐水、磷酸盐缓冲液、抑菌水、乙醇、多元醇及其混合物，以及脂质体、高分子纳米粒。这些组合物必须是无菌的并且是可注射的液体。
二、实验方法：
(1)急性肝衰竭小鼠模型构建及丙谷二肽给药处理：
本实验在恒温恒湿的SPF级实验动物中心进行，将体重为23-25g的雄性C57BL/6小鼠随机分为5组，分别为空白对照组、丙谷二肽对照组、模型组、丙谷二肽低剂量实验组、丙谷二肽高剂量实验组，每组6-8只小鼠。各分组小鼠处理方式如下：空白对照组小鼠未做处理；丙谷二肽对照组未做模型诱导，单独给予高剂量的丙谷二肽(1500mg/kg)处理；模型组：给予LPS/D-Gal腹腔注射诱导急性肝衰竭的发生，不给予药物处理；丙谷二肽低剂量实验组：在模型诱导的基础上，给予低剂量丙谷二肽(500mg/kg)处理；丙谷二肽高剂量实验组：在模型诱导的基础上，给予高剂量丙谷二肽(1500mg/kg)处理。
诱导及药物处理方式：造模前1小时腹腔注射给予丙谷二肽药物处理，之后通过腹腔注射给予LPS(50ug/kg)和D-Gal(400mg/kg)共同处理4-6小时。小鼠麻醉后取血清和肝脏组织做后续检测。
(2)组织病理学检测：
收取新鲜的肝脏组织后，转入4％多聚甲醛组织固定液中，固定24小时之后，石蜡包埋，使用石蜡切片机切片，用苏木素-伊红(HE)染液进行组织染色，然后在显微镜(徕卡，DMi1)下观察拍照，分析肝脏组织病理学变化。
(3)血清生物化学分析：
离心收取小鼠血清后，使用多功能酶标仪(MD,SpectraMax Paradigm)，按照谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)试剂盒(南京建成)提供的操作步骤操作，测定血清中谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平变化。
(4)统计学分析：
实验数据以X±SEM表示，使用Graphpad prism软件进行One-way ANOVA分析，并进行Tukey多重比较，当P<0.05时认为具有统计学显著性差异。
三、实验结果：
(1)组织病理学检测：
组织病理学检测情况如图1所示，可以看到相对于空白对照组，单独给予丙谷二肽的丙谷二肽对照组小鼠肝脏组织未见明显病理变化，对照组的肝细胞形态完好，排列正常，结构清晰。而模型组受诱导后小鼠肝组织呈现结构紊乱、细胞排列异常，出现多处水肿和淤血。丙谷二肽低剂量实验组(500mg/kg)和丙谷二肽高剂量实验组(1500mg/kg)相比模型组，小鼠肝脏组织结构紊乱明显得到改善和修复，水肿和淤血情况显著减少，其中丙谷二肽高剂量实验组改善最为显著，组织结构排列整齐接近于空白对照组。
(2)肝功能指数：
血清中ALT和AST水平的检测结果如表1显示，ALT和AST主要存在于肝细胞中，当肝细胞受损时，这些酶通过细胞膜转移至血清中，因此通过测定血清中ALT和AST含量能够判定肝脏功能受损程度。从表中可以看到丙谷二肽对照组的ALT和AST水平与空白对照组没有显著性差异，说明丙谷二肽的给药不会引起肝脏损伤。LPS/D-Gal诱导急性肝衰竭后的模型组的ALT与AST水平均呈现显著上升，肝脏功能受损严重。而与模型组相比，不同浓度的丙谷二肽给药处理均可以显著下调ALT和AST的表达水平，其中以丙谷二肽高剂量实验组(1500mg/kg)的降低效果最为明显(P<0.001)，说明丙谷二肽有效降低了血清中的ALT和AST水平，减轻肝脏损伤程度，丙谷二肽对于LPS/D-Gal诱导的肝脏损伤具有保护作用。
表1各组小鼠血清中谷丙转氨酶和谷草转氨酶活力水平
Figure BDA0003068184580000051
其中：***，与空白对照组相比P<0.001；##，与模型组相比P<0.01；###，与模型组相比P<0.001。
实施例2丙谷二肽对LPS联合D-Gal诱导的肝细胞凋亡通路的影响
一、实验方法：
(1)急性肝衰竭小鼠模型构建及丙谷二肽给药处理：同实施例1
(2)蛋白提取及Western blot分析：
将分切好的肝脏组织加入到含有蛋白酶抑制剂(Roche)的RIPA裂解液(碧云天)中，放入组织振荡研磨仪(上海净信)进行充分振荡裂解，12000g离心5分钟，取蛋白上清液煮沸10分钟，通过BCA蛋白定量试剂盒(Thermo)定量之后，进行SDS-PAGE凝胶电泳，之后将蛋白转移到PVDF膜上，5％BSA封闭1h，使用抗Bax一抗(CST)和抗caspase-3一抗(CST)分别4℃孵育过夜。洗涤3次后，用酶标二抗(武汉三鹰)孵育1小时。最后，利用化学发光成像系统(Bio-Rad，ChemiDoc XRS)通过增强化学发光(enhanced chemiluminescence,ECL)方法检测目标蛋白。
二、实验结果：
由于肝组织的损伤与肝细胞的凋亡密切相关，我们在此模型中检测了丙谷二肽对于凋亡通路相关蛋白的影响，如图2所示，可以看到对照模型组，丙谷二肽可以显著抑制促凋亡蛋白Bax和caspase-3的表达，且该抑制作用呈现出浓度依赖性。由此说明，丙谷二肽通过抑制促凋亡蛋白Bax和caspase-3的表达能有效减少诱导后肝细胞的凋亡，从而对急性肝衰竭具有改善作用。
实施例3丙谷二肽对LPS联合D-Gal诱导的急性肝衰竭氧化还原平衡的影响
一、实验方法：
(1)急性肝衰竭小鼠模型构建及丙谷二肽给药处理：同实施例1
(2)蛋白提取及Western blot分析：
Western blot所用一抗为抗Nrf-2抗体(武汉三鹰)，其他部分同实施例2。
二、实验结果：
正常情况下，肝脏可维持自身氧化还原的平衡，但当机体发生急性肝衰竭时，肝脏内的氧化还原平衡被破坏，出现氧化应激。在应激状态下，肝组织更易受到过量自由基的攻击，出现肝损伤。因此氧化应激状态是衡量肝损伤的重要指标之一。实验结果如图3所示，结果表明在模型组的小鼠肝脏中，抗氧化酶Nrf-2的蛋白表达显著降低，肝脏氧化还原系统失衡，肝脏处于氧化应激状态。而给予丙谷二肽处理后，相比模型组抗氧化酶Nrf-2的表达量显著提升，说明丙谷二肽对急性肝衰竭的保护作用与其抗氧化作用密不可分，改善了小鼠肝组织中氧化应激状态。
实施例4丙谷二肽对LPS联合D-Gal诱导的肝内炎症反应的影响
一、实验方法：
(1)急性肝衰竭小鼠模型构建及丙谷二肽给药处理：同实施例1。
(2)RNA提取：
实验之前配制去蛋白液和RNA漂洗液，将裂解液加到细胞中室温孵育5分钟后4℃，12000rpm，离心5分钟，将上清转移至新EP管，加入1/5体积的氯仿，震荡混匀20秒，室温静置2min，4℃，12000rpm，离心10分钟后液体分为3层，转移上层液体至新EP管。加入等体积无水乙醇混匀，转移至RNA吸附柱中，4℃，12000rpm，离心30秒，弃掉下层废液后加500ul去蛋白液到吸附柱中，4℃，12000rpm，离心30秒，弃掉下层废液，加入漂洗液到吸附柱中，室温下放置2分钟，4℃，12000rpm，离心30秒，弃掉下层废液，然后将吸附柱CR3放置在超级工作台通风以充分晾干，转移柱子至新的EP管，加入50ul无RNA酶的水，室温下放置2分钟，4℃，12000rpm，离心3分钟，弃吸附柱，下层液体保存备用。
(3)cDNA制备：
测定RNA浓度，取1ug的RNA，将总体积补足为10ul，42℃孵育3分钟，冰上放置；将反应所需随机引物、酶、缓冲液按比例混合配置反应液，将10ul反应液与10ul的RNA充分混合，42℃孵育5分钟，95℃孵育3分钟，冰上放置备用。
(4)荧光定量PCR：
构建荧光定量PCR反应体系如下：
表2荧光定量PCR反应体系
Figure BDA0003068184580000071
按上述表格，将反应体系置于PCR扩增仪中，设置循环条件，按95℃预变性15分钟，95℃变性10秒，60℃退火20秒，72℃延伸20秒，循环数45个，熔解曲线72-95℃设置，检测目的基因在mRNA水平的表达情况，以GAPDH作为内参基因。
(5)统计学分析：同实施例1。
二、实验结果：
(1)丙谷二肽抑制LPS联合D-Gal诱导的肝内炎症因子表达
结果如表3所示，LPS/D-Gal联合处理小鼠后，肝脏内炎症因子TNF-α、IL-6和CCL5的表达水平均显著升高(P＜0.001)，丙谷二肽高剂量(1500mg/kg)和低剂量(500mg/kg)处理均可以显著降低TNF-α、IL-6和CCL5的表达水平(P＜0.05，P＜0.01)。
表3肝脏组织中炎症因子水平(相对值)
Figure BDA0003068184580000072
其中：***，与空白对照组相比P＜0.001；#，与模型组相比P＜0.05；##，与模型组相比P＜0.01；###，与模型组相比P＜0.001。
实施例5丙谷二肽对LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞炎症的保护作用
一、实验方法：
(1)RAW264.7巨噬细胞炎症模型构建及丙谷二肽给药处理：
本实验所用细胞为巨噬细胞系RAW264.7，细胞铺板24小时之后，给予细胞LPS(100ng/ml)处理，2小时之后给予丙谷二肽药物(100mM、10mM)处理24小时，收取细胞做后续检测。
(2)RNA提取、cDNA制备和荧光定量PCR：同实施例4
(3)统计学分析：同实施例1
三、实验结果：
(1)丙谷二肽抑制LPS诱导的RAW264.7细胞内炎症因子IL-6和CCL5表达
结果如表4所示，LPS刺激RAW264.7巨噬细胞后，炎症因子IL-6和CCL5的表达水平均显著升高(P＜0.001)，丙谷二肽低剂量(1mM)处理与高剂量(10mM)处理均可以显著降低IL-6和CCL5的表达水平(P＜0.05，P＜0.001)。
表4各组巨噬细胞中炎症因子IL-6和CCL5水平
Figure BDA0003068184580000081
其中：***，与空白对照组相比P＜0.001；#，与模型组相比P＜0.05；###，与模型组相比P＜0.001。
综上结果所述，本发明充分表明了丙谷二肽或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在脂多糖(LPS)联合D-氨基半乳糖(D-Gal)诱导的急性免疫性小鼠肝衰竭模型上的预防和治疗的可行性和有效性。通过药理学实验发现了丙谷二肽给药可以显著改善肝脏组织结构紊乱，减少肝脏组织的淤血和水肿，降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶等肝功能指数，抑制肝脏内相关炎症反应，显著降低肝脏内炎症因子表达水平，以上保护作用均呈现出药物浓度梯度依赖性。
值得注意的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例，并非因此限定本发明的专利保护范围，本发明还可以对上述各种技术特征进行任意方式相互结合起来使用，或者是采用技术等同物进行替换。故凡运用本发明的说明书及图示内容所作的等效变化，或直接或间接运用于其他相关技术领域均同理皆包含于本发明所涵盖的范围内。

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Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009043526A3 (en) * 2007-09-11 2009-11-05 Mondobiotech Laboratories Ag Use of gip ( 6-30) alone or in combination with hgh as a therapeutic agent
CN105327332A (zh) * 2014-08-09 2016-02-17 山东国际生物科技园发展有限公司 一种丙谷二肽口服片剂及其制备方法
CN105360847A (zh) * 2014-09-01 2016-03-02 山东国际生物科技园发展有限公司 一种丙谷二肽保健饮料及其制备方法
CN105944078A (zh) * 2016-04-27 2016-09-21 杨彩云 一种用于治疗慢性肾盂肾炎的复方护理剂及其制备方法
JP2017504598A (ja) * 2013-12-20 2017-02-09 インディアナ ユニヴァーシティ リサーチ アンド テクノロジー コーポレイション 脂質化インクレチン受容体リガンドヒト免疫グロブリンｆｃ−領域融合ポリペプチド
EP3359191A1 (en) * 2015-10-05 2018-08-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibody peptide conjugates that have agonist activity at both the glucagon and glucagon-like peptide 1 receptors
WO2019101042A1 (zh) * 2017-11-24 2019-05-31 浙江道尔生物科技有限公司 一种治疗代谢疾病的多结构域活性蛋白
WO2019101036A1 (zh) * 2017-11-24 2019-05-31 浙江道尔生物科技有限公司 一种治疗代谢疾病的多重活性蛋白
CN110339320A (zh) * 2019-07-01 2019-10-18 宁波大学医学院附属医院 一种治疗脂肪肝的中药组合物
US10493125B2 (en) * 2015-12-09 2019-12-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Co-agonists of the glucagon and GLP-1 receptors
CN110935005A (zh) * 2019-11-19 2020-03-31 宁波大学 一种丙谷二肽的新用途
US10793615B2 (en) * 2015-10-27 2020-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Long-acting co-agonists of the glucagon and GLP-1 receptors
CN111925410A (zh) * 2020-05-26 2020-11-13 南京植创生物技术研究院有限公司 甘草次酸与丙谷二肽复合物及其制备方法
CN112538456A (zh) * 2019-09-20 2021-03-23 北京干细胞与再生医学研究院 一种多能干细胞、药物组合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2489323A1 (en) * 2002-06-15 2003-12-24 Enteromed, Inc. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease
JP6622690B2 (ja) * 2013-03-15 2019-12-18 リズム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ペプチド組成物

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009043526A3 (en) * 2007-09-11 2009-11-05 Mondobiotech Laboratories Ag Use of gip ( 6-30) alone or in combination with hgh as a therapeutic agent
JP2017504598A (ja) * 2013-12-20 2017-02-09 インディアナ ユニヴァーシティ リサーチ アンド テクノロジー コーポレイション 脂質化インクレチン受容体リガンドヒト免疫グロブリンｆｃ−領域融合ポリペプチド
CN105327332A (zh) * 2014-08-09 2016-02-17 山东国际生物科技园发展有限公司 一种丙谷二肽口服片剂及其制备方法
CN105360847A (zh) * 2014-09-01 2016-03-02 山东国际生物科技园发展有限公司 一种丙谷二肽保健饮料及其制备方法
EP3359191A1 (en) * 2015-10-05 2018-08-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibody peptide conjugates that have agonist activity at both the glucagon and glucagon-like peptide 1 receptors
US10793615B2 (en) * 2015-10-27 2020-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Long-acting co-agonists of the glucagon and GLP-1 receptors
US10493125B2 (en) * 2015-12-09 2019-12-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Co-agonists of the glucagon and GLP-1 receptors
CN105944078A (zh) * 2016-04-27 2016-09-21 杨彩云 一种用于治疗慢性肾盂肾炎的复方护理剂及其制备方法
WO2019101036A1 (zh) * 2017-11-24 2019-05-31 浙江道尔生物科技有限公司 一种治疗代谢疾病的多重活性蛋白
WO2019101042A1 (zh) * 2017-11-24 2019-05-31 浙江道尔生物科技有限公司 一种治疗代谢疾病的多结构域活性蛋白
CN110339320A (zh) * 2019-07-01 2019-10-18 宁波大学医学院附属医院 一种治疗脂肪肝的中药组合物
CN112538456A (zh) * 2019-09-20 2021-03-23 北京干细胞与再生医学研究院 一种多能干细胞、药物组合物及其制备方法与用途
CN110935005A (zh) * 2019-11-19 2020-03-31 宁波大学 一种丙谷二肽的新用途
CN111925410A (zh) * 2020-05-26 2020-11-13 南京植创生物技术研究院有限公司 甘草次酸与丙谷二肽复合物及其制备方法

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