KR19990028993A - 비-β-산화성 지방산 유사체, 치료제로서의 그의 용도 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
일반식(Ⅰ): 알킬-X-CH2COOR로 표시되는 복합체로서, 알킬은 탄소원자수 8-26인 포화 또는 불포화 탄화수소이고, X는 황 원자 또는 셀레늄 원자이고, R은 수소 또는 C1-C4알킬을 나타낸다. 상기 복합체는 저지질현증(심장혈관 질환), 관상동맥질환 및 포유류 혈증 지질농도를 저하시키고, LDL의 산화변형을 억제하고, 암세포 증식을 억제하는 치료제 제조에 사용된다. 이들 복합체를 제조하기 위한 방법도 개시되어 있다.
Description
혈액내에 과도한 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 존재는 동맥경화증의 진행을 가속화시키고 심근경색의 위험인자가 된다. 따라서, 식이요법 또는 약물에 의해 혈액내의 과도한 지질을 감소시키고자 하는 것이 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수치가 높거나 또는 혈소판 활동이 높아 위험상태에 있는 사람이 통상적으로 행하는 방법이었다.
이와 관련하여 유럽특허 제345,038호(1988. 6. 2.자 영국 우선권 8813012에 근거한 NORSK HYDRO A.S.의)에는 다음식(Ⅰ)로 표시되는 비-β-산화성 유사체의 이용방법이 기재되어 있다.
알킬 - X - CH
2
COOR
여기에서, 알킬은 탄소원자수 8-22인 포화 또는 불포화 탄화수소 그룹을 나타내고, X는 O, S, SO 및 SO2를 나타내고, R은 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내는 것으로서, 이는 저지질혈증을 치료하고 포유류 혈중의 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 농도를 감소시키기 위한 치료약제에 이용된다. 상기 유럽특허에는 치환분 X가 각각 0, S, SO, SO2를 나타내는 실제 비-β-산화성 지방산 유사체의 복합체를 제조하는 방법을 기재하고 있다. 상기 유럽특허에 따르면 당해 복합체는 예컨대 쥐와 같은 포유류의 혈액에 대해 우수한 저지질혈증 효과를 나타내며 간의 무게증가 및 퍼록시솜(peroxisom)의 β-산화 증가를 기준으로 특정한 바에 따르면 낮은 독성을 갖는 것으로 보고되었다. 상세한 사항은 상기 유럽특허 명세서에 상술되어 있다.
상기한 비-β-산화성 지방산의 유사체는 상기 유럽특허 제0,345,038호에 기재된 바 보다는 약제성분으로서의 광범위한 용도를 갖는 것이 밝혀졌다. 나아가서, 상기 식(Ⅰ)로 표시된 복합체내의 치환분 X를 달리 선택함으로써 상기 유사체는 이후의 설명으로부터 명백하게 되듯이 보다 강한 치료효과를 나타내게 되며, 또한 전기한 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 농도를 감소시켜 저지질혈증을 치료하는데에도 월등한 효과를 나타냄을 발견하였다. 현재까지의 연구로는 심근경색을 방지하기 위하여는 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 저하만이 아니라 LDL이 산화성 손상제로 될 가능성을 낮추는 것을 역시 고려해야만 하는 것을 밝혀주었다. 본래의 LDL이 아닌 산화적으로 변형된 LDL은 심근경색의 초기장애인 지방층의 진행을 촉진시키고 포말세포의 형성을 야기시키는 다양한 특성을 갖는다. 따라서 LDL의 변형을 방지하게 되면 포말세포의 형성과 플라크(plaque)의 진행을 경감시킬 수 있는 것으로 기대된다. 천연의 긴사슬의 지방산, 특히 주 기본체의 불포화 폴리지방산은 인체의 혈장 트리글리세라이드를 저하시키는 효과는 있으나 콜레스테롤의 수치를 낮추지는 못한다. 나아가서, LDL에 포함된 폴리불포화 지방산이 리피드 하이드로퍼록사이드(lipid hydroperoxide)로 급속히 산화되는 리피드 래디칼-전파(lipid redical-propagated) 페록시화사슬 반응으로서 ω-3-지방산이 풍부한 주식을 과도하게 섭취하는 것은 LDL 산화를 증가시키게 된다.
프로부콜(probucol)의 안티아테로제닉(antiatherogenic) 특성은 비교적 낮은 저콜레스테롤 특성보다는 산화방지 효과에 기인한 것으로 추측된다.
LDL의 변형을 방지하기 위하여 래디칼 손상을 방지할 수 있고 지질저하약제로서 효과적인 복합체를 찾기 위한 새로운 시도가 행하여져 왔다. 폴리불포화 지방산이 대사가 늦은 점을 고려하여, 본 발명자는 환원제 또는 원자로서 β-산화가 차단된 간단한 지방산이 LDL 산화변형을 억제하고 혈장지질을 낮출 수 있는 것으로 가정하였다.
이러한 지방산 유사체로서 섭식실험을 한 결과 아무런 부작용이 없이 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 혈중농도를 낮출 수 있었고 LDL 산화변형을 억제할 수 있었다.
이들 지방산 유사체들은 현재로서는 가장 간단한 지질의 산화방지 복합체로 판단된다.
N-3 그룹(ω-3 지방산)으로부터의 폴리불포화 지방산이 대사가 비교적 느리며 암세포의 증식을 감소시킬 수 있는 실질적인 근거를 토대로 하여, 본 발명자는 간단한 비-β-산화성 지방산 유사체도 역시 유사한 효과를 나타내는 것으로 가정하였다. 이러한 지방산 유사체로서 시험관 실험을 한 결과 순수 ω-3 지방산 보다도 암세포의 증식 및 분열을 감소시키는 효과가 탁월함을 알았다.
본 발명은 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 농도를 감소시키는 등 저지질혈증 상태를 치료하고, 또한 포유류 혈액중의 저밀도 리포단백(LDL)의 산화변형을 방지하기 위한 약제를 마련할 수 있는 특정의 비-β-산화성 지방산 유사체의 용도에 관한 것이다. 이들 약제들은 종양세포의 성장을 방지하는 효과를 가지며, 따라서 다양한 암관련 질병을 치료하는데 이용될 수 있다. 본 발명은 또한 상기한 지방산 유사체를 이용한 약제의 제조방법과도 관련된 것이며, 아울러 상기한 치료효과를 갖는 신규한 복합체에도 역시 관련된 것이다.
본 발명은 a) 혈중내의 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 농도를 저하시킬 수 있고, b) LDL 산화변형을 억제할 수 있고, c) 암세포의 전파를 감소시킬 수 있는 지방산 유사체를 제공하기 위한 것이다. 본 발명에 따른 지방산 유사체는 ω-3 지방산에 비해 개선된 효과를 나타내나 부작용은 저하된다.
특히, 본 발명은 다음의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 비-β-산화성 지방산 유사체의 용도에 관한 것이다.
알킬 - X - CH
2
COOR
여기에서, 알킬은 탄소원자 8-26인 포화 또는 불포화 탄화수소그룹이고, X는 셀레늄원자를 나타내며, R은 수소 또는 C1-C4알킬로서,
a) 포유류혈중내의 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 농도를 감소시킴으로써 저지질혈증 및 안티아테로제닉 상태를 치료하고,
b) 저밀도 리포단백(LDL)의 산화변형을 억제하고,
c) 암세포의 증식을 감소시킬 수 있는 치료제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따르면 전기한 일반식(Ⅰ) 및 알킬과 R이 정의된 비-β-산화성 지방산 유사체 복합물의 용도가 마련되는데, 여기에서 치환된 X는 저밀도 리포단백(LDL)의 산화변형을 억제하고 암세포의 증식을 억제하기 위하여 황 원자를 나타낸다.
본 복합체의 용도는 특허청구범위 제3항 내지 제5항에 기재되어 있다.
본 발명의 또다른 태양에 따르면 치료제가 제공되는데, 여기에서 본 복합체는 특허청구범위 제6항 내지 제8항에 기재된 바와 같이 의학적으로 적용가능한 담체 또는 희석제와 결합된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따르면 본 발명은 다음 식(Ⅰ)의 지방산 유사체로 구성된다.
알킬 - X - CH
2
COOR
여기에서, 알킬은 탄소원자수 8-22인 포화 또는 불포화 탄화수소 그룹을 나타내고, X는 셀레늄원자를 나타내고, R은 수소 또는 C1-C4알킬이다.
일반적으로, 일반식(Ⅰ)의 지방산 유사체 복합체는 특허청구범위 제3항 내지 제5항에 정의된 복합체이다.
본 발명의 적합한 실시예에서 "알킬"은 테트라데실(tetradecyl) 그룹을 나타낸다.
치환분 X가 황 원자 또는 셀레늄 원자인 본 발명에 따른 복합체는 다음의 일반공정에 따라 마련할 수 있다.
X가 황 원자인 경우:
본 발명에 따라 사용되는 황치환 복합체는 다음의 일반적인 공정에 따라 제조할 수 있다.
염기
알킬 - Hal + HS - CH2COOR =====⇒ 알킬 - S -CH2- COOR
상기 일반식(Ⅰ)의 다수의 비-β-산화성 지방산 유도체의 제조를 이하에 설명한다.
실시예 1
테트라데실티오아세틱 애시드의 합성(Synthesis of Tetradecylthioa- cetic acid)
CH3- (CH2)13- S - CH2- COOH. 복합체 Ⅰ.
KOH 20g(0.3당량), 메르캅토아세틱 애시드(mercaptoacetic acid) 12ml(0.14당량), 및 테트라데실 브로마이드(tetradecyl bromide) 25ml(0.09당량)를 첨가하여 200ml의 메탄올을 얻고 이 용액을 질소분위기에서 일박동안 교반하였다. 그 결과 포타슘 브로마이드(Potassium bromide)의 백색침전이 형성되었다. 물(400ml)에 용해된 농축 HCl(30ml) 혼합물을 첨가하여 반응시켰다. 테트라데실티오아세틱 애시드이 즉시 침전되기 시작하였고 용액은 실온에서 일박동안 두어 상기 과정을 완료하였다. 다음에 침전물을 여과로서 분리하고 물로서 4회 세척하였다. 건조후에 상기 물질은 디에틸에테르로부터 일회 결정화하고 다음에 메탄올로부터 2회 결정화하였다. 테트라데실티오아세틱 애시드는 융점 68℃의 백색 박편으로 나타났다.
수율 : 23g = 사용된 테트라데실 브로마이드의 양을 기준으로 하여 75%.1H-NMR(CDCL3내에서 = :δ 0,84-0,91(t,3H,CH3), 1,25-1,45(m,22H,11CH2) 1,60-1,73(p,2H,-CH 2CH2S-), 2,62-2,66(t,4H,-CH2S-), 3,24(s,2H,S-CH 2COOH), 10,6(s,1H,COOH).
X가 셀레늄 원자일 경우 :
본 발명에 따라 사용되는 셀렌치환복합체를 다음과정에 따라 마련하였다.
1. 알킬-Hal+KSeCN --------------------→ 알킬 - SeCN
2. 알킬-SeCN+BH4 ---------------------→ 알킬 - Se-
3. 알킬-Se-+O2--------------------→ 알킬 - Se - Se - 알킬
상기 복합체를 에탄올 또는 메탄올로부터 신중한 결정화로 정제하였다.
BH4 -
4. 알킬-Se-Se-Alky1 -----------→ 2 알킬-Se-
5. 알킬-Se-+Hal-CH2·COOH -----------→ 알킬 - Se - CG2- COOH
예컨대, 알킬이 테트라데실일 경우 최종 복합체, CH3(CH2)13-Se-CH2-COOH를 디에틸에테르/헥산으로부터 결정화하여 정제할 수 있다. 이 물질은 NMR, IR 및 분자량 측정기로 완전히 분석할 수 있다.
본 경우에, CH3(CH2)13-Se-CH2-COOH(복합체 Ⅱ)의 셀레늄 복합체 테트라데실셀레노아세틱 애시드가 제조되었다.
실시예 2
테트라데실셀레노아세틱 애시드의 합성(Synthesis of tetradecysele- noacetic acid) :
CH3-(CH2)13-Se-CH2-COOH. 복합체 Ⅱ.
1. 디테트라데실 디셀레나이드(diselenide)의 합성: CH3(CH2)13-Se-Se- (CH2)13CH3
테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran : THF) 및 물의 1:1 혼합물에 흑색 셀레늄 3.54g(0.045몰)을 아르곤 분위기에서 현탁시켰다. 아르곤이 충만된 상태에서 THF:H2O(1:1)의 60ml내의 보로하이드라이드나트륨(NaBH4) 3.93g(0.10몰)을 현탁액에 액적으로 첨가하였다(발열주의). 초기에는 적갈색이 형성되나 점차 탈색되었다. 상기 용액에 THF:H2O(1:1)의 150ml내에 현탁된 셀레늄 3.54g(0.045몰)을 첨가하였다. 이에 의해 적갈색 용액이 형성되었다. 반응 혼합물을 15분간 교반하고 최종적으로 10분정도 가열하여 셀레늄의 용해를 완료하였다. THF(50ml)내의 테트라데실 브로마이드 24.9g(0.09몰)을 다시 상기 용액에 첨가하였다. 한시간 동안 서서히 가열함으로써 상기 용액은 황색으로 변하여 반응이 완료되었음을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 클로르포름으로 처리하고 유기물층을 무수황화망간 상에서 건조하고, 여과 및 증류를 거쳐 남겨진 황색 오일을 냉각에 의해 고화시켰다. 디에틸에테르로 부터의 결정화에 의해 융점 43℃인 황색 침상체가 얻어졌다.
수율 : 20g = 사용된 테트라데실 브로마이드의 양을 기준으로 80%
2. 테트라데실셀레노아세틱 애시드의 합성: CH3(CH2)13-Se-CH2COOH. 복합체 Ⅱ.
25ml THF(벤조페논 및 나트륨으로부터 새로이 증류된)내의 디셀레나이드 1.0g(0.0018몰)에 아르곤 분위기 내의 10ml H2O에 용해된 NaBH40.206g(0.0054몰)을 첨가하였다. 브로모아세틱 애시드 1.0g(0.0072몰)으로서 용액이 탈색된 후에, THF(25ml)내의 트리에틸아민 1.0ml(0.0072몰)을 첨가하고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 다음에 물(50ml)을 첨가하고 용액을 디에틸에테르로 처리하였다. 유기물층을 폐기하였다. 수용성층을 HCl로 산성화하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 무수황화망간상에서 건조하고, 여과한 후 진공중에서 증발시켜 백색고형물을 얻었다.
헥산(30ml)으로부터 한 번, 그리고 다시 디에틸 에테르(30ml)부터 결정화에 의해 융점 68℃인 테트라데실셀레노아세틱 애시드의 백색결정을 얻었다.
수율 : 0.80g = 사용된 디테트라데실 디셀레노이드의 양을 기준으로 66%
1H-NMR(CDCl3내) : δ 0,84-0,91(t,3H,CH3), 1,25-1,45(m,22H,11CH2), 1,62-1,73(p,2H,CH 2Se-), 2,8-3,06(t,4H-CH2Se-), 3,15(s,2H,-Se-CH 2COOH).
상기한 바에 따라 제조된 복합체의 의학적 효과는 이후에 표를 참조로 하여 설명한다. 상기한 바에 따라 제조된 복합체 Ⅰ 및 Ⅱ를 실험에 사용하였다.
실 험
저지질혈증 효과
실험시작시에 체중 180-200g인 수 위스터 쥐를 항온 20±3℃이고 12시간의 암흑시간을 유지하는 철창에 개별적으로 수용하였다. 실험 시작전에 상기 동물들을 상기 조건에 1주일 동안 적응시켰다.
실시예 1 및 2에 따라 마련된 복합체 Ⅰ(테트라데실티오아세틱 애시드), 복합체 Ⅱ(테트라데실셀레노아세틱 애시드) 및 에이코사펜타에노익 애시드(eicosapentaenoic : EPA)를 0.5%(W/V) 카르복시메틸셀룰로우즈(CMC)내에 현탁시켰다. 매 실험마다 5마리의 쥐를 이용하였으며, 0.5% CMC를 쥐들에게 투여하였다. 시험용 복합체를 투여한 후에, 쥐들을 12시간 동안 굶기고 할로에탄으로 마취시켰다. 에이코사펜타에노익 애시드 및 지방산 유도체를 7일동안 1일 1회 위 삽관법(위관)으로 투여하였다. 혈액샘플을 심장 관통으로 채혈하여, 혈장내의 지질농도를 자동분석기를 사용하여 검출하였다. Se-테트라데실셀레노아세틱 애시드(복합체 Ⅱ), EPA 및 테트라데실티오아세틱 애시드(복합체 Ⅰ)에 의하여 얻은 결과를 표 Ⅰ에 나타내었다.
표 1 : 복합체 Ⅰ, 복합체 Ⅱ 및 EPA의 효과 - 쥐들에 있어서 혈장 지질 수준상의 저지질혈증 약제
| 복합체 | 용량mg/일/kg/체중 | 혈장지질감소(대조군%) | |
| 트리글리세라이드 | 콜레스테롤 | ||
| 복합체 Ⅱ(Se-테트라데실-셀레노아세틱 애시드) | 15 | 25 | 20 |
| 에이코사펜타에노익애시드 | 1500 | 20 | 18 |
| 복합체 Ⅰ(테트라데실티노아세틱 애시드) | 150 | 45 | 30 |
표 1은 테트라데실셀레노아세틱 애시드(복합체 Ⅱ)가 쥐와 같은 포유류의 혈액에 양호한 저지질혈증 효과를 나타내는 것을 보여주며, 간의 무게증가와 페록시 소말 β-산화증가로 측정한 결과 낮은 독성을 갖는 것을 나타내었다(데이타는 기재하지 않았음). 복합체 Ⅱ(테트라데실셀레노아세틱 애시드)로서 얻을 수 있었던 혈장지질 감소결과를 얻기 위하여는 저지질혈증 약제 에이코사펜타에노익 애시드가 100배 정도 투여량이 증가되어야 함을 알 수 있다. 나아가서, 치환된 지방산 복합체들은 혈장지질을 저하시키는데 순수 EPA 및 어유보다 효과적임을 알 수 있었다. 따라서 이들은 의료용 복합체로서 잠재적인 유용성을 갖는다.
실험용 복합체로 처리하지 않는 다른 세트의 실험에서는 쥐들로부터의 간세포를 준비하였다. 배양된 간세표들을 L-카르니틴(carnitine)(0.5mM) 및 여러 약제들(표 2)의 존재하여 [1-14C] 팔미틱 애시드(200μM)로서 4시간 동안 배양하고 중 트리글리세라이드(분비된)를 추출하고 n-헥산에 용해시키고 헥산-디에틸에테르-글라시알아세틱 애시드의 비율이 80:20:1로서 현상된 실리카판 상의 박층 크로마토그라피로 분리하였다. 상기 밴드들은 요오드 증기로서 현시화되며, 조각들로 절단하여 계수하였다.
표 2 : [1-14C] 팔믹 애시드(200μM)로서 배양된 간세포로부터의 트리글리세라이드-표지[1-14C] 팔믹 애시드의 분비물에 대한 테트라데실티오아세틱 애시드(복합체 Ⅰ), 테트라데실셀레노아세틱 애시드(복합체 Ⅱ), EPA 및 올레익 애시드의 저지질혈증 약제(200μM)의 효과
| 복합체 | [1-14C] 팔미틱애시드 표지 트리글리세라이드의 분비물(nmol/단백/4시간) |
| 복합체 Ⅱ테트라데실셀레노아세틱 애시드 | 14,4 +/- 6,7** |
| 에이코사펜타에노익 애시드 | 24,4 +/- 10,2* |
| 복합체 Ⅰ테트라데실티오아세틱 애시드 | 18,4 +/- 5,9** |
| 올레익 애시드 | 34,7 +/- 5,96 |
* p < 0,05 올레익 애시드에 비교(대조)
** p < 0,01 비교대조
표 2는 테트라데실셀레노아세틱 애시드 및 테트라데실티오아세틱 애시드로 양육된 쥐들의 간세포는 올레익 애시드로 양육한 것에 비해 통계적으로 팔미틱- 애시드-표지 트리글리세라이드의 분비물이 상당히 감소되었음을 나타낸다.
산화방지제 효과
실시예 3
실험시작시에 체중 180-200g인 수 위스터 쥐들을 항온 20±3℃이고 12시간의 암흑주기로서 실온에서 철창에 독립적으로 수용하였다. 이들 쥐들은 실험시작전에 1주일 동안 상기 환경에 순응시켰다.
본 발명에 따른 복합체 Ⅰ 및 Ⅱ 및 다른 지방산 유도체들을 0.5%(w/v) 카르복시메틸 셀룰로우즈(CMC)에 현탁시켰다. 지방산 유도체들을 위삽관(위관)으로 수일동안 1일 1회 투여하였다. 투여량에 따른 산화방지제 효과를 검사하였다.
매 처리시에 6마리의 쥐들을 이용하였으며 대조를 위하여 0.5% CMC 용액을 쥐들에 투여하였다. 시험용 복합체를 투여한 후에, 쥐들을 12시간 굶기고 할로에탄으로 마취시켰다. 심장 관통에 의해 혈액 샘플들을 채취하였고 초원심분리로 LDL 시료를 준비하였다.
다른 실험세트에서는 애시드 유도체를 250mg/일/체중kg의 양으로 투여하였고, 여러 지방산 유도체의 산화방지제 효과를 대조군의 그것과 비교하였다. 본 실험에서 투여는 7일동안 계속하였다. 상기 생체실험에서, 테트라데실셀레노아세틱 애시드(복합체 Ⅱ) 및 테트라데실티오아세틱 애시드(복합체 Ⅰ)을 LDL의 변형을 방지하기 위하여 산화방지제로서 첨가함으로써, 시험관내에서 지연시간(데이타는 기재하지 않았음)을 급격하게 증가시켰다. 따라서 상기 결과는 복합체 Ⅰ 및 Ⅱ가 지연시간을 증가시킴으로써 LDL의 변형방지를 달성하는 것을 나타낸다. 따라서 이들은 의료적인 산화방지제로서인 잠재적 유용성을 갖는다.
실시예 4
저-밀도 리포단백(LDL)을 순차적인 초원심분리에 의하여 정상적인 인체혈장으로부터 준비하였다. LDL을 1.021 내지 1.063 밀도 부분으로 취하여, 투석하고 CuSO4를 첨가하여 산화를 시작시켰다. LDL의 산화과정을 234nm(나노미터)에서의 흡수도 변화를 검출함으로써 탐지하였다(결합 디엔). 234nm에서의 흡수도 변화 대 시간은 3개의 연속된 상태로 나눌 수 있다. 지연, 전파 및 분해로서, 여기에서 지연시간은 초기-흡수 축에 대한 곡선의 선형 최소제곱 경사의 구분사이의 간격(분)으로 정의 된다.
표 3은 테트라데실셀레노아세틱 애시드(복합체 Ⅱ) 및 테트라데실티오아세틱 애시드(복합체 Ⅰ)의 투여가 Cu2+-처리 LDL의 지연시간이 투여량에 따른 상태로 증가되는 것을 나타낸다. 테트라데실셀레노아세틱 애시드(복합체 Ⅱ)는 동일 실험조건에서 테트라데실티오아세틱 애시드에 비하여 보다 강력한 효과를 나타내었다. 팔미틱 애시드유사체, 산화된 3-티아지방산 및 3-산소치환 지방산 유사체는 LDL의 변형을 변화시키지 못하였다(표 3).
표 3. 인체 혈장의 LDL의 변형에 대한 테트라데실셀레노아세틱 애시드(복합체 Ⅱ) 및 테트라데실티오아세틱 애시드(복합체 Ⅰ)의 효과
| 첨가된 복합체/농도 | 지연시간(분) |
| 첨가없음 (대조군) | 44,1 ± 0,3 |
| 팔미틱애시드 5μM10μM20μM | 48,2 ± 4,851,6 ± 4,850,6 ± 9,6 |
| 테트라데실티오아세틱 애시드(복합체 Ⅰ):5μM10μM20μM | 58,1 ± 9,678,5 ± 11,6111,3 ± 23,1 |
| 테트라데실셀레로아세틱 애시드(복합체 Ⅱ):1μM2μM3μM | 74,2 ± 6,8*86,9 ± 7,6*152,3 ± 11,5* |
| 테트라데실술포닐아세틱 애시드 20μM | 48,2 ± 7,1 |
| 테트라데실옥시아세틱 애시드 20μM | 51,6 ± 6,2 |
* p < 0.05 대조군과 비교
상기 목적을 위해, 본 발명의 복합체는 경구 또는 비경구로 통상적인 용량으로 투여되거나 또는 통상적인 제약 관행에 따라 정제, 캡슐, 분말, 유액 및 용액으로 마련되어 비경구적으로 투여될 수 있다.
암세포의 증식억제
다음의 표 4의 좌측란에 명기된 다양한 셀라인들 상에 작용하는 테트라데실셀레노아세틱 애시드(복합체 Ⅱ) 및 테트라데실티오아세틱 애시드(복합체 Ⅰ)의 효과를 연구하였다.
일반적으로, 5% CO2및 95% O2(공기)이고, 37℃로 유지되는 습윤 분위기(95%)에서 성장되었다. 모든시험들은 초기에 세포배양판들을 이용하여 반응되었으며, 세포들은 최소 필수 배지만 있는 평판 배지 CDulbeccos로 배양하여 평판화, 즉 바닥에 부착되도록 하였다.
각각의 시험 복합체 Ⅰ 및 Ⅱ를 농도 100μm으로서 분리된 각각의 세포개체군에 배양하였다. 농도 100μM의 팔미틱 애시드를 대조군으로서 세포개체군에 첨가하였다. 모든 샘플들의 세포수는 표준기술로서 배양을 시작한 시점후에 6일동안 계수하였다.
에이코사펜타에노익 애시드 및 도카헥사에노익 애시드와 맘마캔서(mamma cancer : MCF-7)의 세포들을 각각 농도 100μM로서 유사하게 시험하였다.
표 4는 대조군에 대하여 배양후 6일 경과후의 각각의 세포수로서 실험결과를 퍼센테이지로 나타낸 것으로서, 여기에서 팔미틱 애시드(대조군)는 100%로 하였다.
표 4. 암세포 성장에 대한 테트라데실셀레노아세틱 애시드(복합체 Ⅱ), 테트라데실티오아세틱 애시드(복합체 Ⅰ) 및 불포화지방산의 효과
| 세 포 | 복합체 | 배양후 6일 경과후의세포수(대조군의 %) |
| 브레인글리오마,쥐BT4CBT4CN | 팔미틱애시드복합체 Ⅱ테트라데실티오아세틱 애시드팔미틱애시드복합체 Ⅱ테트라데실티오아세틱 애시드 | 1006065987068 |
| 브레인글리오마,인체D-37MGD-54MGGaMG | 팔미틱애시드복합체 Ⅱ테트라데실티오아세틱 애시드팔미틱애시드복합체 Ⅱ테트라데실티오아세틱 애시드팔미틱애시드복합체 Ⅱ테트라데실티오아세틱 애시드 | 100403510055501006055 |
| 레우세믹,인체HL-60KG1a | 팔미틱애시드복합체 Ⅱ테트라데실티오아세틱 애시드팔미틱애시드복합체 Ⅱ테트라데실티오아세틱 애시드 | 10040351006065 |
| 맘마캔서MCF-7 | 팔미틱애시드복합체 Ⅱ테트라데실티오아세틱 애시드에이코사펜타에노익 애시드도카헥사에노익 애시드 | 10060557698 |
여러 지방산의 첨가된 농도는 100μM이다.
모든 셀라인들에 대해 복합체 Ⅰ 및 Ⅱ는 대조군인 팔미틱 애시드에 비하여 세포의 수가 매우 적은 현저한 효과를 나타내었다. 시험된 복합체의 대부분에서 40% 또는 그 이상의 증식억제 효과를 얻었다.
표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 복합체 Ⅰ 및 Ⅱ는 에이코사펜타에노익 애시드 및 도카헥사에노익 애시드에 비하여 맘마 캔서 MCF-7의 셀라인의 증식을 상당한 정도로 억제하였다.
세포수에 대한 복합체 Ⅰ, 복합체 Ⅱ, 팔미틱 애시드, 에이코사펜타에노익 애시드 및 도카헥사에노익 애시드의 다양한 투여량에 대한 효과를, 상기 복합체들을 상이한 농도, 즉 분리되어 배양된 MCF-7 유방암 세포에 대하여 10, 20, 50, 100 및 150μM을 투여하여 측정하였다. 암세포의 수는 표준기술을 이용하여 배양을 시작한지 6일 후에 계수하였다.
표 5. MCF-7 유방암 세포 성장에 대한 상이한 투여량에서의 테트라셀레노아세틱 애시드 및 테트라데실티오아세틱 애시드의 효과
| 복합체 | 상이한 농도(μM)에서의 지방산존재하의 세포수(×103) | |||||
| 0 | 10 | 20 | 50 | 100 | 150 | |
| 팔미틱애시드 | 746 | 658 | 715 | 642 | 710 | 730 |
| 테트라데실셀레노아세틱 애시드 | 737 | 689 | 590 | 520 | 440 | 420 |
| 테트라데실티오아세틱 애시드 | 740 | 637 | 570 | 480 | 410 | 400 |
| 에이코사펜타에노익 애시드 | 630 | 665 | 605 | 520 | 480 | 420 |
| 도카헥사에노익 애시드 | 583 | 615 | 626 | 624 | 599 | 610 |
표 5는 다양한 범위의 복합체가 세포수 감소, 즉 암세포 증식에 효과를 미치는 것을 나타낸다.
그러나, 실험에 있어서 다른 복합체에 비하여 복합체 Ⅰ 및 Ⅱ의 증식이 상당히 큰 것으로 나타났다.
표 4 및 표 5는 복합체 Ⅰ 및 Ⅱ가 암세포 증식비율을 상당히 감소시키는 것을 보여준다. 따라서, 이들 복합체들은 의료용 복합체로서의 잠재적 유용성을 갖는 것으로 인정된다.
본 발명에 따라 사용되는 복합체들은 타입 Ⅰ을 제외한 어떤 타입의 디스리피아데미아(dyslipidaemia)로 고통받는 환자들에 투여될 수 있다. 산화방지제로서 이들은 여러 심장혈관 질병에 사용될 수 있다. 암세포 증식억제와 관련하여, 어떠한 형태의 암으로 고통받는 환자들에게도 이들을 투여할 수 있다. 다시 이들을 식이요법으로 이용함으로써 관절경화증과 같은 질병이나 종양의 발생을 방지할 수도 있다.
본 발명에 따른 복합체들의 복용량은 평균성인의 경우 5 내지 100mg/일로 생각된다. 물론, 필요한 실제 투여량은 환자의 상태에 따라 결정되고 경우에 따라 의사의 처방에 따라 결정될 수 있다.
경구용 약제로 하기 위하여 예컨대, 물, 젤라틴, 고무, 락토스, 전분, 마그네슘-스테아레이트, 활석, 오일, 폴리알킬렌글리콜, 석유 젤리등과 같은 담체를 사용할 수 있다. 이러한 약학적 제제는 단위복용형태로 할 수 있으며 방부제, 안정화제,유화제, 완충제등과 같은 다양한 이용 가능한 또는 통상적인 약학적 보조약을 포함할 수 있다. 약학적 제제는 정제, 캡슐, 당의정과 같은 통상의 고형 복용제 형태로 될 수 있으며, 용액, 현탁액, 유액등과 같은 액체형태로 할 수도 있으며, 건조앰플, 좌약등과 같은 다른 통상의 제제로 할 수도 있다.
비 경구 투여를 위하여 본 발며에 따른 복합체는 주사를 위한 물, 오일, 폴리알킬렌글리콜 등과 같은 통상적인 약학적 담체를 이용하여 용액, 현탁액 및 유액형태로 투여될 수 있다. 이들 약학적 제제들은 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투암을 조절하기 위한 염, 완충제등과 같은 통상적인 약학적 보조제들을 포함할 수 있다. 이들 제제들은 치료효과가 있는 다른 물질들을 포함할 수 있다.
Claims (10)
- a) 포유류 혈중의 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 감소시키는 등의 효과에 의해 저지질혈증 및 안티아테로제닉 상태를 치료하고,b) 저밀도 리포단백(LDL)의 산화변형을 억제하고,c) 암세포의 증식을 억제할 수 있는 약제를 제조하기 위한,하기 일반식 (Ⅰ)의 비-β-산화성 지방산 유사체를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.알킬 - X - CH 2 COOR여기에서 알킬은 탄소원자수 8-26의 포화 또는 불포화 탄화수소 그룹을 나타내고, X는 셀레늄 원자를 나타내며, R은 수소 또는 C1-C4알킬을 나타낸다.
- a) 저밀도 리포단백(LDL)의 산화변형을 억제하고,b) 암세포의 증식을 억제할 수 있는 약제를 제조하기 위한,하기 일반식 (Ⅰ)의 비-β-산화성 지방산 유사체를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.알킬 - X - CH 2 COOR여기에서 알킬은 탄소원자수 8-26인 포화 또는 불포화 탄화수소그룹을 나타내고, X는 황 원자를 나타내며, R은 수소 또는 C1-C4알킬을 나타낸다.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 알킬이 테트라데실 그룹을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식(Ⅰ)의 복합체가 테트라데실티오아세틱 애시드인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 식(Ⅰ)의 복합체가 테트라데실셀레노아세틱 애시드인 것을 특징으로 하는 방법.
- a) 저지질형증을 치료하고 포유류 혈증의 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 농도를 감소시키고, b) 저밀도 리포단백(LDL)의 산화변형을 억제하고, c) 암세포의 성장을 억제하기 위한 약제의 제조방법에 있어서, 약학적으로 사용가능한 담체 또는 희석제에 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 비-β-산화성지방산 유사체를 결합하는 것을 특징으로 하는 방법.알킬 - X - CH 2 COOR여기에서 알킬은 탄소원자수 8-22인 포화 또는 불포화 탄화수소 그룹이고, X는 셀레늄 원자를 나타내며, R은 수소 또는 C1-C4알킬을 나타낸다.
- 저밀도 리포단백(LDL)의 산화변형을 억제하고, 암세포 증식을 억제하기 위한 약제의 제조방법에 있어서, 약학적으로 사용가능한 담체 또는 희석제에 하기식(Ⅰ)로 표현되는 비-β-산화성 지방산 유사체를 결합하는 것을 특징으로 하는 방법.알킬 - X - CH 2 COOR여기에서 알킬은 탄소원자수 8-22인 포화 또는 불포화 탄화수소 그룹을 나타내고, X는 황 원자를 나타내며, R은 수소 또는 C1-C4알킬을 나타낸다.
- 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)로 나타내는 복합체가 상기 제 3 항 내지 제 5 항의 복합체중의 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
- 일반식(Ⅰ):알킬-X-CH2COOR로 표현되는 것을 특징으로 하는 지방산 유사체.여기에서 알킬은 탄소원자수 8-22인 포화 또는 불포화 탄화수소 그룹이고, X는 셀레늄원자를 나타내고, R은 수소 또는 C1-C4알킬을 나타낸다.
- 제 9 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 복합체가 상기 제 3 항 내지 제 5 항에 따른 복합체 중의 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
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| NO20003591L (no) * | 2000-07-13 | 2002-01-14 | Thia Medica As | Fettsyreanaloger for behandling av kreft |
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| FR2828487B1 (fr) | 2001-08-09 | 2005-05-27 | Genfit S A | Nouveaux composes derives d'acides gras, preparation et utilisations |
| AU2003243272A1 (en) * | 2002-05-22 | 2003-12-12 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds |
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| EP1567142A4 (en) * | 2002-11-20 | 2005-12-14 | Errant Gene Therapeutics Llc | TREATMENT OF PULMONARY CELLS WITH HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS |
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