JPH11514339A

JPH11514339A - 非−β−酸化可能脂肪酸類似体、治療用活性薬剤としてのその利用及びその調製方法

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Publication number: JPH11514339A
Application number: JP9506567A
Authority: JP
Inventors: バルゲ，ロルフ; ソングスタ，ヨン
Original assignee: バルゲ，ロルフ; ソングスタ，ヨン
Priority date: 1995-07-14
Filing date: 1995-10-25
Publication date: 1999-12-07
Anticipated expiration: 2015-10-25
Also published as: US6046237A; WO1997003663A1; DK0840604T3; KR19990028993A; KR100394986B1; EP1232750A1; CA2226871A1; AU734431B2; DE69528291T2; DE69528291D1; EP1232749A1; NO952796D0; EP0840604A1; PT840604E; AU4272696A; ES2183889T3; ATE224188T1; JP3553966B2; EP0840604B1; AU6124300A

Abstract

(57)【要約】アルキルが８〜２６個の炭素原子を持つ飽和又は不飽和単価水素基を表わし、Ｘがイオウ原子又はセレン原子を表わし、Ｒが水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであるものとして、

Description

【発明の詳細な説明】非−β−酸化可能脂肪酸類似体、治療用活性薬剤としてのその利用及びその調製方法本発明は、哺乳動物の血中のコレステロ−ル及びトリグリセリドの濃度を減少させるためといった低脂肪血症条件の治療のため及び低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の酸化的修飾の阻害のための薬剤を製造することを目的とした幾つかの非 −β− 酸化可能脂肪酸類似体の利用に関する。これらの薬剤は同様に、腫瘍細胞の成長に対する予防効果も有し、従ってガン疾患の様々な病期の治療において使用することができる。本発明は同様に、上述の脂肪酸類似体に基づく薬剤の調製方法、ならびに上述の有利な治療効果を全て有する新しい化合物にも関する。過剰の血中コレステロ−ル及びトリグリセリドは動脈硬化の発生を促進するものであることが実証されてきており、心筋梗塞に対する危険因子である。従って、食餌又は薬物による余剰の血中脂質の低減が、高レベルのコレステロ−ル及びトリグリセリド及び高い血漿板活性化に起因するハイリスク患者における予防構造として用いられている。これに関係して、哺乳動物の血中コレステロ−ル及びトリグリセリド濃度を減少させるため及び高脂血症条件の治療のための薬剤の製造を目的としての、Ａlkyl−Ｘ−ＣＨ₂ＣＯＯＲ（なおここでアルキルは８〜２２個の炭素原子をもつ飽和又は不飽和炭化水素基を表し、ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ及びＳＯ₂を表し、Ｒは水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルを表す）という一般構造式（Ｉ）を有する非−β−酸化可能脂肪酸類似体の利用を開示している、欧州特許明細書第３４５０３８号（１９８８年６月２日付ＧＢ− ８８１３０１２の優先権、ノルスクハイドロエイエスＮＯＲＳＫＨＹＤＲＯＡ.Ｓ.）を参照する。この欧州特許明細書は同様に、置換基ＸがそれぞれＯ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ₂を表す。実際の非−β−酸化可能脂肪酸類似体の化合物の調製についても開示している。欧州特許明細書は、問題の化合物がラットといった哺乳動物の血中で有利な低脂血症効果を示し、かつ肝重量の増大として測定された場合の毒性が低く、ペルオキシゾーム−β−酸化の増加を示すものであることを報告している。この特許は問題の化合物が医療用化合物として潜在的に有用であると結論づけしている。さらに詳細については欧州特許明細書を参照されたい。上述の非−β−酸化可能脂肪酸の類似体が、欧州特許明細書第０３４５０３８号で報告されたものに比べ薬物中の成分としてより広い利用分野を有するということが現在発見されている。さらに、構造式（Ｉ）の化合物の中の置換基Ｘについてのその他の選択を伴う類似体が、以下の明細から明らかとなるように、同じくコレステロール及びトリグリセリドの濃度を減少させるための低脂血症条件の治療についての以前に開示された教示に関して、一般により一層強い薬業的効果を示す、ということも発見された。現行の研究は、動脈硬化の予防には、血漿コレステロール及びトリグリセリドを低下させることだけではなくＬＤＬが酸化的損傷を及ぼす可能性を減少させることをも考慮すべきであるということを示唆している。酸化時に修飾されたＬＤＬ（ただし、未変性ＬＤＬではない）は、泡沫細胞の形成を開始させ、動脈硬化における最も早期の病巣である脂肪条痕の発生を促進する可能性のある数多くの特性を有する。従って、ＬＤＬの修飾を防止することによって、泡沫細胞の形成とプラークの発生を交互にすることができると期待できる。天然の長鎖脂肪酸、特に主食由来の多価不飽和脂肪酸は、人間の体内の血漿トリグリセリトレベルを低下させる上では有効であるがコレステロールレベルについては有効ではない。その上、ＬＤＬ内に含有されている多価不飽和脂肪酸ダヒドに過酸化脂質に急速に酸化される脂質ラジカル伝播の過酸化連鎖反応のように、ω−３−脂肪酸が豊富な主食ベースの食餌の高レベルの補足はむしろＬＤＬ酸化を増大させる。プロブコールの抗アテローム発生特性は、その比較的弱い低コレステロール効力よりもむしろその酸化防止効果に関係するものと仮定されている。ＬＤＬの修飾を防止すると同時に有効な脂質低下用薬物でもあるようにラジカル損傷から保護する可能性をもつ化合物を求めて、新しい戦略が開発されてきた。多価不飽和脂肪酸がゆっくりと代謝されることを考慮して、我とは、還元剤又は原子との−β−酸化について遮断された単純な脂肪酸類似体が、結果として、ＬＤＬの酸化時修飾を阻害し血中脂質を低下させることのできる非常に効力の強い化合物をもたらし得るという仮定を行なった。このような脂肪酸類似体での栄養補給実験での結果は、これらの類似体のコレステロール及びトリグリセリドの血中濃度を低下させ、明らかに有害な効果が皆無である状態でＬＤＬ酸化時修飾を阻害するということを示している。これらの脂肪酸類似体は、我々の知るかぎりにおいて、これまで発見された最も単純な脂質及び酸化防止化合物である。ｎ−３族から多価不飽和脂肪酸（ω−３脂肪酸）が比較的ゆっくりと代謝させられガン細胞の増殖を低減させるという実質的な証拠が存在することを考慮して、我々は、単純な非−β−酸化を可能脂肪酸類似体が類似の効果をもら得るということを仮定した。このような脂肪酸類似体でのインビトロ実験の結果は、それらが増殖率を低減させ、純粋なω−３脂肪酸よりもはるかに効果的にガン細胞の分化を実施する、ということを示している。かくして、本発明は、ａ）血中コレステロール及びトリグリセリドの濃度を低下させ、ｂ）ＬＤＬの酸化時修飾を阻害し、かつｃ）ガン細胞の増殖速度を低減させる能力をもつ脂肪酸類似体を提供する。本発明の脂肪酸類似体は望ましくない副作用無く、ω−３脂肪酸に比べて改善された効果を提供する。より特定的にいうと、本発明はアルキルが８〜２６個の炭素原子をもつ飽和又は不飽和炭化水素基を表し、Ｘがセレン原子を表し、Ｒが水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであるものとして、アルキル−Ｘ−ＣＨ₂ＣＯＯＲという一般構造式（Ｉ）の非−β−酸化可能脂肪酸類似体の、ａ）哺乳動物の血中のコレステロール及びトリグリセリド濃度を低減させるためといったような、高脂血症及び抗アテローム発生条件の治療のためｂ）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の酸化的修飾を阻害するため及びｃ）ガン細胞の成長を低減させるため、の薬剤の製造を目的とした利用に関係する。本発明のもう１つの形態に従うと、上述の構造式（Ｉ）及びアルキル及びＲについての定義づけを有するものの置換基Ｘがイオウを表しているような非−β− 酸化可能脂肪酸類似体が、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の酸化時修飾を阻害するため及びガン細胞の成長を低減させるために利用される。好ましくは、以下の請求項３〜５に記載の化合物が使用される。本発明のさらなる形態に従うと、以下の請求項６〜８に記載されている通り、問題の化合物が薬学的に受容可能な担体又は希釈剤の中に取込まれている、治療用の活性薬剤が製造される。本発明のさらにもう１つの形態に従うと、本発明は、アルキル８〜２２個の炭素原子をもつ飽和又は不飽和炭化水素基を表わし、Ｘがセレン原子を表わしＲが水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであるものとしてアルキル−Ｘ−ＣＨ₂ＣＯＯＲという一般構造式（Ｉ）を有する脂肪酸類似体を含んで成る。好ましくは、一般構造式（Ｉ）の脂肪酸類似体化合物は請求項３〜５のいずれか１項に記載のものである。本発明の好ましい実施形態においては、「アルキル」はテトラデシル基を表わす。置換基Ｘがイオウ原子又はセレン原子である本発明に従って用いられる化合物は、以下のα一般的手順に従って調製することができる。Ｘはイオウ原子である：本発明に従って用いられるチオ置換化合物は、以下に記す一般的手順によって調製され得る；以下では、一例として、上述の構造式（Ｉ）の一定数の非−β−酸化可能脂肪誘導体の調製について記す；〔実施例１〕テトラデシルチオ酢酸の合成ＣＨ_3-（ＣＨ₂）₁₃−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＯ−ＣＯＯＨ. 化合物１ＫＯＨ２０ｇ（０．３当量）、メルカプト酢酸１２ｍｌ（０．１４当量）及び臭化テトラデシル２５ｍｌ（０．０９当量）をその順序でメタノ−ル２００ｍｌに付加し、その溶液を窒素雰囲気中で一夜撹拌した。臭化カリウムの白色沈殿が生成された。ついで、反応化合物に水（４００ｍｌ）に溶解した濃塩酸（３０ｍｌ）を付加した。直ぐにテトラデシルチオ酢酸が沈殿し始め、溶液は室温で一夜放置して、この工程を完了させた。次に、生成物をろ過して単離し、水で４回洗浄した。乾燥後、生成物をジエチルエ−テルから１回、次いでメタノ−ルから２回結晶化した。テトラデシルチオ酢酸が融点６８℃の白色フレ−クとして出現した。収量：２３ｇ＝７５％（使用した臭化テトラデシルの量を基礎にして）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃：δＯ．８４−０．９１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃），１．２５−１．４５（ｍ，２２Ｈ，１１ＣＨ₂），１．６０−１．７３（ｐ，２Ｈ，− ＣＨ ₂ＣＨ₂Ｓ−），２．６２−２．６６（ｔ,４Ｈ,−ＣＨ₂Ｓ−）３．２４（ｓ, ２Ｈ,Ｓ−ＣＨ ₂ＣＯＯＨ），１０．６（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）Ｘがセレン原子である：本発明にしたがって用いられるセレノ置換化合物は、以下の一般的手法により調製し得る：１．アルキル−Ｈａｌ＋ＫＳｅＣＮ→アルキル−ＳｅＣＮ２．アルキル−ＳｃＣＮ＋ＢＨ₄ ^- →アルキル−Ｓｅ^- ３．アルキル−Ｓｅ^-＋Ｏ₂→アルキル−Ｓｅ−Ｓｅ−アルキルエタノール又はメタノールから注意深く結晶化することにより、この化合物を精製する。ＢＨ₄ ４．アルキル−Ｓｅ−Ｓｅアルキル → ２アルキル−Ｓｅ^- ５．アルキル−Ｓｅ^-＋Ｈａｌ−ＣＨ₂・ＣＯＯＨ → アルキル−Ｓｅ−ＣＧ₂ −ＣＯＯＨ最終化合物、例えばアルキルがテトラデシルである場合には、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₃ −Ｓｅ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨは、ジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化により精製し得る。この生成物は、ＮＭＲ、ＩＲおよび分子量測定により十分に特性表示し得る。本発明の場合、式ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₃−Ｓｅ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ（化合物II）のセレン化合物テトラデシルセレノ酢酸を精製した。実施例２テトラデシルセレノ酢酸の合成ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₃Ｓｅ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ化合物II １．ジテトラデシルジセレニドの合成：ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₃−Ｓｅ−Ｓｅ−（ＣＨ₂ ）₁₃ＣＨ₃ 黒セレン３．５４ｇ（０．０４５ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気中でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と水１：１の混合物１５０ｍｌに懸濁した。アルゴンフラッシュＴＨＦ：Ｈ₂Ｏ（１：１）６０ｍｌ中のホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ₄）３．９３ｇ（０．１０ｍｏｌ）を懸濁液に滴下した（注意深く。発熱的）。最初は赤褐色であったが、次第に色が消えた。この溶液に、ＴＨＦ：Ｈ₂Ｏ（１：１）１５０ｍｌ中に懸濁したセレン３．５４ｇ（０．０４５ｍｏｌ）を付加した。赤褐色溶液が生じた。反応混合物を１５分間攪拌し、最後に約１０分間加熱して、セレンの溶解を完了した。次にＴＨＦ（５０ｍｌ）中の臭化テトラデジル２４．９ｇ（０．０９ｍｏｌ）を溶液に付加した。１時間徐々に加熱している間に溶液は黄色に変わったが、これは反応が完了したことを示す。反応混合物をクロロホルムで処理し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、蒸発させると、冷却ると固化する黄色油が残った。ジエチルエーテルから結晶化して、融点４３℃ の黄色針状結晶を得た。収量：２０ｇ＝８０％（使用した臭化テトラデシルの量を基礎にして）。２．テトラデジルセレノ酢酸の合成：ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₃Ｓ−Ｓｅ−ＣＨ₂ＣＯＯＨ化合物II ＴＨＦ２５ｍｌ中のジセレニド１．０ｇ（０．００１８ｍｏｌ）（ベンゾフェノンおよびナトリウムから新たに蒸留した）に、アルゴン雰囲気中で水１０ｍｌに溶解したＮａＢＨ₄ ０．２０６ｇ（０．００５４ｍｏｌ）を滴下した。溶液をブロモ酢酸１．０ｇ（０．００７２ｍｏｌ）で脱色した後、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のトリエチルアミン１．０ｍｌ（０．００７２ｍｏｌを付加し、溶液を室温で６時間攪拌した。次いで水（５０ml）を付加し、溶液をジエチルエーテルで処理した。有機層を廃棄した。水性層をＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空中で蒸発させると、白色固体が残った。ヘキサン（３０ｍｌ）から１回、次いでジエチルエーテル（３０ｍｌ）から１回結晶化して、融点６８℃のテトラデシルセレノ酢酸の白色結晶を得た。収量：０．８０ｇ＝８０％（使用したジテトラデシルジセレニドの量を基礎にして）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）：デルタ０．８４−０．９１（ｔ，３Ｈ₃，ＣＨ₃ ），１．２５−１．４５（ｍ,２２Ｈ，１１ＣＨ₂），１．６２−１．７３（ｐ，２Ｈ，−ＣＨ ₂Ｓｅ−），２．８−３．０６（ｔ，４Ｈ，−ＣＨ₂Ｓｅ−），３．１５（ｓ，２Ｈ，−Ｓｅ−ＣＨ ₂ＣＯＯＨ），１０．６（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ））．本発明にしたがって上記のように精製した化合物の薬物作用をさらに以下の実験で開示し、これらを表に示す。上記のように調製した化合物ＩおよびＩＩを実験に用いた。実験低脂肪血作用実験開始時の体重が１８０〜２００ｇの雄Ｗisterマウスを、１２時間明暗周期で２０±３℃の恒温を保持した部屋の金網ケージに個別に収容した。動物をこれらの条件下で１週間順化させた後に、実験を開始した。実施例１および２に従って精製した化合物Ｉ（テトラデシルレノ酢酸）、化合物II（テトラデシルセノン酢酸）、並びにエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を０．５％（Ｗ／Ｖ）カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）中に懸濁した。各々の処理に対して６匹の動物を用い、対照としてラットに０．５％ＣＭＣ溶液を投与した。被験化合物の投与後、ラットを１２時間絶食させ、ハロタンで麻酔した。１日１回、７日間、胃挿管（胃管強制栄養）により、エイコサペンタエン酸および脂肪酸誘導体を投与した。心臓穿刺により血液標本を採取し、オートアナライザーを用いて血漿中脂質濃度を測定した。Ｓｅ・テトラデシルセレノ酢酸（化合物ＩＩ）、ＥＰＡおよびテトラデシルチオ酢酸（化合物Ｉ）に関して得られた結果を表１に示す。表１は、テトラデシルセレノ酢酸（化合物ＩＩ）がラットのような哺乳類の血液中で良好な低脂肪血作用を示し、肝重量の増大およびベルオキシソーム−β− 酸化の増大として測定される（データは示されていない）低毒性を有することを明示する。化合物ＩＩ（テトラデシルセレノ酢酸）に関して得られるのと同一の血膜脂質低減結果を得るためには、１００倍の用量の低脂肪血漿エイコサペンタエン酸を要すると思われる。さらに、置換脂肪酸化合物は血漿脂質レベルを低下させるのに精製ＥＰＡおよび魚油よりずっと有効である。したがって、それらは医療用化合物として潜在的に有用である。別の一組の実験では、被験化合物で処理されていないラットからの肝細胞を精製した。培養肝細胞をＬ−カルニチン（０．５mＭ）および異なる薬剤（表２）の存在下で〔Ｉ−¹⁴Ｃ〕パルミチン酸（２００μＭ）とともに４時間インキュベートし、培地トリグリセリド（分泌された）を抽出して、ｎヘキサン中に溶解し、８０：２０：１の比のヘキサン−ジエチルエーテル−氷酢酸中に展開させるシリカプレート上での薄層クロマトグラフィーにより分離した。ヨウ素蒸気により帯を視覚化し、小片に切断して計数した。 ^* Ｐ＜０．５：オレイン酸（対照）と比較^** Ｐ＜０．０１：対照と比較表２は、テトラデシルセレノ酢酸およびテトラデシルチオ酢酸とともに増殖させたラットの肝細胞が、オレイン酸の場合と比較して統計学的に有意のパルミチン酸標識化トリグリセリドの分泌低下を引き起こしたことを示す。抗酸化効果実施例３実験開始時の体重が180-200gの雄ウィスター(wistar)ラットを、明期12時間暗期12時間のサイクルおよび20±3℃の一定温度に維持された室内に設置した金属ワイヤーの檻に一匹づつ入れた。これらの動物を、実験開始前に上記の条件下で一週間順化させた。本発明の化合物ＩおよびII、および他の脂肪酸誘導体を0.5%(w/v)カルボキシメチルセルロース(ＣＭＣ)に懸濁した。脂肪酸誘導体は、胃挿管法（胃管による強制栄養法）により一日に一回、異なる日数にわたって投与した。投与量の関数としての抗酸化効果を調べた。各処理について６匹のラットを使用し、対照ラットには0.5%ＣＭＣ溶液を投与した。試験化合物の投与後、ラットを12時間断食させ、ハロエタン(haloethan) を用いて麻酔した。心臓穿刺により血液サンプルを採取し、超遠心によってＬＤＬ調製物を調製した。酸性誘導体を体重１kgあたり250mg/日の用量で投与した別の一組の実験においては、異なる脂肪酸誘導体の抗酸化効果を対照のそれと比較した。この実験では、投与を７日間継続した。これらのin vivo実験の全てにおいて、ＬＤＬの修飾をin vitroで防ぐための抗酸化剤としてテトラデシルセレノ酢酸（化合物II）およびテトラデシルチオ酢酸（化合物Ｉ）を血漿に添加することは、遅滞時間を劇的に増大させる（データはここに示していない）。したがって、これらの結果は、遅滞時間が増大するにつれ化合物ＩおよびIIはＬＤＬの修飾を達成することを示す。それゆえ、それらは医薬用抗酸化剤として有用である可能性がある。実施例４新鮮な、健常なヒト血漿から連続超遠心により低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を調製した。ＬＤＬを1.021から1.063密度画分として回収し、透析し、そしてＣuＳＯ₄を添加することにより酸化を開始させた。234nm（ナノメートル）における吸光度の変化をモニターすることにより、ＬＤＬ酸化の速度を測定した（複合ジエン）。時間経過にともなう234nmにおける吸光度の変化は、３つの連続する相に分けることができた：すなわち、遅滞、伝搬(propagation)および分解である。ここで遅滞時間は、曲線の直線状最少二乗傾き(slope)と初期吸光度軸との切片(intercept)の間隔（分）と規定される。表３は、テトラデシルセレノ酢酸（化合物II）およびテトラデシルチオ酢酸（化合物Ｉ）の添加が、Ｃu²⁺で処理したＬＤＬの遅滞時間を用量依存性に増大させたことを示す。テトラデシルセレノ酢酸（化合物II）は同一の実験条件下でテトラデシルチオ酢酸よりも遙に強力であった。パルミチン酸類似体、酸化３−チア脂肪酸および３−酸素置換脂肪酸類似体の添加はＬＤＬの修飾を変化させなかった（表３参照）。 ^*対照と比較してＰ＜０．０５このような目的のために本発明の化合物は、経口もしくは非経口的に通常の投与法で、または非経口的に、通常の薬学的慣習に従って調製される錠剤、カプセル剤、粉末剤、乳剤および液剤のような通常の投与法で投与することができる。ガン細胞の増殖の低下下記の表４の左欄に特定されるように、多くの異なる細胞株に及ぼすテトラデシルセレノ酢酸（化合物II）およびテトラデシルチオ酢酸（化合物Ｉ）の作用を調べた。一般に、細胞は、３７℃に維持した５％ＣＯ₂と９５％Ｏ₂（空気）の加湿（９５％）雰囲気中で増殖させた。すべての実験は、まず細胞をプレートに広げ、すなわち平板培地（ダルベッコー最小基本培地）でインキュベートして、底に付着させた。試験化合物ＩとIIの各々をインキュベートして、各単離細胞集団を１００μｍの濃度とした。対照試料として１００μＭの濃度のパルミチン酸も集団に加えた。インキュベートの開始６日後、標準的方法ですべての試料の細胞数を数えた。乳ガン細胞（ＭＣＦ−７）についても、エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸を同様に各１００μＭの濃度で試験した。結果を、６日間のインキュベート後の各試料中の細胞数を対照のパーセント（ここでパルミチン酸（対照）を１００％とする）として表４に示す。表４続く異なる脂肪酸の添加濃度は１００μＭであった。すべての細胞株について、化合物ＩとIIは対照化合物のパルミチン酸より有意に低値の細胞数を示す。ほとんどの試験化合物について、４０％またはそれ以上の増殖の低下が得られた。表４からも明らかなように、化合物ＩとIIはエイコサペンタエン酸やドコサヘキサエン酸より強く、乳ガン細胞株ＭＣＦ−７の増殖を阻害する。種々の用量の化合物Ｉ、化合物II、パルミチン酸、エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸が細胞数に及ぼす作用を、異なる濃度（１０、２０、５０、１００、および１５０μＭ）の各化合物を、ＭＣＦ−７乳ガンの単離した細胞培養物に加えて測定した。標準的方法により６日間インキュベート後ガン細胞の数を数えた。結果を以下の表５に示す。表５は、化合物が種々の程度に細胞数（すなわち、ガン細胞の増殖）の低下を引き起こしたことを示す。しかし増殖は、試験した他の化合物より化合物ＩとII について有意に大きかった。表４と５は、化合物ＩとIIはガン細胞の増殖速度の有意な低下を引き起こしたことを示す。従ってこれらの化合物は薬剤化合物として有用である可能性がある。本発明で使用される化合物は、Ｉ型を除く任意の型の異脂肪症患者に投与してもよい。これらは、抗酸化剤として種々の心血管疾患に使用することができる。ガン細胞の増殖低下に関して、これらはいかなる型のガン患者にも投与することができる。あるいはこれらは、食餌療法により動脈硬化やガン形成のような疾患を防止することができる。本出願の化合物の投与量範囲は、平均的な成人患者について５〜１００mg/日であることが企図される。もちろん実際に必要な投与量は、患者の状態により変化し、患者毎に担当医が決定しなければならない。経口薬剤組成物については、例えば水、ゼラチン、ガム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、油、ポリアルキレングリコール、ワセリンなどの担体物質が使用できる。このような薬剤調製物は単位服用型でもよく、他の治療的に有用な物質もしくは通常の薬剤用補助剤（例えば、保存剤、安定剤、乳化剤、緩衝剤など）をさらに含有してもよい。この薬剤調製物は、錠剤、カプセル剤、糖衣錠などの通常の固体型、液剤、懸濁剤、乳剤などの通常の液体型、および乾燥アンプル、坐剤などの他の通常の投与型でもよい。非経口投与については、本発明の化合物は、通常の薬剤用担体物質（例えば、注射用水、油、ポリアルキレングリコールなど）を使用して、液剤、懸濁剤または乳剤として投与してもよい。これらの薬剤調製物は、通常の薬剤用補助剤（例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳剤、浸透圧の調整のための塩、緩衝剤など）をさらに含有してもよい。この調製物はまた、他の治療活性のある物質を含有してもよい。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年８月１０日【補正内容】より特定的にいうと、本発明はアルキルが８〜２６個の炭素原子をもつ飽和又は不飽和炭化水素基を表し、Ｘがセレン原子を表し、Ｒが水素またはC₁−C₄アルキルであるものとして、アルキル−Ｘ−ＣＨ₂ ＣＯＯＲという一般構造式（Ｉ）の非β酸化可能脂肪酸類似体の、ａ）哺乳動物の血中のコレステロール及びトリグリセリド濃度を低減させるためといったような、高脂血症及び抗アテローム発生条件の治療のためｂ）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の酸化的修飾を阻害するため及びｃ）ガン細胞の成長を低減させるため、の薬剤の製造を目的とした利用である。好ましくは、アルキル基は、テトラデシル基である。もう一つの形態では、式（Ｉ）の化合物はテトラデシルセレノ酢酸である。もう一つの形態に従うと、本発明は、ａ）低ｌｉｐａｅｍｉｃ状態及び哺乳動物の血中のコレステロール及びトリグリセリドの濃度を低減させるための治療、ｂ）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の酸化的修飾を阻害し、ｃ）ガン細胞の成長を低減させる、薬物の製造方法に関し、アルキルが８〜２６個に炭素原子をもつ飽和または不飽和炭化水素基を表し、Ｘがセレン原子を表し、Ｒが水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである、アルキル−Ｘ−ＣＨ₂ ＣＯＯＲという一般構造式（Ｉ）の非β酸化可能脂肪酸類似体を、薬学的に許容可能な担体または希釈液と共に包含させることからなる。好ましくは、アルキル基は、テトラデシル基である。もう一つの形態では、式（Ｉ）の化合物はテトラデシルセレノ酢酸である。もつ一つの更に異なる形態に従うと、本発明は、アルキルが８〜２２個の炭素原子をもつ飽和または不飽和炭化水素基を表し、Ｘがセレン原子を表し、Ｒが水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである、アルキル−Ｘ−ＣＨ₂ ＣＯＯＲという一般構造式（Ｉ）の脂肪酸類似体を含む。好ましくは、アルキル基は、テトラデシル基である。もう一つの形態では、式（Ｉ）の化合物はテトラデシルセレノ酢酸である。本発明のもつ一つの形態に従うと、上述の構造式（Ｉ）の非β酸化脂肪酸類似体化合物が利用されるが、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の酸化的修飾を阻害し、ガン細胞の成長を低減させるために、置換基Ｘがイオウ原子であることが例外である。好ましくは、アルキル基は、テトラデシル基である。もう一つの形態では、式（Ｉ）の化合物はテトラデシルチオ酢酸である。もう一つの更なる形態に従うと、本発明は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の酸化的修飾を阻害し、ｃ）ガン細胞の成長を低減させる、薬物の製造方法に関し、アルキルが８〜２２個の炭素原子をもつ飽和または不飽和炭化水素基を表し、Ｘがイオウ原子を表し、Ｒが水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである、アルキル−Ｘ−ＣＨ₂ ＣＯＯＲという一般的構造式（Ｉ）の非β酸化可能脂肪類似体を、薬学的に許容可能な担体または希釈液と共に包含させることからなる。好ましくは、アルキル基は、テトラデシル基である。もう一つの形態では、式（Ｉ）の化合物はテトラデシルチオ酢酸である。このようにして、治療的に活性な薬物が、薬学的に許容可能な担体又は希釈液を含入させせることによって製造される。特許請求の範囲１．アルキルが８〜２６個の炭素原子を持つ飽和又は不飽和単価水素基を表わし、Ｘがセレン原子を表わし、Ｒが水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであるものとして、アルキル−Ｘ−ＣＨ₂ ＣＯＯＲという一般構造式（Ｉ）の非−β−酸化可能脂肪酸類似体の、ａ）哺乳動物の血中のコレステロール及びトリグリセリド濃度を低減させるためといったような、高脂血症及び抗アテローム発生条件の治療のため、ｂ）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の酸化的修飾を阻害するための及び、ｃ）ガン細胞の成長を低減させるため、の薬剤の製造を目的とした利用。２．アルキルがテトラデシル基を表している、請求項１に記載の利用。３．構造式（Ｉ）の化合物がテトラデシルセレノ酢酸である、請求項１〜２のいずれかに記載の利用。４．ａ）低脂肪血条件の治療のため及び哺乳動物の血中コレステロール及びトリグリセリドの濃度を減少させるため、ｂ）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の酸化的修飾を阻害するため、及びｃ）ガン細胞の成長を低減させるための薬剤の製造方法において、アルキルが８〜２２個の炭素原子を持つ飽和又は不飽和単価水素基を表わし、Ｘがセレン原子を表わし、Ｒが水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであるものとして、アルキル−Ｘ−ＣＨ₂ＣＯＯＲという一般構造式（Ｉ）の非−β−酸化可能脂肪酸類似体を、薬学的に受容可能な担体又は希釈剤と共に取込む段階を含んで成る製造方法。５．アルキル基がテトラデシル基を表している、請求項４に記載の方法。６．構造式（Ｉ）の化合物がテトラデシルセレノ酢酸である、請求項４又は５に記載の方法。７．アルキルが８〜２２個の炭素原子を持つ飽和又は不飽和単価水素基を表わし、Ｘがセレン原子を表わし、Ｒが水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであるものとして、アルキル−Ｘ−ＣＨ₂ＣＯＯＲという一般構造式（Ｉ）を有する脂肪酸類似体。８．一般構造式（Ｉ）の化合物が、アルキル基がテトラデシル基を表す、請求項７に記載の脂肪酸類似体。９．一般構造式（Ｉ）の化合物が、テトラデシルセレノ酢酸である、請求項７に記載の脂肪酸類似体。１０．アルキルが８〜２６個の炭素原子を持つ飽和又は不飽和炭化水素基を表わし、Ｘがイオウ原子を表わし、Ｒが水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであるものとして、アルキル−Ｘ−ＣＨ₂ＣＯＯＲという一般構造式（Ｉ）の非−β−酸化可能脂肪酸類似体の、ａ）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の酸化的修飾を阻害するための及び、ｂ）ガン細胞の成長を低減させるため、の薬剤の製造を目的とした利用。１１．アルキルがテトラデシル基を表している、請求項１０に記載の利用。１２．構造式（Ｉ）の化合物がテトラデシルチオ酢酸である、請求項１０又は１１に記載の利用。１３．低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の酸化的修飾を阻害するため及びガン細胞の成長を低減させるための薬剤の製造方法において、アルキルが８〜２２個の炭素原子を持つ飽和又は不飽和炭化水素基を表わし、Ｘがイオウ原子を表わし、Ｒが水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであるものとして、アルキル−Ｘ−ＣＨ₂ＣＯＯＲという一般構造式（Ｉ）の非−β−酸化可能脂肪酸類似体を、薬学的に受容可能な担体又は希釈剤と共に取込む段階を含んで成る製造方法。１４．アルキル基がテトラデシル基を表している、請求項１３に記載の方法。１５．構造式（Ｉ）の化合物がテトラデシルチオ酢酸である、請求項１３又は１４に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．アルキルが８〜２６個の炭素原子を持つ飽和又は不飽和単価水素基を表わし、Ｘがセレン原子を表わし、Ｒが水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであるものとして、アルキル−Ｘ−ＣＨ₂ＣＯＯＲという一般構造式（Ｉ）の非−β−酸化可能脂肪酸類似体の、ａ）哺乳動物の血中のコレステロール及びトリグリセリド濃度を低減させるためといったような、高脂血症及び抗了テローム発生条件の治療のため、ｂ）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の酸化的修飾を阻害するための及び、ｃ）ガン細胞の成長を低減させるため、の薬剤の製造を目的とした利用。２．アルキルが８〜２６個の炭素原子を持つ飽和又は不飽和炭化水素基を表わし、Ｘがイオウ原子を表わし、Ｒが水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであるものとして、アルキル−Ｘ−ＣＨ₂ＣＯＯＲという一般構造式（Ｉ）の非−β−酸化可能脂肪酸類似体の、ａ）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の酸化的修飾を阻害するための及び、ｂ）ガン細胞の成長を低減させるため、の薬剤の製造を目的とした利用。３．アルキルがテトラデシル基を表わしている、請求項１又は２のいずれか１項に記載の利用。４．構造式（Ｉ）の化合物がテトラデシルチオ酢酸である、請求項２に記載の利用。５．構造式（Ｉ）の化合物がテトラデシルセレン酢酸である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の利用。６．ａ）低脂肪血条件の治療のため及び哺乳動物の血中コレステロール及びトリグリセリドの濃度を減少させるため、ｂ）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の酸化的修飾を阻害するため、及びｃ）ガン細胞の成長を低減させるための薬剤の製造方法において、アルキルが８〜２２個の炭素原子を持つ飽和又は不飽和単価水素基を表わし、Ｘがセレン原子を表わし、Ｒが水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであるものとして、アルキル−Ｘ−ＣＨ₂ＣＯＯＲという一般構造式（Ｉ）の非−β−酸化可能脂肪酸類似体を、薬学的に受容可能な担体又は希釈剤と共に取込む段階を含んで成る製造方法。７．低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の酸化的修飾を阻害するため及びガン細胞の成長を低減させるための薬剤の製造方法において、アルキルが８〜２２個の炭素原子を持つ飽和又は不飽和炭化水素基を表わし、Ｘがイオウ原子を表わし、Ｒが水素又はＣ_1-Ｃ₄アルキルであるものとして、アルキル−Ｘ−ＣＨ₂ＣＯＯＲという一般構造式（Ｉ）の非−β−酸化可能脂肪酸類似体を、薬学的に受容可能な担体又は希釈剤と共に取込む段階を含んで成る製造方法。８．一般構造式（Ｉ）の化合物が、請求項３〜５のいずれか１項に記載のものである、請求項６又は７に記載の方法。９．アルキルが８〜２２個の炭素原子を持つ飽和又は不飽和単価水素基を表わし、Ｘがセレン原子を表わし、Ｒが水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであるものとして、アルキル−Ｘ−ＣＨ₂ＣＯＯＲという一般構造式（Ｉ）を有する脂肪酸類似体。１０．一般構造式（Ｉ）の化合物が請求項３〜５のいずれか１項に記載のものである、請求項９に記載の脂肪酸類似体。