MX2007013821A - Nuevos derivados de acido docosahexaenoico y su uso como medicamen - Google Patents

Nuevos derivados de acido docosahexaenoico y su uso como medicamen

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Abstract

Se describen compuestos de la fórmula (I);en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y se pueden seleccionar del grupo que consiste de unátomo de hidrógeno, un grupo hidroxi., un grupo alquilo, unátomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo aciloxi, un grupo acilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo alquiltio, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo amino, y un grupo alquilamino;y X representa un grupo deácido carboxílico, un grupo carboxilato, o un grupo carboxamida;o cualquier sal, solvato, complejo o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, siempre que el compuesto dela fórmula (I) no seaácido (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico (DHA), DHA alfa-metilo,éter metílico de DHA alfa-metilo,éster etílico DHA alfa-metilo oéster etílico DHA alfa-hidroxi. También se describe una composición deácido graso y una composición farmacéutica que comprende los compuestos. También se describe el uso de compuestos como medicamentos, en particular para el tratamiento de diabetes de tipo

Description

NUEVOS DERIVADOS DE ACIDO DOCOSAHEXAENOICO Y SU USO COMO MEDICAMENTOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) : y su uso como medicamentos, en particular para el tratamiento de diabetes mellitus, de tipo 2, y las pre-etapas de la misma. También se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la fórmula (I), así como a una composición de ácido graso que comprende compuestos de fórmula (I ) . ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN La incidencia en incremento de la diabetes mellitus de tipo 2 a nivel mundial plantea un reto de salud y médico público inmenso para la implementación de estrategias preventivas y de tratamiento exitosa. El surgimiento concurrente en sobre peso y obesidad, que está estrechamente relacionado con la diabetes de tipo 2, interfiere con el tratamiento de diabetes e incrementa la probabilidad de enfermedades relacionadas con la hipertensión, dislipidemia, y aterosclerosis. La condición patofisiológica que da origen al desarrollo REF.: 187627 de la diabetes de tipo 2 está relacionada para reducir los efectos de la insulina en los tejidos periféricos, denominada resistencia a insulina. Estos tejidos son principalmente músculo, grasa e hígado. El tejido muscular es el tejido principal concerniente a través de la resistencia de insulina en la diabetes de tipo 2. El síndrome caracterizado por la resistencia a insulina, la hipertensión, la dislipidemia y un estado pro-inflamatorio sistémico, son referidos como síndrome metabólico. El predominio del síndrome metabólico en la población adulta en países en desarrollo es de 22-39% (Meighs 2003) . Actualmente, el método más prometedor para mitigar y disuadir el síndrome metabólico es la intervención del estilo de vida con reducción de peso, consumo disminuido de grasa saturada, actividad física incrementada en combinación con farmacoterapia apropiada. Las dietas saludables que evitan el exceso de consumo de energía abarcan la sustitución de ácidos grasos mono y poliinsaturados en el intercambio por grasa saturada. En particular los ácidos grasos omega-3 de cadena larga de pescado grasoso, principalmente ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) han probado ser benéficos en la prevención de la diabetes de tipo 2. EPA y DHA tienen efectos sobre diversos procedimientos fisiológicos impactando la salud normal y la enfermedad crónica, tal como la regulación de los niveles de lípido en el plasma, cardiovascular y la función inmune, la acción de la insulina y el desarrollo neural y la función visual. Existe una firme evidencia de su papel benéfico en la prevención y administración de enfermedades de corazón coronarias, dislipidemias, diabetes de tipo 2, resistencia a insulina e hipertensión (Simonopoulos 1999; Geleijnse 2002; Storlien 1998) . Los recientes estudios sugieren que los ácidos grasos omega-3 sirven como mediadores importantes para la expresión del gen, trabajando a través de receptores nucleares tales como los receptores activados del proliferador de peroxisoma (PPAR, por sus siglas en inglés), que controlan la expresión de los genes involucrados en el metabolismo de lípidos y glucosa y la adipogénesis (Jump 2002) . Los PPAR son receptores de ácidos grasos nucleares que han estado implicados para desempeñar un papel importante en las enfermedades metabólicas relacionadas con la obesidad tales como hiperlipidemia, resistencia a insulina y enfermedad de corazón coronaria. Los tres subtipos, a, ?, y d, tienen un diferente patrón de expresión y evolucionaron para sensibilizar los componentes de diferentes lipoproteínas y regular la homeostasis de lípido con base en la necesidad de un tejido específico. PPARa potencia el catabolismo del ácido graso en el hígado y en el objetivo molecular de los fibratos que disminuyen lípidos. PPAR? por el otro lado es esencial para la diferenciación de adipocitos y media la actividad de las tiazolidindionas sensibilizantes de insulina (las glitazonas) a través de mecanismos no completamente entendidos. (Chih-Hao 2003; Yki-Járvinen 2004). Recientemente, los farmacéuticos que actúan como ligandos para el receptor de PPAR? han sido introducidos como tratamiento de diabetes de tipo 2 (Yki-Járvinen 2004). Estos compuestos denominados tiazolidindionas o glitazonas son fármacos que invierten la resistencia a insulina que es la base patofisiológica para el desarrollo del síndrome metabólico y de la diabetes de tipo 2. Estos compuestos, de los cuales rosiglitazona y pioglitazona han sido lanzados como los farmacéuticos, disminuyen las concentraciones de glucosa en ayunas y postprandial (que se manifiesta como una prueba de tolerancia de la glucosa patológica) , insulina en el plasma así como concentraciones de ácido graso libre. A este respecto las glitazonas actúan como activadores de insulina. Sin embargo, estas mejoras están generalmente acompañadas por ganancia del peso y un incremento en la masa del tejido adiposo subcutáneo (Adams 1997). El uso de tiazolidindionas no está solamente asociado con ganancia de peso sino con un subgrupo de pacientes que también tienen retención de fluido y una expansión de volumen en el plasma, conduciendo al edema periférico. El incremento en el peso del cuerpo y la edema ha estado asociado con un incremento en la incidencia de falla cardiaca, que es la razón por lo que la administración de alimentos y fármacos ha incluido una advertencia en la información de la prescripción para rosiglitazona (proporcionado por Avandia) y pioglitazona (proporcionado por Takeda) . Estos efectos adversos restringen el uso de glitazonas especialmente en pacientes con condiciones cardiacas coronarias. Claramente existe un potencial para nuevos fármacos con efectos positivos sobre la resistencia a insulina pero con actividad de reducción de peso y no tendencia a la retención de fluidos. El efecto de los ácidos grasos poli-insaturados (PUFA, por sus siglas en inglés) en los PPAR no solamente es el resultado de la estructura y afinidad del ácido graso para el receptor. Factores que contribuyen a la composición de niveles de ácido grasos no esterificados intracelulares (NEFA, por sus siglas en inglés) también son importantes. Esta agrupación NEFA está afectada por la concentración de ácidos grasos exógenos que entran en la célula y la cantidad de ácidos grasos sintetizados endógenos, su remoción a través de la incorporación en lípidos así como sus trayectorias de oxidación. (Pawar 2003) Aunque los ácidos grasos omega-3 son agonistas débiles del PPAR, cuando se comparan con agonistas farmacológicos de tipo tioglitazonas, estos ácidos grasos han demostrado una mejora en la ingestión de glucosa y la sensibilidad a insulina (Storlien 1987). Se ha reportado que los adipocitos fueron más sensibles a insulina y transportaron mejor la glucosa cuando se incrementó la relación de ácido graso poliinsaturado a saturado en la dieta (Field 1990). Colectivamente, estos datos indican que los ácidos grasos de 20 y 22 carbonos principalmente EPA y DHA podrían jugar un papel preventivo en el desarrollo de resistencia a insulina. Debido a su estabilidad limitada in vivo y su falta de especificidad biológica, los PUFA no han logrado un uso extenso como agentes terapéuticos. Las modificaciones químicas de los ácidos grasos n-3 poliinsaturados han sido desarrolladas a través de varios grupos de investigación con el fin de cambiar o incrementar sus efectos metabólicos. Por ejemplo, los efectos hipolipidémicos de EPA se potenciaron a través de la introducción de metilo o etilo en la posición a o ß de EPA. (Vaagenes 1999) . Los compuestos también redujeron el ácido graso libre en el plasma mientras EPA EE no tuvo efecto. En un trabajo reciente publicado por L. Larsen (Larsen 2005) los autores muestran que los derivados a-metilo de EPA y DHA incrementaron la activación del receptor nuclear PPARa y por lo tanto la expresión de L-FABP comparado con EPA/DHA. EPA con un grupo etilo en la posición a activó PPARa con igual resistencia que la EPA de a-metilo. Los autores sugieren que el catabolismo retrasado de estos FA de a-metilo puede contribuir a incrementar los efectos debido a la ß-oxidación disminuida en la mitocondria que conducen a la oxidación peroxisomal. EPA de a-metilo ha demostrado ser un inhibidor más fuerte de la agregación de plaquetas que EPA, tanto in vi tro (Larsen 1998) como in vivo ( illumsen 1998). El resumen de patente de Japón, publicación número 05-00974 describe DHA sustituido en la posición a con un grupo OH, sin embargo solo como un intermediario. No se describen ningún examen como un efecto farmacéutico posible de este compuesto. Laxdale Limited también ha descrito el uso de derivados sustituidos con alfa de EPA en el tratamiento de trastornos psiquiátricos o nerviosos centrales (US6689812).
(A) EPA a-metil Ninguno de estos ácidos grasos modificados, sin embargo, ha mostrado una actividad farmacéutica satisfactoria, y ninguno de ellos ha alcanzado el mercado del farmacéutico. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El propósito de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de DHA que tienen actividad terapéutica. Con base en la presente invención se presentan un número de aspectos en las reivindicaciones anexas. Algunos de estos aspectos son: 1. Compuestos novedosos, es decir, ciertos derivados de ácido graso poliinsaturados a-sustituidos . 2. Los nuevos compuestos para uso como medicamento y para uso en terapia. 3. Una composición de ácido graso o composición farmacéutica que comprenden los nuevos compuestos. 4. Una composición de ácido graso que comprenden los nuevos compuestos para uso como medicamento y para uso en terapia. 5. El uso de compuestos nuevos para la producción de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de diabetes en seres humanos o animales. 6. El uso de compuestos novedosos para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de obesidad o una condición de sobre peso. 7. El uso de compuestos nuevos para la producción de un medicamento para controlar la reducción del peso corporal y/o para prevenir la ganancia de peso corporal. 8. El uso de compuestos nuevos para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con amiloidos. 9. El uso de compuestos nuevos para la producción de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de múltiples factores de riesgo o enfermedades cardiovasculares. 10. El uso de compuestos novedosos para la producción de un medicamento para la prevención de choque, ataques isquémicos cerebrales o temporales relacionados con aterosclerosis de varias arterias. 11. Un método para el tratamiento específico de una condición diabética, preferiblemente diabetes del tipo 2. 12. Un método para controlar la reducción del peso corporal, para prevenir la ganancia de peso corporal y/o para el tratamiento y/o prevención de obesidad o una condición de sobre peso. 13. Un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con amiloidos. 14. Un método para el tratamiento o profilaxis de múltiples factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares . 15. Un método para la prevención de choque, ataques isquémicos cerebrales o temporales relacionados con la aterosclerosis de varias arterias. 16. Procedimientos para preparar nuevos análogos de ácido graso de acuerdo con la invención. La presente invención se refiere con un compuesto de la fórmula (I) : en donde - Ri y R2 son iguales o diferentes y se pueden seleccionar del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo aciloxi, un grupo acilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo alquiltio, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo amino, y un grupo alquilamino; y - X representa un grupo de ácido carboxílico, un grupo carboxilato, o un grupo carboxamida, o cualquier sal, solvato, complejo o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, siempre que: el compuesto de la fórmula (I) no sea ácido (todos-Z)-4,7, 10, 13, 16, 19-docosahexaenoico (DHA), DHA alfa-metilo, éster metílico DHA alfa-metilo, éster etílico DHA alfa-metilo, o éster etílico DHA alfa-hidroxi . Las condiciones corresponden a los siguientes casos : cuando Ri es un átomo de hidrógeno, entonces R2 no es un átomo de hidrógeno; cuando R2 es un átomo de hidrógeno, entonces Ri no es un átomo de hidrógeno; cuando Ri es un grupo metilo, entonces R2 no es un átomo de hidrógeno, y X no es un grupo de ácido carboxílico, un metilcarboxilato, o un etilcarboxilato; cuando R2 es un grupo metilo, entonces Ri no es un átomo de hidrógeno, y X no es un grupo de ácido carboxílico, un metilcarboxilato, o un etilcarboxilato; cuando Ri es un grupo hidroxi, entonces R2 no es un átomo de hidrógeno, y X no es un etilcarboxilato; y cuando R2 es un grupo hidroxi, entonces Ri no es un átomo de hidrógeno, y X no es un etilcarboxilato. En un compuesto de acuerdo con la invención, el grupo alquilo puede seleccionarse del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, n-hexilo, y bencilo; dicho átomo de halógeno se puede seleccionar del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo, y yodo; el grupo alcoxi se puede seleccionar del grupo que consiste de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, sec-butoxi, fenoxi, benciloxi, OCH2CF3, y OCH2CH2OCH3; el grupo aciloxi se puede seleccionar de acetoxi, propionoxi, y butiroxi; el grupo alquenilo se puede seleccionar del grupo que consiste de alilo, 2-butenilo, y 3-hexenilo; el grupo alquinilo se puede seleccionar del grupo que consiste de propargilo, 2-butinilo, y 3-hexinilo; el grupo arilo es un grupo fenilo; el grupo alquiltio se puede seleccionar del grupo que consiste de metiltio, etiltio, isopropiltio, y feniltio; el grupo alcoxicarbonilo se puede seleccionar del grupo que consiste de metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, y butoxicarbonil; el grupo alquilsulfinilo se puede seleccionar del grupo que consiste de metansulfinilo, etansulfinilo, e isopropansulfinilo; el grupo alquilsulfonilo se puede seleccionar del grupo que consiste de metansulfonilo, etansulfonilo, e isopropansulfonilo; el grupo alquilamino se puede seleccionar del grupo que consiste de metilamino, dimetilamino, etilamino, y dietilamino; el grupo carboxilato se puede seleccionar del grupo que consiste de carboxilato del etilo, carboxilato de los metilo, carboxilato n-propilo, carboxilato de isopropilo, carboxilato n-butilo, carboxilato de sec-butilo, y carboxilato de n-hexilo; el grupo carboxamida se puede seleccionar del grupo que consiste de carboxamida primaria, N-metil carboxamida, N,N-dimetil carboxamida, N-etil carboxamida, y N,N-dietil carboxamida. En un modalidad de la invención, Rx y R2 se seleccionan del grupo que consiste de átomo de hidrógeno, grupo hidroxi, un grupo alquilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo del alquilsulfonilo, un grupo amino, y un grupo alquilamino. En otra modalidad de la invención, Ri y R2 se seleccionan del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de C1-C7, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de C1-C7, un grupo alquiltio de C?~ C7, un grupo alquilsulfinilo de C?-C , un grupo alquilsulfonilo de C1-C7, un grupo amino, y un grupo alquilamino C?-C7. Entonces, el grupo alquilo de C-C7 puede ser metilo, etilo, o bencilo; el átomo de halógeno puede ser flúor o yodo: el grupo alcoxi de C?-C7 puede ser metoxi o etoxi; el grupo alquiltio de C?-C7 puede ser metiltio, etiltio o feniltio; el grupo alquilsulfinilo de C?-C7 puede ser etansulfinilo; el grupo alquilsulfonilo de C?-C7 puede ser etansulfonilo; el grupo alquilamino de C?-C7 puede ser etilamino o dietilamino; y X puede representar un grupo etilcarboxilato o un carboxamida. En otra modalidad de la invención, Rx y R2 se seleccionan del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C2-C7, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de C?-C7, un grupo alquiltio de C?-C7, un grupo alquilsulfinilo de C?-C7, un grupo alquilsulfonilo de C?-C7, un grupo amino, y un grupo alquilamino de C?-C7; y X representa un carboxilato. Entonces, el grupo alquilo de C2-C7 puede ser etilo, o bencilo; el átomo de halógeno puede ser flúor o yodo; el grupo alcoxi de C?-C7 puede ser metoxi o etoxi; el grupo alquiltio C?-C7 puede ser metiltio, etiltio o feniltio; el grupo alquilsulfinilo de C?-C7 puede ser etansulfinilo; el grupo alquilsulfonilo C?-C7 puede ser etansulfonilo; el grupo alquilamino de C?-C7 puede ser etilamino o dietilamino; y X representa un etilcarboxilato. En el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de la presente invención, Rx y R2 pueden ser iguales o diferentes. Cuando son diferentes, los compuestos de la fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas. Se entiende que la invención abarca todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula la (I) y las mezclas de los mismos incluyendo racematos. Por consiguiente, la presente invención incluye, cuando Rx es diferente de R2, los compuestos de la fórmula (I) que son racémica o enantioméricamente puros, ya sea como el enantiómero (S) o (R) . Por consiguiente, la presente invención incluye, cuando R es diferente de R2, compuestos de la fórmula (1) que son racémica o enantioméricamente puros, ya sea como el estereoisómero (S) o (R) . Dentro del alcance de la invención están los enantiómeros de los compuestos de la fórmula (I), como se definieron aquí anteriormente. Además, los enantiómeros de los derivados de DHA de acuerdo con la invención podrían estar en la forma de un ácido carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cualquier éster, anhídrido o amida (primario, secundario, terciario) . El derivado de ácido podría estar en la forma de un fosfolípido o un tri- di- o monoglicérido . En una modalidad de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención, un de Rx y R2 representa un grupo alquilo del C2-C7, por ejemplo etilo o bencilo, y el otro representa un átomo de hidrógeno. Preferiblemente, el grupo alquilo es etilo. En otra modalidad de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención, uno de Rx y R2 representa un grupo alcoxi, por ejemplo etoxi o metoxi, y el otro representa un átomo de hidrógeno. En otra modalidad de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención, uno de Rx y R2 representa un átomo de halógeno, por ejemplo flúor o yodo, y el otro representa un átomo de hidrógeno. En otra modalidad de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención, uno de R y R2 representa un grupo alquiltio, por ejemplo etiltio, metiltio o feniltio, y el otro representa un átomo de hidrógeno. Preferiblemente, el grupo alquiltio es etiltio. En otra modalidad de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención, uno de Rx y R2 representa un grupo alquilsulfonilo, por ejemplo etilsulfonilo, y el otro representa un átomo de hidrógeno. En otra modalidad de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención, uno de Rx y R2 representa un grupo amino, y el otro representa un átomo de hidrógeno. En otra modalidad de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención, uno de Rx y R2 representa un grupo alquilamino, por ejemplo etilo-amino o el dietil-amino, y el otro representa un átomo de hidrógeno. En otra modalidad de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención, uno de Rx y R2 son iguales y representan grupos alquilo de C?-C7, preferiblemente grupos metilo o grupos etilo. En las modalidades preferidas del compuesto de la fórmula (I), X es un carboxilato, por ejemplo, etilcarboxilato. El compuesto de acuerdo con la invención puede existir en la forma de un fosfolípido, un tri, di- o monoglicérido, o en la forma de un ácido libre. Los derivados de DHA alfa-sustituidos de acuerdo con la invención han demostrados sorprendentemente excelentes resultados con respecto a la actividad de farmacéutica. En particularmente, los derivados de ácido graso de acuerdo con la presente invención poseen un amplio potencial a ser utilizado en el tratamiento y/o prevención de diabetes y pre-etapas de la misma.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) para uso como un medicamento. La invención también se refiere a un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula (I). Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) puede prepararse de ácido (todos-Z) 4, 7, 10, 13, 16, 19-docosahexaenoico (DHA). El DHA puede por ejemplo, originarse de una fuente vegetal, microbiana y/o animal, tal como un aceite de pescado marino. Otras ventajas importantes con los compuestos de la fórmula (I) es que los análogos de ácido graso se pueden preparar directamente de ácido (todos-Z) 4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico (DHA) . En una modalidad preferida de la invención, los análogos de ácidos grasos de la fórmula (I) se preparan a partir de DHA, en donde el DHA se obtiene de por lo menos un origen vegetal, microbiano y animal, o de combinaciones de los mismos. La invención incluye por lo tanto derivados preparados de aceite que contiene DHA de origen microbiano. Adecuadamente el DHA se produce de aceite marino, tal como el aceite de pescado. Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) como ingrediente activo. La composición farmacéutica además puede comprender un portador farmacéuticamente aceptable. Adecuadamente, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención se formula para administración oral, por ejemplo, en la forma de cápsula o una almohadilla. Una dosificación diaria adecuada de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la invención es 10 mg a 10 g, particularmente 100 mg a 1 g de dicho compuesto. Además, la presente invención se refiere a una composición de ácido graso que comprende un compuesto de la fórmula (I) . Por lo menos el 60%, o por lo menos 90% en peso de la composición de ácido graso puede estar comprendida del compuesto. La composición de ácido graso además puede comprender ácido (todos-Z) 5, 8 , 11, 14 , 17-eicosape?taenoico (EPA), ácido (todos-Z) , 7 , 10, 13, 16, 19-docosahexaenoico (DHA), ácido (todos-Z) 6, 9, 12, 15, 18-heneicosapentaenoico (HPA), y/o ácido (todos-Z) 7 , 10, 13, 16, 19-docosapentaenoico (DPA). Los ácidos grasos pueden estar presentes en la forma de derivados. Una composición de ácido graso de acuerdo con la presente invención además puede comprender un antioxidante farmacéuticamente aceptable, por ejemplo tocoferol. Dentro del alcance de la presente invención también está la composición de ácido graso descrita anteriormente, para uso como un medicamento. En un aspecto más, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para controlar la reducción del peso corporal y/o para prevenir la ganancia de peso corporal; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de obesidad o una condición de sobrepeso; para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de diabetes en un animal, particularmente diabetes de tipo 2; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedad relacionadas con amiloidos; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de múltiples factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares, preferiblemente para el tratamiento de lípidos elevados en la sangre para la fabricación de un medicamento para la prevención de choque, ataques isquémicos cerebral o temporales, relacionados con aterosclerosis de varias arterias. Además, la presente invención se refiere a un método para controlar la reducción del peso corporal y/o para prevenir la ganancia de peso corporal; un método para el tratamiento y/o prevención de obesidad o una condición de sobrepeso; un procedimiento para la prevención y/o tratamiento de diabetes, particularmente diabetes de tipo 2; un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con amiloidos; un método para el tratamiento o profilaxis de múltiples factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares; un procedimiento para prevención de choque, ataques isquémicos cerebral o temporal relacionados con la aterosclerosis en varias arterias, en donde una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) se administra a un ser humano o a animal. Adecuadamente, el compuesto de la fórmula (I) se administra oralmente a un ser humano o un animal. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una vista global esquemática de la teoría del grupo de ácidos grasos libres. La Figura 2 muestra una introducción a los modelos y de métodos utilizados en la presente invención para demostrar los efectos del síndrome metabólico y la diabetes de tipo 2. La Figura 3 describe las concentraciones de ácido graso libre de diferentes compuestos de acuerdo con la invención en el tejido del hígado de animales dando estos compuestos en una concentración de 1.5% del contenido de grasa total. La Figura 4 describe las concentraciones intracelulares de DHA en el tejido del hígado de animales dando diferentes compuestos de acuerdo con la invención en una concentración de 1.5% del contenido de grasa total. La Figura 5 describe las afinidades de enlace para el receptor de PPAR? de diferentes compuestos de acuerdo con la invención. La Figura 6 describe las afinidades de enlace al receptor nuclear PPARa de diferentes compuestos de acuerdo con la invención. La Figura 7 describe las afinidades de enlace al receptor nuclear RXRa de diferentes compuestos de acuerdo con la invención. La Figura 8 describe la liberación de luciferasa de células transfectadas tratadas con diferentes compuestos de acuerdo con la invención. La Figura 9 muestra el diseño del estudio del experimento del bloque . La Figura 10 muestra el cambio del peso corporal durante 2 semanas de intervención de dieta después de 8 semanas de dieta con HF. La Figura 11 muestra los resultados de la actividad de luciferasa, es decir, la actividad de PPAR? endógeno) . La Figura 12 muestra la actividad de luciferasa endógena en diferentes compuestos de acuerdo con la invención comparado con DHA. La Figura 13 muestra una curva de eliminación de glucosa en la sangre típica antes y después de dar a los animales con resistencia a insulina un compuesto con un efecto reductor de la resistencia a insulina. Las Figuras 14, 15 y 16 muestran los diferentes efectos de los derivados de DHA de acuerdo con la invención sobre el síndrome metabólico y la resistencia a insulina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En el trabajo de investigación que conduce a la presente invención, se prepararon nuevos derivados de DHA, que mostraron una excelente actividad farmacéutica. Los ácidos grasos entran en las células pasivamente o a través de los sistemas transportadores acoplados a la proteína G, tales como proteínas transportadoras de ácido graso. Ya bien dentro de la células se enlazan temporalmente a través de proteínas de enlace (proteínas de enlace de ácido graso, FABP) , que juegan un papel importante en la dirección de los ácidos grasos hacia varios compartimientos intracelulares para el metabolismo y la expresión del gen (Pawar & Jump 2003). (Célula del hígado de la Figura 1). La esterificación de los ácidos grasos en triglicéridos, lípidos polares, y esteres del colesterol y su beta-oxidación (mitocondria y peroxisomal) requiere la conversión de los ácidos grasos en tioésteres CoA de acilo. Otras trayectorias, como la mono-oxidación dependiente de NADPH microsómica y la síntesis de eicosanoides, utiliza ácidos grasos non-esterificados como sustratos. Todas estas reacciones probablemente tienen influencia sobre los niveles celulares de los ácidos grasos (non-esterificados) y por lo tanto la cantidad y tipo de ácidos grasos que podrían utilizarse como ligandos para los receptores nucleares. Debido a que se sabe que los PPAR se enlazan a ácidos grasos no esterificados es razonable esperar que la composición del grupo de ácidos grasos libres sea una determinante importante en el control de la actividad PPAR. La composición del grupo de ácidos grasos libres se afectada por la concentración de ácidos grasos exógenos que entran a las células, y su grado de remoción a través de las trayectorias enumeradas anteriormente. Ya que los ácidos grasos de cadena corta y media son efectivamente reclutados hacia estas trayectorias, en la práctica solamente los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga estarán disponibles para la ligación a los receptores nucleares. Además, la estructura del ácido graso también puede ser una determinante importante. Aún cuando una serie de ácidos grasos mono y poliinsaturados demostraron afinidad al receptor de PPARa, EPA y DHA demostraron la más alta capacidad de enlace en experimentos con células de hígados de ratas (Pawar & Jump 2003) . La búsqueda de candidatos de ácido graso disponibles para modificación genética de proteínas a través de la interacción con receptores nucleares de tipo PPAR, es importante verificar que los ácidos grasos respectivos enriquecerán el grupo de ácidos grasos libres. El DHA que entra en las células se convierte rápidamente en tioésteres CoA de acilo graso y se incorporan en los fosfolípidos y debido a esto, el nivel de DHA intracelular es relativamente bajo. Estos DHA-CoA también son sustratos para la ß-oxidación principalmente en peroxisomas que conducen a la retroconverción de DHA a EPA, ver Figura 1. Debido a la rápida incorporación en los lípidos neutrales y la trayectoria de oxidación DHA no permanecerá mucho tiempo en el grupo de ácidos grasos libres. Debido a esto el efecto de DHA sobre la expresión de gen está probablemente limitado. La presente invención se dirige al logro de una acumulación de derivados de ácido graso en el grupo de ácidos grasos libres, en lugar de la incorporación en fosfolípidos. Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que la introducción de por lo menos un sustituyente en la posición a de DHA conducirá a un grado de oxidación más lento además de una menor incorporación en los lípidos neutrales. Esto conducirá a un efecto incrementado sobre la expresión del gen, ya que los derivados de DHA se acumularán en el tejido particular dentro del hígado, músculo, y células adiposas y activarán la actividad al receptor nuclear local a una extensión mayor que el DHA. Los diferentes sustituyentes de acuerdo con la invención darán afinidades variables de los derivados a los receptores de enlace a los ácidos grasos. También posible que los cambios en la afinidad de las proteínas que se enlazan a ácidos grasos conduzcan a cambios en la actividad biológica de los derivados de DHA a-sustituidos de la fórmula (I) . En conjunto estos cambios conducen a un efecto terapéutico incrementado de los derivados de DHA de acuerdo con la invención comparado con DHA. EPA (ácido (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico) anteriormente fue alquilado en la posición a y ß para inhibir la ß-oxidación de la mitocondria. DHA no está oxidado en la mitocondria, sino más bien incorporado en fosfolípido. En los peroxisomas sin embargo algún DHA se reconvierte a EPA. Un sustituyente en la posición a de EPA y DHA hará que esto afecte diferentes propiedades metabólicas. Se ha demostrado anteriormente que un EPA a-metilo y EPA ß-metilo se incorporan en los fosfolípidos y triglicéridos mientras la EPA a-etilo no (Larsen 1998). En este estudio los derivados se probaron como sustancias y/o inhibidores de enzima involucrados en la cascada eicosanoide. Ya que la mayor parte de los sustratos para estas enzimas son ácidos grasos liberados de fosfolípidos se deseó que los derivados se incorporaran en los fosfolípidos. En contraste a esto, como se menciona más adelante, se desea que los derivados no se incorporen en los lípidos, sino más bien se acumulen en el grupo NEFA. A lo largo de esta descripción, la abreviación "PRB-x", en donde x es un número entero, se utilizará como se describe en compuestos específicos de acuerdo con la invención. A continuación, las fórmulas estructuras y los nombres triviales para cada uno de sus compuestos se enumeran: PRB-1 éster etílico de ácido a-metil docosahexaenoico PRB-2 éster etílico de ácido a-etil docosahexaenoico PRB-3 éster etílico de ácido a-etoxi docosahexaenoico PRB-4 éster etílico de ácido a-fluoro docosahexaenoico PRB-5 éster etílico de ácido a, a-dimetil docosahexaenoico PRB- 6 éster etílico de ácido a-tiometil docosahexaenoico PRB-7 éster etílico de ácido a-tioetil docosahexaenoico PRB-8 éster etílico de ácido a,a-di-etil docosahexaenoico PRB-9 éster etílico de ácido a-bencil docosahexaenoico PRB-10 éster etílico de ácido a-etansulfinil docosahexaenoico PRB-11 éster etílico de ácido a-tiofenil docosahexaenoico PRB-12 éster etílico de ácido a- hidroxi docosahexaenoico PRB-13 amida de ácido a-metil docosahexaenoico PRB-14 éster etílico de ácido a-metoxi docosahexaenoico PRB-15 éster etílico de ácido a-yodo docosahexaenoico PRB-17 éster etílico de ácido a-amino docosahexaenoico PRB-18 (4R, 5S) -3-docosahexanoil-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona PRB-19 (4R, 5S) -3- [ (S) -a-etildocosahexanoil] -4-metil-5-fenil-oxazo PRB-20 éster etílico de ácido ;S)- (+)-a-etil docosahexaenoico PRB-21 (4S, 5R) -3-docosahexanoil-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona PRB-22 (4S, 5R) -3- [ (R) -a-etildocosahexanoil] -4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona PRB-23 éster etílico de ácido (R) - (-)-a-etil docosahexaenoico PRB-24 éster etílico de ácido 2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -docosahexaenoico PRB-25 éster etílico de ácido a-etil-amino docosahexaenoico PRB-26 éster etílico de ácido a-dietil-amino docosahexaenoico PRB-I corresponde a un compuesto de la fórmula (I) en donde Rx o R2 es metilo, y el otro es hidrógeno, y X es carboxilato del etilo. PRB-2 corresponde a un compuesto de la fórmula (I) en donde Rx o R2 es etilo, y el otro es hidrógeno, y X es carboxilato del etilo. PRB-3 corresponde a un compuesto de la fórmula (I) en donde Rx o R2 es etoxi, y el otro es hidrógeno, y X es carboxilato del etilo. PRB-4 corresponde a un compuesto de la fórmula (I) en donde Rx o R2 es flúor, y el otro es hidrógeno, y X es carboxilato del etilo. PRB-5 corresponde a un compuesto de la fórmula (I) en donde Rx y R2 es metilo, y X es carboxilato del etilo. PRB-6 corresponde a un compuesto de la fórmula (I) en donde Rx o R2 es metiltio, y X es carboxilato del etilo. PRB-7 corresponde a un compuesto de la fórmula (I) en donde Rx o R2 es etiltio, y el otro es hidrógeno, y X es carboxilato del etilo. PRB-8 corresponde a un compuesto de la fórmula (I) en donde Rx y R2 es etilo, y el otro es hidrógeno, y X es carboxilato del etilo. PRB-9 corresponde a un compuesto de la fórmula (I) en donde Rx o R2 es bencilo, y el otro es hidrógeno, y X es carboxilato del etilo. PRB-10 corresponde a un compuesto de la fórmula (I) en donde Rx o R2 es etansulfinilo, y el otro es hidrógeno, y X es carboxilato del etilo. PRB-11 corresponde a un compuesto de la fórmula (I) en donde Rx o R2 es feniltio, y el otro es hidrógeno, y X es carboxilato del etilo. PRB-12 corresponde a un compuesto de la fórmula (I) en donde Rx o R2 es hidroxi, y el otro es hidrógeno, y X es carboxilato del etilo. PRB-13 corresponde a un compuesto de la fórmula (I) en donde Rx o R2 es metilo, y el otro es hidrógeno, y X es carboxamida primaria. PRB-14 corresponde a un compuesto de la fórmula (I) en donde R o R2 es metoxi, y el otro es hidrógeno, y X es carboxilato del etilo. PRB-15 corresponde a un compuesto de la fórmula (I) en donde Rx o R2 es yodo, y el otro es hidrógeno, y X es carboxilato del etilo. PRB-17 corresponde a un compuesto de la fórmula (I) en donde Rx o R2 es amino, y el otro es hidrógeno, y X es carboxilato del etilo.
PRB-20 corresponde al estereoisómero (S) de un compuesto de la fórmula (I) en donde Rx o R2 es etilo, y el otro es hidrógeno, y X es carboxilato del etilo. PRB-23 corresponde al estereoisómero (R) de un compuesto de la fórmula (I) en donde Rx o R2 es etilo, y el otro es hidrógeno, y X es carboxilato del etilo. PRB-24 corresponde a un compuesto de la fórmula (I) en donde Rx o R2 es N-ftalimida, y el otro es hidrógeno, y X es carboxilato del etilo. PRB-25 corresponde a un compuesto de la fórmula (I) en donde Rx o R2 es etil-amino, y el otro es hidrógeno, y X es carboxamida primaria. PRB-26 corresponde a un compuesto de la fórmula (I) en donde Rx o R2 es dietil-amino, y el otro es hidrógeno, y X es carboxilato del etilo. PRB-2 es el compuesto más preferido de acuerdo con la invención. Otros compuestos preferidos de acuerdo con la invención son PRB-5, PRB-7, y PRB-8. Se entiende que la presente invención abarca cualquier sal, solvato, complejo o profármaco farmacéuticamente aceptable posible de los compuestos de la fórmula ( I ) . "Profármacos" son entidades que pueden o no pueden poseer actividad farmacológica como tales, pero se pueden administrar (tal como oral o parenteralmente) y después someterse a bioactivación (por ejemplo metabolizarse) en el cuerpo para formar el agente de la presente invención que es farmacológicamente activo. Cuando X es un ácido carboxílico, la presente invención también incluye sales de ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de grupos carboxi incluyen sales de metal, tales como por ejemplo aluminio, sales de metal alcalino tales como litio, sodio o potasio, sales de metal alcalino tales como calcio o magnesio y sales de amonio o amonio sustituidas. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del agente terapéutico que es efectivo para lograr su propósito previsto. Ya que las necesidades del paciente individual pueden variar, la determinación de los intervalos óptimos para cantidades efectivas de cada aducto de óxido nítrico está dentro de la experiencia en la técnica. Generalmente el régimen de dosificación para tratar una condición con los compuestos y/o composiciones de esta invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo el tipo, edad, peso, sexo, dieta y condición médica del paciente. Por "un medicamento" significa un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en cualquier forma adecuada a utilizarse para un propósito médico, por ejemplo, en la forma de un producto medicinal, una preparación o producto farmacéutico, un producto dietético, un material alimenticio o un suplemento alimenticio. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos que existan indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deberán construirse por consiguiente. El tratamiento incluye cualquier aplicación terapéutica que puede beneficiar a un ser humano o un animal no humano. El tratamiento de mamíferos es particularmente preferido. Ambos tratamientos humano y veterinario están dentro del alcance de la presente invención. El tratamiento puede ser con respecto a una condición existente o puede ser profiláctico. Puede ser de un adulto, joven, infante, feto, o de una parte de cualquiera de los anteriores (por ejemplo, un órgano, tejido, célula, o molécula de ácido nucleico). Por "tratamiento crónico" significa tratamiento que continúa durante algunas semanas o años. "Una cantidad terapéutica o farmacéuticamente activa" se refiere con una cantidad que conducirá a los efectos farmacológicos y/o terapéuticos deseados. Un compuesto de acuerdo con invención puede por ejemplo incluirse en un material alimenticio, un suplemento alimenticio, un suplemento nutricional, o un producto dietético. Los derivados de DHA alfa-sustituidos y EPA (o DHA para esa materia) se pueden unir juntos y combinarse en una forma de triglicérido a través de un procedimiento de esterificación entre una mezcla de derivados alfa, EPA y glicerol catalizado a través de Novozym 435 (una lipasa comercialmente disponible de Candida antárctica, o forma inmovilizada) . Los compuestos de la fórmula (I) tienen actividad como farmacéuticos, particularmente como activadores de la actividad del receptor nuclear. De esta forma, la presente invención también se refiere a compuestos de la fórmula (I), sales, solvatos, complejos o profármacos de las mismas farmacéuticamente aceptables, como se definió aquí anteriormente, para el uso como medicamento y/o para uso en terapia. Preferiblemente, los nuevos compuestos, o sales, solvatos, complejos o profármacos del mismo farmacéuticamente aceptables, de la invención se pueden utilizar: para la prevención y/o tratamiento de diabetes mellitas en seres humanos o animales; para controlar la reducción del peso corporal y/o para prevenir la ganancia de peso corporal; para la prevención y/o tratamiento de obesidad o una condición de sobrepeso en seres humanos o en un animal; - para el tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con amiloidos; para el tratamiento o profilaxis de los factores de riesgo múltiples para enfermedades cardiovasculares; - para la prevención de choque, ataques isquémicos cerebral o temporal relacionados con aterosclerosis de varias arterias. para el tratamiento de TBC o VIH. Existen dos formas principales de diabetes mellitus. Una es la diabetes de tipo 1, que es conocida como diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM, por sus siglas en inglés) , y el otro es la diabetes de tipo 2, la cual también es conocida como diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM, por sus siglas en inglés) . La diabetes de tipo 2 está relacionada con la obesidad/sobrepeso y falta de ejercicio, por lo general de inicio gradual, usualmente en adultos, y causada por una reducida sensibilidad de insulina, denominada resistencia a insulina periférica. Esto conduce un incremento compensador en la producción de insulina. Esta etapa antes de desarrollar la diabetes de tipo 2 de alcance completo se denomina el síndrome metabólico y se caracteriza por hiperinsulinemia, resistencia a insulina, obesidad, intolerancia a la glucosa, hipertensión, lípidos en la sangre anormales, hipercoagulopatía, dislipidemia e inflamación, por lo general conduciendo a aterosclerosis de las arterias.
Antes de que se detenga la producción de insulina, se desarrolla la diabetes mellitus de tipo 2. En una modalidad preferida, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) se pueden utilizar para el tratamiento de diabetes de tipo 2. Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) pueden también utilizarse para el tratamiento de otros tipos de diabetes seleccionado del grupo que consiste de síndrome metabólico, diabetes secundaria, tal como pancreática, extrapancreática/endocrina o diabetes inducida por fármacos, o formas excepcionales de diabetes, tal como lipoatrópica, miatónica o una enfermedad causada por la perturbación de los receptores de insulina. La invención también incluye el tratamiento de diabetes de tipo 2. Adecuadamente, los compuestos de la fórmula (I), como se definieron aquí anteriormente, pueden activar los receptores nucleares, preferiblemente PPAR (receptor activado por el proliferador de peroxisoma) a y/o ?. Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden utilizar para el tratamiento y/o prevención de obesidad. La obesidad está usualmente unida a una resistencia insulina incrementada y personas obesas que corre un alto riesgo de desarrollar diabetes de tipo 2 que es un factor de riesgo principal para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. La obesidad es una enfermedad crónica que aflige a una proporción en incremento de la población en las sociedades del oeste y está asociada, no sólo con un estigma social, sino también un intervalo de vida disminuido en numerosos problemas, por ejemplo diabetes mellitus, resistencia a insulina e hipertensión. La presente invención de esta forma satisface una necesidad perceptible desde hace mucho tiempo para un fármaco que reducirá el peso corporal total, o la cantidad de tejido adiposo, o preferiblemente seres humanos obesos, hacia su peso corporal ideal sin efectos secundarios adversos significativos. Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) se pueden también utilizar para la prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas con amiloidos. Las condiciones o enfermedades relacionadas con amiloidos asociadas la deposición de amiloide, preferiblemente como consecuencia de la formación de fibrilla o placas, incluyen la enfermedad de Alzheimer o demencia, enfermedad Parkinson, esclerosis lateral amiotrópica, las encefalopatías espongiformes, tal como la enfermedad de Creutzfeld-jacob, fibrosis cística, amiloidosis renal primaria y secundaria, nefropatía IgA, deposición amiloide en las arterias, tejido del miocardio y neutral. Estas enfermedades pueden ser esporádicas, heredadas o aún relacionadas con infecciones tales como TBC o VIH, y por lo general se manifiestan solamente de forma tardía en vida aún cuando las formas heredadas pueden aparecer mucho después. Cada enfermedad está asociada con una proteína particular o se cree que los agregados de estas proteínas se dirigirán al origen de las condiciones patológicas asociadas con la enfermedad. El tratamiento de una enfermedad relacionada con amiloidos, se puede hacer ya sea aguda o crónicamente . Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden utilizar para el tratamiento debido a la reducción de agregados amiloides, la prevención del mal desdoblamiento de las proteínas que puede conducir a la formación de las así llamadas fibrillas o placas, tratamiento debido a la disminución de la producción de la proteína precursora tal como la proteína Aß (proteína beta amiloide) , y la prevención y/o tratamiento debido a la inhibición o desaceleración de la formación de fibrillas, agregados, o placa de proteína. La prevención de la acumulación de fibrillas, o de formación, a través de la administración de compuestos de la fórmula (I), como se describe aquí anteriormente, también se incluye en la presente. En una modalidad, los nuevos compuestos, las sales, solvatos, complejos o profármacos de la misma farmacéuticamente aceptables, como se definen aquí anteriormente, se utilizan para el tratamiento de TBC (tuberculosis) o VIH (virus de inmunodeficiencia humana) . Además, los compuestos de la fórmula (I) pueden administrarse a pacientes con síntomas de aterosclerosis de arterias que se suministran al cerebro, por ejemplo un choque o ataque isquémico temporal, con el fin de reducir el riesgo de un ataque posible fatal, adicional. Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden utilizar para el tratamiento de elevados lípidos en la sangre en seres humanos. Adicionalmente, los compuestos de la fórmula (I), como se describen aquí anteriormente, son valiosos para el tratamiento y profilaxis de múltiples factores de riesgos conocidos para enfermedades cardiovasculares, tales como hipertensión, hipertrigliceridemia y una alta actividad del complejo de fosfolípido del factor VII de coagulación. Preferiblemente, los compuestos de la fórmula (I) se utilizan para el tratamiento de elevados lípidos en la sangre en seres humanos . Los compuestos de la fórmula (I) y las sales, solvatos, profármacos o complejos de los mismos farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar por si mismos pero generalmente se administrarán en la forma de un composición farmacéutica en donde los compuestos de la fórmula (I) (el ingrediente activo) están en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéutico aceptable. La presente invención de esta forma también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I) de la presente invención y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable (incluyendo combinaciones de éstos). Ésta es una composición que comprende o consiste de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente farmacéuticamente activo. Se prefiere un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables, (incluyendo combinaciones de éstos). Los portadores o diluyentes aceptables para uso terapéutico son bien conocidos en la técnica farmacéutica. La elección del portador, excipiente o diluyente farmacéutico se puede seleccionar con respecto a la ruta prevista de administración y la práctica farmacéutica estándar. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender como, o además de, el portador, excipiente o diluyente cualquier aglutinante (s) , lubricante (s) , agente (s) de suspensión, agente (s) de recubrimiento, agente (s) de solubilización, adecuado. Las composiciones farmacéuticas dentro del alcance de la presente invención pueden incluir uno o más de los siguientes: agentes conservadores, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes de humectación, emulsificadores, edulcorantes, colorantes, agentes saborizantes, odorantes, compuestos de sales de la presente invención pueden por sí mismos proveerse en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, reguladores de pH, agentes de recubrimiento, antioxidantes, agentes de suspensión, adyuvantes, excipientes y diluyentes. Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención preferiblemente se formula para administración oral a un ser humano o un animal. La composición farmacéutica también se puede formular para administración a través de cualquier otra ruta en donde los ingredientes activos pueden ser eficientemente absorbidos y utilizados, por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular, intranasal, rectal, vaginal o tópicamente. En una modalidad específica de la invención, la composición farmacéutica se configura en la forma de una cápsula, que también podría ser una microcápsulas que genera un polvo o almohadilla. La cápsula puede saborizarse. Esta modalidad también incluye una cápsula en donde tanto la cápsula como la composición de ácido graso encapsulada de acuerdo con la invención se saborizan. Al saborizar la cápsula se hace más atractiva para el usuario. Para los usos terapéuticos antes mencionados la dosificación administrada, por supuesto, variará con el compuesto utilizado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado . La composición farmacéutica se puede formular para proveer una dosificación diaria de 10 mg a 10 g.
Preferiblemente, la composición farmacéutica se formula para proporcionar una dosis diaria de entre 50 mg y 5 g de dicha composición. Más preferiblemente, la composición farmacéutica se formula para proporcionar una dosificación diaria de entre 100 mg y 1 g de la dicha composición. Por dosificación diaria, significa la dosificación por 24 horas. La dosificación administrada, por supuesto, variará con el compuesto utilizado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. Típicamente, un médico determinará la dosis actual que será la más adecuada para un sujeto individual. El nivel de dosis específica y la frecuencia de la dosificación para cualquier paciente particular puede variar y dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico utilizado, la estabilidad metabólica y la longitud de la acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, grado de excreción, combinación del fármaco, la severidad de la condición particular, y la terapia que experimenta el individuo. El agente y/o la composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar de acuerdo con un régimen de 1 a 10 veces por día, tales como una o dos veces por día. Para una administración oral y parenteral a pacientes seres humanos, el nivel de dosificación diaria del agente puede estar en dosis individuales o divididas.
Un aspecto más de la presente invención se refiere a una composición de ácido graso que comprenden compuestos de la fórmula (I). Una composición de ácido graso que comprende los compuestos de la fórmula (I) incrementa los efectos biológicos naturales de DHA que son un resultado de la regulación de la expresión de gen, y los derivados de acuerdo con la presente invención se acumularán en el grupo de ácidos grasos libres. La composición del ácido graso puede comprender en la escala de 60 a 100% en peso de los compuestos de la fórmula (I), todos los porcentajes en peso se basan en el peso total de la composición del ácido graso. En una modalidad preferida de la invención, al menos 80% en peso de la composición de ácido graso está comprendida de compuestos de la fórmula (I). Más preferiblemente, los compuestos de la fórmula (1) constituyen por lo menos 90% en peso de la composición de ácido graso. Más preferiblemente, los compuestos de la fórmula (I) constituyen más de 95% en peso de la composición del ácido graso. La composición del ácido graso además puede comprender por lo menos uno de los ácidos grasos ácido (todo-Z) -5, 8, 11, 14, 17-eicosapentaenoico (EPA), ácido (todo-Z) -4, 7, 10, 13, 16, 19-docosahexaenoico (DHA), ácido (todo-Z) -6, 9, 12, 15, 18-heneicosapentaenoico (HPA), y ácido (todo-Z) -7 , 10, 13, 16, 19-docosapentaenoico (DPAn-3), ácido (todo-Z)- 8, 11, 14 , 17-eicosatetraenoico (ETAn-3) , o combinaciones de los mismos. Además, la composición del ácido graso puede comprender ácido (todo-Z) -4 , 7 , 10, 13, lß-docosapentaenoico (DPAn-6) y/o ácido (todo-Z) -5, 8 , 11, 14-eicosatetraenoico (ARA), o derivados del mismo. La composición de ácido graso también puede comprender por lo menos estos ácidos grasos, o combinaciones de los mismos, en la forma de derivados. Los derivados están adecuadamente sustituidos en la misma forma que los derivados de DHA de la fórmula (I), como se definió aquí anteriormente. La composición de ácido graso de acuerdo con la invención puede comprender ácido (todo-Z omega-3)-6, 9, 12, 15, 18-heneicosapentaenoico (HPA), o derivados del mismo, en una cantidad de al menos 1% en peso, o en una cantidad de 1 a 4% en peso. Además, la composición de ácido graso de acuerdo con la invención puede comprender ácidos grasos omega-3 diferentes de EPA y DHA que tienen 20, 21, o 22 átomos de carbono, o derivados de los mismos, en una cantidad de al menos 1.5% en peso, o en una cantidad de al menos 3% en peso. En modalidades específicas de la invención, la composición de ácido graso es una composición farmacéutica, una composición nutricional o una composición dietética. La composición de ácido graso además puede comprender una cantidad efectiva de un antioxidante farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el antioxidante es tocoferol o una mezcla de tocoferoles. En una modalidad preferente la composición de ácido graso además comprende tocoferol, o una mezcla de tocoferoles, en una cantidad de hasta 4 mg por g del peso total de la composición de ácido graso. Preferiblemente, la composición del ácido graso comprende una cantidad de 0.2 a 0.4 mg por g de tocoferoles, con base en el peso total de la composición. Otro aspecto de la invención proporciona una composición de ácido graso, o cualquier sal, solvato, profármaco o complejo del mismo farmacéuticamente aceptable, que comprende compuestos de fórmula la (I), como se definió aquí anteriormente, para uso como medicamento y/o en terapia. Dicha composición de ácido graso se puede utilizar para prevenir y/o tratar la misma condición delimitada para los compuestos de la fórmula (I) anterior. Cuando la composición de ácido graso se utiliza como un medicamento, se administrará en una cantidad terapéutica o farmacéuticamente activa. En una modalidad preferida, la composición de ácido graso se administra oralmente a un ser humano o a un animal. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, profármaco o complejo del mismo, farmacéuticamente aceptable, como se definió aquí anteriormente, para la fabricación de un medicamento para controlar la reducción del peso corporal y/o para prevenir la ganancia del peso corporal; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de obesidad o una condición de sobrepeso; para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de diabetes en un ser humano o un animal; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con amiloidos; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de múltiples factores de riesgos conocidos para enfermedades cardiovasculares, tales como hipertensión, hipertrigliceridemia y una alta actividad del complejo fosfolípido del factor de VII de coagulación; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de TBC o VIH; para la fabricación de un medicamento para la prevención de choque, ataques isquémicos cerebral o temporal, relacionados con aterosclerosis de varias arterias; para la fabricación de un medicamento para disminuir los triglicéridos en la sangre de mamíferos y/o para evaluar los niveles de colesterol HDL en el suero del pacientes humanos; o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención del síndrome "multi-metabólico" denominado "síndrome metabólico". Todas estas realizaciones también incluyen el uso de una composición de ácido graso, como se definió aquí anteriormente, que comprende compuestos de la fórmula (I) para la fabricación de medicamentos como se describió anteriormente. La presente invención además se refiere al uso de alfa-hidroxi-DHA para la fabricación de medicamentos como se describió anteriormente. La presente invención también se refiere a un método para controlar la reducción del peso corporal y para prevenir la ganancia de peso corporal, en donde una composición de ácido graso que comprenden por lo menos un compuesto de la fórmula (I), como se definió anteriormente, se administra a un ser humano o a un animal. Además, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o prevención de obesidad o una condición de sobrepeso, en donde la composición de ácido graso comprende por lo menos un compuesto de la fórmula (I), como se definió aquí anteriormente, se administra a un ser humano o a un animal . En una modalidad preferida de la invención, la presente invención se refiere con un método para la prevención y/o tratamiento de diabetes mellitus, en donde la composición de ácido graso que comprenden por lo menos un compuesto de la fórmula (I), como se definió aquí anteriormente, se administra a un ser humano o a un animal. Preferiblemente, diabetes mellitus es una diabetes de tipo 2. Otros aspectos de la invención se refieren a: - un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con amiloidos; un método para el tratamiento o profilaxis de múltiples factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares; - un método para la prevención de choque, ataques isquémicos cerebrales o temporales relacionados con aterosclerosis de varias arterias; en donde una composición de ácido graso que comprenden por lo menos un compuesto de la fórmula (I), como se definió aquí anteriormente, se administra a un ser humano o a un animal. Los derivados del ácido graso de la fórmula (I) se pueden preparar más efectivamente a partir de DHA. Si el material de partida no es DHA puro (es decir, no DHA a 100%) la composición de ácido graso final contendrá una mezcla de derivados de DHA, como se definió aquí anteriormente, y una cantidad de otros ácidos grasos diferentes de DHA, en donde estos ácidos grasos se sustituyen en la misma forma que los análogos de ácidos grasos nuevos de la fórmula (I) . Dichas modalidades también se incluyen en la presente. En otra modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula (I) se preparan a partir de ácido (todo-Z) -4, 7, 10, 13, 16, 19-docosahexaenoico (DHA), en donde el DHA se obtiene de una fuente vegetal, una microbiana y/o animal, o combinaciones de éstas. Preferiblemente, el DHA se obtiene de un aceite marino, tal como aceite de pescado. Los ácidos grasos en la composición también se pueden obtener de una fuente vegetal, una microbiana o animal, o combinaciones de las mismas. De esta forma, la invención también incluye una composición de ácido graso preparada de un aceite microbiano. La presente invención proporciona procedimientos para preparar análogos de ácido graso nuevos de la Fórmula (I), como se definió aquí anteriormente. El DHA se produce a partir de fuentes biológicas como grasas marinas, microbianas o vegetales. Todas las materias primas posibles son mezclas de ácidos grados en la forma de triglicéridos en donde DHA constituye solo una fracción de los ácidos grasos. Las concentraciones de DHA típicas son de 40% en grasas microbianas y 10-25% en grasas marinas. Las grasas vegetales que contienen DHA están durante el desarrollo y las grasas con altas concentraciones de DHA se esperan en el futuro. El primer paso del procedimiento será siempre la conversión de los triglicéridos a ácidos grasos libres o monoésteres. Los esteres preferibles esteres de metilo o etilo, pero son posibles otros esteres. En esta forma los ácidos grasos se enlazan juntos de tres en tres en los triglicéridos se separan entre sí por lo tanto hacen posible la separación. Están disponibles varios métodos para separar DHA de otros ácidos grasos, los más comunes siendo la destilación de trayectoria corta que separan los ácidos grasos a través de volatilidad y separación de la precipitación de urea de los ácidos grasos por el grado de insaturación. Otros métodos reportados son la formación de complejos de nitrato de plata que también separan los ácidos grasos en un grado de insaturación, reacciones de esterificación catalizadas por lipasas selectivas de ácido graso en combinación con destilación de trayectoria corta y la extracción contracorriente con dióxido de carbono supercrítico. Los retos más importantes conectados con la producción de DHA pura es separarla de los otros ácidos grasos altamente insaturados C20-22 presentes en todas las fuentes disponibles. Estos ácidos grasos tienen propiedades tan similares al DHA que ninguno de los métodos mencionados anteriormente proporcionan un grado de separación suficiente. Para algunas grasas DHA altas microbianas, que tienen niveles muy bajos de ácidos grasos altamente insaturados de C20-22, la destilación de trayectoria corta sola o en combinación con otros métodos mencionados puede proveer más de 90% de pureza. La mayor parte de las grasas que contienen DHA también contienen cantidades considerables de ácidos grasos altamente insaturados de C20-22, por ejemplo EPA (20:5n-3), n-3DPA (22:5n-3), HPA (21:5n-3) y otros. El único método disponible para separar el DHA de los ácidos grasos es la cromatografía líquida de alto rendimiento de preparación, la fase estacionaria siendo gel de sílice o gel de sílice impregnado con nitrato de plata, la fase móvil se selecciona de solventes orgánicos o dióxido de carbono supercrítico. Con este método el DHA con de 97% de pureza está disponible. Sin embargo, se ha observado que los costos de producción se incrementan fuertemente con la concentración, como un ejemplo el costo de producción para 97% de DHA es 5 más alto que para 90% de DHA. El DHA que tiene una pureza de 90 , 95 y 97 % contiene pequeñas cantidades de otros ácidos grasos . Como un ej emplo, el DHA que tiene una pureza de 97 % contiene n-3DPA ( 22 : 5n-3 ) , pero también ácidos grasos de cadena larga , por ej emplo EPA ( 20 : 5n-3 ) , HPA ( 21 : 5n-3 ) , y otros . Sin embargo, los otros ácidos grasos reaccionarán en una forma similar con el DHA y proporcionarán derivados alfa-sustituidos . La síntesis orgánica puede proporcionar un método de purificación ya que el DHA y n-6DPA (y 22 : 5 n-6 que normalmente está presente en muy bajas concentraciones) son los únicos ácidos grasos conocidos que pueden proporcionar gamma-lactonas a través de la ciclización con el primer enlace doble. La lactonización seguida por la purificación e hidrólisis de regreso a DHA puede ser una posibilidad, pero se espera que esta trayectoria sea aún más aún más costosa que la HPLC.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula (I) en donde Rx (o R2) es hidrógeno se preparan a través de los procedimientos siguientes (Esquema de Reacción 1) . Estos procedimientos adecuadamente adaptados también utilizarse para preparar compuestos representados por la fórmula general (I), en donde tanto Rx como R2 son por ejemplo un grupo alquilo de C?-C7, un bencilo, un halógeno, un bencilo, un alquenilo, o un alquinilo. Los compuestos representados por la fórmula general (I) en donde Rx es hidrógeno y R2 denota un grupo alquilo de C?-C7, un bencilo, un halógeno, un bencilo, un alquenilo, un alquinilo se preparan a través de la reacción del éster de DHA con una base no nucleofílica fuerte como diisopropilamina de litio o hexametildisilazideano de potasio/sodio en un disolvente tal como tetrahidrofurano, éter dietílico a temperaturas de -60 a -78°C para proporcionar el enolato de éster (procedimiento 1) . Esquema de Reacción 1 eso Este enolato de éster se reacciona con un reactivo electrofílico como un alquilhaluro e emplificado por yoduro de etilo, cloruro de bencilo y haluro de acilo ejemplificado a través de un cloruro de acetilo, bromuro de benzoilo, anhídrido carboxílico ejemplificado por anhídrido acético o un reactivo de halogenación electrofílico ejemplificado por N-fluorobencen sulfonimida (NFSI), etc., para proporcionar el derivado monosustituido (procedimiento 2). El éster además se hidroliza en un disolvente de tipo etano o metanol al derivado de ácido carboxílico a través de la adición de una base de tipo hidróxido de litio/sodio en agua a temperaturas entre 15-40°C. La condensación Claisen del DHA EE ocurre durante el tratamiento de DHA EE con base fuerte. Este producto de condensación podría poseer una interesante actividad biológica. De esta forma, en una modalidad de la invención se describen el producto de condensación (intermediario) mencionado anteriormente, así como el uso de este producto para el tratamiento y/o prevención de enfermedades de acuerdo con la presente invención. En una modalidad más, los compuestos representados por la fórmula general (I) se sintetizan a través de los siguientes procedimientos (Esquema de Reacción 2 ) .
Esquema de Reacción 2 4o. proceso 5o. proceso 7o. proceso Los compuestos representados por la fórmula general (I) en donde es Rx un hidrógeno y R2 denota un hidroxi, un grupo alcoxi, un aciloxi se preparan a través de la reacción de un éster de DHA con una base no nucleofílica fuerte como diisopropilamina de litio o hexametildisilazidiano de potasio/sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano, éter dietílico a temperaturas de -60 a -78°C, para proporcionar el enolato de éster (procedimiento 4). Este enolato de éster se hace reaccionar con una fuente de oxígeno de tipo dimetildioxirano, 2- (fenilsulfonil) -3-feniloxaziridina, oxígeno molecular con diferentes aditivos como trimetilfosfita o catalizador diferente como un complejo Ni (II) para proporcionar el éster de DHA alfa-hidroxi (procedimiento 5) . La reacción del alcohol secundario con una bases como hidruro de sodio en un disolvente como THF o DMF genera un alcóxido que se hace reaccionar con diferentes reactivos electrofílicos como alquil yoduro, por ejemplo; yoduro de metilo, yoduro de etilo, bromuro de bencilo o un haluro de acilo, por ejemplo; cloruro de acetilo, bromuro de benzoilo (procedimiento 6) . El éster se hidroliza en un disolvente de tipo etanol o metanol para el derivado de ácido carboxílico a través de la adición de una base como hidróxido de litio/sodio en agua a temperaturas entre 15-40°C. (procedimiento 7). El éster de DHA hidroxi es un intermedio útil para la introducción de otros grupos funcionales en la posición a de acuerdo con la invención. La función del hidroxilo se puede activar a través de la conversión de un haluro o tosilato antes de la reacción con los diferentes nucleófilos de tipo amonio, aminas, tioles, etc. La reacción Mitsunobu también es útil para la conversión de un grupo hidroxilo en otros grupos funcionales. (Mitsunobu, O, Synthesis, 1981, 1). Los compuestos representados por la fórmula general (I), como se definieron aquí anteriormente, también se pueden sintetizar a través de combinaciones de los diferentes procedimientos previamente descritos. La presente invención incluye el procedimiento mencionado anteriormente. La invención además proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, que comprende la mezcla de por lo menos un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, complejo o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió aquí anteriormente, con un adyuvante, diluyente o un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos enantioméricamente puros se pueden preparar a través de la resolución de un compuesto racémico de fórmula (I), como se definió aquí anteriormente. La resolución de un compuesto de la fórmula (I) se puede llevar a cabo utilizando el procedimiento de resolución conocido, por ejemplo a través de la reacción del compuesto de la fórmula (I) con un auxiliar enantioméricamente puro para proporcionar una mezcla de diastereómeros que pueden separarse a través de cromatografía. Después, los dos enantiómeros del compuesto (I) se pueden regenerar a partir de los diastereómeros separados a través de medios convencionales, tal como hidrólisis. También existe una posibilidad de utilizar auxiliares quirales estequiométricos para efectuar una introducción asimétrica de los sustituyentes, como se definió aquí anteriormente, en la posición a de DHA. El uso de oxazolidin-2-onas quirales ha probado ser una metodología particularmente efectiva. Los enolatos derivados de N-aciloxazolidinas quirales también se pueden extinguir con una variedad de electrófilos en una forma altamente estereoregulada (Ager, Prakash, Schaad 1996) . Ejemplos La invención ahora se describirá con mayor detalle mediante los siguientes ejemplos, que no se construirán como limitantes de la invención. En los ejemplos las estructuras se verificaron por Espectrometría de Masa (EM) . Se deberá señalar que los derivados de ácido graso también se pueden producir de material de partida que contiene DHA medio y bajo (es decir de aproximadamente 40-60% en peso de DHA) . Protocolos de la Sintesis Preparación de DHA EE a-metilo (PRB-1) Se agregó Butil-litio (228 ml, 0.37 moles, 1.6 M en hexano) por goteo a una solución agitada de diisopropilamina (59.5 ml, 0.42 moles) en THF seco (800 ml) bajo N2 a 0°C. La solución resultante se agitó a 0°C por 30 minutos, se enfrió a -78 °C y se agitó 30 minutos más antes de la adición por goteo de DHA EE (100 g, 0.28 moles) en THF seco (500 ml) durante 2 h. La solución verde oscura se agitó a -78 °C por 30 minutos antes de agregar Mel (28 ml, 0.45 moles). La solución se dejó alcanzar -20 °C durante 1.5 h, después se vació en agua (1.5 1) y se extrajo con heptano (2 x 800 ml).
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 1 M HCl (1 1), se secaron (Na2S04) , se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea seca sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc (99:1) para dar 50 g (48%) del compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo; XH-RMN (200MHz, CDC13) d 1.02 (t, J 7.5 Hz, 3H) , 1.20 (d, J6.8 Hz, 3H) , 1.29 (t, J 7.1 Hz, 3H) , 2.0-2.6 (m, 5H) , 2.8-3.0 (m, 10H) , 4.17 (t, J 7.1 Hz, 2H) , 5.3- 5.5 (m, 12H) ; EM (electroaspersión) ; 393 [M+Na] . Preparación de DHA EE ct-ßtilo (TRB-2) Se agregó Butil-litio (440 ml, 0.67 moles, 1.6 M en hexano) por goteo a una solución agitada de diisopropilamina (111 ml, 0.78 moles) en THF seco (750 ml) bajo N2 a 0°C. La solución resultante se agitó a -78 °C por 45 minutos antes de la adición por goteo de DHA EE (200 g, 0.56 moles) en THF seco (1.6 1) . La adición del éster se completó en 4 horas. La solución verde oscura se agitó a -78 °C por 30 minutos antes de agregar EtI (65 ml, 0.81 moles). La solución se dejó alcanzar -40 °C antes de agregar una cantidad adicional de EtI (5 ml, 0.06 moles), y finalmente alcanzar -15°C (durante 3 horas de -78 °C) antes de vaciar la mezcla en agua y se extrajo con hexano (2x) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ÍM de HCl, agua, se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc (99:1 seguido por 50:1) para dar 42.2 g (20%) del compuesto del título como aceite amarillo; XH-RMN (200 MHz; CDC13) d 0.8-1.0 (m, 6H) , 1.2-1.4 (m, 4H), 1.5-1.7 (m, 2H) , 2.12 (m, 2H) , 2.3-2.5 (m, 2H) , 2.8-3.0 (m, 10H) , 4.18 (t, J7.1 Hz, 2H) 3 5.3-5.6 (m, 12H) ; EM (electroaspersión) ; 407 [M+Na] . Preparación de éster etilico de a-etoxi-DHA (PRB-3) A una suspensión de 60% de NaH (84.1 mg, 2.1 mmoles) en THF, se agregaron por goteo 5 ml, a -78°C bajo una atmósfera de N2 una solución de éster etílico de a-hidroxi-DHA (PRB-12) (372 mg, 1.00 mmoles) en THF, 5 ml, la mezcla resultante se agitó a -78 °C por 20 minutos antes de agregar por goteo yoduro de etilo (0.24 ml, 3.01 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó NH4C1 acuoso saturado, 15 ml, y la mezcla se extrajo con éter dietílico, 25 ml x 2, la fase orgánica se lavó con salmuera, 25 ml, se secó (Na2S04) se filtró, se evaporó al vacío y se sometió a cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc (95:5) para producir 68 mg (17%) del producto como un líquido amarillo. :H RMN (200 MHz, CDC13) d 0.94 (t, J=7.5 Hz, 3H) , 1.16-1.29 (m, 6H) , 2.05 (quinteto, J=7.2 Hz, 2H) , 2.50 (m, 2H) , 2.76-2.84 (m, 10H) , 3.33-3.48 (m, ÍH) , 3.53- 3.71 (m, ÍH), 3.83 (dd, J=6.8 Hz, J=6.2 Hz, ÍH) , 4.18 (q, J=7.1 Hz, 2H) , 5.31-5.45 (m, 12 H) 13C RMN (50 MHz, CDC13) d 14.2, 15.1, 20.5, 25.5, 25.6, 25.7, 31.0, 60.8, 66.0, 78.7, 124.1, 127.0, 127.8, 127.9, 128.0 (2 señales), 128.2 (2 señales), 128.5, 130.7, 132.0, 172.5 (3 señales ocultas) EM (electroaspersión) ; 423 [M+Na]+ Preparación de a-floro DHA EE (PRB-4) Se agregó a LDA (2.1 ml, 4.2 moles, 2M en THF/heptano/etilbenceno) en THF seco (10 ml) bajo N2 a -78°C por goteo DHA EE (1 g, 2.8 mmoles) en THF seco (30 ml) durante 15 minutos NFSi (1.06 g, 3.4 mmoles) después se agregó. La solución se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó por 70 horas. La mezcla se vació en agua y se extrajo con hexano (2x) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ÍM de HCl, agua, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se evaporaron al vacío; EM (electroaspersión) ; 397 [M+Na] . Preparación de DHA EE ct,ct-dimetilo (PRB-5) Se agregó por goteo Butil-litio (100 ml, 0.17 moles, 1.6 M en hexano) a una solución agitada de diisopropilamina (28 ml, 0.20 moles) en THF seco (100 ml) bajo N2 a 0°C. La solución resultante se agitó a 0°C por 30 minutos, se enfrió a -78 °C y por goteo se agregó una solución de DHA EE (50 g, 0.14 moles) en THF seco (200 ml). La solución verde oscuro resultante se agitó a -78°C por 30 minutos antes de agregar Mel (17 ml, 0.28 moles) . La solución se dejó alcanzar -10°C, después se vació en agua y se extrajo con hexano (2x) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ÍM de HCl, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se evaporaron al vacío. El procedimiento se repitió, pero el producto crudo de DHA EE a-metilo se utilizó en lugar de DHA EE . El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea seca sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc (99:1 seguido por 98:2) para dar 31.6 g (59%) del compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo; XH-RMN (200 MHz; CDC13) d 1.01 (t, J7.5 Hz, 3H) , 1.21 (s, 6H) , 1.28 (t, J7.1 Hz, 3H) , 2.08 (m, 2H) , 2.34 (d, J 6.8 Hz, 2H), 2.8-3.0 (m, 10H) , 4.15 (q, J7.5 Hz5 2H) , 5.3-5.6 (m, 12H) ; 13C-RMN (50 MHz; CDC13) d 14.7, 21.0, 25.3, 26.0, 26.1, 38.3, 42.8, 60.7, 125.8, 127.4, 128.3, 128.5, 128.6, 128.7, 129.0, 130.7, 132.4, 177.9; EM (electroaspersión) ; 385 [M+H] .
Preparación de DHA ot-tiometilo (PRB-6) Se disolvió DHA EE a-Yodo (0.5 g, 1.04 mmoles) en 20 ml THF a 0°C bajo N2. Se agregó MeSNa (80 mg, 1.14 mmoles) a la reacción y la mezcla se dejó agitar por unos cuantos minutos antes de diluirse con heptano. La fase orgánica se lavó con agua (2x) se secó (Na2S0 ) y se evaporó al vacío. El producto deseado se aisló mediante cromatografía de vaporización instantánea, Heptano/EtOAc (30:1) para dar DHA EE a-tiometilo como un sólido amarillo pálido. El DHA EE a-tiometilo se disolvió en 10 ml EtOH y 10 ml THF. A la solución se le agregó LiOH (0.39 g, 9.2 mmoles) disuelto en 5 ml agua. La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente, antes de diluir agua y heptano. La fracción orgánica se extrajo con IM LiOH (2x) y las fases acuosas combinadas se hicieron acidas con 5M de HCl y se extrajeron con éter dietílico (2x) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, agua, se secaron (Na2S04) y se evaporaron al vacío para dar 183 mg (47%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido; ^-RMN (200MHz, CDC13) d 0.98 (t, J 6.6Hz, 3H) , 1.95-2.65 (m, 7H) , 2.72- 3.05 (m, 10H) , 3.12-3.43 (m, ÍH) , 5.20-5.70 (m, 12H) , 10.65 (br s, ÍH) ; 13H-RMN (50MHz, CDC13) d 14.7, 21.0, 25.9, 26.0, 26.2, 28.8, 125.4, 127.4, 128.1, 128.3, 128.4, 128.7, 128.9, 129.0, 131.6, 132.4, 177.0.
Preparación de DHA EE a-tioetilo DHA EE (PRB-7) DHA EE a-yodo (11 g, 23 mmoles) se disolvió en 100 ml de THF bajo N2 a 0°C. Se agregó EtSNa (2.1 g, 25 mmoles) a la solución y se dejó en agitación por 1 hora a 0°C. La reacción se extinguió con ÍM de HCl y se diluyó con Heptano. La fase orgánica se lavó con agua (2x) , se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El producto deseado se aisló mediante cromatografía de vaporización instantánea Heptano/EtOAc (30:1) para dar 7.3 g (76 %) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido; XH-RMN (200MHz, CDC13) d 1.1-1.3 (m, 9H) , 2.05 (m, 2H) , 2.3-2.7 (m, 4H) , 2.7-2.9 (m, 10H) , 3.25 (m, ÍH) , 4.17 (q, J7.1 Hz, 2H), 5.3-5.5 (m, 12H) ; EM (electroaspersión) : 439 [M+Na] . Preparación de DHA EE a,a-dietilo (TRB-8) : Se agregó Butil-litio (38.6 ml, 0.62 moles, 1.6 M en hexano) por goteo a una solución agitada de diisopropilamina (9.1 ml, 0.65 moles) en THF seco (200 ml) bajo N2 a 0°C. La solución resultante se agitó a 0°C por 30 minutos, se enfrió a -78 °C y por goteo se agregó una solución de DHA EE (20.0 g, 0.56 moles) en THF seco (100 ml). La solución verde oscuro resultante se agitó a -78 °C por 30 minutos, antes de agregar EtI (6.8 ml, 0.84 moles). La solución se dejó alcanzar -10°C, después se vació en agua y se extrajo con hexano (2x) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ÍM de HCl, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se evaporaron al vacío. El procedimiento se repitió, pero se utilizó el producto crudo de DHA EE a-etilo en lugar de DHA EE . La mezcla de reacción después de la adición de EtI se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea seca sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc (99:1 seguido por 98:2) para dar 10.0 g (43%) del compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo; XH-RMN (200 MHz; CDC13) d 0.83 (t, J 7.4 Hz, 6H) , 0.94 (t, J 5.8 Hz, 3H) , 1.28 (t, J 7.1 Hz, 3H) , 1.63 (q, J 7.4 Hz5 4H) , 2.10 (m, 2H) , 2.34 (d, J 6.9 Hz, 2H) , 2.8-3.0 (m, 10H) , 4.15 (q, J7.5 Hz, 2H) , 5.3-5.6 (m, 12H) ; 13C-RMN (50 MHz; CDC13) d 8.9, 14.7, 21.0, 23.1, 25.9, 26.0, 26.2, 27.4, 31.2, 50.1, 60.6, 125.5, 127.4, 128.3, 128.6, 128.9, 130.5, 132.4, 177.1; EM (electroaspersión); 413.3 [M+H] , 435.3 [M+Na] . Preparación de DHA EE a-bencilo (PRB-9) : A una solución agitada de diisopropilamina (0.91 ml, 6.46 mmoles) en THF seco (20 ml) bajo una atmósfera inerte mantenida a 0°C se agregó por goteo n-BuLi (1.6 M en hexanos, 3.86 ml, 6.18 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos, dando -78°C y se agitó a esta temperatura por cinco minutos. DHA EE (2.0 g, 5.62 mmoles) en THF seco (10 ml) se agregó por goteo y la mezcla se agitó a -78°C por 20 minutos, después se agregó bromuro de bencilo (0.80 ml, 6.74 mmoles) . La solución resultante se dejó llegar a los 0°C durante tres horas, dividida en partes entre agua (100 ml) y heptano (100 ml) . La capa acuosa se extrajo con heptano (50 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con ÍM de HCl y se secó (Na2S04) . La concentración bajo presión reducida y la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Heptano: EtOAc 99: 1) dieron 1.05 g (42%) del compuesto del título como un aceite incoloro; XH-RMN (200 MHz, CDC13) : d 0.99 (t, 3H) , 1.18 (t, 3H) , 2.08-2.16 (m, 2H) , 2.35-2.42 (m, 2H) , 2.74-2.98 (m, 13H) , 4.09 (q, 4H) , 5.38-5.50 (m, 10H) , 7.19-7.36 (m, 5H) ; 13C-RMN (50 MHz, CDC13) : d 14.61, 14.71, 20.99, 25.98, 26.07, 30.07, 38.32, 48.02, 60.88, 126.75, 126.83, 127.46, 128.31, 128.45, 128.53, 128.58, 128.86, 128.77, 129.01, 129.35, 130.55, 132.46, 138.89, 175.39. EM (electroaspersión): 447.3 [M+H] , 469.3 [M+Na] . Preparación de DHA EE a-etansulfinilo (PRB-10) A una solución de DHA EE a-tioetilo (0.5 g, 1.3 mmoles) en 15 ml de CHC13 mantenida a -20 °C bajo una atmósfera inerte se agregó una solución de MCPBA (0.22 g, 1.3 mmoles) en 10 ml CHCI3. La mezcla de reacción se agitó por 2h a esta temperatura, se filtró y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase acuosa se extrajo dos veces con CHC13 y la fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y se concentró. El producto se aisló del material residual después de la cromatografía de vaporización instantánea utilizando hexano: EtOAc 8:2 para dar 0.35 g (70%) del compuesto del título. XH NMR (200 MHz, CDC13) : d 0.99 (t, 3H) , 1.27-1.45 (m, 6H), 2.09 (m, 2H) , 2.79-2.94 (m, 14H) , 3.55 (m, ÍH) , 4.25 (q, 2H) , 5.37-5.59 (m, 12H) . 13C RMN (50 MHz5 CDC13) : d 7.97, 14.58, 14.68, 20.95, 23.68, 25.17, 25.93, 26.04, 44.20, 45.15, 62.30, 64.08, 123.91, 124.47, 127.41, 127.86, 128.26, 128.40, 128.44, 128.72, 128.72, 128.96, 129.12, 132.42, 132.47, 174.55. EM (electroaspersión): 455.3 [M+Na] . Preparación de éster etílico de a-tiofenil-DHA (PRB- 1) A una solución de éster etílico de a-yodo-DHA (PRB- 15) (3.40 g, 7.05 mmoles) en acetona, 20 ml, se agregó por goteo una solución de fenil sulfuro sódico (1.039 g, 7.86. mmoles) en acetona, 110 ml . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 1/2 hrs, se evaporó al vacío y se sometió a cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc 200:1 - 95:5 para producir 2.35 g (72 %) del producto como un líquido amarillo. XH NMR (200 MHz, CDC13) d 0.97 (t, J=7.5 Hz, 3H) , 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.09 (quinteto, J=7.1 Hz, 2H) , 2.54- 2.66 (m, 2H) , 2.83-2.86 (m, 10 H) , 3.67 (dd, J=6.8 Hz, J=8.3 Hz, 1 H) , 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2H) , 5.24-5.49 (m, 12 H) , 7.28-7.33 (m, 3H) , 7.46-7.50 (m, 2H) 13C RMN (50 MHz, CDC13) d 14.0, 14.2, 20.5, 25.5, 25.6, 25.7, 29.4, 50.6, 61.1, 125.1, 127.0, 127.7, 127.9, 128.0, 128.3, 128.42, 128.45, 128.9, 131.2, 132.0, 133.0, 133.2, 174.1 (5 señales ocultas) EM (electroaspersión); 465 [M+H]<+>, 487 [M+Na]+ HRMS (El) calculado para C3OH40O2S: 464.2749, encontrado: 464.2741 Preparación de éster etílico ct-hidroxi-DHA (PRB-12) A una solución de diisopropilamina (19.76 ml, 140 mmoles) en THF seco, 40 ml, bajo una atmósfera de N2 a -78°C se agregó por goteo 1.6 M BuLi en hexano (87.5 ml, 140 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a -78°C por 15 minutos antes de la adición de una solución de éster etílico de DHA (24.99 g, 70.1 mmoles) en THF, 80 ml, por goteo. La mezcla de reacción verde oscuro resultante se agitó por 1 hora a -78°C antes de la adición de trietilfosfito (12.2 ml, 70.1 mmoles) por goteo y después se hizo burbujear 02 a través de la mezcla de reacción durante la noche mientras la mezcla de reacción se mantuvo a -78 °C por 5 hrs y después se calentó lentamente a temperatura ambiente. Se agregó NaHC03 acuoso saturado, 100 ml, y la mezcla se extrajo con éter dietílico, 200 ml x 2. La fase orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó al vacío y se sometió a cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc 99:1 - 95:5 para producir 4.52 g (17 %) del producto como un líquido amarillo. TH NMR (200 MHz, CDC13) d 0.92 (t, J=7.5 Hz, 3H) , 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H) , 2.02 (quinteto, J=7.1 Hz, 2H) , 2.44-2.54 (m, 2H) , 2.74-2.87 (m, 10 H) , 4.13-4.24 (m, 3H) , 5.25-5.94 (m, 12H) 13C RMN (50 MHz, CDCI3) d 14.0, 14.1, 20.4, 25.4, 25.5, 25.6, 32.0, 61.5, 69.9, 123.3, 126.9, 127.7, 127.9, 128.08, 128.1, 128.2, 128.4, 131.3, 131.8, 174.4 (4 señales ocultas) EM (electroaspersión); 395 [MH-Na]+ HRMS (ES) calculado para C24H3603Na: 395.2556, encontrado: 395.2543 Preparación de amida de a-metilo-DHA (PRB-13) A una solución de a-metilo-DHA (PRB-I FA) (3.13 g, 9.1 mmoles) y cloruro de oxalilo (8.0 ml, 94.5 mmoles) en tolueno, 90 ml, se DMF, 0.1 ml, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2 por 15 horas. La mezcla después se evaporó al vacío y el residuo en THF, 100 ml, se enfrió a 0°C y se agregó NH3 acuoso (20 ml) por goteo. El baño helado se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas, se agregó agua, 50 ml, y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico, 2x100 ml . La fase orgánica se lavó con NH4C1 acuosa saturada, 50 ml, se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó al vacío y se sometió a cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con CH2C12/2M NH3 en MeOH 97.5:2.5 para producir 2.51 g (80%) del producto como un líquido amarillo. XH RMN (200 MHz, CDC13) d 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3H) , 1.10 (d, J=9.8 Hz, 3H) , 1.94-2.11 (m, 3H) , 2.19-2.35 (m, 2H) , 2.76-2.77 (m, 10 H) , 5.18-5.45 (m, 12 H) , 6.03 (s, ÍH) , 6.72 (s, ÍH) 13C RMN (50 MHz, CDC13) d 14.6, 17.6, 20.8, 25.8, 25.9, 32.0, 41.0, 127.3, 128.1, 128.4, 128.6, 128.8, 130.1, 132 . 2 , 179 . 6 ( 8 señales ocultas ) EM ( electroaspersión) ; 342 [M+H] +, 364 [M+Na ] + HRMS ( El ) calculado para C23H35NO : 341 . 2719 , encontrado : 341 . 2707 Preparación de éster etílico de ct-metoxi-DHA (PRB- 14) A una suspensión de 60% de NaH (61.1 mg, 1.53 mmoles) en THF, 5 ml, a -78°C bajo atmósfera de N2 se agregó por goteo una solución de éster etílico de a-hidroxi-DHA (PRB-12) (373 mg, 1.00 mmoles) en THF, 5 ml, la mezcla resultante se agitó a - 78°C por 20 minutos antes de agregar yoduro de etilo (0.13 ml, 2.09 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente por 5 hrs. Se agregó NH4C1 acuoso saturado, 15 ml, y la mezcla se extrajo con éter dietílico, 25 ml x 2, la fase orgánica se lavó con salmuera, 25 ml, se secó (Na2S04) se filtró, se evaporó al vacío y se sometió a cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc 99:1 - 4:1 para producir 136 mg (35%) del producto como un líquido amarillo. XH NMR (200 MHz, CDC13) d 0.92 (t, J=7.5 Hz, 3H) , 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H) , 2.03 (quinteto, J=7.3 Hz, 2 H) , 2.48 (t, J=5.7 Hz, 2H) , 2.73-2.82 (m, 10 H) , 3.34 (s, 3H) , 3.74 (t, J=6.2Hz, ÍH), 4.17 (q, J-7.1 Hz, 2 H) , 5.24-5.43 (m, 12H) 13C RMN (50 MHz, CDC13) d 14.1, 20.4, 25.4, 25.5, 25.7, 30.6, 57.9, 60.9, 80.8, 123.7, 126.9, 127.71, 127.73, 127.92, 127.94, 128.07, 128.1, 128.2, 128.4, 130.7, 131.8, 171.9 (3 señales ocultas) EM (electroaspersión); 409 [M+Na]+ HRMS (ES) calculado para C25H3803Na: 409.2713, encontrado: 409.2711 Preparación de DHA EE de a-yodo (PRB-15) Se disolvió diisopropilamina (20 ml, 140 mmoles) en 150 ml THF bajo N2 a -20°C. Se agregó n-BuLi (88 ml, 140 mmoles, 1.6 M) a la mezcla antes de enfriar la solución a - 78°C. Se agregó DHA EE (50 g, 140 mmoles) en 250 ml THF por goteo a la solución y la mezcla de reacción se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agregó por goteo a una solución de 12 (42.8 g, 169 mmoles) en 400 ml THF bajo N2 a -78°C. La reacción se extinguió con ÍM de HCl y se diluyó con Heptano. La fase orgánica se lavó con 10% de Na2S203 (2x) , se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó al vacío. El producto deseado se aisló mediante cromatografía de vaporización instantánea Heptano/EtOAc (100:1) para dar 11.0 g (16%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido; EM (Electroaspersión) : 505 [M+Na] .
Preparación de éster etílico de a-iodo-DHA (PRB-15) A una solución de diisopropilamina (42 ml, 298 mmoles) en THF seco, se agregaron por goteo 150 ml, bajo atmósfera de N2 a -78 °C 1.6 M BuLi en hexano (158 ml, 253 mmoles). La mezcla resultante se agitó a -78°C por 35 minutos antes de agregar por goteo una solución de éster etílico de DHA (75.05 g, 210 mmoles) en THF, 300 ml . La mezcla de reacción verde oscura resultante se agitó por 30 minutos a -78°C antes de agregar por goteo una solución de 12 (91.06 g, 359 mmoles) en THF, 200 ml . La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 20 minutos antes de extinguirse con agua, 200 ml, y se extrajo con heptano, 300 ml . La fase orgánica se lavó con ÍM de HCl, 150 ml, y agua, 200 ml, se secó (Na2S0 ) , se filtró y se evaporó al vacío. El producto resultante se sometió a cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc (100:1) produciendo 26.14 g (26%) del producto como un líquido amarillo. XH NMR (200 MHz, CDC13) d 0.94 (t, J=7.5 Hz, 3H) , 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H) , 2.04 (quinteto, J=7.1 Hz, 2H) , 2.69-2.84 (m, 12 H) , 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2H) , 4.22 (t, j=7.9 Hz, ÍH) , 5.24-5.49 (m, 12 H) 13C RMN (50 MHz, CDC13) d 13.7, 14.2, 25.5, 26.0 (2 señales), 25.8, 34.0, 61.7, 126.1, 127.0, 127.4, 127.8, 127.9, 128.0, 128.2, 128.5, 128.5, 131.6, 131.9, 170.9 (4 señales ocultas) EM (electroaspersión); 505 [M+Na]+ Preparación de éster etílico de a-amino-DHA (PRB-17) Una solución de éster etílico de a-ftalimida-DHA (313.5 mg, 0.62 mmoles) en EtOH, 5 ml, se agregó hidrato de hidracina (46 µl, 0.95 mmoles) y la mezcla resultante se llevó a reflujo bajo atmósfera de N2 por 15 1/2 hrs seguido por evaporación al vacío y cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con CH2C12:7M NH3 en MeOH (99:1- 95:1) para producir 149 mg (64%) del producto como un líquido amarillo. XHNMR (200 MHz, CDC13) d 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3H) , 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H) , 1.72 (bs, 2H) , 2.02 (quinteto, J=7.2 Hz , 2H) , 2.39-2.46 (m, 2H) , 2.73-2.82 (m, 10 H) , 3.47 (bs, ÍH) , 4.13 (q, 2H)5 5.23-5.56 (m, 12 H) 13 C RMN ( 50 MHz 5 CDC13 ) d 14 . 1 , 20 . 4 , 25 . 4 , 25 . 5 , 25.6, 54.1, 60.8, 124.4, 126.9, 127.7 (2 señales), 127.9, 128.2, 128.3, 128.4, 131.4, 131.9, 189.3 (6 señales ocultas) EM (electroaspersión); 372 [M+H]+ Preparación de DHA EE de (S) -(+) -a-etilo (PRB-20) : Síntesis del intermediario PRB-18: 0°C-TA Se disolvió DHA (3.00g, 18.3 mmoles) en CH2C12 seco (120 ml) mantenida a 0°C bajo una atmósfera inerte y se agregó DMAP (2.45 g, 20.1 mmoles) y DCC (3.96 g, 19.2 mmoles) . La mezcla se agitó a 0°C por 20 minutos, se agregó (4R, 5S) - ( + ) -4-metilo-5- phenyl-2-oxazolidinona (3.24 g, 18.3 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. La filtración y la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (heptano: EtOAc 6:1) dieron 3.00 g (34%) del intermediario PRB- 18 como un aceite incoloro. XH-R N (200 MHz, CDC13) : d 0.93-1.05 (t+d, 6H) , 2.11 (m, 2H), 2.51 (m, 2H) , 2.80-3.00 (m, 10H) , 3.05 (m, 2H) , 4.77 (m, ÍH), 5.34-5.68 (m,12H), 5.70 (d, ÍH) , 7.28.7.32 (m, 2H) , 7.37-7.47 (m, 3H) .
Síntesis del intermediario PRB-19 N2 Se agregó PRB-18 (1.80 g, 3.70 mmoles) en THF seco (10 ml) por goteo a una solución de LiHMDS (IM en THF, 4.00 ml, 4,00 mmoles) en THF seco (15 ml) mantenida a -78°C bajo una atmósfera inerte. La mezcla se agitó a -78°C por 30 minutos, se agregó EtI (0.89 ml, 11.1 mmoles) y lentamente determinando 0°C durante una hora. La mezcla después se agitó a 0°C por 18 horas y se dividió en partes entre NH4C1 saturado (50 ml) y éter dietílico (50 ml) . La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (50 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con 0.1 M HCl (50 ml) y salmuera (50 ml) .
El secado (Na2S04) y la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (heptano: EtOAc 95:5) dieron 0.52 g (27%) del intermediario PRB- 19 como un aceite incoloro. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : d 0.88-1.01 (m , 9H) , 1.64- 1.78 (m, 2H) , 2.08 (m, 2H) , 2.31 (m, ÍH) , 2.48 (m, ÍH) , 2.87 (m, 10H) , 3.87 (m, ÍH) , 4.75 (m, ÍH) , 5.32 (m, 12H) , 5.63 (d, J7.1 Hz, ÍH), 7.32 (m, 2H) , 7.42 (m, 3H) . 13C-RMN (50 MHz, CDC13) : d 7.26, 11.75, 14.67, 14.98, 20.95, 25.57, 25.93, 26.04, 29.93, 44.59, 55.31, 79.10, 125.21, 126.01, 127.17, 127.42, 128.27, 128 . 50 , 128.55, 128.67, 128.95, 129.09, 130.35, 132.42, 133 . 80 , 153.18, 176.25. EM (electroaspersión): 538.2 [M+Na] PRB-19 (0.25 g, 0.485 mmoles) se disolvió en EtOH abs (5 ml) y determinando 0°C bajo una atmósfera inerte. Se agregó NaOEt (IM en EtOH, 0.54 ml, 0.54 mmoles) y la mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos y se dividió en partes entre agua y heptano. La capa acuosa se extrajo con heptano y la capa orgánica combinada se lavó con 0. ÍM de HCl y se secó. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea dio 0.025 g (13%) del compuesto del título PRB-20 como un aceite incoloro. ^-RMN (200 MHz; CDC13) d 0.8-1.0 (m, 6H) , 1.2-1.4 (m, 4H), 1.5-1.7 (m. 2H) , 2.12 (m, 2H) , 2.3-2.5 (m, 2H) , 2.8-3.0 (m, 10H)5 4.18 (t, 2H) , 5.3-5.6 (m, 12H) . EM (electroaspersión) ; 407 [M+Na] . [a]D+1.7° (c=1.5, etanol).
Preparación de DHA EE (R) -(-) -a-etilo (PRB-23) Síntesis del intermediario PRB-21: 0°C-TA Se disolvió DHA (l.OOg, 3.05 mmoles) en CH2C12 seco (20 ml) mantenida a 0°C bajo una atmósfera inerte y se agregó DMAP (0.41 g, 3.35 mmoles) y DCC (0.66g, 3.20 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C por 20 minutos, se agregó (4S,5R)-(-)-4-metilo-5- fenil-2-oxazolidinona (0.54 g, 3.05 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. La filtración y la purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (heptano: EtOAc 6:1) dieron 1.08 g (73%) del intermediario PRB-21 como un aceite incoloro. ^-RMN (200 MHz, CDC13) : d 0.93-1.05 (t+d, 6H) , 2.11 (m, 2H)3 2.51 (m, 2H) 5 2.80-3.00 (m, 10H) , 3.05 (m, 2H) 5 4.77 (m, 1H)5 5.34-5.68 (m, 12H) , 5.70 (d, ÍH) , 7.28.7.32 (m, 2H) , 7.37-7.47 (m, 3H) .
Síntesis del intermediario PRB-22 N2 PRB-21 (3.25 g, 6.67 mmoles) en THF seco (15 ml) se agregó por goteo a una solución de LiHMDS (IM en THF, 7.34 ml, 7,34 mmoles) en THF seco (35 ml) mantenida a 78°C bajo una atmósfera inerte. La mezcla se agitó a -78°C por 30 minutos, se agregó EtI (1.6 ml, 20.0 mmoles) y se determinó lentamente 0°C durante una hora. La mezcla después se agitó a 0°C por 18 horas y se dividió en partes entre NH4C1 saturado (50 ml) y éter dietílico (50 ml) . La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (50 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con 0.1 M de HCl (50 ml) y salmuera (50 ml). El secado (Na2S04) y purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (heptano: EtOAc 95:5) dieron 1.50 g (44 %) del intermediario PRB-22 como un aceite incoloro. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : d 0.88-1.01 (m , 9H) , 1.64- 1.78 (m, 2H) , 2.08 (m, 2H) , 2.31 (m, ÍH) , 2.48 (m, ÍH) , 2.87 (m, 10H) , 3.87 (m, ÍH) , 4.75 (m, ÍH) , 5.32 (m, 12H) , 5.63 (d, J7.1 Hz, ÍH) , 7.32 (m, 2H) , 7.42 (m, 3H) . 13C-RMN (50 MHz, CDC13) : d 7.26, 11.75, 14.67, 14.98, 20.95, 25.57, 25.93, 26.04, 29.93, 44.59, 55.31, 79.10, 125.21, 126.01, 127.17, 127.42, 128.27, 128.50, 128.55, 128.67, 128.95, 129.09, 130.35, 132.42, 133.80, 153.18, 176.25. EM (electroaspersión): 538.2 [M+Na] Se disolvió PRB-22 (0.25 g, 0.485 mmoles) en EtOH abs (5 ml) y determinando 0°C bajo una atmósfera inerte. Se agregó NaOEt (IM en EtOH, 0.54 ml, 0.54 mmoles) y la mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos y se dividió en partes entre agua y heptano. La capa acuosa se extrajo con heptano y la capa orgánica combinada se lavó con 0.1 M de HCl y se secó. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea dio 0.025 g (13%) del compuesto del título PRB-23 como un aceite incoloro. XH-RMN (200 MHz; CDC13) d 0.8-1.0 (m, 6H) , 1.2-1.4 (m, 4H) , 1.5-1.7 (m, 2H) , 2.12 (m, 2H) , 2.3-2.5 (m, 2H) , 2.8-3.0 (m, 10H) , 4.18 (t, 2H) 3 5.3-5.6 (m, 12H) ; EM (electroaspersión) ; 407 [M+Na] . [a]D -1.3° (c=1.00, etanol).
Preparación de éster etílico de a-f alimida-DHA Una mezcla de éster etílico de a-hidroxi-DHA (PRB-12) (373.5 mg, 1.00 mmoles), ftalimida (178 mg, 1.21 mmoles) y trifenil fosfina (313.9 mg, 1.20 mmoles) en THF, 10 ml, se enfrió a 0°C bajo atmósfera de N2 antes de agregar azodicarboxilato de diisopropilo (0.24 ml, 1.24 mmoles) por goteo. Se removió el baño helado y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 hrs, mientras se evaporaba al vacío y se sometió a cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc (99:1-95:1) para producir 323 mg (64 %) del producto como un líquido amarillo. XH NMR (200 MHz, CDC13) d 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H) , 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.05 (m, 2H) , 2.72-2.84 (m, 1 ÍH) , 3.02-3.22 (1H)5 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2H) , 4.87 (dd, J=I 1 Hz, J=4.9 Hz5 ÍH) , 5.17-5.40 (m, 12H) 5 7.68-7.75 (m, 2H) 5 7.79-7.85 (m, 2H) 13C RMN (50 MHz5 CDC13) d 14.0, 14.1, 20.4, 25.4, 25.4, 25.5, 27.0, 51.8, 61.7, 123.8, 124.3, 126.9, 127.5, 127.7, 127.9, 127.9, 128.1, 128.1, 128.3, 128.4, 131.6, 131.8, 131.8, 134.0, 167.3, 168.7 (2 señales ocultas) EM (electroaspersión); 502 [M+H]+, 52 [M+Na] + Preparación de éster etílico de a-etilamino-DHA (TRB-25) y éster etílico de a-dietilamino-BHA (PRB-26) A una mezcla del éster etílico de a-amino-DHA (PRB-17) (746.5 mg, 2.01 mmoles), LÍOH-H20 (171.6 mg, 4.09 mmoles) y el tamiz molecular 4A (599 mg) en DMF5 4 ml, se agregó bromuro de etilo (3.0 ml, 40.2 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 71 hrs. La mezcla se diluyó con éter dietílico, 100 ml, y se filtró. La fase orgánica se lavó con 1 M NaOH, 20 ml, y salmuera, 20 ml, se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó al vacío y se sometió a cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con heptano : EtOAc (95:5) - CH2C12:2M NH3 en MeOH (99:1) para producir 458 mg (53%) de PRB-26 como un líguido amarillo y 152 mg (19%) of PRB-25 como un líquido amarillo. PRB-26: XHNMR (200 MHz, CDC13) d 0.89 (t, J=7.5 Hz, 3H) , 1.03 (t, 3H), 1.24 (t, J=I. \ Hz, 6H) , 2.05 (quinteto, J=7.1 Hz, 2H), 2.52 (m, 4H) , 2.76-2.85 (m, 12 H) , 3.35 (t, ÍH) , 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2 H) , 5.28-5.44 (m, 12 H) 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 14.1, 14.3, 14.4, 20.5, 22.6, 25.5, 25.6, 25,7, 31.9, 44.4, 60.1, 62,9, 127.0, 127.8, 128.05, 128.13, 128.17, 128.22, 128.5, 132.0, 173.3 (5 señales ocultas) Ejemplos Se presenta una introducción a los modelos y métodos utilizados en la presente invención para demostrar los efectos sobre el síndrome metabólico y la diabetes de tipo 2 en la Figura 2. Se ha desarrollado cinco de experimentos con el fin de explicar los efectos de los derivados de DHA para la reducción de resistencia a insulina y/o aminorar el síndrome metabólico. Esta invención no deberá limitarse a las modalidades y los ejemplos mostrados. Ejemplo 1. Análisis de los ácidos grasos libres intracelulares (ácidos grasos no-es erificados) en células del hígado (bloque 1 en la Figura 2) Antecedentes En el primer bloque de experimentos (ver Figura 2) el tejido del hígado de animales con PRB-1, 2, 5, y 7 se analizó con respecto a los ácidos grasos no esterificados libres. Los animales se reclutaron del quinto bloque de experimentos (efectos farmacodinámicos de los derivados de DHA en un modelo de animal de síndrome metabólico) . Se les dio a los animales DHA (15% de contenido graso de la dieta) o los derivados de DHA (1.5% del contenido graso en su dieta) durante 8 semanas y se supone que estuvieron en una situación de estado estable con niveles estables de DHA y la intracelularidad de los derivados de DHA. Se seleccionó el tejido del hígado debido al hecho de que el grado de metabolismo es muy alto en el hígado. Método Las muestras de hígado se homogeneizaron en regulador de pH PBS frío, y se extrajo inmediatamente con cloroformo: metanol (2:1) conteniendo 0.2 mM de hidroxitolueno butilado (BHT) utilizando ácido cis-10-heptadecenoico como estándar interno. Las fases orgánicas se secaron bajo nitrógeno, se volvieron a disolver en acetonitrilo con 0.1% de ácidos acético y 10 µM BHT para el análisis MS/MS RP-HPLC. El contenido de proteína total se midió utilizando el método Bio-Rad después de la homogeneización. Se utilizó el sistema Agilent 1100 para la separación de columna de fase inversa (Supelco Ascentis Cíe columna, 25 cm x 4.6 mm, i.d. 5 µm) de DHA y sus derivados PRB dentro de los 22 minutos. La fase de flujo fue ISO-gradiente acetonítrilo-H20 (87+13, v/v) conteniendo 0.1% de ácido acético. La temperatura del horno de la columna se estableció a 35°C. El eluato de la columna se identifico y se cuantificó en la ionización de electroaspersión negativa aplicando el modo de monitoreo de reacción múltiple mediante un tándem triple tetrapolar masa/masa (ABI Qtrap-4000). Los pares de iones de padre-hijo 327.3/327.3 (DHA), 3 341.3/341.3 (PRB-1), 355.3/355.3 (PRB-2 y PRB-5) , 387.3/387.3 (PRB-7), 267.2/267.2 (I.S. FA 17:1) respectivamente bajo la resolución de unidad. El tiempo de permanencia de la recolección de señal todos fueron de 100 mseg excepto para FA 17:1 que se estableció a 200 mseg. La verificación exacta de los compuestos PRB isoméricos se hizo a través de la combinación del tiempo de retención y la relación de masa-carga característica. La curva estándar de regresión cuadrática se utilizó para la cuantificación después de la calibración estándar interna. Resultados La concentración de los diferentes derivados de DHA y las concentraciones de DHA se dieron como µg por g de la cantidad total de proteína en las células del hígado. La Figura 3 describe las concentraciones de las diferentes PRB de animales que se les dio PRB-1, 2, 5 y 7 en una concentración de 1.5% del contenido graso total en la dieta alta en grasas. La concentración intracelular más alta del los PRB se obtuvo para PRB-2. También PRB-5 se enriqueció intracelularmente, aunque no al mismo grado que PRB-2. Este hallazgo es inesperado. La Figura 4 describe las concentraciones intracelulares de DHA en el tejido del hígado de animales a los cuales se les dio diferentes PRB. El DHA alcanzó un nivel significativamente más alto en los animales que se les dio PRB-7 comparado con los otros tres derivados de DHA. A los animales que se les dio PRB-2 tuvieron una concentración menor de DHA. Parece que PRB-7 en algún grado se convierte de nuevo en DHA. PRB-2 alcanzó la concentración intracelular más alta. Esto significa que PRB-2 estará más disponible como un ligando para los receptores nucleares, un patrón que se podría traducirse en un efecto terapéutico en el manejo de glucosa en sangre y lípidos en la sangre. Ejemplo 2. Prueba de afinidad basada en computadora (bloque 2 en la Figura 2) Antecedentes Los receptores nucleares se había secuenciado y la secuencia de aminoácido se conoce de los PPAR y los otros receptores relevantes se conectaron en el control genético de glucosa y la grasa. La cristalografía de rayos X y la espectroscopia NMR de los receptores PPAR estuvieron disponibles y la prueba de la afinidad computarizada de los ácidos grasos ligando los receptores se puede utilizar para estimar los cinéticos de unión. Los geométricos de unión, por lo general denominados modos o posturas de unión, incluyen tanto el posicionamiento de ligando con relación al receptor y el estado conformacional del ligando y del receptor. El acoplamiento del ligando efectivo por consiguiente puede analizarse . La afinidad del ligando al receptor se define a través de dos parámetros diferentes: acoplamiento del ligando (derivado DHA) en el sitio de unión del receptor y el enlace electrostático entre ciertos aminoácidos del receptor y el grupo carboxilo o cadenas laterales en la cabeza del ácido graso. (Krumrine) . Como se sabe previamente, el receptor PPARa es más promiscuo comparado con PPAR?, lo que significa que PPARa aceptará más ácidos grasos como ligandos comparado con PPAR?. Sin embargo, ya que los pacientes con síndrome metabólico o diabetes de tipo 2 son usualmente obesos o tienen sobrepeso y tienen lípidos en la sangre patológicos, la activación de los triglicéridos principalmente elevados y el Colesterol de Alta Densidad bajo (HDL-chol) del receptor PPARa es importante. Un fármaco ideal para el tratamiento del síndrome metabólico en la diabetes de tipo 2 podría actuar como un ligando para ambos receptores, preferiblemente con la afinidad más alta al receptor PPARa. Método La clasificación de los diferentes derivados de DHA de acuerdo con su afinidad de unión se calculó y se dio como la afinidad de unión más baja (LBA) y una afinidad de unión promedio (ABE) .
Un total de 15 derivados de DHA (PRB-1 a PRB-15) se probó con el método de acoplamiento computarizado . Algunos de los derivados, tales como PRB-1, de PRB-2, PRB-7, PRB-9, PRB-10, PRB-11, PRB-12, PRB-13, PRB-14 y PRB-15, se presentaron como enantiómeros de r y s y en este caso ambos se probaron. Los ligandos PPAR? rosiglitazona y pioglitazona, ambos en la forma r y de s, también se probaron para comparación. Estos compuestos son farmacéuticos registrados para el tratamiento de diabetes. Resultados Los resultados se muestran en la Tabla 1, presentando los parámetros de energía de unión más bajas de la confirmación individual (LBE) , energía de unión promedio (ABE) de la confirmación correctamente colocada y la fracción de confirmación correctamente colocada de la confirmación de energía más baja 20 guardada de ICM (funión) de los compuestos probados. La afinidad al RXRa se probó en la misma configuración. El receptor de RXRa interactúa con el receptor PPAR formando un heterodímero a través de la ligación de un ácido grado. La Figura 5 describe las afinidades de unión para el receptor PPAR?, el cual está principalmente conectado en la transcripción de proteínas conectadas en un manejo de la glucosa en la sangre. Claramente PRB-2 en ambas formas de estereoisómero r y s tuvieron una buena afinidad al receptor PPAR?. PRB-5 se calificó de alguna forma más pobre mientras PRB-8 tuvo la puntuación ABE más alta. Estos hallazgos son altamente insospechados y podrían traducirse en una transcripción más efectiva del gene activado por PPAR? respectivo responsable del manejo de la glucosa en sangre. La Figura 6 describe las afinidades de unión al receptor nuclear PPAEa el cual es principalmente responsable de la metabolización de grasa, lípidos en la sangre, la biología del tejido graso y el control del peso. Varios derivados de DHA tuvieron una alta afinidad de unión pero PRB8 tuvo la puntuación más alta. Esto también es altamente inesperado . La Figura 7 describe las afinidades de unión al receptor RXRa nuclear. La consecuencia fisiológica de la unión al receptor de RXRa no ha sido firmemente establecida. Se sabe que RXR se une a los receptores PPAR por lo tanto formando un heterodímero el cual después, subsiguiente, inicia la transcripción de1! gen definido. Tabla 1 NA = No Acoplado, c = enlaces dobles en todas las formas cis, r = enantioisómero E, s = • enantioisómero S, ROSI = Rosiglitazona, PIÓ = Pioglitazona Varios de los PRB tuvieron un LBE alto y una puntuación ABE para los receptores PPARa y PPAR? aún comparado con el DHA del compuesto madre pero también los ligandos PPAR? rosiglitazona y pioglitazona, ambos en la forma r y s. Esta es una observación interesante que indica que varios de los PRB podrían ser competidores prometedores para establecer rosiglitazona y pioglitazona anti-diabética . Los derivados de etilo en la posición alfa de los mismos ácidos grasos, tanto en la forma r como en la forma s, no mejoraron la afinidad. Esto fue especialmente cierto para el receptor PPAR?. Como se mencionó previamente, el receptor PPARa es más promiscuo en la unión a grandes series de ácidos grasos . En conclusión, muchos de los derivados de DHA probados demostraron afinidades interesantes a los receptores PPARa y PPAr? con afinidades de unión mejores que la rosiglitazona y la pioglitazona. Ejemplo 3. Prueba de afinidad en células transfectadas (bloque 3 en la Figura 2) Antecedentes La liberación de luciferasa se correlaciona con la transcripción de genes. La unión de un ligando a un receptor nuclear tal como PPAR? induce la transcripción del gen respectivo por lo tanto liberando luciferasa. Esta técnica por consiguiente proporciona una medición para la afinidad del ligando a los receptores así como la activación del gen responsable Método La transfección temporal de las células COS-1 se llevó a cabo en placas de 6 cavidades como se describe por Graham y van der Eb (Graham) . Para los estudios de transfección PPAR y longitud completa, cada cavidad recibió 5 µg de la construcción reportera, 2.5 µg pSV-ß de galactosidasa como control interno, 0.4 µg pSG5-PPAR?2. Las células se cosecharon después de 72 horas, y la actividad de la luciferasa se midió de acuerdo con el protocolo (Promega) . La actividad de la luciferasa se normalizó contra la actividad de ß-galactosidasa. Los adipositos se transfectaron a Dll de diferenciación utilizando 16 µl del reactivo Lipofectamina Plus, 4 µl de Lipofectamina (Life Technologies Inc.), de 0.2 µg pSG5-PPAR?, y 100 ng de luciferasa pTK Renila como controla de la eficiencia de la eficiencia de la transfección. Tres horas después de la transfección, las células se cultivaron en suero conteniendo un medio y se incubaron durante 48 horas en el mismo medio conteniendo los agentes apropiados. Las actividades de la luciferasa se midieron como se recomienda por el fabricante (ensayo de Luciferasa doble-Promega) . Todas las transfecciones se llevaron a cabo por triplicado. Los ácidos grasos (BRL o DHA) y PRB (soluciones concentradas) se solubilizaron a una concentración final de 0.1 M en DMSO. Después, la grasa solubilizada a 10 mM en DMSO y almacenada en tubos de 1.5 ml (tubos de plástico-homopolímero) se enjuagaron con argón y se almacenaron a -20°C. Se agregaron 10 µM de PRB o ácidos grasos y DMSO (control) al medio 5 horas después de la transfección. Las células transfectadas se mantuvieron durante 24 horas antes de la lisis a través de regulador de pH de lisis reportero. La unión de PRB o ácidos grasos al LBD de PPAR activa la unión de GAL4 a UAS, la cual a su vez estimula que el promotor tk conduzca la expresión de luciferasa. La actividad de la luciferasa se midió utilizando un luminómetro (luminómetro TD-20/20; Turner Designs, Sunnycvale, CA) y se normalizó contra el contenido de proteína. Resultados La Figura 8 describe la liberación de luciferasa a partir de células transfectadas tratadas con diferentes PRB. Los resultados indican que PRB-1, 2, 6, 7 y 14 tiene una liberación significativamente más alta de luciferasa comparada con PRB-3, 5, 9, 10, 11, 12, y 16. Ejemplo 4. Prueba de afinidad en animales propensos a ser adiposos con síndrome metabólico (bloque 4 en la Figura 2) Antecedentes Un modelo de animal del síndrome metabólico utilizando ratones propensos a ser adiposos de la cepa C57BL/6J se utilizaron para la prueba de afinidad de PRB-2, 5, y 8 comparado con 97% de DHA y el compuesto antidiabético rosiglitazona a PPAR?, midiendo la liberación de luciferasa de las células adiposas tomadas de los animales de prueba. Los animales (n=8 en cada grupo) se alimentaron con una dieta alta en grasas (la grasa constituyendo el 60% de las calorías totales, la misma dieta que se utilizó en el bloque 5) por 8 semanas. A continuación se les dio PRB, en una dosis de 1.5% del contenido de grasa de la dieta durante otras dos semanas. Al grupo de rosiglitazona se les dio una cantidad de dieta de 100 mg/kg. Los grupos de control continuaron ya sea con un adieta alta en grasas o comida estándar. La Figura 9 muestra el diseño del estudio. Método Después del sacrificio el tejido adiposo (epididímico y subcutáneo) se liberó de las otras estructuras y se cortó en piezas de tamaño milímetro. El tejido graso en 0.9% de NaCl y se digirió en 5 ml de solución Krebs-Ringer conteniendo Hepes, albúmina de suero bovino libre de ácido graso, 200 nM de adenosina, 2 nM de glucosa, y 260 U/mL de colagenasa durante 1.5 h a 37°C en un baño de agua en agitación. Después de la digestión de a colagenasa, los adipocitos se separaron de los resto del tejido a través de filtración. Las células después se lavaron en solución Krebs-Ringer conteniendo Hepes, albúmina de suero de bovino libre de ácido graso, 200 nM de adenosina, 2 nM de glucosa y se mantuvieron en un baño de agua en agitación a 37°C durante un máximo de 30 minutos hasta la electroporación. Los adipocitos primarios aislados se transfectaron a través de electroporación para medir la actividad del elemento de respuesta gammas PPAR (PPRE) . En este caso se incorporó un plásmido que codifica ADNc de luciferasa del luciérnaga bajo el control de un PPRE del gen de acil-CoA- oxidasa. Las células también se co-transfectaron con un plásmido conteniendo ADNc para luciferase Renila controlado a través de un promotor constitutivamente activo. La actividad de luciferasa de luciérnaga inducible por PPRE se normalizó de acuerdo con la luciferase de Renila, de esta forma corrigiendo las diferencias potenciales en la cantidad de células transfectadas. Para la medición de la señal de luciferasa se utilizó el sistema de ensayo reportero Dual-Luciferase® (Promega, USA) . El tejido graso epididímico agrupado fue suficiente para aislar los adipocitos para realizar duplicados. Cada uno de los grupos se sacrificó en 2 días separados, y se obtuvieron 4 transfecciones independientes para cada grupo dietético. Resultados Durante las primeras 8 semanas de alimentación con una dieta HF (33.7% de grasa, v/v), hubo un incremento gradual del peso corporal en comparación con los ratones alimentados de control con dieta de comida (4.5% v/v) . Durante las 2 últimas semanas de alimentación con animales de con dieta alta en grasas las dietas experimentales y los animales que se les dio una dieta alta en grasas en combinación con rosiglitazona continuó ganando peso, aproximadamente que el mismo grado que anteriormente. En el caso de la dieta HF enriquecida con PRB-8 y PRB-5 la ganancia de peso se redujo. Sin embargo, en el caso de PRB-2 y de DHA (5% v/v) la dieta completamente detuvo la ganancia de peso y aún condujo a la reducción del peso corporal (Figura 10) . El consumo de alimentos se registró ocasionalmente (4x) . No hubo diferencias entre grupos HF y los de intervención. En el caso de grasa alta en combinación con rosiglitazona, la actividad endógena de PPAR? fue de aproximadamente 2 veces más alta que en todos los otros los grupos de dieta (Figura 11) . Además, estas células grasas se hicieron más sensibles a la estimulación in vi tro adicional con 5 uM de rosiglitazona (estimulación de 5, 12 veces) en comparación con es decir la dieta HF misma (estimulación de 1.5 veces). Este efecto de sensibilización de rosiglitazona también se registró en el grupo de dieta PRB-2 y PRB-5 (estimulación de 2.6 veces). Los datos de este estudio claramente demuestran la actividad sobre los receptores PPAR, particularmente con los efectos sobre el peso que fueron más prominente para los grupos se les dio PRB-2. Aún los animales a los cuales se les dio PRB-5 y PRB-8 no incrementaron el peso como lo hizo el grupo con una dieta alta en grasa. Interesantemente, a los animales que se les dio rosiglitazona incrementaron el peso al mismo grado que los animales a los que solamente se les dio una dieta alta en grasa. Esto demuestra claramente los efectos negativos de dar solamente un ligando PPAR?, como las glitazonas, con el riesgo de incrementar el peso aún cuando se reduzca la resistencia a insulina. Sin embargo, cuando se llega la medición de la activación PPAR? como actividad de luciferasa en este experimento, la rosiglitazona tiene una puntuación más alta comparada con cualquiera de los PRB. Dentro de los grupos PRB, PRB-2 y PRB-5 tuvieron una puntuación más alta comparado con PRB-8 y DHA solamente (Figura 12) . Ejemplo 5. Efectos fármacodinamieos de los derivados de DHA en un modelo de animal de síndrome metabólico (bloque 5 en Figura 2) Antecedente Un modelo de animal de síndrome metabólico utilizando ratones propensos adiposos de la cepa de C57BL/6J se utilizó para documentar los efectos sobre las características de laboratorio y anatómicas patológicas típicas comunes para el síndrome metabólico. Cuando se les dio una dieta alta en grasas conteniendo aproximadamente 60% de grasas, los animales se hicieron obesos desarrollando niveles de plasma altos en insulina, la prueba de tolerancia de glucosa patológica, triglicéridos elevados en el suero y ácidos grasos no-esterificados, y grasa en el hígado.
Ejemplo 5a. Efecto de los derivados de DHA en ratones propensos a ser adiposos durante 4 meses de intervenciones dietéticas Método Todos los experimentos se llevaron a cabo sobre ratones macho C57BL/6, ya sea una subcepa C57BL/N (proveedor: Charles River, Alemania, n = 160, experimentos A-C, ver a continuación), o una subcepa C57BL/6J (proveedor: Jackson laboratory, Bar Harbor, ME, USA, n = 32, experimento D) . El número total de animales utilizados fue mayor (n = 170 y 36, respectivamente), debido a la selección. En el último caso, los animales se criaron de varias generaciones (< 20) en el Instituto de Fisiología. Al inicio del tratamiento, los animales fueron de 14 semanas de edad y su peso corporal en intervalo de 23.6 - 27.1 g. Una semana antes de que iniciara el estudio, los animales se clasificaron de acuerdo con su peso corporal y se asignaron a los subgrupos (n = 8) de similar peso corporal promedio. Este método permitió la clasificación de aproximadamente 5 - 10% de los animales mostrando el peso corporal más bajo y más alto, respectivamente. Los animales eliminados del estudio en esta etapa se sacrificaron a través de dislocación cervical. La verificación de salud completa de los ratones se llevó a cabo a través del proveedor Charles River, y al inicio del estudio las pruebas serológicas se llevaron a cabo por medio de ANLAB (Praga, República Checa) . Además, la verificación de la salud general se llevó a cabo en una casa de animales en intervalos de 3 meses utilizando ratones centinela y exámenes serológicos (ANLAB) . En todas estas pruebas, los animales estuvieron libres de patógenos específicos. Dietas Los animales se alimentaron con 3 tipos de dietas experimentales : (i) Dieta de comida (ssniff RM-H de SSNIFF Spezialdieten Gmbh, Soest, Alemania; también ver http://ssniff.de) con proteína, grasa y carbohidratos formando 33, 9, y 58% de energía, respectivamente (ii) dieta alta en grasas preparada en el laboratorio (dieta cHF) con proteína, la grasa y carbohidratos formando 15, 59, y 26% de energía, respectivamente, y una composición de ácido graso bien caracterizada (con la mayor de los lípidos viniendo de aceite de maíz; ver Ruzickova 2004) (iii) dietas cHF en las cuales se reemplazaron 0.15, 0.5, y 1.5% de grasa (específicamente del constituyente del aceite de maíz) a través de varios compuestos PRB, principalmente PRB1, PRB2, PRB5, PRB7, y PRB8, o a través de DHA. Todos estos compuestos estuvieron en la forma de esteres de etilo, provistos por Pronova Biocare a.s. en contenedores sellados. La composición química de los compuestos PRB fue desconocida para el laboratorio que llevó a cabo los experimentos (Instituto de Fisiología, Academia de Ciencias de Praga, República Checa) . Después de su llegada, los compuestos PRB se almacenaron en un refrigerador en contenedores originales. Los contenedores se abrieron justo antes de la preparación de las dietas experimentales. Las dietas se mantuvieron en bolsas de plástico enjuagadas con nitrógeno y almacenadas a -70°C en pequeñas alícuotas suficientes para alimentar a los animales durante una semana. Las relaciones frescas se dieron en intervalos de 2 días o diariamente. Perfil del estudio El estudio se basó en 4 experimentos individuales. En cada uno de los experimentos, se mezclaron diferentes compuestos PRB (o DHA, respectivamente) de la dieta cHF en tres diferentes concentraciones (0.15, 0.5, y 1.5% del contenido de grasa) se probaron. En cada experimento, se incluyó un subgrupo de ratones alimentados con dieta cHF simple y sirvieron como un control. Los ratones se coloraron en jaulas en grupos de 4 y se alimentaron con una dieta de comida estándar hasta los 3 meses de edad, cuando los animales (n = 8-13) se asignaron aleatoriamente a diferentes dietas de prueba. Después de 2 meses con esta nueva dieta (a los 5 meses de edad), los animales se dejaron en ayunas durante la noche y en la mañana, se llevó a cabo la prueba de tolerancia de glucosa intraperitoneal (GTT, por sus siglas en inglés) . Los animales se sacrificaron después de 4 meses en las dietas experimentales, a los 7 meses de edad, y se llevó a cabo el análisis de punto final. Parámetros del estudio Los parámetros en el estudio fueron: Ganancia de peso corporal (gramos), área por debajo de la curva (AUC) de las pruebas de tolerancia de glucosa intraperitoneal (mMol x 180 minutos), insulina en el plasma (ng/ml), triglicéridos en el suero (TAGs, mmol/1), y ácidos grasos no esterificados (NEFA5 mmol/1) . La Figura 13 muestras una curva de eliminación de glucosa en la sangre típica antes y después de que los animales con resistencia recibieran un compuesto con un efecto reductor de resistencia a insulina. La reducción del área por debajo de la curva significa que la glucosa en la sangre se eliminó más efectivamente debido a la resistencia insulina reducida. Resultados Los resultados se muestran en las siguientes Tablas 2, 3 y 4. (* = diferencias significativas comparadas con las dietas cHF (P< 0.05) ) . La Tabla 2 muestra los efectos en los animales que se les dio 1.5% de concentración de los compuestos de prueba PRB comparado con los animales que recibieron alimento estándar (STD) , dieta alta en grasas compuesta (cHF) o 97% de DHA. La ganancia de peso corporal fue significativamente reducida en los animales que recibieron PRB-2 comparado con los animales que recibieron dieta alta en grasas (cHF) . El insumo de alimentos de alguna forma fue inferior en este grupo. La reducción más pronunciada en AUC de las pruebas de tolerancia a glucosa se vio en el mismo grupo y aún en animales que recibieron PRB-1. La insulina en el plasma se disminuyó significativamente en el grupo PRB-2 comparado con los controles cHF aún cuando los animales tratados con PRB-1 y PRB-5 mostraron algún efecto en este parámetro también. El grupo PRB-2 mostró la reducción mayor en triglicéridos (TAG) y ácidos grasos no esterificados (NEFA) . La Tabla 3 muestra los efectos en los animales que recibieron una concentración inferior, 0.5%, de los compuestos de prueba PRB comparado con los animales que recibieron comida estándar (STD) , dieta alta en grasas compuesta (cHF) o 97% de DHA. La ganancia del peso corporal fue en alguna inferior en los animales que recibieron PRB-2 y PRB-5. El AUC de la prueba de tolerancia a glucosa así como la insulina en plasma, sin embargo, fueron significativamente menores solamente en el grupo PRB-2. La Tabla 4 muestra los resultados de la concentración de PRB más baja dada, 0.15%. Aquí, las diferencias fueron pequeñas. La ganancia de peso en alguna forma fue inferior en los grupos PRB-1 y PRB-2 mientras AUC fue significativamente inferior solamente en el grupo PRB-2. La insulina en el plasma fue inferior en PRB-1, 2 y 7.
Tabla 2 Efecto de derivados PRB después de 4 meses de tratamiento con 1.5% de concentración Tabla 3 Efecto de derivados PRB después de 4 meses de intervenciones dietéticas: 0.5% de concentración Tabla 4 Efecto de derivados PRB después de 4 meses de intervenciones dietéticas: concentración de 1.5% En conclusión, la prueba de PBR-1, 2, 5, y 7 durante 4 meses en animales propensos de ser adiposos con resistencia a insulina y síndrome metabólico demostraron un efecto claro y no esperado de los PRB probados, particularmente el PBR-2 derivado de DHA, en resistencia de insulina y síntomas de síndrome metabólico tal como reducción de peso, reducción de AUC en la prueba de tolerancia a la glucosa intraperitoneal, niveles inferiores de insulina/plasma así como triglicéridos reducidos y ácidos grasos libres no esterificados . Los efectos se observaron en la dosis de 1.5% así como en el grupo de 0.5%. Algunos efectos aún se observaron en el grupo de concentración más baja de 0.15%. La prueba del compuesto PRB-8 se inició después, por lo tanto solamente se dan los datos de la intervención de 2 meses en tres grupos de dosis (1.5%, 0.5% y 0.15%). En el grupo que recibió 1.5%, el peso corporal (BW) fue de 28.0?0.7 gramos comparados con los controles 29.6?0.9, AUC 1031?l04 comparado con 1074?91. Estas diferencias son pequeñas pero la tendencia es interesante. No hubo diferencias entre la intervención y los controles para las dosis inferiores a 0.5% y 0.15%. Los datos con respecto a los datos PRB-8 de medicación durante 2 meses mostraron una tendencia hacia la reducción corporal y AUC. Ejemplo 5b. Efecto de los derivados de DHA sobre síndrome metabólico y resistencia a insulina establecidos Método En otro experimento, se probaron PRB-2, PRB-5, y PRB-7 en la misma especie de animales. En este experimento, los animales fueron inicialmente alimentados con una dieta de alta en grasas (la misma que en el experimento previo 5a) durante 8 semanas desarrollando resistencia a insulina y el síndrome metabólico, y después dándoles PRB. La dosis inicial fue sustituir el 15% del contenido de grasas con el PRB, pero los animales no toleraron esta dosis. Después de un período de otras dos semanas se les dio a los animales 1.5% de PRB-2, 5% y 1.5% de PRB-5, y 1.5% y 0.5% de PRB-7. Resultados La reducción en el peso fue muy buena en los animales que recibieron PRB-2. Aún los animales que recibieron PRB-5 mostraron alguna reducción en peso pero en la dosis más alta de 5%. Los triglicéridos se redujeron con todos los derivados probados comparados con los animales de control alimentados con una dieta alta en grasas compuesta. La reducción de los ácidos grasos no esterificados fue la más pronunciada con PRB-2 y PRB-5, sin embargo en diferentes dosis. (Ver Figura 14) . El colesterol en la sangre se redujo en los animales que recibieron PRB-2 y PRB-5. La glucosa en la sangre no se afectó debido al hecho de que estos animales están en un estado pre-diabético con una glucosa normal debido a una alta producción de insulina. Sin embargo, más importantemente, la insulina en el plasma se redujo significativamente en el grupo PRB-2 en una concentración mucho más baja comparada con el segundo mejor derivado PRB-5 de DHA. Aún el PRB-7 mostró algunos efectos sobre la concentración de insulina. (Ver Figura 15).
PRB-2 mostró una reducción estadísticamente significativa sobre la glucosa sanguínea AUC en todos los puntos en el tiempo de la curva comparado con los valores de la línea base. Esto significa que la glucosa en la sangre fue más efectivamente removida después del tratamiento de 1.5% de PRB-2. PBR-5 y PBR-7 mostraron algún efecto pero no al mismo grado, como se muestra en la siguiente tabla y en la figura 16: Estos efectos son altamente inesperados y muy relevantes para un efecto positivo en el síndrome metabólico y la diabetes de tipo 2. Estos pacientes son en su mayor parte exclusivamente con sobrepeso u obesos y un efecto reductor del peso de un fármaco es altamente positivo. Los remedios principalmente utilizados que se usan para el tratamiento de diabetes de tipo 2 hoy en día, las tiazolidindionas, que son ligandos PPAR? potentes por lo tanto reduciendo la resistencia a insulina, por lo general dan como resultado un incremento en el peso que es altamente negativo para este subgrupo de pacientes (Yki-Jarvinen 2004). La reducción de los triglicéridos en suero es otro efecto muy importante que se demostró en los experimentos. Los pacientes con síndrome metabólico y diabetes de tipo 2 usualmente tienen triglicéridos elevados. Los efectos de disminución de triglicérido de los derivados de DHA es un hallazgo positivo y otra vez PRB-2 demostró el efecto más potente con la dosis más baja dada. Los efectos muy positivos en la prueba de insulina en el plasma y de tolerancia ala glucosa son muy prometedores y altamente inesperados. Tomados juntos los efectos obtenidos con los derivados de DHA en particular PRB-2 son muy prometedores formando buenas bases para el desarrollo de un fármaco anti-diabético . Ejemplo 5c. Prueba del derivado DHA en grasa en el hígado Método Las muestras de tejido de animales en los experimentos con derivados de DHA se analizaron histológicamente. Después de la parafinación, las muestras de tejido del hígado, tejido adiposo, músculo esquelético, páncreas, y riñon se tiñeron con eosin-hematoxilina . Resultados No hubo hallazgos patológicos en los tejidos examinados con excepción del hígado. Los animales de control alimentados con una dieta alta en grasas desarrollaron hígado grasoso (esteatosis hepática) . Las gotículas grasosas en el hígado pueden fácilmente distinguirse de las células hepáticas normales. Los animales tratados con PRB-1, 5, y 7 tuvieron un bajo grado de grasa en el hígado. Sin embargo, los animales tratados con 1.5% de PRB-2 tuvieron células hepáticas completamente normales sin rastros esteatosis. Éste es un hallazgo extremadamente importante y muy relevante para el tratamiento de pacientes con resistencia a insulina, obesidad y diabetes de tipo 2. La esteatosis hepática es un hallazgo común en estos pacientes que se relaciona generalmente con una sobrecarga de ácidos grasos y los triglicéridos, marcadores biológicos presentes en el desarrollo de resistencia a insulina y el síndrome metabólico. Los derivados de DHA reducen la esteatosis hepática, y PRB-2 fue el compuesto más eficiente mostrando este efecto. Discusión y conclusiones La presente solicitud claramente identifica un nuevo grupo de compuestos que activan receptores nucleares, especialmente PPAR? y PPARa, por lo tanto ofreciendo una serie de efectos terapéuticos en el tratamiento de resistencia de la insulina, el síndrome metabólico, diabetes del tipo 2, enfermedad cardiovascular y otras enfermedades ateroscleróticas relacionadas. Los miembros de este grupo son derivados de DHA con cadenas laterales de diferentes clases en la posición alfa de la molécula. Un gran número de derivados de DHA alfa-sustituidos han sido probados y comparados con los controles así como DHA y EPA. Varios de los compuestos probados han demostrado interesantes efectos biológicos muy relevantes para un fármaco anti-diabético potencial. De manera interesante, y no concebible con anterioridad, el éster etílico DHA de alfa-etil (PRB-2) fue significativamente más importante en la batería de pruebas utilizadas para demostrar los efectos relacionados con resistencia a insulina y por lo tanto enfermedades principalmente causadas por esta condición patofisiológica tal como el síndrome metabólico, diabetes del tipo 2, enfermedad cardiovascular y otras enfermedades ateroscleróticas relacionadas. El éster etílico DHA de alfa-etilo estuvo enriquecido en el tejido del hígado de animales que recibieron diferentes derivados de DHA probados (Bloque 1) indicando que este compuesto no se utilizó para la síntesis de triglicéridos, eicosanoides u otros intermediarios metabólicos. Indirectamente esto podría significar que el DHA alfa-etilo podría estar disponible para la ligación de los receptores nucleares de tipo PPARs. En la prueba de afinidad a PPAR? y PPARa utilizando la tecnología de acoplamiento computarizado un gran número de derivados de DHA mostraron afinidades a ambos receptores, incluyendo PPAR? que probablemente es el receptor nuclear más importante conectado con la activación de genes responsables del metabolismo de glucosa en la sangre. En particular DHA alfa-etilo (PRB-2) así como DHA alfa-dietilo (PBR-8) poseen una excelente afinidad a estos receptores nucleares. Comparado con DHA alfa-dietilo el DHA alfa-etilo tiene dos estereoisómeros, la forma r y la s. Utilizando la tecnología de acoplamiento ambos estereoisómeros poseyeron aproximadamente la mima afinidad a PPAR? y PPARa significando que a ninguna de las formas r o s deberían tener ventajas comparadas con la forma racémica. De hecho la forma racémica puede tener ventajas sobre cada uno de estos estereoisómeros. Cuando se probó la afinidad en células transfectadas que llevaban el receptor nuclear y el elemento de respuesta de ADN subsiguiente, varios de los PRB demostraron buena afinidad medida según la liberación de luciferasa. El DHA alfa-etilo (PRB-2) junto con PRB-6, 7 y 14 demostraron los mejores efectos. Cinco de los derivados de DHA han sido extensivamente probados en un modelo de ratón C57BL/6 desarrollando resistencia a insulina y el síndrome metabólico cuando se alimentaron con una dieta alta en grasa. El DHA alfa-etilo (PRB-2) ha sido probado en tres experimentos individuales mientras PRB-1, y 7 se probó en dos y DHA alfa-dietilo (PRB-8) se probó en un experimento. Todos los derivados demostraron efectos biológicos significativos. Sin embargo, el DHA alfa-etilo (PRB-2) mostró los efectos más prometedores con una reducción en el peso corporal consistente, AUC de la prueba de tolerancia a glucosa intraperitoneal, insulina en el plasma así como los triglicéridos en el suero y ácidos grasos no esterificados . Los efectos se obtuvieron en las dosis 1.5% y 0.5%. La dosis más baja tratada 0.15% no se llevó a cabo convincentemente. El DHA de alfa-etilo (PRB-2) en una dosis de 1.5% también demostró una normalización de la grasa en el hígado, un hallazgo patológico importante en pacientes y animales con resistencia a insulina y síndrome metabólico. La comparación con DHA puro, el DHA alfa-etilO (PRB-2) parece que es de 10 a 30 veces tan potente como DHA. Todos estos hallazgos y la potencia comparada con la molécula madre de DHA no son pronosticables y altamente inesperados. Ya que el DHA alfa-etilo (PRB-2) parece que trabaja a través de la ligación simultánea a los receptores nucleares PPARa y PPAR? el compuesto podría no solamente poseer interesantes efectos terapéuticos sobre la glucosa y el metabolismo de lípidos, incluyendo pacientes con resistencia a insulina, síndrome metabólico y diabetes de tipo 2 sino también la reducción de peso así como un efecto antiinflamatorio general. Directamente o a través de la intervención positiva de los factores de riesgo DHA alfa- etilo (PRB-2) podría tener un efecto preventivo en el desarrollo de enfermedad cardiovascular tales como infarto al miocardio y choque cerebral así como teniendo un efecto preventivo sobre la mortalidad cardiovascular. Los farmacéuticos que actúan sobre los ligandos PPAR? ya existen en el mercado pero aún cuando estos compuestos tienen efectos positivos sobre el metabolismo de glucosa, son complicados por los efectos adversos tales como triglicéridos elevados, incremento de peso y edema. Los derivados de DHA alfa-sustituidos presentados en esta solicitud están teniendo un efecto PPAR? y PPARa combinado que es probablemente tanto relevante como ventajoso para pacientes con resistencia a insulina, síndrome metabólico y diabetes de tipo 2. Además, estas acciones de combinación deberían tener efectos importantes también sobre lípidos en la sangre, eventos inflamatorios, aterosclerosis, y por lo tanto enfermedad cardiovascular. La invención no deberá limitarse a las modalidades y ejemplos mostrados. Referencias Simonopoulos AP . Essential fatty acids in health and chronic disease. Am J Clin Nutr 1999;70 (Suppl) : 560S-569S Geleijnse JM, Giltay EJ, Grobbee DE, y otros. Blood pressure response to fish oil supplementation: metaregression analysis of randomized triáis. J Hypertension 2002 ; 20 : 1493- 1499 Storlien LH, Hulbert AJ, and Else PL. Poiyunsaturated fatty acids, membrane function and metabolic diseases such as diabetes and obesity. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 1998; 1-559-563 Jump DB. The biochemistry of n-3 poiyunsaturated fatty acids. J Biol Chem 2002; 277-8755-8758 Pawar A and Jump D. Unsaturated fatty acid regulation of peroxisomes proliferator-activated receptor alfa activity in rat primary hepatocytes. J Biol Chem 2003; 278:35931-35939 Meigs JB, ilson PWF, Nathan DM, y otros. Prevalence and characteristics of the metabolic syndrome in the San Antonio Heart and Framingham offspring studies. Diabetes 2003; 52:2160-2167 Storlien LH, Kraegen E, Chisholm DJ, y otros. Fish oil prevents insulin resistance induced by high fat feeding in rats. Science 1987; 237:885-888 Field CJ, Ryan EA, Thomson ABR, y otros. Diet fat composition alters membrane phospholipid composition, insulin binding and glucose metabolism in adipocytes from control and diabetic animáis. J Biol Chemistry 1990; 265:11143-11150 Yki-Jarvinen, H. Thiazolidinediones . NEJM 2004;351:1106-1118 Adams M, Montague CT5 Prins JB, y otros. Activators of peroxisomes proliferator-activated receptor gamma have depot-specific effects on human preadipocyte differentiation. J Clin Invest 1997, 100:3149-3153 Ruzickovaj, Rossmeisl M, Prazak T, y otros. Omega-3 PUFA of marine origin limit diet-induced obesity in mice by reducing cellularity of adipose tissue, Lipids 2004; 39: 1177-1185 Vaagenes H, Madsen L, Dyroy E, y otros. The hypolipidaemic effect of EPA is potentiated by 2- and 3-methylation. Biochim Pharmacol 1999; 58:1133-1143 Larsen L, Granslund L, Holmeide AK, y otros.
Sulfur-substituted and a-methylated fatty acids as peroxisome proliferator-activated receptor activators. Lipids 2005; 40:49-57 Larsen L, Horvik K, Sorensen HIN, y otros. Poiyunsaturated thia- and oxa-fatty acids: incorporation into cell-lipids and their effects on arachidonic acid- and eikosanoids synthesis. Biochim et Biophys Acta 1997; 1348:346-354 Larsen, y otros. Biochemical Pharmacology 1998; 55, 405 Chih-Hao L, Olson P, and Evans RM. Lipid metabolism, metabolic diseases, and peroxisome proliferator-activated receptors. Endocrinology 2003; 144:2201-2207 illumsen N, Waagenes H, Holmsen H, y otros. On the effect of 2-deuterium- and 2- methyl-eicosapentaenoic acid derivatives on triglycerides, peroxisomal beta-oxidation and platelet aggregation in rats. Biochim Biophys Acta 1998; 1369:193-203 Mitsunobu 0, Synthesis 1981; 1 Ager DJ, Prakash I, and Schaad DR. 1,2-amino alcohols and their heterocyclic derivatives as chiral auxiliarles in asymmetric synthesis Chem Rev 1996; 96:835-876 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Un compuesto de la fórmula (I): caracterizado porque - Ri y R2 son iguales o diferentes y se pueden seleccionar del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo aciloxi, un grupo acilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo alquiltio, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo amino, y un grupo alquilamino; y - X representa un grupo de ácido carboxílico, un grupo carboxilato, o un grupo carboxamida, o cualquier sal, solvato, complejo o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, siempre que: el compuesto de la fórmula (I) no sea ácido (todos-Z) -4,7, 10, 13, 16, 19-docosahexaenoico (DHA), DHA alfa-metilo, éster metílico DHA alfa-metilo, éster etílico DHA alfa-metilo, o éster etílico DHA alfa-hidroxi . 2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo alquilo se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, sec-butilo, n-hexilo y bencilo. 3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el átomo de halógeno se selecciona del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo, y yodo . 4. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo alcoxi se selecciona del grupo que consiste de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, sec-butoxi, fenoxi, benciloxi, OCH2CF , y OCH2CH2OCH3. 5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo alquenilo se selecciona del grupo que consiste de alilo, 2-butenilo y 3-hexenilo. 6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo alquinilo se selecciona del grupo que consiste de propargilo, 2-butinilo, y 3-hexenilo. 1 . - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo arilo es un grupo fenilo. 8.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo alquiltio se selecciona del grupo que consiste de metilito, etiltio, isopropiltio y feniltio. 9. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo alcoxicarbonilo se selecciona del grupo que consiste de metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y butoxicarbonilo . 10.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo alquilsulfinilo se selecciona del grupo que consiste de metansulfinilo, etansulfinilo e isopropansulfinilo. 11.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo alquilsulfonilo se selecciona del grupo que consiste de metansulfonilo, etansulfonilo, e isopropansulfonilo . 12.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo alquilamino se selecciona del grupo que consiste de metilamino, dimetilamino, etilamino, y dietilamino. 13.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo carboxilato se selecciona del grupo que consiste de etil carboxilato, metil carboxilato, n-propil carboxilato, isopropil carboxilato, n-butil carboxilato, sec-butil carboxilato y n-hexil carboxilato. 14.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo carboxamida se selecciona del grupo que consiste de carboxamida principal, N-metil carboxamida, N,N-dimetil carboxamida, N-etil carboxamida y N,N-dietil carboxamida. 15.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ri y R2 se seleccionan del grupo que consiste de átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo amino, y un grupo alquilamino. 16.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ri y R2 se seleccionan del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de C - C , un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de C?-C , un grupo alquiltio de C?-C7, un grupo alquilsulfinilo de C1-C7, un grupo alquilsulfonilo de C1-C7, un grupo amino, y un grupo alquilamino C1-C7. 17.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque: el grupo alquilo de C1-C7 es metilo, etilo, o bencilo; el átomo de halógeno es flúor o yodo; el grupo alcoxi de C?-C7 es metoxi o etoxi; el grupo alquiltio de C?-C7 es metiltio, etiltio o feniltio; el grupo alquilsulfinilo de C?~C7 es etansulfinilo; el grupo alquilsulfonilo de C1-C7 es etansulfonilo; el grupo alquilamino de C1-C7 es etilamino o dietilamino; y X representa un grupo etilcarboxilato o carboxamida . 18.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ri y R2 se seleccionan del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C2-C7, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de C?-C , un grupo alquiltio de Ci-C7, un grupo alquilsulfinilo de C1-C7, un grupo alquilsulfonilo de C1-C7, un grupo amino, y un grupo alquilamino de C1-C7; y X representa un carboxilato 19.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque: el grupo alquilo de C2-C7 es etilo, o bencilo; el átomo de halógeno es flúor o yodo; el grupo alcoxi de C1-C7 es metoxi o etoxi; el grupo alquiltio de C1-C7 es metiltio, etiltio o feniltio; el grupo alquilsulfinilo de C1-C7 es etansulfinilo; el grupo alquilsulfonilo de C1-C7 es etansulfonilo; el grupo alquilamino de C1-C7 es etilamino o dietilamino; y X representa un etilcarboxilato. 20.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri y R2 son diferentes. 21.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque está en forma racémica . 22.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque está en la forma de su estereoisómero R. 23.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque está en la forma de su estereoisómero S. 24.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de Ri y R2 representa un grupo alquilo de C2-C2 y el otro representa un átomo de hidrógeno. 25.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el grupo alquilo es etilo. 26.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque está en forma racémica . 27.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque está en la forma de su estereoisómero R. 28.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque está en la forma de su estereoisómero S. 29.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el grupo alquilo es bencilo. 30.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de Ri y R2 representa un grupo alcoxi y el otro representa un átomo de hidrógeno . 31.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el grupo alcoxi es etoxi o metoxi. 32.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de Ri y R2 representa un átomo de halógeno, y el otro representa un átomo de hidrógeno. 33.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el átomo de halógeno es flúor, o yodo. 34.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de Ri y R2 representa un grupo alquiltio y el otro representa un átomo de hidrógeno. 35.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el grupo alquiltio es etiltio. 36.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el grupo alquiltio es metilito o feniltio. 37.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de Ri y R2 representa un grupo alquilsulfonilo, y el otro representa un átomo de hidrógeno. 38.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el grupo alquilsulfonilo es etansulfonilo . 39.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de Ri y R2 representa un grupo amino, y el otro representa un átomo de hidrógeno. 40.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de Ri y R2 representa un grupo alquil-amino y el otro representa un átomo de hidrógeno. 41.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el grupo alquil-amino es etil-amino o dietil-amino . 42.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri y R2 representan grupos alquilo de C1-C7. 43.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque los grupos alquilo son grupos metilo. 44.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque los grupos alquilo son grupos etilo. 45.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 44, caracterizado porque X es carboxilato de etilo. 46.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45, caracterizado porque está en la forma de un fosfolípido, un tri-, di- o monoglicérido, o en la forma de un ácido libre. 47.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, caracterizado porque se usa como medicamento. 48.- Un procedimiento para la fabricación de un compuesto, caracterizado porque es de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46. 49.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el compuesto se prepara de ácido (todos-Z) -4 , 7 , 10, 13, 16, 19-docosahexaenoico (DHA) . 50.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el DHA se prepara de una fuente vegetal, microbiana y/o animal. 51.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el DHA se prepara de un aceite marino. 52.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el aceite marino es aceite de pescado. 53.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46 como un ingrediente activo. 54.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada porque además comprende un portador farmacéuticamente aceptable. 55.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 54, caracterizada porque se formula para administración oral. 56.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada porque está en la forma de una cápsula o una almohadilla. 57.- Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 53 a 56, caracterizada porque se formula para proporcionar una dosis diaria de 10 mg a 10 g del compuesto. 58.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 57, caracterizada porque se formula para proporcionar una dosis diaria de 100 mg a 1 g del compuesto . 59.- Una composición de ácido graso, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46. 60.- Una composición de ácido graso de conformidad con la reivindicación 59, caracterizada porque al menos 60% en peso de la composición de ácido graso está comprendida del compuesto . 61.- Una composición de ácido graso de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada porque al menos 90% en peso de la composición de ácido graso está comprendida del compuesto. 62.- Una composición de ácido graso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59 a 61, caracterizada porque además comprende ácidos grasos seleccionados de ácido (todos-Z) -5, 8, 11, 14, 17-eicosapentaenoico (EPA), ácido (todos-Z) -4, 7, 10, 13, 16, 19-docosahexaenoico (GHA) , ácido (todos-Z)- 6, 9, 12, 15, 18-heneicosapentaenoico (HPA), y/o ácido (todos-Z) -7, 10, 13, 16, 19-docosapentaenoico (DPA) . 63.- Una composición de ácido graso de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada porque los ácidos grasos están presentes en la forma de derivados. 64.- Una composición de ácido graso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59 a 63, caracterizada porque además comprende un antioxidante farmacéuticamente aceptable . 65.- Una composición de ácido graso de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada porque el antioxidante es tocoferol. 66.- Una composición de ácido graso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 59 a 65, caracterizada porque se usa como medicamento. 67. - El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, para la fabricación de un medicamento para controlar la reducción de peso corporal y/o para evitar la ganancia de peso corporal. 68.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de obesidad o una condición de sobrepeso. 69.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de diabetes en un animal. 70.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 69, en donde la diabetes es diabetes de tipo 2. 71.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con amiloidos. 72.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de múltiples factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares, preferiblemente para el tratamiento de lípidos en la sangre elevados. 73.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, para la fabricación de un medicamento para la prevención de choque, ataques isquémicos cerebral o temporal, relacionados con aterosclerosis de varias arterias. 74.- Un método para controlar la reducción del peso corporal y/o para prevenir la ganancia de peso corporal, caracterizado porque la cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46 se administra a un ser humano o animal . 75.- Un método para el tratamiento y/o prevención de obesidad o una condición de sobrepeso, caracterizado porque la cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46 se administra a un ser humano o a un animal . 76.- Un método para la prevención y/o tratamiento de diabetes, caracterizado porque una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46 se administra a un ser humano o a un animal. 77.- Un método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque la diabetes es diabetes de tipo 2. 78.- Un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con amiloidos, caracterizado porque una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46 se administra a un ser humano o a un animal. 79.- Un método para el tratamiento o profilaxis de múltiples factores de riesgos para enfermedades cardiovasculares, caracterizado porque la cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46 se administra a un ser humano o animal. 80.- Un método para la prevención de choque, ataques isquémicos cerebrales o temporales relacionados con aterosclerosis de varias arterias, caracterizado porque la cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47 se administra a un ser humano o un animal . 81.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 74 a 80, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) se administra oralmente a un ser humano o a un animal.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102846585A (zh) * 2006-03-28 2013-01-02 杰佛林制药公司 低剂量的双氯芬酸和β-环糊精的制剂
KR101481036B1 (ko) * 2008-05-15 2015-01-09 (주)아모레퍼시픽 아라키도닐 도파민을 함유하는 지방세포 분화 억제 및지방세포 내의 지질체 수준 감소용 약학 조성물

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57149400A (en) * 1981-03-12 1982-09-14 Kureha Chemical Ind Co Ltd Manufacture of high purity long chain highly unsaturated fatty acid ester
JPS59204175A (ja) * 1983-04-28 1984-11-19 Terumo Corp ５―フルオロウラシル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤
JPH06293789A (ja) * 1993-04-08 1994-10-21 Teijin Ltd 多価不飽和脂肪酸類配糖体およびその製造方法
JPH0753488A (ja) * 1993-08-10 1995-02-28 Aiwa:Kk ドコサヘキサエン酸誘導体
US6153653A (en) * 1997-11-26 2000-11-28 Protarga, Inc. Choline compositions and uses thereof
US6197764B1 (en) * 1997-11-26 2001-03-06 Protarga, Inc. Clozapine compositions and uses thereof
ITMI20012384A1 (it) * 2001-11-12 2003-05-12 Quatex Nv Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori
JP2004182674A (ja) * 2002-12-05 2004-07-02 Kureha Chem Ind Co Ltd バニリル脂肪酸アミドを含む抗腫瘍医薬組成物
EP1603551A2 (en) * 2003-03-05 2005-12-14 Solvay Pharmaceuticals GmbH Use of omega-3-fatty acids in the treatment of diabetic patients

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