TWI475989B - 縮醛磷脂類化合物，含彼之醫藥組成物以及治療老化疾病的方法 - Google Patents

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Description

縮醛磷脂類化合物，含彼之醫藥組成物以及治療老化疾病的方法
本發明係關於具有有用之生物化學、生理化學和臨床性質的新穎化學實體之合成和利用性。更具體言之，提供可用於治療或預防疾病之1-烷基、2-醯基甘油衍生物之系列。本發明也有關合併該等化合物之醫藥組成物和套組。
眾所周知許多不同的人類疾病諸如癌、癡呆症或認知功能減少隨年齡而增加發生率。從流行病學和統計學觀點而言，這些疾病常常看起來非常相似。然而，從臨床觀點而言，每個癌、癡呆症和認知功能減少非常不同。現在，這些失調之最大危險因子為個體的年齡。此外，已確立大部分癌、癡呆症和認知功能減少具有長的前驅期(5-15年)，其於該期間，疾病存在但顯示無臨床症狀的顯現。已經報告年齡-相關的膜膽固醇增加1-3 和增加之粒線體膜膽固醇4-6 。這些膜膽固醇之增加造成膜流動性減少2 、離子通道功能減少6-8 、一些膜結合酵素(像5’-核苷酸酶9 和α-分泌酶(secretase)10 )之活性減少、和改變信號分子(像一氧化氮)之擴散性質11 。
患有膜膽固醇增加之個體顯現神經退化性疾病(例如阿茲海默症、帕金森氏病症、多發性硬化和年齡相關性黃斑變性)、認知損傷、癡呆症、癌(例如攝護腺、肺、乳房、卵巢和腎臟)、骨質疏鬆症、躁鬱症和血管疾病(動脈硬化、高膽固醇血症)之流行增加。
有關於特定疾病，膽固醇以嚴重依賴方式累積在阿茲海默症病人之腦膜中12-14 。就此而言，降低膜膽固醇已經顯示減少β-和γ-分泌酶之活性，阻斷β-類澱粉蛋白的致病進程15-16 。在分子程度，膽固醇結合至類澱粉蛋白前驅物蛋白質(APP)的跨膜區，活化APP至富含膽固醇之膜區(其富含β-和γ-分泌酶)的運送，導致類澱粉蛋白-β製造17 。在利用膜磷脂質類以支持膽鹼能神經傳遞中，由於膽固醇增加之突觸膜改變也可為重要因子(自身吞噬概念)18 。他汀類(statins)的早期利用也已經暗示減少發生率或延緩阿茲海默症和帕金森氏病症之發病19 。膽固醇累積也發生在與年齡相關性黃斑變性有關的玻璃體疣中20 。膜膽固醇也在癌中增加21 ，粒線體膜膽固醇增加已經假設為導致與大多數的癌細胞相關的Warburg氏效應之缺點22 。Warburg氏效應為癌細胞之定義特徵，在於，不像正常細胞，其幾乎完全依賴呼吸作為能源，癌細胞可利用呼吸和醣解作用兩者作為能源。
除了膽固醇累積的複雜負膜作用，也有增加之氧基膽固醇製造23 。這些氧基膽固醇類為細胞毒性(細胞凋亡和壞死)、前發炎性、耗盡GSH和誘發磷脂症(phospholipidosis)23-26 。其中這些有毒氧基膽固醇類可能涉及之疾病包括神經退化(神經元和脫髓鞘病二者)、骨質疏鬆症、年齡相關性黃斑變性和心血管疾病，特別是動脈硬化23 。
減少膽固醇之當前臨床治療主要由用他汀類(statins)抑制膽固醇合成或用依折麥布(ezetimibe)阻斷膽固醇從胃腸道吸收所組成。據發明人的知識，目前沒有藥物使膽固醇運動而運出膜外。
發明概述
本發明係有關用於治療與異常膜膽固醇含量相關的老化疾病之化合物和方法。所述化合物包括新穎縮醛磷脂類前驅物，其減少膜游離膽固醇含量和增加用於從細胞膜運輸之膽固醇酯化作用。這些化合物因此可用於減少患有膜膽固醇含量升高之個體的膜膽固醇含量。該等化合物也可用以治療或預防與膜膽固醇增加相關的疾病諸如神經退化性疾病(包括但不限制於阿茲海默症、帕金森氏病症、多發性硬化和年齡相關性黃斑變性)、認知損傷、癡呆症、癌(包括但不限制於攝護腺、肺、乳房、卵巢和腎癌)、骨質疏鬆症、躁鬱症和血管疾病(包括但不限制於動脈硬化和高膽固醇血症)。此外，這些化合物可用於治療由於膽固醇轉運蛋白(諸如脂蛋白元E)之基因表現異常的失調。
這些縮醛磷脂類前驅物包含具有在sn-1之烷基或烯基脂質取代和在sn-2之醯基脂質取代的甘油主鏈。極性取代基係提供於sn-3以改良醫藥性質(諸如改良穩定性及/或生物利用率，或用於調配成鹽)。
不希望受到理論限制，咸信在某些體系中sn-3取代基被脂酶裂解且所得1-烷基、2-醯基甘油或1-烯基、2-醯基甘油然後在內質網中轉化成縮醛磷脂類，藉此避開過氧化物酶室，其可顯現隨老化之降低功能。
因此，關於組成物，有提供式I之化合物：
其中：R1 和R2 可為相同或不同；且為選自表1或2之烷基或烯基烴鏈；
R3 係選自由脂肪酸、肉鹼、乙醯基-D/L-肉鹼、硫肉鹼、乙醯基-D/L-硫肉鹼、肌酸、降肉鹼(norcarnitine)、磷膽鹼、類脂酸、二氫類脂酸、磷乙醇胺、磷絲胺酸、N-乙醯基半胱胺酸、經取代或未經取代之胺基酸基團和表3中的下示結構之基團所組成的群組：
R4 和R5 為相同或不同且可為氫或低級烷基，例如甲基或乙基；R6 為氫或低級烷基，例如甲基或乙基；及R7 和R8 為相同或不同且可為氫或低級烷基，例如甲基和乙基，以及包括其消旋物或分離之立體異構物及醫藥上可接受的鹽類或酯類。
本發明之另一觀點係有關醫藥組成物，其包含醫藥上可接受的載體和如上所述之化合物。
在本發明之一體系中，R2 可為二十二碳六烯酸(DHA)側鏈，或CH3 CH2 (CH=CHCH2 )6 CH2 -。
在另一體系中，該化合物可為2-乙醯氧基-4-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯氧基)-3-(十六烷氧基)丙氧基)-N,N,N-三甲基-4-側氧丁-1-銨。
在其他體系中，該化合物可為二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-1-(5-((R)-1,2-二噻茂烷-3-基)戊醯氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-基酯：
或二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-1-(2-乙醯胺基-3-巰丙醯氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-基酯：
本發明也包括醫藥組成物，其包含PPI-1009、PPI-1011、PPI-1014，或其組合。
不希望受到理論限制，咸信本文中所述之化合物的某些體系增加縮醛磷脂含量和從sn-3位置之乙醯基-L-肉鹼的水解作用，且可參加潛在分子機制，其包括：(i)在胺基酸中-NH2 和-OH官能基及在肽和蛋白質中之N-端胺基酸和的乙醯化作用，產生其結構、動態、功能和轉換(turnover)之改良；及/或(ii)用作產生較大分子的結構、分子動態和功能之改變的較大分子之分子伴侶(molecular chaperone)。
肉鹼在脂肪酸之β氧化中是重要的且乙醯基部分可用以維持乙醯基-CoA含量。乙醯基-L-肉鹼(ALCAR)作用包括：調節(i)腦能量和磷脂代謝；(ii)細胞巨分子，包括神經營養因子和激素；(iii)突觸形態；和(iv)多種神經遞質之突觸傳遞。
根據本發明另一觀點，提供一種治療或預防由縮醛磷脂缺乏媒介的老化疾病之方法，其包含將有效量的如上所述之化合物或組成物投予至有需要之病人。
在本發明另一觀點中，提供一種治療與膜膽固醇增加、類澱粉蛋白增加或縮醛磷脂含量減少有關的老化疾病之方法，其包含將有效量的如上所述之化合物或組成物投予至有需要之病人。
本發明也有關一種製備根據式II結構的化合物之方法：
其中R1 和R4 至R8 係如上所述和R9 為阻隔基，且包括其消旋物或分離之立體異構物及醫藥上可接受的鹽類或酯類。該方法包含使式III化合物：
在適當溶劑中與親核觸媒、鹼和阻隔劑在形成該式II化合物之條件下反應，及任意地純化所成化合物。
在某些非限制體系中，該阻隔劑可為一種矽烷阻隔劑，例如三級-丁基二甲矽基鹵，其然後導致R9 為三級-丁基二甲矽基基團。
在其他非限制體系中，該親核觸媒可為DMAP，鹼可為三乙胺，和溶劑可包含二甲基甲醯胺(DMF)和CH2 Cl2 。
不希望被限制，在某些體系中較佳者可為在加入阻隔劑之前在0至5℃製備一種包括式III化合物、親核觸媒和鹼在適當溶劑中之溶液，接著加入阻隔劑和然後在約15至約25℃(例如於約20℃)之溫度進行反應。然後較佳地使反應進展到完成，其可多達20小時。
提供一種根據結構式II之中間化合物：
其中R1 和R4 至R9 係如上所述，包括其消旋物或分離之立體異構物及醫藥上可接受的鹽類或酯類。
詳細說明
本文中所揭示者為根據式I結構之化合物，
其中R1 和R2 為相或不同且選自烷基或烯基烴鏈，其選自由下列所組成之群組：CH3(CH2)3-,CH3(CH2)5-,CH3(CH2)7-,CH3(CH2)9-,CH3(CH2)11-,CH3(CH2)13-,CH3(CH2)15-,CH3(CH2)17-,CH3(CH2)19-,CH3(CH2)21-,CH3(CH2)23-,CH3(CH2)3CH=CH(CH2)7-,CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7-,CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7-,CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7-,CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)7-,CH3CH2(CH=CH)-,CH3(CH2)3(CH=CH)-,CH3(CH2)5(CH=CH)-,CH3(CH2)7(CH=CH)-,CH3(CH2)9(CH=CH)-,CH3(CH2)11(CH=CH)-,CH3(CH2)13(CH=CH)-,CH3(CH2)15(CH=CH)-,CH3(CH2)17(CH=CH)-,CH3(CH2)19(CH=CH)-,CH3(CH2)21(CH=CH)-,CH3(CH2)3CH=CH(CH2)5(CH=CH)-,CH3(CH2)5CH=CH(CH2)5(CH=CH)-,CH3(CH2)7CH=CH(CH2)5(CH=CH)-,CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)5(CH=CH),CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)5(CH=CH)-,CH3 (CH2 )3 CH=CH(CH2 )7 -,CH3 (CH2 )5 CH=CH(CH2 )7 -,CH3 (CH2 )7 CH=CH(CH2 )7 -,CH3 (CH2 )4 (CH=CHCH2 )2 (CH2 )6 -,CH3 CH2 (CH=CHCH2 )3 (CH2 )6 -,CH3 (CH2 )4 (CH=CHCH2 )4 (CH2 )2 -,CH3 CH2 (CH=CHCH2 )5 (CH2 )2 -,CH3 (CH2 )7 CH=CH(CH2 )11, 及CH3 CH2 (CH=CHCH2 )6 CH2 -;R3 係選自由脂肪酸、肉鹼、乙醯基-D/L-肉鹼、硫肉鹼、乙醯基-D/L-硫肉鹼、肌酸、降肉鹼(norcarnitine)、磷膽鹼、類脂酸、二氫類脂酸、磷乙醇胺、磷絲胺酸、N-乙醯基半胱胺酸、經取代或未經取代之胺基酸基團和下示結構之基團所組成之群組：
R4 和R5 獨立地為氫或低級烷基；R6 為氫或低級烷基；及R7和R8 獨立地為氫或低級烷基，及包括其消旋物或分離之立體異構物及醫藥上可接受的鹽類或酯類。
該等化合物可用於治療或預防與膜膽固醇增加、類澱粉蛋白增加或縮醛磷脂含量減少有關的老化疾病。
該等化合物也可用於治療或預防由縮醛磷脂缺乏媒介之老化疾病。
該等化合物也可用於治療神經退化性疾病(包括但不限制於阿茲海默症、帕金森氏病症和年齡相關性黃斑變性)、認知損傷、癡呆症、癌(包括但不限制於攝護腺、肺、乳房、卵巢和腎癌)、骨質疏鬆症、躁鬱症和血管疾病(包括但不限制於動脈硬化和高膽固醇血症)。
為了本發明，在式I化合物的甘油主鏈之sn-1、sn-2和sn-3位置的羥基基團係使用習知縮醛磷脂命名法命名，也就是，鍵結至基基團C=O(乙醯基)，-C(形式醚鍵)和-P(磷氧基)之甘油的氧原子係指定於式I中。
在某些非限制體系中，本文所述之化合物可包含一或多個對掌中心。一般，該等化合物將製備成消旋混合物。然而，如果需要，該等化合物可製備成或分離成立體異構物，也就是，成個別鏡像異構物或非鏡像異構物，或成富含立體異構物的混合物。式I化合物之所有該等立體異構物(及富含混合物)包括在本發明範圍內。純立體異構物(或富含混合物)可使用該技術已知的(例如)光學活性起始原料或立體選擇性試劑製備。或者，該等化合物之消旋混合物可使用(例如)對掌性管柱層析、對掌性解析劑等等分離。
定義：
當描述本發明之烷基/醯基脂肪酸(表1、表2)和生物活性化合物(表3)、醫藥組成物和方法時，下列術語有下列意義，除非另有指明。
“脂肪酸”為脂族單羧酸類，其衍生自或包含在在動物或植物脂肪、油或蠟之酯化形式。天然脂肪酸一般具有4至28個碳之鏈(通常未枝化且為偶數的)，其可為飽和或不飽和。這些稱為無環脂肪族羧酸類。
在飽和脂肪酸之意義範圍內，術語“飽和”係指包含盡可能多的氫之碳(除了起始羧酸[-COOH]基團之外)。換句話說，亞米茄(ω)端包含3個氫原子(CH3 -)，在鏈中的碳包含2個氫原子。
不飽和脂肪酸(包括但不限制於表2中所述之例子)具有與飽和脂肪酸相似的形式，除了一或多個的烯基官能基沿著鏈存在以外，且各烯以雙鍵結-CH=CH-部分取代鏈的單鍵結-CH2 -CH2 -部份(即碳雙鍵結至另一個碳)。這些被命名為順式/反式和C：D其中C稱為碳原子的數目及D稱為雙鍵。
“未經取代及經取代之胺基酸”係指任意經取代之包含胺基團、羧酸基團和可變側鏈的胺基酸部分，該側鏈可包括一般胺基酸側鏈，也就是，該等使用於形成蛋白質者，或其他該技術已知者。形成蛋白質之胺基酸部分為特佳，且包括丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯基丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸和纈胺酸胺基酸基團。在胺基酸部分上之取代是可能的，包括經包括但不限制於低級烷基、乙酸酯、磷酸酯、脂質類和碳水化合物之官能基的取代。
術語"低級烷基"係指一至七個碳原子(C1 -C7 )，和在某些非限制體系中一至四個碳原子(C1 -C4 )之環狀、支鏈或支鏈單價烷基基團。此術語進一步被舉例為該等基團如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級-丁基、異丁基(或2-甲基丙基)、環丙基甲基、異戊基、正戊基、己基和庚基。低級烷基基團也可經取代或未經取代，其中經取代之烷基的特定例子為1,1-二甲基庚基。
"羥基"係指-OH。
"其醫藥上可接受的鹽"係指本發明化合物之任何鹽，其保留其生物性質且其不為生物上或在其他方面不受歡迎的。該等鹽可衍生自在該技藝中廣為人知的各種有機和無機相對離子且包括例如鈉、鉀、鈣、鎂、銨及四烷基銨、等等；且當分子包含鹼官能性時，有機或無機酸之鹽類，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽及草酸鹽等等。術語“其醫藥上可接受的陽離子”係指酸性官能基團之醫藥上可接受的陽離子型相對離子。該等陽離子以鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子、等等舉例說明。
"其醫藥上可接受的酯"係指具有羧基基團之習知酯化式I化合物，該等酯保有式I化合物之生物效力和性質且在體內(在生物中)裂解至對應活性羧酸。關於酯和酯用於醫藥化合物的遞送之用途的資料可得自Design of Prodrugs. Bundgaard H ed.(Elsevier 1985)。也參見，H. Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(第6版1995)於第108-109頁；Krogsgaard-Larsen，等人，Textbook of Drug Design and Development(第2版1996)於第152-191頁。
“藥劑”或“藥物”係指當投予至個體時，能夠誘發所要的治療或預防疾病之效果的化合物或組成物。
術語“有效量”表示藥物或藥劑引起例如研究人員或臨床醫生所尋找之組織、系統、動物的生物或醫學反應之量。此外，術語"治療有效量"表示與對應沒有接受該量之個體比較，其產生改善的治療、痊癒、預防或疾病、失調或副作用之改善、或減少疾病或失調進步速率的任何量。有效增強正常生理功能的量也包括在該術語之範圍內。
所有的化合物包括(+)和(-)立體異構物二者，以及(+)或(-)立體異構物。
在本文中之其他化學術語係根據該技術之習知用法使用，例如The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1985)和The Condensed Chemical Dictionary(1981)。
本文中所述之化合物，其包括衍生自具有在sn-1和sn-2經脂肪酸取代和在sn-3經脂肪酸取代之甘油主鏈的縮醛磷脂類前驅物或內源性代謝中間化合物，可使用下列圖1中所示之一般方法和步驟從容易可得的起始材料製備。應了解在給予典型或較佳方法條件(也就是，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等等)之情形中，也可使用其他方法條件，除非另有說明。最佳反應條件可隨特定反應物或所使用之溶劑改變，但是該等的條件由熟習該項技術者以例行最佳化步驟決定。
此外，如熟習該項技術者顯而易知的，習知保護基必需可防止某些官能基進行不想要的反應。用於特定官能基團之適當保護基的選擇以及保護和去保護之適當條件為該技術所熟知的。例如，很多保護基，和它們的引入和移除係描述於T. W. Greene and G. M. Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第二版，Wiley，紐約，1991，和在其中引用之參考。
在合成本文中所述之化合物的較佳方法中，其包括本文中所述之在sn-1和sn-2經脂肪酸取代和sn-3經脂肪酸取代之甘油或內源性代謝中間化合物，係藉由甘油主鏈的羥基基團用適當保護基團之保護/去保護，接著化合物之O-烷化和O-醯化製備；例如PPI-1009、PPI-1011和PPI-1014。
當用作藥物時，本文中所述之化合物以醫藥組成物之形式典型投予。該等組成物可使用醫藥技藝中熟知的步驟製備且包含至少一種活性化合物。
通常本發明之化合物係以醫藥有效量投予。實際上投予之化合物量典型地將由醫師根據有關環境(包括要治療之狀況、投予路徑之選擇、所投予之實際化合物、個別病人之年齡、體重和反應、病人的癥狀嚴重性、等等決定。
本文中所述之化合物和組成物可以任何適當路徑包括(經由舉例)口服、局部、直腸、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內、鼻內、等等投予至個體，較佳地哺乳動物，更佳地人，以治療及/或預防疾病。視所要之遞送路徑而定，本發明之化合物較佳地調配成口服、局部或注射用組成物。
用於口服投予之醫藥組成物可於散裝液體溶液或懸浮液，或散裝粉的形式。然而，一般地該等組成物係以促進正確劑量的單位劑型存在。術語“單位劑型”係指適合作為用於人類個體題和其他哺乳動物的單一劑量之物理上不連續單位，每個單位包含計算產生所要治療效果的預定量之活性物質，與適當醫藥賦形劑聯合。典型的單位劑型包括液體組成物之預裝填、預先量度安瓿或注射器或在固體組成物的情況中之藥丸、錠劑、膠囊或與類似者。
用於口服投予之液體形式可包括具有緩衝、懸浮和分散劑、著色劑、矯味劑等等之適當水性或非水性媒液。固體形式可包括例如任何一種下列成分，或相似性質的化合物：黏合劑諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑諸如澱粉或乳糖、崩散劑諸如藻酸、Primogel、或玉米澱粉；潤滑劑諸如硬脂酸鎂；助流劑諸如膠體二氧化矽；甜味劑諸如蔗糖或糖精；或調味劑諸如薄荷、水楊酸甲酯或柑橘調味劑。
局部組成物典型地調配成包含通常範圍在從約0.01至約20重量%(較佳地從約0.1至約10重量%和更佳從約0.5至約15重量%)之量的活性成分之局部藥膏或乳霜。當調配成藥膏時，活性成分將典型地與烴類或水互混性藥膏基質混合。或者，活性成分可與例如水包油型基質調配成乳霜。該等局部調配物為此項技藝中所熟知的且通常包括提高活性成分或調配物的皮膚滲透或穩定之額外成分。所有該等已知的局部調配物和成分包括在本發明的範圍內。
本發明之化合物也可以經皮裝置投予。因此，使用貯器或多孔膜型之貼片或固體基質型系之貼片可完成局部投予。
注射用組成物典型地以注射用減菌鹽水或磷酸緩衝鹽水或其他該技藝中已知的注射用載體。如前述，烷基硝酮化合物在該等組成物中典型為次成分，時常從約0.05至10重量%且其餘為可注射載體等等。
上述用於可口服和局部投予或注射用組成物之成分只是代表性的。其他材料以及處理技術等等係描述於Remington's Pharmaceutical Sciences之第8部分(第18版，1990，Mack出版公司，Easton，賓州，18042)，其以引用方式合併於本文中。
本發明之化合物也可以緩釋形式投予或從緩釋藥物遞送系統投予。代表性緩釋材料的說明可發現於Remington's Pharmaceutical Sciences中之合併材料。
本發明之醫藥組成物可調配成錠劑、膠囊、液體、注射調配物或軟膏。然而，本發明不限制於下列醫藥組成物。例如，以任何方式仍然不希望被限制，式I化合物可溶解在緩衝之滅菌食鹽注射用水性介質中至大約5 mg/mL之適當濃度。
本發明也包含可簡化醫藥活性劑投予到動物之套組。本發明之典型套組包含根據本發明之醫藥組成物的單位劑型。在一體系中，單位劑型為包含本發明醫藥組成物之容器(諸如小玻璃瓶、小袋、管、注射器或類似物)，其可有利地滅菌。套組可進一步包含告知使用醫藥活性劑治療或預防疾病的標籤或印刷指令。在另一體系中，套組包含本發明醫藥組成物之單位劑型和用於投予醫藥組成物之點滴器、注射器或其他施用器。典型地，套組之組件，例如，單位劑型和指令，係包含在適當包裝材料內。
在此處顯示生物可利用的在sn-2具有二十二碳六烯酸(22：6)取代之縮醛磷脂類前驅物減少膜膽固醇含量。相比之下，硬脂酸(18：0)、油酸(18：1)、亞油酸(18：2)、花生四烯酸(20：4)或次亞麻油酸(18：3)，於sn-2，活性較低且游離DHA為非活性的。在sn-1之脂肪酸取代顯現出絕對需要烯基連接，且醯基連接完全地除去降低膽固醇活性。烯基連接可在內質網中從烷基前驅物(例如PPI-1009)產生；然而，合成烯基形式也可為一種可能的治療分子。這些標靶縮醛磷脂類前驅物之醫藥性質也可用將極性取代基加至sn-3改良。此取代提供改良的醫藥性質，包括：i)sn-2取代遷移至sn-3之穩定作用27-28 ，ii)產生醫藥上可接受的鹽以改良調配物和藥物溶解和吸收的能力；及iii)sn-3取代基被脂酶快速除去致使前驅物可被轉化成對應內源性縮醛磷脂之能力。
因此，本發明之化合物投予至哺乳動物生物系統造成特異性sn-2取代之乙醇胺縮醛磷脂類的細胞濃度增加，與系統的醚脂質合成能力無關。這些特異性sn-2取代之種類的提高含量導致膜膽固醇含量之降低和類澱粉蛋白分泌之降低，因此使得這些化合物可使用於治療或預防與膜膽固醇增加、類澱粉蛋白增加、和縮醛磷脂含量減少相關的老化疾病。
不希望受到理論限制，咸信本文中所述之化合物能夠避開過氧化物酶醚脂質生物合成途徑，而能夠在縮醛磷脂缺乏個體中回復縮醛磷脂含量以及醫藥上有效膽固醇(其降低特異性膽固醇的含量，該特異性膽固醇降低縮醛磷脂類)之遞送。因此，這些分子可用以治療或預防與縮醛磷脂類含量減少、膜膽固醇含量增加或類澱粉蛋白含量增加相關的疾病。這些因素被認為是在廣泛多樣的人類疾病諸如神經退化(包括，但不限於阿茲海默症、帕金森氏病症和年齡相關性黃斑變性)、認知損傷、癡呆症、癌(包括，但不限於攝護腺、肺、乳房、卵巢和腎癌)、骨質疏鬆症、躁鬱症和血管疾病(包括，但不限於動脈硬化和高膽固醇血症)的原因。因此，本發明係關於使用所述縮醛磷脂類前驅物治療這些疾病。此外，這些衍生物具有治療由膽固醇轉運蛋白諸如脂蛋白元E之基因表現異常導致的失調之利用性。
本文中也顯示1-烷基-2-烷基甘油之投予在PlsEtn正常和PlsEtn缺乏系統中皆產生PlsEtn含量之立體選擇性增加。這些數據也首次證明1-烷基、2-醯基甘油減少膜膽固醇含量和類澱粉蛋白含量且這些作用需要在sn-2位置之特定脂肪酸取代。
發明人也在本文中證明：
1)　在sn-1之醚鍵是穩定的且進一步被去飽和酶(內質網)處理以產生縮醛磷脂類之在sn-1之基本烯基鍵特性，但此去飽和在藉由CDP-乙醇胺轉移酶(內質網)加入磷乙醇胺之後發生；
2)　在sn-3之帶電取代穩定在sn-2之脂肪酸取代遷移27-28 至sn-3；
3)　在sn-3之帶電取代快速地被細胞脂酶裂解和提供用於藉由CDP-乙醇胺轉移酶(內質網)加入磷乙醇胺之游離羥基基團；
4)　在sn-2之脂肪酸取代基能夠在細胞中藉由其他脂肪酸進行去醯作用和再醯化作用；
5)　在sn-2之DHA取代用於降低膜膽固醇是最佳的，及
6)　在sn-3之帶電取代改良新穎提出之縮醛磷脂類前驅物的醫藥性質(穩定性、生物利用率和形成為鹽)。
本發明之化合物使用在具有受損害之縮醛磷脂生物合成能力的細胞中和使用在具有未受損害之縮醛磷脂生物合成能力的細胞中有效地轉化至PlsEtn種類。這些結果正好與有關其他縮醛磷脂類前驅物之先前技術相反。在PlsEtn缺乏系統中已顯示1-烷基、2-羥甘油類(鮫肝醇、鯊肝醇、莎勒(salachyl)醇)增加PlsEtn含量至控制含量但在PlsEtn缺乏或PlsEtn充份的系統中不至大於控制含量。因此，本發明之化合物可用於預防由縮醛磷脂缺乏媒介之老化疾病，但是在PlsEtn缺乏或PlsEtn充份的系統中增加PlsEtn含量至大於控制含量。
如上述討論，本文中所述之化合物係適合用於各種藥物遞送系統；然而，不希望被限制，化合物尤其可使用於以膠囊或錠劑方式之口服遞送。在該等體系中，對於40至80 kg病人而言，最大總劑量不預期超過2克/天。
在下列實例中下列縮寫具有下列意義。不定義於下之縮寫具有其通常接受的意義。
bd=寬二重峰
bs=寬單峰
d=二重峰
dd=二重峰之二重峰
dec=分解
dH2 O=蒸餾水
ELISA=醯聯免疫吸附分析法
EtOAc=乙酸乙酯
EtOH=乙醇
g=克
h=小時
Hz=赫茲
ip=腹膜內
L=升
m=多重峰
min=分鐘
M=莫耳
MeOH=甲醇
mg=毫克
MHz=百萬赫茲
mL=毫升
mmol=毫莫耳
m.p.=溶點
N=當量
po=每口，口服
q=四重峰
quint.=五重峰
s=單峰
t=三重峰
THF=四氫呋喃
tlc=薄層層析法
μg=微克
μL=微升
UV=紫外線
在下列實例中，所有的溫度為攝氏度，除非另有指示。
提供下列合成和生物例以說明本發明和以任何方式不解釋為限制本發明的範圍。
實例
實例1：化學合成
PPI-1009：2-乙醯氧基-4-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯氧基)-3-(十六烷氧基)丙氧基)-N,N,N-三甲基-4-側氧丁-1-銨係根據下列一般實驗步驟製備。
步驟-1
在0℃，將咪唑(21.5 g，316 mmol)加至未標記PPI-1001(50 g，158 mmol)在無水DMF(20 mL)中的溶液，將所得混合物攪拌10 min。逐滴加入TBDMS-C1(26.2 g，174 mmol)在DMF(50 mL)中的溶液且在rt下將所得溶液攪拌4h。將反應混合物用水(50 mL)稀釋，用EtOAc(2×250 mL)萃取。將有機層用冰水(2×100 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )和蒸發以獲得粗製化合物4，其係藉由管柱層析法純化(中性氧化鋁，EtOAc-石油醚(0.5：9.5)以獲得化合物3(45 g，66%)Rf =0.65(EtOAc-石油醚(1-9))。
步驟-2
在0℃，將NaH(在油中之60%分散液，5g，209mmol)逐部分加至化合物3(75 g，174 mmol)在DMF(750 mL)中的溶液，攪拌30 min，經過1h期間逐滴加入溴甲苯(44.8g,262 mmol)，使慢慢地至rt和攪拌過夜直到以tlc分析證明化合物3完全消耗。將反應混合物冷至0℃，加入甲醇(5 mL)、冰冷水(50 mL)，用Et2 O(2×250 mL)萃取，將有機層用水(2×50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )和蒸發以獲得呈黃色油之粗製化合物4(90 g)(Rf =0.7；EtOAc-石油醚[5-95])，其直接使用於下一步驟而沒有進一步純化。
步驟-3
在-15℃，將TBAF(1.7 g，6.53 mmol)在無水THF(5 mL)中的溶液加至化合物4(1.7 g，3.26 mmol)在無水THF(15 mL)中的溶液，和將反應混合物慢慢地加熱到rt且攪拌過夜直到以tlc分析證明化合物4完全消耗。用水(10 mL)將反應混合物停止反應，用EtOAc(2×50 mL)萃取，將有機層用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )和蒸發以獲得粗製化合物6，其以急驟管柱層析法(100-200篩目矽凝膠，EtOAc-石油醚(3：7))純化以獲得呈淡黃色油之化合物5(850 mg，65%)。Rf =0.54(EtOAc-石油醚(3：7)。
步驟-4
在0℃，將草醯氯(4.2 mL，40 mmol)加至化合物7(8 克，39 mmol)在無水CH2 Cl2 (50 mL)-DMF(3滴)中的溶液和所得混合物慢慢地加熱，rt攪拌5 h。將過量草醯氯蒸發且將殘餘物溶解在甲苯中並蒸發溶劑以獲得化合物6。將化合物6在無水CH2 Cl2 (25 mL)中的溶液逐滴加至化合物5(11g，20mmol)在無水CH2 Cl2 (50 mL)中的溶液和所得溶液以氬氣沖洗，直到以tlc分析證明化合物5完全消耗。濃縮反應混合物以獲得粗製化合物8(14g)，其直接使用於下一步驟而沒有進一步純化。Rf =0.45(MeOH-CHCl3 (1：4))。
步驟-5
將化合物8(14g粗製)在EtOH(50 mL)中的溶液在10% Pd/C上於40psi下氫化，直到以TLC分析指示化合物8完全消耗。將反應混合物過濾和蒸發以獲得粗製化合物9，其係藉由管柱層析法在中性氧化鋁上純化以產生呈淺棕色油之化合物9(6g，6g，61%經過二個步驟)，Rf =0.25(MeOH-CHCl3 (2：3))。
步驟-6
在0℃，將催化量的DMAP(1.9g，20 mmol)、吡啶(7.6 mL，90 mmol)加至化合物9(8.2 mg，16 mmol)在THF(150 mL)中的溶液，且在rt攪拌一小時。對此溶液，DHA-Cl(藉由在0℃將草醯氯(2.5 mL，28 mmol)在無水CH2 Cl2 中的溶液加至DHA-酸(7.7 g，20 mmol)，蒸發過量草醯氯以產生DHA-Cl而製得)在CH2 Cl2 (50 mL)中的溶液在0℃逐滴加至反應混合物且攪拌0.5 h。將反應混合物慢慢地加溫到rt並攪拌24 h。將反應混合物用水(50 mL)稀釋，用EtOAc(2×200 mL)萃取，用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )和蒸發以獲得粗製品，其係藉由管柱層析法純化(中性氧化鋁MeOH-CHCl3 (5：95))以獲得呈淺棕色半固體之PPI-1009(1.2g，~10%，HPLC純度97%連同1.7g的不純物質)。Rf =0.45(MeOH-CHCl3 (15：85))。
實例2：生物測試
中國倉鼠卵巢(CHO)，N-Rel30 (缺乏過氧小體酵素二羥丙酮磷酸鹽醯基轉移酶之突變CHO細胞株)，和人胚腎(HEK293)細胞在10公分2 盤中於包含10%FBS的DMEM/Ham's F12(1：1)中生長。細胞用溶解在乙醇中的縮醛磷脂類前驅物培養(0.1%之最終乙醇濃度)和收獲用於藉由LC-MS-MS的縮醛磷脂分析31 ，及利用商業比色套組(Bio Vision #K613)之膽固醇和膽固醇酯分析。
具有在sn-1之16：0、在sn-2之DHA和在sn-3之OH或乙醯基-L-肉鹼之1-烷基、2-醯基甘油類，PPI-1005或PPI-1009，在具有損害縮醛磷脂生物合成能力之細胞中(N-Rel，圖2、3A)和在具有未損害縮醛磷脂生物合成能力之細胞中(CHO，圖4A)分別有效地轉化至PlsEtn種類。這些結果恰好與其他縮醛磷脂類前驅物相關之先前技術相反。1-烷基、2-羥基甘油類(鮫肝醇、鯊肝醇、莎勒(salachyl)醇)已顯示在PlsEtn缺乏系統中增加PlsEtn含量至控制含量但在PlsEtn缺乏或PlsEtn充份的系統不到大於控制含量(圖4B)。除此之外本發明中所述之1-烷基、2-醯基甘油類的生物轉化不造成較肝醇或1-烯基、2-醯基甘油類(圖3B)之含量增加，指示在所述分子到PlsEtn之生物轉化途徑中，較肝醇或1-烯基、2-醯基甘油皆不為中間物。
化合物PPI-005描述於申請人之同在申請中的申請案PCT/CA2007/001472中且顯示於下：
用具有在sn-1之16：0、在sn-2之DHA和在sn-3之OH或乙醯基-L-肉鹼之1-烷基、2-醯基甘油治療細胞導致具有在sn-2之DHA的PlsEtn之結構-特異性富含(圖6)。此為PlsEtn的結構-特異性富含的首次描述。
PPI-1009為具有改良醫藥性質之縮醛磷脂前驅物。此分子在室溫下以鹽存在和表示首次報導之非油基縮醛磷脂前驅物。
具有預先存在缺乏縮醛磷脂合成和後來的低縮醛磷脂含量之生物系統(N-Rel對CHO)(圖1)已提高膜膽固醇含量(圖5)。DHA-PlsEtn被PPI-1005增加至對照值之80%(圖2)造成膜膽固醇的顯著減少(圖5)。
發現PlsEtn含量增加之膽固醇降低效果係依賴sn-2取代基(圖7和8)。在HEK293細胞中只有觀察到聚不飽和脂肪酸(DHA，18：3)具有膽固醇降低活性而飽和單和二不飽和脂肪酸沒有效果。在N-Rel細胞中觀察到只有DHA-PlsEtn含量的回復產生膜膽固醇含量提高之強大衰減，由於減少縮醛磷脂含量(圖7)。這些結果指示包含PlsEtn之聚-不飽和脂肪酸選擇性地參與膜膽固醇體內平衡。也證明在NRel(圖7)和HEK293細胞(圖9)中PPI-1009濃度依賴性地減少膜膽固醇含量。這些結果指示PlsEtn含量增加之膜降低作用需要投予能夠選擇性增加具有特異性sn-2取代之PlsEtn含量的縮醛磷脂前驅物。
HEK293細胞用PPI-1005或PPI-1009治療在正常細胞和膽固醇裝載細胞二者中造成AB-40和AB-42二者含量之減少(圖10)。這些結果進一步例證縮醛磷脂類前驅物藉由其正調控膜蛋白質功能之能力的功能利用性。關於此點，知道減少膜膽固醇含量負調控類澱粉蛋白肽製造15 。除了降低在HEK293細胞中的膜膽固醇，也觀察到PPI-1005和PPI-1009減少類澱粉蛋白肽類之分泌(圖10)。
5、10和20μM濃度之PPI-1014使用72小時之後在N-Rel乙醇胺縮醛磷脂類(PlsEtn)和磷脂乙醇胺類(PtdEtn)中也觀察到PPI-1014之結構-特異性和濃度依賴性合併(圖17)。
實例3：PPI-1011的製備
合成流程：
PPI-1011之合成流程
反應步驟：
簡單步驟：將化合物1(2.0 Kg，15.15 mol)在10%NaOH溶液(10.0 L)中的溶液在80℃攪拌1h，加入TBAB(992.0 g，3.03 mol)並攪拌15 min。慢慢地加入溴鯨蠟烷(5.5 Kg，18.18 mol)和在80℃將反應混合物攪拌20h。(反應進展如下監測：將小等分試樣用水稀釋、用乙酸乙酯萃取和點在分析矽凝膠TLC板上(在石油醚中之30%乙酸乙酯)，和使用Mo染色顯現個別斑點)。下列為混合物之成分的Rf ：化合物1(0.1)，化合物2(0.7)。
處理(Work up)和純化：將反應混合物冷至RT，用CH2 Cl2 (3×3.0 L)萃取。將合併之CH2 Cl2 層用NaHCOs溶液(1.0 L)、水(2×2.0 L)、鹽水溶液(1.0 L)洗滌，經過Na2 SO4 乾燥和濃縮以產生呈淡黃色液體之粗製化合物2(2.9 Kg，粗製)，其使用於下一個步驟中。
反應步驟：
簡單步驟：在85℃將化合物2(2.9 Kg，81.23 mol)在20%HCl(14.5 L)水溶液中的溶液攪拌16h。(反應進展如下監測：將小等分試樣用水稀釋、用乙酸乙酯萃取和點在分析矽凝膠TLC板上(在石油醚中之40%乙酸乙酯)，和使用Mo染色顯現斑點)。下列為混合物之成分的Rf ：化合物2(0.8)，化合物3(0.2)。
處理(Work up)和純化：將反應混合物冷至RT，用CH2 Cl2 (3×4.0 L)萃取。將合併之有機層用NaHCO3 溶液(1.0 L)、水(2×2.0 L)、鹽水溶液(1.0 L)洗滌，經過Na2 SO4 乾燥和濃縮以產生粗製化合物，其與一起5%在石油醚中之乙酸乙酯(2×1.0 L)研磨和乾燥以提供以灰白色固體獲得之化合物3(2.0 Kg，42%來自2-步驟)。
反應步驟：
簡單步驟：在0℃將DMAP(38.6 g，0.32mol)接著三乙胺(735.0 g，7.27 mol)加至化合物3(1.0 Kg，3.16 mol)在DMF中(640.0 mL)和CH2 Cl2 (400.0 mL)中之冷卻溶液。加入之後，在0℃將反應混合物攪拌30 min和經1h以等部分(3部分)添加TBSC1(572.0 g，3.79莫耳)且在RT將反應混合物攪拌20h。(反應進展如下監測：將小等分試樣用水停止反應、用CH2 Cl2 萃取和點在分析矽凝膠TLC板上(在石油醚中之20%乙酸乙酯)和使用Mo染色及KMnO4 顯現斑點)。下列為混合物之成分的Rf ：化合物3(0.15)，化合物4(0.7)。
處理(Work up)和純化；將反應混合物用CH2 Cl2 (2.0 L)稀釋，用水(3×3.0 L)、鹽水溶液(1.0 L)洗滌，經過Na2 SO4 乾燥和濃縮。所得粗製化合物係藉由管柱層析法(矽凝膠100-200篩目)使用在石油醚中之5%乙酸乙酯作為溶析液純化而提供以淺黃色油獲得之化合物4(850 g，90%)。
反應步驟：
簡單步驟：在0℃經30 min將草醯氯(105.0 g，0.828 mol)慢慢地加至化合物5(160.0 g，0.487 mol)、DMF(1.0 mL)在CH2 Cl2 (500.0 mL)中之冷卻溶液。加入之後，在26℃將反應混合物攪拌4h。(反應進展如下監測：將小等分試樣用MeOH停止反應和點在分析矽凝膠TLC板上(在石油醚中之10%乙酸乙酯)和使用KMnO4 溶液顯現斑點)。下列為混合物之成分的Rf ：化合物5(0.3)，化合物6(0.8)。
處理(Work up)和純化；在N2 大氣下將反應混合物濃縮以提供粗製化合物6(175 g，粗製)。
反應步驟：
簡單步驟：在0℃將吡啶(110.0 g，1.39 mol)接著DMAP(122.2 g，0.348 mol)加至化合物4(150.0 g，0.348 mol)在甲苯(1.25 L)中之冷卻溶液，並攪拌10 min。經15 min加入粗製化合物6(175.0 g，0.504 mol)在甲苯(250.0 mL)中的溶液。加入之後在RT將反應混合物攪拌20h。(反應進展如下監測：將小等分試樣用水停止反應、用EtOAc萃取和點在分析矽凝膠TLC板上(在石油醚中之5%乙酸乙酯)和使用KMnO4 溶液顯現斑點)。下列為混合物之成分的Rf ：化合物4(0.2)，化合物7(0.5)。
處理(Work up)和純化：將反應混合物用乙酸乙酯(3.0 L)稀釋，用水(1.0 L)、0.05 N HCl(500.0 mL)、水(2×1.0 L)、鹽水溶液(500.0 mL)洗滌，經過Na2 SO4 乾燥和濃縮以產生粗製化合物7，其係藉由管柱層析法純化(矽凝膠100-200篩目)使用在石油醚中之2%乙酸乙酯作為溶析液而提供以呈淺黃色油獲得之化合物7(162 g，62.7%)。
反應步驟：
簡單步驟：在0℃經30 min以相等部分將TBAF(226.0 g，864.86 mmol)加至化合物7(160.0 g，216.21 mmol)在THF(10.0 mL)和乙酸(52.0 g)中之冷卻溶液。加入之後在RT將反應混合物攪拌6h。(反應進展以點在分析矽凝膠TLC板上(在石油醚中之20%乙酸乙酯)和使用Mo染色及KMnO4 顯現斑點監測)。下列為混合物之成分的Rf ：化合物7(0.9)，化合物PPI-1005(0.4)。
處理(Work up)和純化：將反應混合物用乙酸乙酯(3.0 L)稀釋，用水(2×2.0 L)、鹽水(500.0 mL)洗滌，經過Na2 SO4 乾燥和濃縮以產生粗製化合物，其係藉由管柱層析法(矽凝膠100-200篩目)使用在石油醚中之7%乙酸乙酯作為溶析液純化而提供以淺黃色油獲得之化合物PPI-1005(72 g，53%)。
反應步驟：
簡單步驟：在0℃經10 min將三乙胺(8.1 mL，58.25 mmol)慢慢地加至α-類脂酸1(12.0 g，58.25 mmol)在THF(500.0 mL)中的冷卻溶液，接著加入2,4,6-三氯苯甲醯氯(14.2 g，58.25 mmol)。加入之後使反應混合物至RT並攪拌18h。(反應進展如下監測：點在分析矽凝膠TLC板上(在石油醚中之20%EtOAc)和使用254 nm UV光及Hanessian氏染色顯現斑點)。下列為混合物之成分的Rf ：化合物1(0.2)，中間物(0.6)。
將反應混合物過濾，將固體用THF(25.0 mL)洗滌，使用減壓在N2 大氣下將合併之濾液濃縮以獲得粗製酸酐，將其溶解在苯(500.0 Ml)中，冷卻至0℃和加入DMAP(7.1 g，58.25 mmol)，攪拌10 min。在0℃將PPI-1005(40.1 g，64.07 mmol)在苯(100.0 mL)中的溶液慢慢地加至反應混合物中。加入之後使反應混合物至RT並攪拌24h。(反應進展如下監測：將小等分試樣用H2 O停止反應、用乙酸乙酯萃取和點在分析矽凝膠TLC板上(在石油醚中之15%THF)和使用254 nm UV光及Hanessian氏染色顯現斑點)。下列為混合物之成分的Rf ：：PPI-1005(0.3)，PPI-1011(0.5)。
處理(Work up)和純化：將反應混合物用乙酸乙酯(2000 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 溶液(1×400 mL)、0.05N HCl(1×400 mL)、水(1×400 mL)、鹽水(1×400 mL)洗滌和經過Na2 SO4 乾燥及濃縮以獲得粗製化合物，其係藉由管柱層析法(中性矽凝膠100-200篩目)使用在石油醚中之2.5至5%THF作為溶析液純化。
獲得呈淡褐色油之標題化合物PPI-1011(28.0 g，54%)。
電例4：製備PPI-1009的替代方法
合成流程：
反應步驟：
步驟：在80℃將化合物1(2.0 Kg，15.15 mol，Alfa Aesar)在10%NaOH溶液(10.0 L)中的溶液攪拌1h，加入TBAB(992.0 g，3.03 mol，Rajdhani scientific)和攪拌15 min。慢慢地加入溴鯨蠟烷(5.5 Kg，18.18mol，Alfa Aesar)和在80℃將反應混合物攪拌20小時。(反應進展如下監測：將小等分試樣用水稀釋，用乙酸乙酯萃取和點在分析矽凝膠TLC板上(在石油醚中之30%乙酸乙酯)和使用Mo染色和KMnO4 溶液顯現個別斑點)。下列為混合物之成分的Rf ：化合物1(0.1)，化合物2(0.7)。將反應混合物冷至RT，用CH2 Cl2 (3×3.0 L)萃取。將合併之CH2 Cl2 層用NaHCO3 溶液(1.0 L)、水(2×2.0 L)、鹽水溶液(1.0 L)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥和濃縮以產生呈淡黃色液體之粗製化合物2(2.9 Kg，粗製)，其使用於下一步驟。
反應步驟：
步驟：在85℃將化合物2(2.9 Kg，81.23 mol)在20%HCl(14.5 L)水溶液中的溶液攪拌16h。(反應進展如下監測：將小等分試樣用水稀釋，用乙酸乙酯萃取和點在分析矽凝膠TLC板上(在石油醚中之40%乙酸乙酯)和使用Mo染色顯現斑點)。下列為混合物之成分的Rf ：化合物2(0.8)，化合物3(0.2)。將反應混合物冷至RT，用CH2 Cl2 (3×4.0 L)萃取。將合併之有機層用NaHCO3 溶液(1.0 L)、水(2×2.0 L)、鹽水溶液(1.0 L)洗滌，經過Na2 SO4 乾燥和濃縮以產生粗製化合物，與在石油醚中之5%乙酸乙酯(2×1.0 L)一起研磨和乾燥以提供以灰白固體獲得之化合物3(2.0 Kg，42%來自2-步驟)。
反應步驟：
步驟：在0℃將DMAP(38.6 g，0.32 mol)接著三乙胺(735.0 g，7.27mol，Rankem)加至化合物3(1.0 Kg，3.16mol)在DMF(640.0 mL)和CH2 Cl2 (400.0 mL)中之冷卻溶液。加入之後，在0℃將反應混合物攪拌30 min並經1h以相等部分(3部分)加入TBSC1(572.0 g，3.79 mol，Fluoro chem 3.0 kg)且在RT將反應混合物攪拌20h。(反應進展如下監測：將小等分試樣用水停止反應，用CH2 Cl2 萃取和點在分析矽凝膠TLC板上(在石油醚中之20%乙酸乙酯)和使用Mo染色和KMnO4 顯現斑點)。下列為混合物之成分的Rf ：化合物3(0.15)，化合物4(0.7)。將反應混合物用CH2 Cl2 (2.0 L)稀釋，用水(3×3.0 L)、鹽水溶液(1.0 L)洗滌，經過Na2 SO4 乾燥和濃縮。所得粗製化合物係藉由管柱層析法(矽凝膠100-200篩目)使用在石油醚中之5%乙酸乙酯作為溶析液純化以產生以淺黃色油獲得之化合物4(850 g，90%)。
反應步驟：
步驟：在0℃經30 min以數部分將60% NaH(204.0 g，5.12 mol)加至化合物4(734 g，1.706 mol)在DMF(2.5 L)中之冷卻溶液。加入之後，在0℃將反應混合物攪拌另30 min和經1h逐滴加入溴甲苯(438.0 g，2.56mol，S.D fine chemicals)。將至RT之反應混合物攪拌20h。(反應進展如下監測：將小等分試樣用水停止反應，用EtOAc萃取和點在分析矽凝膠TLC板上(在石油醚中之5%乙酸乙酯)和使用Mo染色和KMnO4 顯現斑點)。下列為混合物之成分的Rf ：化合物4(0.2)，化合物5(0.5)。反應混合物用甲醇(250 mL)、冷水(1500 mL)停止反應和用乙酸乙酯(2×2.0 L)萃取。將合併之乙酸乙酯層用水(3×1.0 L)、鹽水溶液(1.0 L)洗滌，經過Na2 SO4 乾燥和濃縮。將所得粗製化合物5(887 g)使用於下一步驟而沒有進一步純化。
反應步驟：
步驟：在0℃經1h將TBAF(1.3 Kg，5.107mol，Chemrich fine chemicals)在THF(1.0 L)中的溶液慢慢地加至粗製化合物5(887.0 g，1.702 mol)在THF(2.0 L)中的溶液。加入之後，在RT將反應混合物攪拌16h。(反應進展如下監測：將小等分試樣用水停止反應，用EtOAc萃取，點在分析矽凝膠TLC板上(在石油醚中之30%乙酸乙酯)和使用Mo染色顯現斑點及KMnO4 溶液)。下列為混合物之成分的Rf ：化合物5(0.9)，化合物6(0.3)。將反應混合物用乙酸乙酯(2.5 L)稀釋，用水(2×1.0 L)、鹽水(1.0 L)洗滌，經過Na2 SO4 乾燥和濃縮以產生粗製化合物，其係藉由管柱層析法(矽凝膠100-200篩目)使用在石油醚中之7%乙酸乙酯作為溶析液純化以提供以淺黃色油獲得之化合物6(330 g，48%來自2個步驟)。
反應步驟：
步驟：在0℃經30 min將草醯氯(179.4 g，1.412 mol)慢慢地加至N-乙醯基carnitene 8(239.0 g，1.177mol，Molecula life Sciences)在CH2 Cl2 (500.0 mL)和DMF(5.0 mL)中的冷卻溶液和在RT攪拌4h。藉由在減壓下蒸餾從反應混合物移除溶劑並藉由與CH2 Cl2 共蒸餾移除痕量草醯氯。將所得粗製化合物9(250g)溶解在CH2 Cl2 (500.0 mL)中和在0℃慢慢地加至化合物6(334.0 g，0.823 mol)在CH2 Cl2 (500.0 mL)中的冷溶液並通入N2 氣。加入之後在RT將反應混合物攪拌20h並連續通入N2 。(反應進展如下監測：將小等分試樣用水停止反應，用CH2 Cl2 萃取和點在分析矽凝膠TLC板上(在氯仿中之25% MeOH)和使用Mo染色及KMnO4 顯現斑點)。下列為混合物之成分的Rf ：化合物6(0.8)和化合物10(0.3)。將反應混合物用CH2 Cl2 (2.0 L)稀釋，用鹽水溶液(250 mL)洗滌，經過Na2 SO4 乾燥和濃縮以獲得粗製化合物，其係藉由管柱層析法(矽凝膠100-200篩目)使用在氯仿中之5%MeOH作為溶析液純化而提供以淺黃色油獲得之化合物10(153.0 g，31.5%)。
反應步驟：
簡單步驟：將化合物10(150 g，0.298 mol)加至10% Pd/C在乙醇(1.2 L)中的懸浮液(40.0 g，25% w/w，AlfaAesar)，和在RT氫化(H2 ，40 psi壓力)20h。(反應進展如下監測：點在分析矽凝膠TLC板上(在氯仿中之25%MeOH乙酸乙酯)，和使用Mo染色和Ninhydrin溶液顯現斑點)。下列為混合物之成分的Rf ：化合物10(0.4)，化合物11(0.2)。透過矽藻土床過濾反應混合物，用乙醇(2×200 mL)洗滌濾餅，將合併之濾液濃縮以獲得粗製化合物，其藉由管柱層析法(矽凝膠100-200篩目)使用在氯仿中之10%甲醇作為溶析液純化而提供以淺黃色油獲得之化合物11(75g，60%)。
反應步驟：
簡單步驟：在0℃經30min慢慢地將草醯氯(22.3g，0.175mol，Molecula Lifesciences)加至化合物5(48.0g，0.146mol，Nu-Chek-Prep Inc)、DMF(1.0mL)在CH2 Cl2 (300.0mL)中之冷卻溶液。加入之後在26℃將反應混合物攪拌4h。(反應進展如下監測：將小等分試樣用MeOH停止反應和點在分析矽凝膠TLC板上(在石油醚中之10%乙酸乙酯)，和使用KMnO4 溶液顯現斑點)。下列為混合物之成分的Rf ：化合物12(0.3)，化合物13(0.8)。在N2 大氣下濃縮反應混合物以提供粗製化合物6(57g，粗製)。
反應步驟：
簡單步驟：在0℃將吡啶(32.3g，0.409mol)接著DMAP(12.5克，0.102mol)加至化合物11(50.0g，0.102 mol)在THF(1.0L)中之冷卻溶液，並攪拌10min。經15min加入粗製化合物13(57.0g，0.163mol)在甲苯(1.0mL)中的溶液。加入之後在RT將反應混合物攪拌20h。(反應進展如下監測：將小等分試樣用水停止反應，用EtOAc萃取和點在分析矽凝膠TLC板上(在氯仿中之20%甲醇)和使用Mo染色及Ninhydrin溶液顯現斑點)。下列為混合物之成分的Rf ：化合物11(0.2)和PPI-1009(0.5)。將反應混合物用乙酸乙酯(2.0L)稀釋，用0.5N HCl(250mL)、鹽水溶液(250.0mL)洗滌，經過Na2 SO4 乾燥和濃縮以產生粗製化合物，其係藉由管柱層析法(矽凝膠100-200篩目)使用在氯仿中之20%甲醇作為溶析液純化而提供以淺黃色油獲得之化合物PPI-1009(27g，33.3%)。
實例5：PPI-1014的製備
目標分子
合成流程：
反應步驟：
簡單步驟：將三苯基磷雜環戊二烯(phosphene)(7.5 g，28.75 mmol)加至PPI-1005(12.0 g，19.16 mmol)在THF(600 mL)中之冷卻溶液，且在0℃攪拌10 min，接著慢慢加入DIEAD(5.8克，28.75 mmol)。在0℃攪拌30 min之後將N-乙醯基胱胺酸(4.6 g，28.75 mmol)加至反應混合物且使在RT攪拌16h。(反應進展如下監測：用乙酸乙酯萃取和點在分析矽凝膠TLC板上(在石油醚中之30%乙酸乙酯)，和使用Mo染色顯現斑點)。下列為混合物之成分的Rf ：PPI-1005(0.8)，PPI-1014(0.4)。
處理(Work up)和純化：將反應混合物用水(75 mL)稀釋和用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併之乙酸乙酯層用鹽水(50 mL)洗滌，經過Na2 SO4 乾燥和濃縮以產生粗製化合物，其係藉由管柱層析法(100-200篩目矽凝膠)使用在石油醚中之0至13%乙酸乙酯作為溶析液純化。
獲得呈淺黃色油之標題化合物PPI-1014(3.2 g，22%)，其顯示下列性質。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )：δ6.35(bs,1H)，5.39-5.22(m,13H)，4.92-4.88(m,1H)，4.55-4.22(m,3H)，3.55-3.41(m,5H)，3.02-2.97(m,2H)，2.85-2.77(m,10H)，2.40(s,5H)，2.11-2.04(m,5H)，1.57-1.52(m,2H)，1.36-1.25(m,30H)，0.97(t,J=7.66Hz；3H)，0.88(t,J=6.63Hz；3H)。Mass(M+H)：772.3，HPLC純度~93.68%。
實例6：動物研究
將雄性紐西蘭兔(1.8-2.5 kg)口服劑量PPI-1011，在硬明膠膠囊(3號)中之純物質。研究期間，兔子用200mg/kg劑量之PPI-1011劑量和在1、3、6、12、18、24和48hr經由euthenol過劑量犧牲動物。藉由心臟穿刺收集血液和將血漿冷凍於-70℃以用於以後的分析。也收獲腎臟和肝臟且儲存在-70℃以用於以後的分析。這些研究用在12h重疊組之2個實驗進行(實驗1：1、3、6和12小時；實驗2：12、18、24和48小時)。在每個時間點收獲對照組。如前述報告萃取縮醛磷脂類和脂質類且以LC-MS/MS分析(Goodenowe等人，2007)。
如圖11中所見，使用200mg/kg劑量將縮醛磷脂前驅物PPI-1011之口服量併入循環縮醛磷脂類中。在sn-2之去醯化，也觀察到釋放二十二碳六烯酸(DHA)。最大併入係進入16：0/22：6、18：0/22：6和18：1/22：6乙醇胺縮醛磷脂類和磷脂乙醇胺類。沒有觀察到在參考磷脂乙醇胺16：0/18：0的改變。
顯示最大併入之結合的併進血漿中之時序的進一步試驗(圖12)係在12小時和經過觀察期(48 hr)此併入含量被維持。此為磷脂乙醇胺類和乙醇胺縮醛磷脂類二者之情形。相比之下，循環DHA含量在6小時有尖峰且18小時落到較少穩態。
PPI-1011的劑量依賴性併入血漿縮醛磷脂類和磷脂乙醇胺類的研究(圖13)證明：在這些循環磷脂質類中以從10至200 mg/kg劑量依賴方式達到新穩態水平。然而，劑量的進一步增加不增加上述用200 mg/kg獲得之縮醛磷脂類和磷脂乙醇胺類之穩態含量。相比之下，循環DHA之最高穩態含量係在500 mg/kg獲得和於1000 mg/kg的劑量沒有進一步增加。
組織縮醛磷脂類和DHA之增加也在腎臟(圖4和5)和肝臟(圖6)組織中觀察到。
這些結果指示在兔子中PPI-1011為口服生物可利用的且經由去醯/再醯化反應轉化成含DHA之乙醇胺縮醛磷脂類和磷脂乙醇胺類。除此之外，該等結果提議內源性代謝系統可限制最大增加，其可為藥理增強。
熟知該項技術者顯而易知可進行許多的變化和修正而沒有離開如申請專利範圍中所定義之本發明範圍。
下列參考資料以及上述所提供之參考資料特此以引用之方式併入。
本發明的這些和其他特徵從下列說明將會變得更顯而易知的，其中進行參考所附圖示，其中：
圖1顯示根據本發明一體系之用於製備PPI-1009：2-乙醯氧基-4-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯氧基)-3-(十六烷氧基)丙氧基)-N,N,N-三甲基-4-側氧丁-1-銨的一般實驗步驟。
圖2顯示在N-Rel細胞中總DHA縮醛磷脂類之減少含量，相對於對照組CHO細胞，係以濃度依賴方式被PPI-1005(R1 =16：0；R1 =DHA；R3 =OH)回復。72hr時培養。*p<0/05對媒液(veh)。
圖3顯示顯示(A)PPI-1009(10μM)併入縮醛磷脂類的時序和(B)缺乏對N-Rel細胞之較肝醇或相關烯基-醯基-甘油的細胞含量之影響(0、6、12、24、48和72 hr)。細胞縮醛磷脂類和二十二碳六烯(DHA)酸係以LC-MS/MS定量而較肝醇係以GC-MS定量。
圖4顯示(A)DHA縮醛磷脂類在具有PPI-1005和PPI-1009之CHO細胞中的濃度依賴性(72 hr)增加。而較肝醇增加之DHA-縮醛磷脂類在N-Rel細胞中對CHO細胞(B)沒有影響。細胞縮醛磷脂類係以LC-MS定量且表示為相對於CHO對照組或N-Rel對照組。
圖5顯示用16：0(sn-1烷基)/DHA(sn-2醯基)甘油(PLM-05)培養48 hr之後，在N-Rel細胞中之膜膽固醇減少的濃度反應。注意：相對於CHO細胞，在NRel細胞中膽固醇含量顯著提高(p<0.05)和20μM(PLM-05)減少膜游離膽固醇和增加膜膽固醇酯(p<0.05)。
圖6顯示具有PPI-1005(A；1和5μM)和PPI-1009(B；0.5、1、2、3 & 10μM)之N-Rel細胞的結構-特異性和濃度依賴性合併(72 hr)於相關縮醛磷脂(R1 =16：0，R1 =22：6，R3 =：磷乙醇胺)。在sn-2之脂肪酸取代也經歷去醯作用和再醯化作用以在sn-2形成具有20：4、18：3、18：2和18：1之相關縮醛磷脂類。細胞縮醛磷脂類係以LC-MS/MS定量和相對於用媒液處理之N-Rel細胞正規化。
圖7顯示相對於對照組CHO細胞膜，在突變N-Rel細胞中膽固醇被增加。用在sn-1具有棕櫚(16：0)或硬脂(18：0)酸且組合在sn-2之不飽和脂肪酸，特別是DHA的縮醛磷脂類前驅物培養(20μM)48 hr之後，膜膽固醇在N-Rel細胞被減少(p<0.05)。在20μM下，游離DHA在改變薄膜游離膽固醇含量方面是無效的。相對於在sn-1具有烷基連接之類似物的活性，二醯基類似物(16：0*：DHA甘油)為非活性的。PPI-1009(16：0/DHA/ALCAR)產生游離膽固醇之最強勁減少和酯化膽固醇之增加。V指媒液。
圖8顯示用20μM 16：0(sn-1烷基)/DHA(sn-2醯基)甘油、18：0/DHA甘油或16：0/18：3甘油培養48 hr之後，在HEK293細胞中膜膽固醇之減少(p<0.04)。於20μM，16：0/18：1甘油，16：0/18：2甘油，16：0/20：4甘油和游離DHA在改變膜游離膽固醇含量方面是無效的。相對於在sn-1具有烷基連接之類似物的活性，二醯基類似物(16：0*：DHA甘油)為非活性的。
圖9顯示用16：0(sn-1烷基)/DHA(sn-2醯基)/乙醯基-L-肉鹼(sn-3醯基)甘油(PPI-1009)培養48 hr之後，在HEK293細胞中膜膽固醇之減少的濃度反應。
圖10顯示PPI-1005(5a，20μM)減少被HEK293細胞的基本和膽固醇(25.8μM)-刺激之分泌Aβ42(A)。PPI-1009(PLM09，10μM)以相似方式(B)起作用。
圖11說明在兔子血漿中PPI-1011對縮醛磷脂類之作用。以明膠膠囊口服200mg/kg劑量之後1、3、6和12小時，PPI-1011併入在血漿乙醇胺縮醛磷脂類(PlsEtn)和磷脂乙醇胺類(PtdEtn)中。也監測DHA(游離22：6)經由去醯酶從sn-2之釋出。該等組別由3至5隻兔子組成。
圖12顯示縮醛磷脂前驅物PPI-1011併入循環Pls 16：0/22：6、DHA、Pls 18：0/22：6、Pls 18：1/22：6和Ptd 16：0/22：6之時序的作圖。以明膠膠囊口服200mg/kg劑量之後1、3、6、12、18、24和48小時測量在血漿乙醇胺縮醛磷脂類(Pls)和磷脂乙醇胺類(Ptd)中PPI-1011之併入。也監測DHA經由去醯酶從sn-2之釋出。該等組別由3至5隻兔子組成，除來自2個獨立實驗的包括7隻兔子之12小時時間點之外。
圖13說明PPI-1011劑量依賴性併入至血漿縮醛磷脂類和磷脂乙醇胺類。以明膠膠囊口服10、75、200、500和1000mg/kg劑量之後6小時測量在血漿乙醇胺縮醛磷脂類(Pls)和磷脂乙醇胺類(Ptd)中PPI-1011之併入。也監測DHA經由去醯酶從sn-2之釋出。該等組別由3至5隻兔子組成。
圖14顯示在兔子腎臟中組織縮醛磷脂類和DHA被PPI-1011增加。以明膠膠囊口服200mg/kg劑量之後1、3、6、和12小時測量在腎臟乙醇胺縮醛磷脂類(PlsEtn)和磷脂乙醇胺類(PtdEtn)中PPI-1011之併入。也監測DHA(游離22：6)經由去醯酶從sn-2之釋出。該等組別由3至5隻兔子組成。
圖15顯示在兔子腎臟中被PPI-1011增加之組織縮醛磷脂類和DHA的時序。以明膠膠囊口服200mg/kg劑量之後1、3、6、12、18、24和48小時測量在腎臟乙醇胺縮醛磷脂中(16：0/22：6)PPI-1011之併入。該等組別由3至5隻兔子組成。
圖16顯示在兔子肝臟中被PPI-1011增加之組織縮醛磷脂類和DHA的時序。以明膠膠囊口服200mg/kg劑量之後12、18、24和48小時，測量在肝臟中乙醇胺縮醛磷脂(16：0/22：6)中PPI-1011之併入。該等組別由3至5隻兔子組成。
圖17顯示PPI-1014在N-Rel乙醇胺縮醛磷脂類(PlsEtn)和磷脂乙醇胺類(PtdEtn)中72小時之後(5、10和20μM)的結構-特異性和濃度依賴性合併。細胞縮醛磷脂類以LC-MS/MS定量和相對於用媒液處理之N-Rel細胞正規化。該等組別由三個10公分2 碟子組成。
參考資料
1. Calderini G,Bonetti AC,Battistella A,Crews FT,Toffano G(1983) Biochemical changes of rat brain membranes with aging. Neurochem Res. 8:483-92.
2. Hashimoto M,Hossain S,Masumura S(1999) Effect of aging on plasma membrane fluidity of rat aortic endothelial cells. Exp Gerontol. 34:687-98.
3. Kessler AR,Kessler B,Yehuda S(1985) Changes in the cholesterol level,cholesterol-to-phospholipid mole ratio,and membrane lipid microviscosity in rat brain induced by age and a plant oil mixture. Biochem Pharmacol. 34:1120-1.
4. Lewin MB,Timiras PS(1984) Lipid changes with aging in cardiac mitochondrial membranes. Mech Ageing Dev. 24:343-51.
5. Modi HR,Katyare SS,Patel MA(2008) Ageing-induced alterations in lipid/phospholipid profiles of rat brain and liver mitochondria: implications for mitochondrial energy-linked functions. J Membr Biol. 221:51-60.
6. Wu CC,Su MJ,Chi JF,Wu MH,Lee YT(1997) Comparison of aging and hypercholesterolemic effects on the sodium inward currents in cardiac myocytes. Life Sci. 61:1539-51
7. Guo J,Chi S,Xu H,Jin G,QiZ(2008) Effects of cholesterol levels on the excitability of rat hippocampal neurons. Mol Membr Biol. 25:216-23.
8. Santiago J,Guzmn GR,Rojas LV,Marti R,Asmar-Rovira GA,Santana LF,McNamee M,Lasalde-Dominicci JA(2001) Probing the effects of membrane cholesterol in the Torpedo californica acetylcholine receptor and the novel lipid-exposed mutation alpha C418W in Xenopus oocytes. J Biol Chem. 276:46523-32.
9. Hashimoto M,Hossain S,Tanabe Y,Shido O(2005) Effects of aging on the relation of adenyl purine release with plasma membrane fluidity of arterial endothelial cells. Prostoglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 73:475-83.
10. Xiu J,Nordberg A,Qi X,Guan ZZ(2006) Influence of cholesterol and lovastatin on alpha-form of secreted amyloid precursor protein and expression of alpha7 nicotinic receptor on astrocytes. Neurochem Int. 49:459-65.
11. Miersch S,Espey MG,Chaube R,Akarca A,Tweten R,Ananvoranich S,Mutus B(2008) Plasma membrane cholesterol content affects nitric oxide diffusion dynamics and signaling. J Biol Chem. 283:18513-21.
12. Cultler RG,Kelly J,Storie K,Pedersen WA,Tammara A,Hatanpaa K,Troncoso JC,Mattson MP(2004) Involvement of oxidative stress-induced abnormalities in ceramide and cholesterol metabolism in brain aging and Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 101:2070-5.
13. Corrigan FM,Horrobin DF,Skinner ER,Besson JA,Cooper MB(1998) Abnormal content of n-6 and n-3 long-chain unsaturated fatty acids in the phosphoglycerides and cholesterol esters of parahippocampal cortex from Alzheimer's disease patients and its relationship to acetyl CoA content. Int J Biochem Cell Biol. 30:197-207.
14. Distl R,Meske V,Ohm TG(2001) Tangle-bearing neurons contain more free cholesterol than adjacent tangle-free neurons. Acta Neuropathol. 101:547-54.
15. Grimm MO,Grimm HS,Tomic I,Beyreuther K,Hartmann T,Bergmann C(2008) Independent inhibition of Alzheimer disease beta- and gamma-secretase cleavage by lowered cholesterol levels. J Biol Chem. 283:11302-11.
16. Simons M,Keller P,De Strooper B,Beyreuther K,Dotti CG,Simons K(1998) Cholesterol depletion inhibits the generation of beta-amyloid in hippocampal neurons. Proc Natl Acad Sci U S A. 95:6460-4.
17. Beel AJ,Mobley CK,Kim HJ,Tian F,Hadziselimovic A,Jap B,Prestegard JH,Sanders CR(2008) Structural studies of the transmembrane C-terminal domain of the amyloid precursor protein(APP): does APP function as a cholesterol sensor? Biochemistry. 47:9428-46.
18. Sigle JP,Zander J,Ehret A,Honegger J,Jackisch R,Feuerstein TJ(2003) High potassium-induced activation of choline-acetyltransferase in human neocortex: implications and species differences. Brain Res Bull. 60:255-62.
19. Wolozin B,Wang SW,Li NC,Lee A,Lee TA,Kazis LE(2007) Simvastatin is associated with a reduced incidence of dementia and Parkinson's disease. BMC Med. 5:20.
20. Li CM,Clark ME,Rudolf M,Curcio CA(2007) Distribution and composition of esterified and unesterified cholesterol in extra-macular drusen. Exp Eye Res. 85:192-201.
21. Hager MH,Solomon KR,Freeman MR(2006) The role of cholesterol in prostate cancer Curr Opin Clin Nutr Metab Care.;9:379-85.
22. Campbell AM,Chan SH(2008) Mitochondrial membrane cholesterol,the voltage dependent anion channel(VDAC),and the Warburg effect. J Bioenerg Biomembr.
23. Vejux A,Malvitte L,Lizard G(2008) Side effects of oxysterols: cytotoxicity,oxidation,inflammation,and phospholipidosis. Braz J Med Biol Res. 41:545-56.
24. Streit WJ,Sparks DL(1997) Activation of microglia in the brains of humans with heart disease and hypercholesterolemic rabbits. J Mol Med. 75:130-8.
25. Diestel A,Aktas O,Hackel D,Hake I,Meier S,Raine CS,Nitsch R,Zipp F,Ullrich O(2003) Activation of microglial poly(ADP-ribose)-polymerase-1 by cholesterol breakdown products during neuroinflammation: a link between demyelination and neuronal damage. J Exp Med. 198:1729-40.
26. Thirumangalakudi L,Prakasam A,Zhang R,Bimonte-Nelson H,Sambamurti K,Kindy MS,Bhat NR(2008) High cholesterol-induced neuroinflammation and amyloid precursor protein processing correlate with loss of working memory in mice. J Neurochem. 106:475-85.
27. Shin J,Thompson DH(2003) Direct synthesis of plasmenylcholine from allyl-substituted glycerols. J Org Chem. 68:6760-6.
28. Gupta CM,Radhakrishnan R,Khorana HG(1977) Glycerophospholipid synthesis: improved general method and new analogs containing photoactivable groups. Proc Natl Acad Sci U S A. 74:4315-9.
29. Watt MJ,Steinberg GR(2008) Regulation and function of triacylglycerol lipases in cellular metabolism. Biochem J. 414:313-25.
30. Nagan N,Hajra AK,Larkins LK,Lazarow P,Purdue PE,Rizzo WB,Zoeller RA.(1998) Isolation of a Chinese hamster fibroblast variant defective in dihydroxyacetonephosphate acyltransferase activity and plasmalogen biosynthesis: use of a novel two-step selection protocol. Biochem J. 332:273-9.
31. Goodenowe DB,Cook LL,Liu J,Lu Y,Jayasinghe DA,Ahiahonu PW,Heath D,Yamazaki Y,Flax J,Krenitsky KF,Sparks DL,Lerner A,Friedland RP,Kudo T,Kamino K,Morihara T,Takeda M,Wood PL(2007) Peripheral ethanolamine plasmalogen deficiency: a logical causative factor in Alzheimer's disease and dementia. J Lipid Res. 48:2485-98.

Claims (18)

  1. 一種根據式I結構之化合物， 其中R1 和R2 為相或不同且選自烷基或烯基烴鏈，其選自由下列所組成之群組：CH3 (CH2 )3 -,CH3 (CH2 )5 -,CH3 (CH2 )7 -,CH3 (CH2 )9 -,CH3 (CH2 )11 -,CH3 (CH2 )13 -,CH3 (CH2 )15 -,CH3 (CH2 )17 -,CH3 (CH2 )19 -,CH3 (CH2 )21 -,CH3 (CH2 )23 -,CH3 (CH2 )3 CH=CH(CH2 )7 -,CH3 (CH2 )5 CH=CH(CH2 )7 -,CH3 (CH2 )7 CH=CH(CH2 )7 -,CH3 (CH2 )4 CH=CHCH2 CH=CH(CH2 )7 -,CH3 CH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CH(CH2 )7 -,CH3 CH2 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )3 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )5 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )7 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )9 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )11 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )13 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )15 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )17 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )19 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )21 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )3 CH=CH(CH2 )5 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )5 CH=CH(CH2 )5 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )7 CH=CH(CH2 )5 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )4 CH=CHCH2 CH=CH(CH2 )5 (CH=CH),CH3 CH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CH(CH2 )5 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )3 CH=CH(CH2 )7 -,CH3 (CH2 )5 CH=CH(CH2 )7 -,CH3 (CH2 )7 CH=CH(CH2 )7 -,CH3 (CH2 )4 (CH=CHCH2 )2 (CH2 )6 -,CH3 CH2 (CH=CHCH2 )3 (CH2 )6 -,CH3 (CH2 )4 (CH=CHCH2 )4 (CH2 )2 -,CH3 CH2 (CH=CHCH2 )5 (CH2 )2 -,CH3 (CH2 )7 CH=CH(CH2 )11 ,及CH3 CH2 (CH=CHCH2 )6 CH2 -；R3 可被脂酶自根據式I結構之化合物裂解且係選自由肉鹼、乙醯基-D/L-肉鹼、硫肉鹼、乙醯基-D/L-硫肉鹼、肌酸、降肉鹼(norcarnitine)、類脂酸、二氫類脂酸、N-乙醯基半胱胺酸、經取代或未經取代之胺基酸基團和下示結構之基團所組成之群組： R4 和R5 獨立地為氫或C1 -C7 烷基；R6 為氫或C1 -C7 烷基；及R7 和R8 獨立地為氫或C1 -C7 烷基，包括其消旋物或分離之立體異構物及醫藥上可接受的鹽類或酯類。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2 為CH3 CH2 (CH=CHCH2 )6 CH2 -。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自由2-乙醯氧基-4-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯氧基)-3-(十六烷氧基)丙氧基)-N,N,N-三甲基-4-側氧丁-1-銨(PPI-1009)、二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-1-(5-((R )-1,2-二噻茂烷-3-基)戊醯氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-基酯(PPI-1011)和二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-1-(2-乙醯胺基-3-巰丙醯氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-基酯(PPI-1014)所組成之群組。
  4. 一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受的載體和如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物。
  5. 一種如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物之用途，其用於製造治療與膜膽固醇增加、類澱粉蛋白增加或縮醛磷脂含量減少有關的老化疾病之藥物。
  6. 如申請專利範圍第5項之用途，其中該老化疾病係選自由：神經退化、認知損傷、癡呆症、癌和血管疾病所組成之群組。
  7. 如申請專利範圍第6項之用途，其中該神經退化疾病係選自由：阿茲海默症、帕金森氏病症和年齡相關性黃斑變性所組成之群組。
  8. 如申請專利範圍第6項之用途，其中該癌係選自由：攝護腺癌、肺癌、乳房癌、卵巢癌、和腎癌所組成之群組。
  9. 如申請專利範圍第6項之用途，其中該血管疾病係選自由：動脈硬化和高膽固醇血症所組成之群組。
  10. 一種式I化合物或一種包含摻合醫藥上可接受的載體之該化合物的醫藥組成物之用途， 其中R3 可被脂酶自根據式I結構之化合物裂解且係選自由 脂肪酸、肉鹼、乙醯基-D/L-肉鹼、硫肉鹼、乙醯基-D/L-硫肉鹼、肌酸、降肉鹼(norcarnitine)、磷膽鹼、類脂酸、二氫類脂酸、磷乙醇胺、磷絲胺酸、N-乙醯基半胱胺酸、經取代或未經取代之胺基酸基團和下示結構之基團所組成之群組：；及R1 、R2 和R4 至R8 如申請專利範圍第1項中所定義，包括其消旋物或分離之立體異構物及醫藥上可接受的鹽類或酯類，其用於製造治療由縮醛磷脂缺乏媒介之老化疾病之藥物，藉由在PlsEtn缺乏或PlsEtn充足的系統中增加PlsEtn含量至高於控制含量，其中該老化疾病係選自由：神經退化、認知損傷、癡呆症、癌和血管疾病所組成之群組。
  11. 如申請專利範圍第10項之用途，其中R2 為CH3 CH2 (CH=CHCH2 )6 CH2 -。
  12. 一種式I化合物或一種包含摻合醫藥上可接受的 載體之該化合物的醫藥組成物之用途， 其中R3 可被脂酶自根據式I結構之化合物裂解且係選自由脂肪酸、肉鹼、乙醯基-D/L-肉鹼、硫肉鹼、乙醯基-D/L-硫肉鹼、肌酸、降肉鹼(norcarnitine)、磷膽鹼、類脂酸、二氫類脂酸、磷乙醇胺、磷絲胺酸、N-乙醯基半胱胺酸、經取代或未經取代之胺基酸基團和下示結構之基團所組成之群組：；及R1 、R2 和R4 至R8 如申請專利範圍第1項中所定義，包括其消旋物或分離之立體異構物及醫藥上可接受的鹽類或酯類，其用於製造治療由膽固醇轉運蛋白之基因表現異 常導致的失調之藥物。
  13. 如申請專利範圍第12項之用途，其中R2 為CH3 CH2 (CH=CHCH2 )6 CH2 -。
  14. 如申請專利範圍第12項之用途，其中該膽固醇轉運蛋白為脂蛋白元E。
  15. 如申請專利範圍第10至14項中任一項之用途，其中該化合物係選自由2-乙醯氧基-4-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯氧基)-3-(十六烷氧基)丙氧基)-N,N,N-三甲基-4-側氧丁-1-銨(PPI-1009)、二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-1-(5-((R )-1,2-二噻茂烷-3-基)戊醯氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-基酯(PPI-1011)和二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-1-(2-乙醯胺基-3-巰丙醯氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-基酯(PPI-1014)所組成之群組。
  16. 一種式I化合物之用途， 其用於製造治療選自由阿茲海默症、帕金森氏病症和年齡相關性黃斑變性所組成之群組的神經退化疾病和選自由動脈硬化和高膽固醇血症所組成之群組的血管疾病之藥物，其中 R1 和R2 為相或不同且選自烷基或烯基烴鏈，其選自由下列所組成之群組：CH3 (CH2 )3 -,CH3 (CH2 )5 -,CH3 (CH2 )7 -,CH3 (CH2 )9 -,CH3 (CH2 )11 -,CH3 (CH2 )13 -,CH3 (CH2 )15 -,CH3 (CH2 )17 -,CH3 (CH2 )19 -,CH3 (CH2 )21 -,CH3 (CH2 )23 -,CH3 (CH2 )3 CH=CH(CH2 )7 -,CH3 (CH2 )5 CH=CH(CH2 )7 -,CH3 (CH2 )7 CH=CH(CH2 )7 -,CH3 (CH2 )4 CH=CHCH2 CH=CH(CH2 )7 -,CH3 CH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CH(CH2 )7 -,CH3 CH2 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )3 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )5 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )7 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )9 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )11 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )13 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )15 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )17 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )19 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )21 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )3 CH=CH(CH2 )5 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )5 CH=CH(CH2 )5 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )7 CH=CH(CH2 )5 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )4 CH=CHCH2 CH=CH(CH2 )5 (CH=CH),CH3 CH2 CH=CHCH2 CH=CHCH2 CH=CH(CH2 )5 (CH=CH)-,CH3 (CH2 )3 CH=CH(CH2 )7 -,CH3 (CH2 )5 CH=CH(CH2 )7 -,CH3 (CH2 )7 CH=CH(CH2 )7 -,CH3 (CH2 )4 (CH=CHCH2 )2 (CH2 )6 -,CH3 CH2 (CH=CHCH2 )3 (CH2 )6 -,CH3 (CH2 )4 (CH=CHCH2 )4 (CH2 )2 -,CH3 CH2 (CH=CHCH2 )5 (CH2 )2 -,CH3 (CH2 )7 CH=CH(CH2 )11, 及CH3 CH2 (CH=CHCH2 )6 CH2 -；R3 可被脂酶自根據式I結構之化合物裂解且係選自由脂肪酸、肉鹼、乙醯基-D/L-肉鹼、硫肉鹼、乙醯基-D/L-硫肉鹼、肌酸、降肉鹼(norcarnitine)、磷膽鹼、類脂酸、二氫類脂酸、磷乙醇胺、磷絲胺酸、N-乙醯基半胱胺酸、經取代或未經取代之胺基酸基團和下示結構之基團所組成之群組： R4 和R5 獨立地為氫或C1 -C7 烷基；R6 為氫或C1 -C7 烷基；及R7 和R8 獨立地為氫或C1 -C7 烷基，包括其消旋物或分離之立體異構物及醫藥上可接受的的鹽類或酯類。
  17. 如申請專利範圍第16項之用途，其中R2 為CH3 CH2 (CH=CHCH2 )6 CH2 -。
  18. 如申請專利範圍第16項之用途，其中該化合物係選自由2-乙醯氧基-4-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯醯氧基)-3-(十六烷氧基)丙氧基)-N,N,N-三甲基-4-側氧丁-1-銨(PPI-1009)、二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-1-(5-((R )-1,2-二噻茂烷-3-基)戊醯氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-基酯(PPI-1011)和二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-1-(2-乙醯胺基-3-巰丙醯氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-基酯(PPI-1014)所組成之群組。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102413822A (zh) * 2009-03-04 2012-04-11 雀巢产品技术援助有限公司 提高哺乳动物中内源性缩醛磷脂水平的方法
US10024857B2 (en) 2009-10-01 2018-07-17 Med-Life Discoveries Lp Serum-based biomarkers of pancreatic cancer and uses thereof for disease detection and diagnosis
JP5997887B2 (ja) * 2011-09-05 2016-09-28 学校法人帝京大学 経口投与剤
JP5934483B2 (ja) * 2011-09-05 2016-06-15 学校法人帝京大学 リン脂質結合型ｄｈａ増加剤
WO2015064960A1 (ko) 2013-10-29 2015-05-07 울산대학교 산학협력단 플라스마로젠 전구체, 플라스마로젠 또는 플라스마로젠 유사체를 유효성분으로 함유하는 간질환 예방 또는 치료용 약학조성물
WO2016041013A1 (en) * 2014-09-16 2016-03-24 Baker Idi Heart And Diabetes Institute Holdings Limited Glycerolipids and uses therefor
CN108276438B (zh) * 2018-02-02 2020-05-22 中国海洋大学 一种epa缩醛磷脂的制备方法及其应用
CN112166116B (zh) 2018-04-27 2024-04-12 株式会社流变机能食品研究所 新型缩醛磷脂衍生物
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections
CN112321446A (zh) * 2020-11-25 2021-02-05 华南理工大学 一种酰胺衍生物的合成方法
CN113150270A (zh) * 2021-03-19 2021-07-23 广东丁沃生医疗器械有限公司 一种磷脂聚合物及其制备方法与应用
JPWO2023027021A1 (zh) * 2021-08-23 2023-03-02
WO2024111529A1 (ja) * 2022-11-21 2024-05-30 株式会社 レオロジー機能食品研究所 脳プラズマローゲン増加剤、脳プラズマローゲン増加用経口組成物及び化合物の使用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4827011A (en) 1984-12-10 1989-05-02 American Cyanamid Company Antihypertensive phosphate derivatives
FR2736265B1 (fr) 1995-07-07 1997-09-26 Forgeot Marcel Nouvelles compositions a base de phosphoglycero ethers et leur utilisation dans le traitement des maladies neuro-degeneratives
US6835750B1 (en) 2000-05-01 2004-12-28 Accera, Inc. Use of medium chain triglycerides for the treatment and prevention of alzheimer's disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism II
US6838452B2 (en) 2000-11-24 2005-01-04 Vascular Biogenics Ltd. Methods employing and compositions containing defined oxidized phospholipids for prevention and treatment of atherosclerosis
JP2004026803A (ja) 2002-03-29 2004-01-29 Nof Corp 神経細胞死予防剤
US20080020472A1 (en) 2005-11-22 2008-01-24 Frantz Biomarkers, Llc Method for detecting an inflammatory disease or cancer
EP2322531A3 (en) 2006-02-28 2011-09-07 Phenomenome Discoveries Inc. Methods for the diagnosis of dementia and other neurological disorders
US20080021000A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Su Chen Mixtures of and methods of use for polyunsaturated fatty acid-containing phospholipids and alkyl ether phospholipids species
JP2008125365A (ja) * 2006-11-16 2008-06-05 Kagoshima Univ 高純度プラスマローゲン調製法
EP2123281A1 (en) * 2007-01-30 2009-11-25 Tohoku University Composition for prevention or treatment of disease associated with amyloidosis through inhibition of aggregation amyloid protein and through promotion of degradation of amyloid protein
US9034923B2 (en) * 2007-02-08 2015-05-19 Phenomenome Discoveries Inc. Methods for the treatment of senile dementia of the alzheimer's type
US20100105101A1 (en) 2007-04-13 2010-04-29 Phenomenome Discoveries Inc. Methods for the diagnosis and risk assessment of plasmalogen deficiency mediated diseases of aging

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Jie Xia and Yong-Zheng Hui."The chemical synthesis of a series of ether phosphoh'pids from D- mannitol and their properties",Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 8, No. 18, pp. 3131-3142, 1997. Stamatov SD,et al."Regioselective and stereospecific acylation across oxirane- and silyloxy systems as a novel strategy to the synthesis of enantiomerically pure mono-, di- and triglycerides ",Organic & Biomolecular Chemistry,2007,5,3787~3800(First published online 11 Oct 2007). Thompson DH,et al."Synthesis of Chiral Diether and Tetraether Phospholipids:Regiospecific Ring Opening of Epoxy Alcohol Intermediates Derived from Asymmetric Epoxidation",J. Org. Chem. 1994,59, 2945-2955. *

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