CN112321446A - 一种酰胺衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成领域，公开了一种酰胺衍生物的合成方法，步骤一，丙酮缩甘油在有机溶剂中由NaH制备醇钠，再与烷基溴合成丙酮缩甘油醚；步骤二，该醚随之在酸中水解得到二醇醚；步骤三，二醇醚与TsCl反应得对甲苯磺酸酯衍生物；步骤四，该酯再在NaH作用下脱去对甲苯磺酸即得缩水甘油醚；步骤五，缩水甘油醚继续与乙醇胺在乙醇溶液中胺解得仲胺衍生物；步骤六，仲胺衍生物与烷基羧酸甲酯在碱性条件下进行胺解反应，减压加热脱去甲醇，生成目标产物。本发明条件温和，成本极低，总收率约31％～43％，纯度94％，具有一定的市场竞争力，具有工业化生产的潜力。

Description

一种酰胺衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种神经酰胺E的合成方法。
背景技术
迄今为止，在人的角质层中，发现了至少9种神经酰胺。它们在角质层结构稳定、表皮屏障修复及表皮细胞增殖与分化中起重要作用。神经酰胺E(鲸蜡基-PG羟乙基棕榈酰胺)作为类神经酰胺，具有相似的生物活性尤其是具有很好的保湿活性，是一种非常有用的化妆品功效成分。到目前为止，神经酰胺E全合成未见报道。
发明内容
本发明旨在提供一种成本低廉、合成原料来源广泛的酰胺衍生物的合成方法，尤其是神经酰胺E的合成方法。
本发明的技术方案如下：
一种酰胺衍生物的合成方法，步骤一，丙酮缩甘油在有机溶剂中由NaH制备醇钠，再与烷基溴合成丙酮缩甘油醚；步骤二，该醚随之在酸中水解得到二醇醚；步骤三，二醇醚与TsCl反应得对甲苯磺酸酯衍生物；步骤四，该酯再在NaH作用下脱去对甲苯磺酸即得缩水甘油醚；步骤五，缩水甘油醚继续与乙醇胺在乙醇溶液中胺解得仲胺衍生物；步骤六，仲胺衍生物与烷基羧酸甲酯在碱性条件下进行胺解反应，减压加热脱去甲醇，生成目标产物。
优选地，所述的合成方法包括以下步骤：
(1)在无水溶剂中加入NaH，搅拌分散，并滴加入丙酮缩甘油制备醇钠；随后，再滴加烷基溴，滴毕，搅拌反应，得到丙酮缩甘油醚；
(2)将丙酮缩甘油醚加入到THF及盐酸配制的混合溶剂中，搅拌反应，得到水解产物二醇醚；
(3)将二醇醚及Et3N加入无水DCM中，降温至-5～5℃，再分批加入TsCl，搅拌反应，得到对甲苯磺酸酯衍生物；
(4)将对甲苯磺酸酯衍生物加入到含NaH的有机溶剂中，-5～5℃下搅拌反应完全，得到缩水甘油醚；
(5)将缩水甘油醚加入到乙醇与乙醇胺的混合溶剂中，室温搅拌反应即可得到仲胺衍生物；
(6)仲胺衍生物加热升温，加入碱，搅拌均匀；减压条件下滴加烷基羧酸甲酯进行胺解反应，得目标产物。
优选地，所述烷基醇为R1-OH，烷基羧酸甲酯为R2-COOCH3，所合成的酰胺衍生物的结构通式如下：
Figure BDA0002797636120000021
其中R1和R2为相同的或彼此不同的C10-C24的饱和脂肪链烷烃。
本发明的合成路线如下：
Figure BDA0002797636120000022
优选地，步骤(1)丙酮缩甘油与NaH的摩尔比为1:1.1～1:1.6；丙酮缩甘油与烷基溴的摩尔比为1:1.1～1:1.6。
优选地，步骤(3)所述二醇醚与Et3N的摩尔比为1:08～1:1.2；二醇醚与TsCl的摩尔比为1:08～1:1.2。
优选地，步骤(4)所述对甲苯磺酸酯衍生物与NaH的摩尔比1:1.1～1:1.3；步骤(5)所述缩水甘油醚与乙醇胺的摩尔比1:1～1:6。
优选地，步骤(1)所述反应温度为20～50℃，反应时间为14～19小时。
优选地，步骤(2)所述反应温度为30～50℃，所述反应时间为9～15小时。
优选地，步骤(3)所述反应时间为2～5小时。
优选地，步骤(4)所述反应时间为2～3小时。
优选地，步骤(5)所述反应温度为0～30℃，反应时间为11～17小时。
优选地，步骤(6)反应温度70～120℃，减压反应3～10小时。
优选地，步骤(2)所使用的盐酸浓度为1.0mol/L～2.2mol/L。
优选地，步骤(4)所述有机溶剂为THF、DMF中的一种。
优选地，步骤(6)所述仲胺衍生物与碱的摩尔比为1:0.05～1:0.60；所述碱选自tBuOK、KOH、NaOH、EtONa、MeONa中的至少一种。
优选地，R1为饱和直链C16H33，R2为饱和直链C15H31，目标产物为神经酰胺E。该合成的过程一般为：
步骤一：向两颈瓶中加入DMF及NaH，搅拌均匀；恒压漏洞滴加丙酮缩甘油(A)。滴毕，搅拌片刻，继续滴加溴代十六烷的DMF溶液。最后，室温反应17小时，反应结束，得到丙酮缩甘油醚(B)。
在步骤一中，所述丙酮缩甘油(A)与NaH的摩尔比为1:1.1～1:1.3；
在步骤一中，所述丙酮缩甘油(A)与溴代十六烷的摩尔比为1:1.1～1:1.3。
步骤二：取丙酮缩甘油醚(B)溶于THF中，加入适量的稀盐酸水溶液，室温搅拌即得二醇醚(C)。
在步骤二中，所述稀盐酸水溶液为1.0mol/L～2.2mol/L。
在步骤二中，所述稀盐酸水溶液与THF的体积比为1:2。
步骤三：二醇醚(C)、Et3N溶于DCM中，降温至0℃，加入TsCl反应，即得对甲苯磺酸酯甘油醚(D)。
在步骤三中，所述二醇醚(C)、Et3N、TsCl的摩尔比为1:0.8:0.8～1:1.2:1.2。
步骤四：对甲苯磺酸酯甘油醚(D)溶于DMF中，加入NaH室温搅拌反应，得到产物缩水甘油醚(E)。
在步骤四中，所述对甲苯磺酸酯甘油醚(D)与NaH的摩尔比1:1.1～1.3；
步骤五：缩水甘油醚(E)溶于乙醇中，加入适量乙醇胺，加热搅拌反应，即得仲胺衍生物(F)。
在步骤五中，所述缩水甘油醚(E)与乙醇胺反的摩尔比1:1～1:6；
在步骤五中，所述应温度为25～50℃。
步骤六：仲胺衍生物(F)加热溶解，加入适量碱，搅拌片刻，滴加棕榈酸甲酯，减压下反应，即得产物(G)。
在步骤六中，所述仲胺衍生物(F)与碱的摩尔比为1:0.1～1:0.6；所述碱为NaOH、KOH、MeONa、EtONa中的至少一种；
在步骤六中，所述反应温度为70～120℃。
本发明的优点和有益效果在于：
(1)原料来源丰富、廉价易得；
(2)所有反应步骤常规反应釜、真空泵即可进行。
(3)所有反应均为经典反应，条件温和，成本极低，量产容易实现，神经酰胺E的总收率约31％～43％，纯度94％，具有工业化潜力。
附图说明
图1是实施例1中神经酰胺E的H-NMR；
图2是实施例1中神经酰胺E的C-NMR。
具体实施方式
实施例1
步骤一：向两颈瓶中加入无水DMF 300mL，降温至0℃；分批加入7.26g(180mmol)NaH并搅拌分散均匀，恒压漏斗滴加20.00g(150mmol)丙酮缩甘油(A)的300mL DMF溶液，滴毕室温搅拌30min。继续滴加55.57g(180mmol)溴代十六烷的300mL DMF溶液。然后，室温搅拌反应，约17h反应完全。加入冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸干得丙酮缩甘油醚(B)粗品备用。
步骤二：取5.24g(1.47mmol)丙酮缩甘油醚(B)溶于86mL的THF中，加入43mL的1MHCl水溶液，室温搅拌反应，约14h反应完全。用DCM/正己烷重结晶，得到产物二醇醚(C)4.23g，产率91.1％。
步骤三：取1.58g(5mmol)上述二醇醚(C)溶入50mL无水DCM中，加入700μl(5mmol)Et3N，降温至0℃。再加入0.95g(5mmol)TsCl，室温搅拌3小时，加水淬灭。有机层用饱和NaHCO3洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸干，得对甲苯磺酸酯甘油醚(D)粗品备用。
步骤四：上述粗品溶于20mL DMF中，降温至0℃，加入0.26g(6.5mmol)NaH，搅拌反应3小时，TLC监测反应完全，少量水淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗，有机层无水Na2SO4干燥，减压蒸干得缩水甘油醚(E)1.16g，产率78.3％。
步骤五：室温条件下，24.30g(82mmol)缩水甘油醚(E)加入到400mL乙醇中，再加入12.50g(200mmol)的乙醇胺，升温45℃，约11小时反应结束，减压蒸除溶剂和未反应的乙醇胺，即得仲胺衍生物(F)粗品备用。
步骤六：取上述仲胺衍生物(F)粗品加入到两口圆底烧瓶中，升温80℃，加入0.91g(16mmol)KOH搅拌至颗粒消失。随后，减压下缓慢滴加26.37g(98mmol)棕榈酸甲酯，滴毕继续反应5小时，停止反应。正己烷重结晶一次，乙醇重结晶一次，得到神经酰胺E，产率73％。神经酰胺E的总产率为33％，纯度为94％。
实施例2
步骤一：向两颈瓶中加入无水THF 300mL，降温至0℃；分批加入7.26g(180mmol)NaH并搅拌分散均匀，恒压漏斗滴加20.00g(150mmol)丙酮缩甘油(A)的300mL THF溶液，滴毕室温搅拌30min。继续滴加55.57g(180mmol)溴代十六烷的300mL THF溶液。然后，室温搅拌反应，约13h反应完全。加入冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸干得丙酮缩甘油醚(B)粗品备用。
步骤二：取5.24g(1.47mmol)丙酮缩甘油醚(B)溶于86mL的THF中，加入43mL的1MHCl水溶液，室温搅拌反应，约14h反应完全。用DCM/正己烷重结晶，得到产物二醇醚(C)4.23g，产率92.1％。
步骤三：取1.58g(5mmol)上述二醇醚(C)溶入50mL无水DCM中，加入700μl(5mmol)Et3N，降温至0℃。再加入0.95g(5mmol)TsCl，室温搅拌3小时，加水淬灭。有机层用饱和NaHCO3洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸干，得对甲苯磺酸酯甘油醚(D)粗品备用。
步骤四：上述粗品溶于20mL THF中，降温至0℃，加入0.26g(6.5mmol)NaH，搅拌反应3小时，TLC监测反应完全，少量水淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗，有机层无水Na2SO4干燥，减压蒸干得缩水甘油醚(E)1.16g，产率89.3％。
步骤五：室温条件下，24.30g(82mmol)缩水甘油醚(E)加入到400mL乙醇中，再加入12.50g(200mmol)的乙醇胺，升温45℃，约11小时反应结束，减压蒸除溶剂和未反应的乙醇胺，即得仲胺衍生物(F)粗品备用。
步骤六：取上述仲胺衍生物(F)粗品加入到两口圆底烧瓶中，升温80℃，加入0.91g(16mmol)KOH搅拌至颗粒消失。随后，减压下缓慢滴加26.37g(98mmol)棕榈酸甲酯，滴毕继续反应5小时，停止反应。正己烷重结晶一次，乙醇重结晶一次，得到神经酰胺E，产率77％。总产率43％，纯度94％。
以上所述实施例，描述较为具体和详细，但不能认为是对该发明专利的范围限制。应当指出，不脱离该发明构思，简单变形都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种酰胺衍生物的合成方法，其特征在于，步骤一，丙酮缩甘油在有机溶剂中由NaH制备醇钠，再与烷基溴合成丙酮缩甘油醚；步骤二，该醚随之在酸中水解得到二醇醚；步骤三，二醇醚与TsCl反应得对甲苯磺酸酯衍生物；步骤四，该酯再在NaH作用下脱去对甲苯磺酸即得缩水甘油醚；步骤五，缩水甘油醚继续与乙醇胺在乙醇溶液中胺解得仲胺衍生物；步骤六，仲胺衍生物与烷基羧酸甲酯在碱性条件下进行胺解反应，减压加热脱去甲醇，生成目标产物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在无水溶剂中加入NaH，搅拌分散，并滴加入丙酮缩甘油制备醇钠；随后，再滴加烷基溴，滴毕，搅拌反应，得到丙酮缩甘油醚；
(2)将丙酮缩甘油醚加入到THF及盐酸配制的混合溶剂中，搅拌反应，得到水解产物二醇醚；
(3)将二醇醚及Et3N加入无水DCM中，降温至-5～5℃，再分批加入TsCl，搅拌反应，得到对甲苯磺酸酯衍生物；
(4)将对甲苯磺酸酯衍生物加入到含NaH的有机溶剂中，-5～5℃下搅拌反应完全，得到缩水甘油醚；
(5)将缩水甘油醚加入到乙醇与乙醇胺的混合溶剂中，室温搅拌反应即可得到仲胺衍生物；
(6)仲胺衍生物加热升温，加入碱，搅拌均匀；减压条件下滴加烷基羧酸甲酯进行胺解反应，得目标产物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述烷基醇为R1-OH，烷基羧酸甲酯为R2-COOCH3，所合成的酰胺衍生物的结构通式如下：
Figure FDA0002797636110000011
其中R1和R2为相同的或彼此不同的C10-C24的饱和脂肪链烷烃。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，R1为饱和直链C16H33，R2为饱和直链C15H31，目标产物为神经酰胺E。
5.根据权利要求1或2或3或4所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)丙酮缩甘油与NaH的摩尔比为1:1.1～1:1.6；丙酮缩甘油与烷基溴的摩尔比为1:1.1～1:1.6。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述二醇醚与Et3N的摩尔比为1:08～1:1.2；二醇醚与TsCl的摩尔比为1:08～1:1.2；步骤(4)所述对甲苯磺酸酯衍生物与NaH的摩尔比1:1.1～1:1.3；步骤(5)所述缩水甘油醚与乙醇胺的摩尔比1:1～1:6。
7.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述反应温度为20～50℃，反应时间为14～19小时；
步骤(2)所述反应温度为30～50℃，所述反应时间为9～15小时；
步骤(3)所述反应时间为2～5小时；
步骤(4)所述反应时间为2～3小时；
步骤(5)所述反应温度为0～30℃，反应时间为11～17小时；
步骤(6)反应温度70～120℃，减压反应3～10小时。
8.根据权利要求1或2或3或4所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所使用的盐酸浓度为1.0mol/L～2.2mol/L。
9.根据权利要求1或2或3或4所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述有机溶剂为THF、DMF中的一种。
10.根据权利要求1或2或3或4所述的合成方法，其特征在于，步骤(6)所述仲胺衍生物与碱的摩尔比为1:0.05～1:0.60；所述碱选自tBuOK、KOH、NaOH、EtONa、MeONa中的至少一种。
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