DD209186A1 - Verfahren zur herstellung von 1-o-alkyl-3-o- (2,2,2-trifluorethyl)-glycerolen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-0-Alkyl-3-0(2,2,2-trifluorethyl)-glycerolen der allgemeinen Formel i. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die chemische bzw. pharmazeutische Industrie. Erfindungsgemaess werden 1-0-Alkylglycerol-bzw. 1-0-Alkyl-3-halogen-glycerol-Derivate der Formel II mit 2,2,2,-Trifluorethanol oder dessen Alkalisalzen zu den 1-0-Alkyl-3-0-(2,2,2-trifluorethyl)-glycerolen mit geschuetzter 2-staendiger OH-Gruppe der allgemeinen Formel iii umgesetzt u.durch Entfernung der OH-Schutzgruppe in die Verbindungen der Formel i ueberfuehrt.

Description

Dr. H. Brachwitz Prof. Dr. P. Langen Chem.-Ing. J. Schildt

Verfahren zur Herateilung von 1-Q-Alkyl-3-Q-(2,2,2-trifluorethyD-glycerolen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von i-Q-Alkyl^-O-Ca^^-trifluorethyl^glycerolen der allgemeinen Pomiel I,

GH₂-OR

GH-OH in der H einen langkettigen ge-

GH -OCH^CP sättigten oder ungesättigten Alkyl- < j rest mit mindestens 8 C-Atomen bedeutet.

Die Verbindungen sind Fluoranaloge von Alkylglycerolen, die im biologischen Geschehen der Zelle von Bedeutung sind.. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die chemische bzw, pharmazeutische Industrie.

-2J0L1332*ü2öli6

24

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen 1.3-Di-O-alkylglyeerole sind "bisher durch.selektive Alkylierung von 1-Q-Alkylglycerolen (¥. J. Baumann und H. K. Mangold, J. org. Chemistry 21 (1966) 498)· sowie durch Alkylierung von 2-O-Benzylglycerol und nachfolgender hydrogenolytischer Entfernung der Benzylgruppe.(R. Damico, R. C. Callahan, and F. H. Mattson, J.-Lipid Res. 8 (1967) 63) synthetisiert worden.' 1-0-Alkyl-3-0-(2,2,2-trifluorethyl)-glycerole vom Typ I sind nicht bekannt. Zu ihrer- Herstellung geeignete Verfahren sind bisher nicht beschrieben worden.

Ziel der Erfindung;

Ziel der Erfindung ist es, ein geeignetes, auch technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung der 1-O-Alkyl-3-O-(2,2,2-trifluorethyl)-glycerole der allgemeinen Formel I zu entwikkeln. .

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel II,

in der R die bereits genannten Bedeutungen be-

_{n n}_ sitzt, Y die Halogene Cl, 3r, J oder die

lid- UJL

I Tosyloxy-, Me syIoxygruppe oder eine andere

⁰^^-ϊ Alkyl (aryl) sulfonylgruppe, und X die Tetrail hydropyran-, Tritylgruppe oder eine andere, alkalistabile OH-Schutzgruppe bedeutet, mit 2,2,2-Trifluorethanol bzw. einem Alkali3alz dieses Alkohols zu den Verbindungen der allgemeinen Formel III,

₂ in der R und I die bereits genannten Bedeutun-

CH-OX gen: besitzen, umsetzt, und anschließend die

I . OH-Schutzgruppe X nach an sich bekannten Me-CH₂-OCH₂CF₃ thoden abspaltet.

III -

241330 2

Dia Verbindungen der allgemeinen Formel II werden zur Überführung in die 1-O-Alky1-3-0-(2,2_}2-trifluorethyl)-glycerol-Derivate mit 2,2,2-Trifluorethanol in Gegenwart von Basen, z. B. hochkonzentriertem wäßrigem Kaliumhydroxid oder Iatriumhydroxid, umgesetzt. Diese Umsetzung erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wobei die Temperaturen .zwischen 40° und 120° liegen. Eine Variante des Verfahrens besteht z. B. darin, die Reaktion unter den Bedingungen einer Phasen-Transfer-Katalyse durchzuführen, wobei als Base hochkonzentrierte wäßrige natronlauge, als Katalysator ein Tetrabutylammoniumsalz benutzt wird und als organ!sehe Phase die geschmolzenen Verbindungen vom. Typ II oder eine Lösung dieser Substanzen in inerten organischen Lösungsmitteln dient.

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen vom Typ III in die 1-0-Alkyl-3-0-(2,2,2-trifluorethyl)-glycerole I durch Abspaltung der OH-Schutzgruppe X übergeführt. Die.Abspaltung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Stellt X einen Tetrahydropyranyl- oder Tritylrest dar, so läßt sich die OX-Gruppe z. B. durch Behandlung mit wäßriger Säure in die QH-Gruppe umwandeln.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind biologisch aktiv. Sie sind z. B.. gegenüber Ehrlich-Ascites-Tumorzellen in vitro cytostatisch wirksam. Die Erfindung wird an nachstehenden Beispielen erläutert.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

1-0-Hexadeeyl~2-0-tetrahydropyranyl-3-0-tosylgIycerol (II: R = G₁₆H ₃₃, X = C₅H₉O, Y = CH₃-GgH₄-SO₂) Zu einer Lösung von 471 mg (1 inmol) 1 -O-Hexadecyl-3-O-tosylglycerol und 14/mg (0,075 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonoirydrat in 2 ml Dioxan werden innerhalb 2 Min. 0,3 ml (3,2 mmol) 3.4-Dihydro-2H-pyran getropft. lach weiteren 3 Min. wird die Reaktionslösung mit halbgesättigtem Methanol/Ammoniak leicht

4 Λ ^ Λ J - 4 - ' ^M β O O. W ^-

alkalisch gemacht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestiliiert and der Rückstand in 20 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit eiskalter gesättigter ITatriumhydrogencarbonat-Lösung und anschließend mit Wasser neutral gewaschen, lach Einengen der Chloroformphase erhält man 1-O-Hexadecyl-2-0-tetrahydropyranyl-3-0-tosylglycerol als farbloses öl. Ausbeute: 540 mg (97.3 % d. Th.) Massenspektrum: M⁺ 554,3619 (ber. 554.3641)

(C₂₆H₄₇O₅S)⁺ 471.3149 (ber. 471.3144).

Beispiel 2

1 -0-Ee2cadeoyi*2-0-.tetrahydropyranyl-3-0-(2,2,2-trif luorethyl)-glycerol (III: H = C₁₆H₃₃, X = C₅H₉O) Zu 2 ml 50 % iJatriumhydroxid!ösung werden unter Kühlung mit Eis 310 mg-"(3.1 rnmol) 2,2,2-Trifluorethanol gegeben. 3s wird auf 80⁰C (Bädtemperatur) erwärmt. Ss werden 540 mg (0,97nunql) 1 -0-Hes:adecgl-2-0'-tet'rahydropyr.anyl-3-0-toaylglycerol. angesetzt, lachdem das 1-0-He3:adecyl-2-O-tetrahydropyranyl-3-0-tosylglyceroi geschmolzen ist, werden 68 mg (0,2 mmoi) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat zugesetzt. Bs wird 20 Std. unter starkem Rühren auf 80⁰C erwärmt. Fach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch dreimal mit je 20 ml/ Ether ausgeschüttelt. Die vereinigten etherisehen.Phasen werden mit Wasser neutral gewaschen, mit natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Man erhält 1 -0-Hexadiscyl-2-0-tetrahydropyranyl-3--0-(2,2,2-trifluorethyl)-glycerol als leicht gelbes. Ql. Ausbeute: 455 mg (94.3 % d. Th.)

Massenspektrum: M⁺ 482,3571 (ber. 482,3532) .'

(M-CH₂-0-GH₂-CP₃)'¹' 369,3363 (ber. 369,3368) (M-CH₂-O-C₁₆H₃₃)⁺ 227,0904 (ber. 227,0894).

Beispiel 3

i-O-Hexadecyl-3-O-(2,2,2-trifluorethyl)-glycerol

U. R _ Π W ^

455 mg (0,94 mmol) 1~0-Hes:adecyl-2-0-tetrahydropyranyl-3-0-· (2,2,2-trifluorethyl)-glycerol werden in 15 ml Methanol gelöst. S3 werden 10 ml Ionenaustauscher Dowex 50 WX 8 (50 100 mesh; H ~]?orm) zugesetzt und 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ionenaustauscher auf einer Fritte abgetrennt und fünfmal mit je 10 ml Methanol gewaschen. Uach Einengen des Lösungsmittels wird 1-O-Hexadecyl-3-0-(2,2,2-trifluorethyl)-glycerol als farblose wachsartige Substanz erhalten

Ausbeute: 342 mg (91 % d. Th.) Massenspektrum: (M·+ H)⁺ 399-3065 (ber. 399.3085).

(M-CH₂-O-CHp-CF₃)⁺ 285.2787 (ber. 285.2793) (M-CH₂-O-C₁gH₃₃)⁺.143.0316 (ber. 143.0319)

Claims (2)

1. 4 1

   Brfindungsanspruch

   Verfahren zur Herstellung von 1-0-Alkyl-2-0-(2,2,2-trifluorethy1)-glycerolen der allgemeinen Formel I,

   CH₉-OE in der R einen langkettigen gesättigten oder

   . _nt, ungesättigten Alkylrest mit mindestens 8 C-

   Atomen "bedeutet, -dadurch gekennzeichnet, daß

   ₂-OCH₂Cl^ _maQ ^i e Verbindungen der allgemeinen Formel I II,-

   CH₀-OR : in der R die bereits genannten Bedeutungen bej 2

   CF-Ol sitzt, Y;die Halogene Cl, Br, J oder die- f Tosyloxy-, Me syloxygruppe oder eine andere
2. 2 Alkyl (aryl) sulfonylgruppe, und X die Tetra-

   II hydropyranyl- -, Trityl oder eine andere alkali-

   stabile OH-Schutzgruppe bedeutet, mit 2,2,2-Trifluorethanol bzw. einem Alkalisais dieses Alkanols zu den Verbindungen der allgemeinen Formel III,

   OH,-,-OR · in der R und X die bereits genannten Bedeutun-

   ^H-OX gen besitzen, umsetzt, und anschließend die

   I geschützte OH-Gruppe OX nach an sich bekannten

   CF₃ Methoden in die OE-Gruppe umwandelt. Ill .