DD222594A1 - Verfahren zur herstellung von (1-0-alkyl-2-0-(2,2,2-trifluorethyl)glycero-3) phosphorsaeurealkylestern - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-0-Alkyl-2-0-(2,2,2-trifluorethyl)glycero-3 phosphorsaeurealkylestern der allgemeinen Formel I, in der R einen langkettigen gesaettigten oder ungesaettigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 8 C-Atomen, der auch substituiert sein kann, X ein H-Atom oder die Halogene Fluor, Chlor, Brom, Jod bedeutet und n 2 bis 6 ist. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die chemische bzw. pharmazeutische Industrie. Die Erfindung hat das Ziel, ein auch technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I zu entwickeln. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel II mit Alkylphosphodichloriden III im Molverhaeltnis 0,6 bis 2,0 zu 1 in Gegenwart eines Protonenakzeptors, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Loesungsmittels, umgesetzt und anschliessend hydrolysiert.

Description

Or. H. Brachwitz

Prof. Or, P. Langen

α. Schildt

"Verfahren zur Herstellung von /l-O-Alkyl^-O-^^^-trifluorethyl)glycero-3/phosphorsäurealkylestern" '

Anwendungsgebiet der Erfindung

Qie Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung Von /1-07Alkyl-2-0-(2_#2_J2-trifluorethyl)glycerp-3/phosphprsäure-

alkyiester der allgemeinen Formel I, ·

GH₂-OR I

CH-QCH₉-CF, ( '

CH₉)_-X ·! ^- η

H .

in der R einen langkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 8 C-Atomen, der auch substituiert sein kann, X ein Η-Atom oder die Halogene Fluor, Chlor, Brom, Dod bedeutet und η =2 bis 6 ist· Verbindungen dieses Typs sind Analoge von Glycerophosphorsäuren, die Bestandteile zahlreicher Organismen sind und im biologischen Geschehen derselben Bedeutung haben· Anwendungsgebiet der Erfindung ist die chemische bzw. pharmazeutische Industrie.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Es ist bekannt, daß 0-Acyl-Derivate der Glycero-3-phosphorsäure-ß-bromethylester durch Umsetzung von Diacylglycerolen mit S-Bromethylphosphodichlorid hergestellt wurden (R. HIRT

λ t r* 7. Λ Ο

und R. BERCHTHOLDs PharmaCe Acta Helvetiae 3Z„ 349 (1958)). Diese Methode ist auch zur Synthese eines Alkyl-glycerophosphorsäure-ß-bromethy!esters benutzt worden (H· EIBL, D. ARNOLD, H.· U. WELTZIEN und 0* WESTPHAL, Liebigs Ann. Chem. 709, 226 (1967)).

Methoden zur Herstellung von /l-O-Alkyl-^-O-ia^^-trifluarethylJglycero-S/phosphorsäurealkylester der allgemeinen Formel I sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Entwicklung eines geeigneten, auch technisch anwendbaren Verfahrens zur Herstellung von /l«0-Alkyl~2~0~(2,2»2~trifluorethyl)glycero-3/phosphorsäurealkyl~ estern vom Typ I«

Darlegung des Wesens der Erfindung

Erfindungsgemäß werden die /l~O-Alkyl-2-O-(2,2,2-trifluor** ethyl)glycero-3/phosphorsäurealkylester I hergestellt, indem l«0-Alkyl-2'-0-»(2_#2,2-trifluorethyl)glycerole der allgemeinen Formel II,

CH₂-OR

CH-OCH₂-CF₃ II

CH₂-OH

in der R die bereits genannte Bedeutung besitzt, mit Alkyl· phosphodichloriden der allgemeinen Formel III,

Cl-P-O(GH₅) -X III

in der X ein Η-Atom oder F, Cl, Br, O bedeutet und η = 2 bis 6 ist, im Molverhältnis 0,6 bis 2,0 zu 1 in Gegenwart eines

Pro$onenakzeptors (ζ. B. Triethylamin, Pyridin), gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, umsetzt und die entstandenen /l-0-Alkyl-2-0-(2_t2,2-trifluorethyl)-glycero-3/phosphorsaUrealkylesterchloride hydrolysiert. Im allgemeinen wird die Phosphorylierung in der Weise durchgeführt, daß man zu einer Lösung von Alkylphosphodichloriden nach Zusatz von Triethylamin oder Pyridin eine Lösung des 1-Q-Al! <yl-2~0-°(2,2_t2-trifluorethyl)glycerols unter Kühlung und Rühren tropft. Als Lösungsmittel werden z. B. Methylenchlorid, Ether oder andere inerte Flüssigkeiten verwendet. Die Reaktion wird anfänglich bei Raumtemperatur durchgeführt, gegebenenfalls wird das Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der Umsetzung auf 40 bis 80⁰C erwärmt. Bie Hydrolyse der zunächst entstandenen Glycerophosphorsäureesterchloride sowie des eventuell noch unumgesetzten Phosphorylierungsmittels erfolgt durch Behandlung mit Wasser bzw. wäßrigen Salzlösungen, Die Isolierung der Verbindungen I erfolgt durch Extraktion aus dem sauren Hydrolysegemisch unter Verwendung eines geeig< neten organischen Lösungsmittels, z. B. Ether, Methylenchlorid. Anschließend wird die organische Phase mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Eine Variante der Aufarbeitung besteht darin, daß man die Verbindungen I aus dem Reaktionsgemisch als schwerlösliche Salze, z, B. als Bariumsalze, abtrennt und diese in üblicher Weise in die freien Säuren überführt« Die erfindungsgemäß hergestelltenVerbindungen sind biologisch aktiv. Sie bewirken z. B, eine Hemmung des Zellwachsturns von Ehrlich-Ascites-Tumorzellen in vitro. Die Erfindung wird an nachstehendem Beispiel erläutert:

Ausführungsbeispiel

/1-0-Hexadecyl-2-0-(2,2,2-trifluorethyl)glycero-3/phosphorsäure«ß-<bromethylester (I₁ R = C₁₆H₃₃, X = Br, η = 2) Zu einer Lösung von 0,725 g (3 mMol) ß-Bromethylphosphodichlorid, gelöst in ca· 20 ml Ether, werden 1,2 ml (14,8 mMol) Pyridin und anschließend 0_Ä59 g (1,5 mMol) l-O-Hexadecyl-2-0-(2_J2_i2~trifluorethyl)glycerol (II, R = ^ci6^H33^» gelöst in 20 ml Ether* unter Rühren und Kühlung mit Eiswasser zugetropft· Danach wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1,2 ml Wasser versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 5 ml 2 N Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wird geschüttelt« die wäßrige Phase abgetrennt» die etherische Phase mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt«

Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an 100 g Kieselgel 60 (Merck, 0,05 - 0,2 mm) gereinigt« Elutionsmittel: Chloroform/Methanol 9 : 1 v/v; Fraktionsgröße: 8 ml. Aus den Fraktionen 132 - 310 wurden 0,54 g (62,3 % der Theorie) /1-0-Hexadecyl-2-0-(2,2,2-trifluorethyl)glycero-3/phosphorsäure-ß-bromethylester erhalten. F. 67 - 69⁰C (Aceton).

Analyse berechnet für C₂₂ H₄₅ Br F₃O₃ P .· H₂O (603,5): C 45,77, H 7,85; gefunden: C 45, 46, H 7,48_e Massenspektrum des Methylesters (erhalten durch Umsetzung der freien Säure mit Diazomethan): m/z 598,2196 (ber. 598,2244), M⁺; m/z 579*2267 (ber. 579,2261, (M-F)⁺; m/z 342,9587 (ber. 342,9557), (M-CH₂OR)⁺»

Claims (1)

1. Erfxndungsanspruch

   Verfahren zur Herstellung von /l-O-Alkyl-2-O-(.2,2»2-trifiuor· ethylJglycero-3/phosphorsäurealkylestern der allgemeinen Formel I, .

   CH₂-OR

   in der R einen langkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 8 C-Atomen» der auch substituiert sein kann, X ein Η-Atom oder die Halogene Fluor, Chlor, Brom, Ood bedeutet und η β 2 bis 6 ist« dadurch gekennzeichnet, daß man°l-0-Alkyl-2-0-(2,2,2-trifluorethyl)-glycerole der allgemeinen Formel II,

   CH_?-OR

   CH-OCH₂-CF₃ II

   CH₂-OH

   in dor R die bereits genannte Bedeutung besitzt, mit Alkyl· phosphodichloriden der allgemeinen Formel III»

   0
   Ii
   Cl-P-O(CH₂J_n-X III

   in der X und η die bereits genannten Bedeutungen haben, im Molverhältnis 0,6 bis 2,0 zu 1, in Gegenwart eines Protonenakzeptors, z\ B. Pyridin, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels umsetzt und anschließend hydrolysiert*