DE2303612C3 - Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von ProstaglandinenInfo
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Description
IO
Die Prostaglandine sind cyclische oxidierte C20-Fettsäuren,
bezogen auf das Prostansäuregerüst, und rühren zu einer breiten physiologischen Reaktion,
7 B auf das Cardiovascular-, Nerven-, Fortpflanzungs-Nieren-
und Magen- bzw. Verdauungssystem vo Tieren und Menschen, selbst bei extrem niedrigei,
Konzentrationen und Mengen. Einzelne Prostaglandine können qualitativ unterschiedliche Wirksamkeit
trotz eines ähnlichen Kohlenstoffgerüstes bei den verschiedenen Verbindungen zeigen.
Eine umfassende Diskussion der Prostaglyndme pinschließlich der Nomenklatur, Herstellungsverfahren
;,nd nhvsiologischen Wirksamkeit ist angegeben in
Annals of the New York Academy of Sciences, Bd. 180,
1971 einer Zusammenstellung von Veröffentlichungen, die vorgelegt worden ist bei einer Konferenz unter
Hem Thema »Prostaglandine« der New York Academy
of Sciences vom 17. bis 19. September 1970.
Zur Zeit sind Prostaglandine nur begrenzt verfügbar Alle bisher vorgeschlagenen chemischen Synthesen
umfassen lange und zeitraubende Verfahrensstufen und Führen nur zu geringen Mengen der gewünschten
Verbindungen. Die Gewinnung aus natürlichen Quellen ist auch nicht zufriedenstellend durchführbar,
da derartige Quellen in beschränktem Maß ZUr Verfügung stehen und auch nicht in gleichbleibendem
Umfang verfügbar sind. Ferner ergeben sich Schwierigkeiten bei der Extraktion und Gewinnung
dieser Verbindungen.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung, diese Schwierigkeiten zu überwinden und ein Verfahren zur Herstellung
von Prostaglandinen in guten Ausbeuten zu schaffen, das verhältnismäßig einfach abläuft.
DieseAufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinen der allgemeinen
(CHJ-B-(CHJ1-COOH
in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R' ein Wasserstoffatom, einen gesättigten
geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Penten-, 3-Penten-, Hexen-, Cyclohexyl-
oder Benzylrest und η = 0—5 bedeutet,
jedoch die Summe der Kohlenstoffatome in den Resten — (CH2)n — und R' = Alykl höchstens 5 beträgt,
X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Pyranyloxygruppe, die a-Äthoxyäthoxygruppe oder
eine Gruppe der allgemeinen Formel OR", in der R" einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die
Benzylgruppe oder die Acetylgruppe bedeutet, B die Gruppe -CH2-CH2- oder -CH=CH- und
ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Lithiumcyclopentadien mit Äthyl-7-bromheptanoat oder
Äthyl-7-brom-5-heptenoat umsetzt, das gebildete Reaktionsprodukt mit einer 30%igen Wasserstoffperoxidlösung
und einer Lösung von Natrium- oder Kaliumhypochlorit oxidiert, das erhaltene Hydroxycyclopentenongemisch
in an sich bekannter Weise, wie durch Chromatographie, in die einzelnen Komponenten
auftrennt und 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-4-hydroxy-cyclopenten-1-on
bzw. 2-(6'-Carbäthoxyhexenyl)-4-hydroxy-cyclopenten-1
-on in an sich bekannter Weise mit überschüssigem Dihydropyran in Gegenwart von konzentrierter Salzsäure umsetzt, die
erhaltenen Verbindungen 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclopenten - 4 - tetrahydropyranyloxy - 1 - on oder
2 - (6' - carbäthoxyhexenyl) - 2 - cyclopenten - 4 - tetrahydropyranyloxy-1-on
aus dem Reaktionsgernisch abtrennt, mit einem Vinyl-lithiumderivat umsetzt, das
durch Umsetzung von Lithiumpulver mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
die Gruppe
in der R, R', X und η die oben angegebene Bedeutung
haben, in Gegenwart eines Tri-n-butylphosphin-Kupferjodid-Komplexes
erhalten worden ist, das Prostaglandinderivat aus dem Reaktionsgemisch isoliert, die
Tetrahydropyranyl-, α-Äthoxyäthoxy- oder Alkyläthergruppen
in üblicher Weise, wie mit einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran
spaltet, das Prostaglyndinderivat in Form des Äthylesters aus dem Reaktionsgemisch isoliert und die
Äthy estergruppe in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines Esterase produzierenden Mikroorganismus
(Bäckerhefe) in die freie Carboxylgruppe überführt. Das beschriebene Verfahren kann angewandt wer-
den zur Herstellung von Prostaglandinverbindungen der ersten Reihe (Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen
13 und 14), der zwdten Reihe (Doppelbindungen
zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 und zwischen 13 und 14) und der dritten Reihe
(Doppelbindungen zwischen Kohlenstoffatomen 5 und 6, 13 und 14 und 17 und 18).
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
IO
dl-15-Desoxo-prostaglandin E1
Beispiel 1
Beispiel 1
Die römischen Ziffern bei den speziellen Verbindungen in diesem Beispiel sind identisch mit den
Bezeichnungen in dem Verfahrensschema am Ende dieses Beispiels.
a) Eine Lösung von CH3Li (1,95 m, 0,65 Mol,
333 cm3) wurde unter Stickstoff zu einer magnetisch gerührten Lösung von frisch destilliertem Cyclopentadien
(60 cm3,0,68 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (550 cm3) unter Eiskühlung zugegeben. Zu der
gebildeten weißen Suspension wurde Äthyl-7-bromheptanoat (120 g, 0,54 Mol) innerhalb einer halben
Stunde zugetropft. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden gerührt. Die gebildete
klare Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Äther (3:1) extrahiert. Der Auszug wurde zweimal
mit Wasser und einmal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und bei Raumtemperatur
eingedampft. Bei dem Verfahren erhielt man nahezu reines 2-CaΓbäthoxyhexyl-2-cyclopenten-1,4-dien
(I).
b) Das rohe Dien (1, 119 g, 0,54 Mol) aus der letzten Reaktion wurde in Äthanol (6:1) gelöst. Es
wurde auf — 100C gekühlt und zu dieser gekühlten
Lösung 30%iges Wasserstoffperoxid (125 g, 1,1 Mol) gegeben. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von
Kaliumhypochlorit (840 cm3, 1,15 Mol, 1,37 n-Lösung) innerhalb von 2 Stunden getropft. Nach halbstündigem
Rühren wurde das Gemisch mit 2 n-HCl angesäuert und das Äthanol im Rotationsverdampfer
entfernt. Das verbleibende öl wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther (3:1) extrahiert. Der Auszug
wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel
abgedampft, wobei man ein gelbes öl erhielt (120 g).
Das gelbe öl (20 g) wurde über eine mit Kieselsäure und einem auf Kieselgurbasis bestehenden
Filterhilfsmittel^: 15) gefüllte Säule von 4,8 χ 135 cm chromatographiert. Die Säule wurde mit zwei Volumina
Benzol-Äthylacetat (8:2) gewaschen. Das gewünschte 2 - (6' - Carboäthoxyhexyl) - 4- hy droxy - 2 - cyclopenten-1-on
(1,5 g) (H) wurde aus der Säule mit 35% Äthylacetat in Benzol eluiert, während das
2-(6'-Carboäthoxyhexyl)-1 -hydroxy- 2- cyclopenten-4-on
(5 g) (III) mit 45% Äthylacetat in Benzol aus der Säule eluiert wurde.
Die Verbindung II (1 g) wurde durch erneute; Chromatographieren über eine ander Säule von
1,91 χ 40,6 cm gereinigt. Die Säule wurde mit einem System aus 400 cm3 Benzol-Äthylacetat (95:5) in der
Mischkammer und 400 cm3 Benzol-Äthylacetat (65:35)
in dem Reservoir eluiert. 7-cm3-Fraktionen wurden gesammelt. Die Fraktionen 53 bis 94 wurden zusammengegeben
und zur Trockene eingedampft, wobei man 884 mg der Verbindung II erhielt mit den
folgenden Charakteristika:
λ Äthanol 2220 A (r = 10000); ?.max Paraffinöl
290 5,72 und 5,87 μΐη;NMR-Spektrum(CDCl3):
δ\ 21 (t, 3, J = 6,7 HZ, CH3), δ 4,13 (q, 2, J = 6,7
HZ, CH3CH2), δ 4,53 (m, 1, H-C-OH), ή 7,23
(m, 1 Vinyl-Η); Molekular Ion bei m/e 254.
Ahnlich wurde die Verbindung III (1 g) durch Chromatographieren über einer Säule der obigen
Zusammensetzung von 1,91 κ 38,1 cm erneut gereinigt
Die Säule wurde mit einem System, bestehend aus 500 cm3 Benzol-Athylacetat (95 :5) in der Mischkammer
und 500 cm3 Benzol-Äthylacetat (60:40) in
dem Reservoir, eluiert. Es wurden 7-cm3-Fraktionen aufgefangen. Die gewünschte Verbindung III war in
den Fraktionen 134 bis 149 enthalten, die zusammengegeben
wurden, wobei man 798 mg III mit den folgenden Charakteristika erhielt:
X^x Äthanol 2240 Ä (f = 13500); NMR-Spektrum
(CDCl3): δ 1,22 (t, 3, J = 6,7 HZ, CH3),
ö 4,13 (q, 2, J = 6,7 HZ, CH3CH2), δ 4,88 (m, 1,
J = 6 und 2,5 HZ, H-C-OH), δ 5,98 (m, 1,
Vinyl-Η); iMI Paraffinöl 2,92, 5,77 und 5,91 μηι;
Molekular Ion bei m/e 254.
c) 1 Tropfen konzentrierte Salzsäure wurde zu einem Gemisch aus 3,2 g (13,3 mMol) Hydroxyester
der Formel II und 3,28 g (~ 40 mMol) Dihydropyran gegeben. Die Lösung wurde geschüttelt, um eine Mischung
zu erreichen, erwärmt und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung
wurde schnell mit Äther verdünnt. Die erhaltene Ätherlösung wurde nach und nach mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Beim Eindampfen der ätherischen Lösung erhielt man ein gelbes öl (4,557 g), das nach dem
NMR-Spektrum das gewünschte Produkt war. Dieses Produkt wurde über eine Säule der obigen Zusammensetzung
von 3,81 χ 40,64 cm chromatographiert. Die Säule wurde mit einem System, bestehend aus
500 cm3 Benzol in dem Mischkolben und 500 cm3 Benzol-Äthylacetat (85:15) in dem Vorratskolben
eluiert, und es wurden 7-cm3-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 68 bis 120 wurden zusammengegeben
und zur Trockne eingedampft, wobei man 2,7 g 2 - (6' - Carboäthoxyhexyl) - 2 - cyclopenten - 4 - tetrahydropyranoxy-1-on
(IV) erhielt mit den folgenden Charakteristika:
Xmax Äthanol 2220 Ä (ε = 9500); Xmax Paraffinöl
5,73,5,82 und 9,61 μΐη; NMR-Spektrum (CDCl3):
Molekular Ion bei 338,209310 (theoretisch für
C19H30O5, 338,212530).
d) Eine Lösung des Tri-n-butylphosphin-Kupfer(I)-jodid-Komplexes
(1,6127 g) in 21 cm3 trockenem Diäthyläther wurde mit 34 cm3 einer O,242-m-Lösun£
von 1 -Lithium- 1-trans-octen in Äther bei —78° C
unter Stickstoffatmosphäre behandelt. Nach 30mi nütigem Rühren bei —78° C wurden 1,33 g des Tetra
hydropyranylätherderivates IV in 25 cm3 trockenen Diäthyläther zu der gelben Vinylkupferlösung zu
getropft. Die Lösung wurde im Eisbad auf 00C er
wärmt und bei dieser Temperatur IV2 bis 2 Stundei
gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raum temperatur erwärmt, und 28 cm3 einer 20%igei
wäßrigen Ammoniumchloridlösung, pH-Wert 8,3 wurde zugegeben, um das Kupfer-Komplex zu binden
Die Ätherschicht wurde von der blauen wäßrigen Schicht abgetrennt, die dreimal mit Äther extrahiert
wurde. Die vereinigten Ätherauszüge wurden zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und
über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen der Ätherschicht
e) erhielt man ein gelbes öl, das in 10 cm3 Essigsäure-Wasser
(65: 35) und Tetrahydrofuran im Verhältnis von 1 :0,1 cm3 gelöst und über Nacht bei
300C gerührt wurde (E. J. C ο r e y, T. K. S c h a a f, ίο
W. Huber, U. K ο el Ii be r und N. Weinshenker, J. Amer. Chem. Soc, 92, 397 [1970]). Das
Lösungsmittel wurde entfernt und das ölartige Produkt über eine Säule der obigen Zusammensetzung
von 1,91 χ 35,56 cm Chromatographien. Die Säule wurde mit einem System, bestehend aus 400 cm3
Benzol in der Mischkammer und 400 cm3 Benzol-Äthylacetat (75:25) in dem Reservoier, eluiert. Es
wurden 7-cm3-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 33 bis 48 ergaben 155 mg eines ultraviolett
positiven Materials mit den folgenden Eigenschaften:
NMR-Spektrum (CDCl3): O 1,21 (t, 3, J = 6,7 HZ,
CH3) δ 3,23 (m, 1, H an C-12), Ö 4,13 (q, 2, J = 6,7
HZ, CH3CH2), δ 5,62 (m, 2, Vinyl-Η an C-13 und
C-14), d 6,17 (m, 1, H an C-10), ö 7,49 (m, 1, H an
C-Il); m/e bei 348; ληαχ Äthanol 2170 Ä
(f = 10000), das dadurch als dl-15-Desoxo-PGAt-äthylester
identifiziert wurde.
Die Fraktionen 65 bis 100 wurden zusammengegeben und zur Trockne eingedampft, wobei man
717 mg einer Substanz mit den folgenden Eigenschaften erhielt: NMR-Spektrum (CCl4, 100 mHZ);
ό 1,21 (t, 3, J = 6,7 HZ, CH3), δ 4,13 (q, 2, J = 6,7 HZ,
CH3CH2), -5 4,20 (m, 1, H—C-OH), δ 5,28 (d von d,
J12,3 = 7 HZ, J13 14 = 16 HZ — C13H=), 5,58 (d
von t, J1314 = 16 HZ, J14il5 = 6 HZ, =C14H—");
IR-Spektr'um Paraffinöl 962 cm"1 (trans CH=CH);
Molekular Ion bei m/e 366,28145 (theoretisch Tür C22H38O4, 366,27699) und das als dl-15-Desoxoprostaglandin-Ei-äthylester
VI identifiziert wurde.
Der Ester VI kann leicht durch an sich bekannte Verfahren, indem man ihn der Wirkung eines Esterase
produzierenden Mikroorganismus (Bäckerhefe) aussetzt, in dl-15-DeSOXo-PGE1 (VIl) wie folgt umgewandelt
werden:
f) Zu 15 g Trockenhefe in 500 cm3 0,1 m Phosphatpuffer
(pH-Wert 7,0) wurden 500 mg dl-15-Desoxoprostaglandin-Eräthylester
(Vl) in einem 2-Liter-Erlenmeyer-Kolben gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 13 Stunden bei 250C auf einer Rotationsschüttelvorrichtung
inkubiert. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 5 n-HCl auf einen pH-Wert von 2,5
angesäuert und mit drei Volumina Äthylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigte Äthylacetatschicht
wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über eine Säule
der vorstehenden Zusammensetzung von 1,43 χ 25,4 cm Chromatographien. Die Säule wurde mit einem System,
bestehend aus 400 cm3 Benzol-Äthylacetat (95:5) in dem Mischkolben und 400 cm3 Benzol-Äthylacetat
(1:1) in dem Reservoir eluiert, wobei Fraktionen von 7 cm3 gesammelt wurden. Die Fraktionen
22 bis 40 enthielten 202 g Ausgangsmaterial VI, während die Fraktionen 41 bis 85 zusammengegeben
wurden und man 137 mg dl-15-Desoxoprostaglandin
E1 (VIl) erhielt [NMR-Spektrum (CDCl3,100m HZ):
δ 4,08 (q, 1, H—C-OH), δ 5,29 (d von d, J12.13
= 6 HZ, J1314 = 15 HZ, -Ci3H-), δ 5,69 (d von t,
J1314 = 15HZ1J1415 = 6HZ1=C14H-); Molekular
Ion bei m/e 338,23891 (theoretisch für C20H34O4,
338,24569)].
Anstelle der chromatographischen Trennung kann auch folgende an sich bekannte Methode zur Trennung
der Hydroxycyclopentenone angewandt werden: 7 g des öligen Gemisches der Hydroxycyclopentenone
wurden in 700 cm3 Aceton gelöst und im Eisbad gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 20 cm3 Jones-Reagens
(Chromoxid und Schwefelsäure in Wasser) unter Rühren mit einer Geschwindigkeit von 1 cm3/
Minute zugetropft. Nach 30 Minuten wurden 15 cm3 abs. Methanol zugegeben, um überschüssiges Jones-Reagens
zu zerstören. Das Gemisch wurde mit 500 cm3 Wasser verdünnt und auf 700 cm3 eingedampft.
Die wäßrige Schicht wurde mit 250 cm3 Äthyläther dreimal extrahiert. Die vereinigte Ätherschicht
wurde mit K2CO3 gewaschen, über Na2SO4
getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 4 g eines öligen Rückstandes erhielt. Der Rückstand
wurde über eine Säule der vorstehenden Zusammensetzung von 3,81 χ 40,64 cm Chromatographien. Die
Säule wurde mit einem System aus 500 cm3 Benzol-Äthylacetat (90:10) in der Mischkammer und 500 cm3
Benzol-Äthylacetat (7:3) in dem Vorratsbehälter eluiert, wobei Fraktionen von 7 cm3 aufgefangen
wurden. Die Fraktionen 128 bis 141 enthielten eine Substanz mit den folgenden Charakteristika: Fp. 43
bis 45°C; NMR-Spektrum (CDCl3): δ 1,21 (t, 3,
J = 6,7 HZ, CH3), δ 2,83 (S, 2, 10-CH2), δ 4,13 (q, 2,
J = 6,7 HZ, CH3CH2) δ 7,0 (t, 1, J = 1 und 1,5 HZ,
Vinyl-Η); UV-Spektrum (Methanol): ληαχ 2320 Ä
(f 12800); m/e bei 252, die identifiziert wurde als 2 - (6' - Carboäthoxyhexyl) - 2 - cyclopenten -1,4 - dion
(VIII).
Dieses Dion wurde dann folgendermaßen reduziert: Eine Lösung von 220 mg (1 mMol) frisch destilliertem
Aluminiumisopropoxid (Kp. 130 bis 140°/7mm Hg) in 10 cm3 wasserfreiem Isopropylalkohol (frisch destilliert
über CaH2) wurde unter Rückfluß erhitzt, und 100 cm3 (0,4 mMol) des Diketons VIII in trockenem
Isopropylalkohol (1,5 cm3) wurden mit einer Spritze innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Der
Isopropylalkohol wurde langsam über eine kurze Destillationskolonne innerhalb von 2 Stunden abdestilliert,
wobei das Volumen in dem Reaktionskolben durch Zugabe von frischem Isopropylalkohol
konstant gehalten wurde. Der verbleibende Alkohol wurde mit einem Rotationsverdampfer entfernt. Es
wurden 20 cm3 Äther und 5 cm3 Wasser zugegeben und das Gemisch mit 2 n-HCl angesäuert. Die wäßrige
Schicht wurde zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten wurden mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft, wobei mar 110 mg einer gelben gummiartigen Substanz erhielt
Die gummiartige Substanz wurde in einem Benzol Äthylacetat-Gemisch (Volumenverhältnis 8:2) ge
löst und über eine Säule der vorstehenden Zusammen setzung von 3,81 χ 63,5 cm Chromatographien. Di
Säule wurde mit zwei Volumina Benzol-Äthyl-aceta (8:2) gewaschen und das gewünschte 2-(6'-Carbc
äthoxyhexyl) - 4 - hydroxy - 2 - cyclopenten -1 - on (11) al
Isopropylester mit 35% Äthylacetat in Benzol aus de Säule eluiert.
Im folgenden ist ein Reaktionsschema der voi stehenden Zusammensetzung für die Herstellung de
dJ-lS-Desoxo-prostaglandins angegeben:
709 647/1
(CHz)sCOOQH5
(VIII)
ίο
(CH2J6COOC2H5
a)
(I) H2O2
NaOCl
—i Pr)3, i-PrOH
H2SO4 CrO3
(CHz)6COOC2H5 +
OH (Π)
C)A0X /-(CHz)6COOQH5
(IV)
(CH2)6COOQH5
Essigsäure (V)
H2O THF
(IX)
(III)
Das Ausgangsmaterial für die Herstellung des d,l-15-Desoxoprostiglandins wurde folgendermaßen
hergestellt:
In einen Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer (Draht-Rührblatt) und einem Tropftrichter
mit Druckausgleich versehen war, wurden 4 bis 6 Moläquivalent feines Lithiumpulver und trokkener
Diäthyläther (2 cm3 pro mMol Vinyljodid), der frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliert worden
war, gegeben. Während der gesamten Zeit wurde eine Schutzatmosphäre aus Argon aufrechterhalten.
Zu diesem schnell gerührten Gemisch, das in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde 1 Moläquivalent 3-Hydroxy-1-jod-l-trans-octen
(Vinyljodid) in trockenem Diäthyläther (2 cm3 pro mMol Vinyljodid) gegeben.
Nachdem einige Tropfen Vinyljodid in Äther zugegeben worden waren, wurde ein Gilmann-Test
durchgeführt. Wenn der Test positiv war, wurde weiter Vinyljodid zugegeben. Wenn der Test negativ
war, wurde die Zugabe von Vinyljodid abgebrochen und die Lithiumlösung weiter schnell gerührt. Der
Gilman-Test wurde in verschiedenen Intervallen durchgeführt. Wenn ein positiver Test erreicht worden
war, wurde weiteres Vinyljodid zugegeben. Die Vinyljodidlösung wurde innerhalb von 2 Stunden zugegeben.
Die Lösung wurde weitere 4 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Die Lösung des Vinyllithiums
wurde unter Argon durch ein Glaswollfilter (um etwaiges nicht umgesetztes Lithium abzufiltrieren) in
eine Vorratsflasche gegeben. Vor der Verwendung wurde das Vinyllithium mit einer HCl-Lösung titriert,
um die Konzentration zu bestimmen.
Das in dem oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Vinyllithium verwendete Vinyljodidreagens
wurde nach dem in der DT-OS 23 65 513 angegebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 2
Prostaglandin^
Prostaglandin^
40
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt: 1 Tropfen konzentrierter Salzsäure wurde zu
einem Gemisch aus 1,53 g (6 mMol) 3-Hydroxy-l-jodtrans-1-octen
und 0,864 g (12 mMol) Äthylvinyl-45 äther gegeben. Die Lösung wurde gemischt, auf
Raumtemperatur erwärmt und 4 Stunden stehengelassen. Die Lösung wurde schnell mit Diäthyläther
verdünnt, die gebildete Lösung mit einer gesättigten Natriumbicarbonat- und einer gesättigten Natriumchloridlösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen der ätherischen Lösung
erhielt man ein gelbes öl, das als 3-(a-Äthoxy)-äthoxy-1-jod-trans-l-octen
identifiziert wurde.
Die Herstellung des 2-(6'-Carboäthoxyhexyl)-2-cyclopenten-4-tetrahydropyranoxy-l-ons
(IV) erfolgte auf die in Beispiel 1 a) —- c) beschriebene Weise.
d) In einen 25-cm-Dreihals-Rundkolben, der mit
einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter mit Druckausgleich versehen war, wurden 160 mg
(23 mMol) feines Lithiumpulver und 10 cm3 trockener Diäthyläther (frisch über Lithiumaluminiumhydrid
destilliert) gegeben. Während der gesamten Zeit wurde eine Schutzatmosphäre von Argon aufrechterhalten.
Zu diesem Gemisch, das in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde unter schnellem Rühren eine
Lösung von 652 mg (2 mMol) 3-(«-Äthoxy)-äthoxy-1-jod-trans-l-octen
in 8 cm3 trockenem Diäthyläther innerhalb von 2 Stunden gegeben (nachdem ungefähr
0,5 cm3 dieser Lösung zugegeben worden waren, erhielt man einen positiven Michlers-Keton-Nachweis).
Das Reaktionsgemisch wurde weitere 3 Stunden schnell gerührt.
Die gebildete Vinyllithiumlösung, die auf —10 bis
— 15°C gekühlt worden war (Eissalzbad) wurde mit Hilfe eines Hebers durch ein Glaswollefilter in eine
Lösung von 196 mg (0,5 mMol) Kupferjodid-Tri-n-butylphosphin-Komplex in 5 cm3 trockenem Diäthyläther,
die auf - 78° C gekühlt war, gegeben. Die entstandene Lösung wurde 1 bis 4 Stunden gerührt.
Zu dieser Lösung wurden 170 mg (0,5 mMol) 2 - (6' - Carboäthoxyhexyl) - 2 - cyclopenten - 4 - tetrahydropyranoxy-1-on
(IV), das entsprechend Beispiel 1 a)—c) hergestellt worden war, gegeben. Diese Lösung
wurde auf —15° C eingestellt (Eissalzbad) und beim
Erwärmen von —15 auf 00C innerhalb 1 Stunde gerührt.
Die Lösung wurde weitere 2 Stunden bei 0°C (Eisbad) gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt.
Dann wurden 15 cm3 einer 20%igen wäßrigen Ammoniumchlorid-Arnmoniak-Lösung, pH-Wert 8,1,
zugegeben, und die entstandene Lösung wurde gerührt. Die obere Ätherlösung wurde von der blauen
wäßrigen Lösung abgetrennt, die weitere viermal mit Äther extrahiert wurde. Die vereinigten Ätherauszüge
wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Beim Eindampfen des Äthers erhielt man eine dunkelrote Lösung.
e) Um die schützenden Tetrahydropyranyl- und Äthoxy-äthoxyäthergruppen aus dem Produkt zu
entfernen, wurde ein Gemisch des oben beschriebenen rohen Produktes mit 13 cm3 Tetrahydrofuran 6 Stunden
bei 37°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt
über eine Säule der vorstehenden Zusammensetzung von 1,91 χ 30,5 cm chromatographiert. Die Säule
wurde mit 500 cm3 Benzol-Äthylacetat (9:1) in dem Mischkolben und 500 cm3 Benzol-Äthylacetat (1:1)
in dem Vorratsbehälter eluiert, wobei Fraktionen von 6 cm3 aufgefangen wurden. Die Fraktionen 97 bis 110
wurden zur Trockne eingedampft, wobei man 14 mg einer Substanz mit den folgenden Eigenschaften erhielt:
NMR-Spektrum (CDCl3): 6 0,87 (t, 3, CH3 an
C-20), ύ 1,21 (t, 3, J = 6,7 HZ, CH3), δ 4,13 (q, 2,
J = 6,7 HZ, CH3CH2), δ 4,08 (m, 2 Protonen an C-11
und C-15), δ 5,65 (m, 2, Vinyl-Protonen an C-13 und
C-14), m/e bei 382 (M +), das als 11,15-Diepi-PGE,-äthylester
identifiziert wurde. Die Fraktionen 111 bis 136 wurden zusammengegeben, wobei man 43 mg
einer Substanz erhielt, deren NMR-Spektrum ähnlich war, aber dei dem die Aufspaltung der Vinylprotonen
anders war als bei dem 11,15-Diepi-PGEj-äthylester
und das nach der Dünnschichtchromatographie entwickelt mit Äthylacetat-Essigsäure-lsooctan-Wasser
(110: 20: 50: 100) sich als etwas stärker polar erwies
als der ll,15-Diepi-PGE,-äthylester, aber etwas weniger
polar war als der PGEräthylester. Diese Substanz wurde identifiziert als 15-Epi-PGE|-äthylester.
Die Fraktionen 157 bis 240 wurden zusammengegeben, wobei man 53 mg PGE1-Äthylester erhielt, dessen
NMR-Spektrum, Massenspektrum und IR-Spektrum mit einer bekannten Probe identisch waren. Auch die
Dünnschichtchromatographie, entwickelt mit dem obenerwähnten Lösungsmittelsystem, zeigte, daß die
Substanz die gleiche Beweglichkeit besaß wie die bekannte Probe von PGEräthylester.
i 14
f) Der PGE^äthylester konnte leicht nach bekannten Verfahren, z. B. durch Einwirkung eines
esterasebildenden Mikroorganismus (Bäckerhefe) entsprechend Beispiel 1 0, in PGE1 umgewandelt werden.
Die Herstellung von Prostaglandin E1 wird n; stehend anhand eines vereinfachten Schemas da
stellt, beginnend mit der Reaktion zwischen ( Tetrahydropyranyläther und dem Vinyllithium.
0^0
+ Liv/V/\/\/
d) I (n-Bu)3PCuJ
CO2C2H5
^VWCO2C2H5 +
^VXAzCO2C2H5
OH
OH OH
1 l,15-Diepi-PGEräthyl-ester (Racemat) 15-Epi-PGEi-äthyl-ester (Racemat)
+ < /WVCO2C2H5
OH
PGE^äthyl-ester (Racemat)
PGE^äthyl-ester (Racemat)
Bäckerhefe
,#\/\/\/COOH
OH
PGE, fRacemat)
PGE, fRacemat)
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin ier allgemeinen Formel/CH2)-B—(CH2)3—COOH A| R (CH2J11-R'15in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R' ein Wasserstoffatom, einen gesättigten geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Penten-, 3-Penten-, Hexen-, Cyclohexyl- oder Benzylrest und η = 0—5 bedeutet, jedoch die Summe der Kohlenstoffatome in den Resten — (CH2)„ — und R' = Alkyl höchstens 5 beträgt, X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Pyranyloxygruppe, die a-Äthoxyäthoxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel OR", in der R" einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Benzylgruppe oder die Acetylgruppe bedeutet, B die Gruppe-CH2-CH2- oder -CH = CH- unddie GruppeOH354045ist, dadurch gekennzeichnet daß man Lithiumcyclopentadien mit Athyl-7-bromheptanoat oder Äthyl-7-brom-5-heptenoat umsetzt das gebildete Reaktionsprodukt mit einer 30%'igen Wasserstoffperoxydlösung und einer Losung von Natrium- oder Kaliumhypochlont oxidiert das erhaltene Hydrcxycyclopentenon-Gemisch in an sich bekannter Weise, wie durch Chromatographie, in die einzelnen Komponenten auftrennt und 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-4-hydroxycyclopenten-1-on bzw. 2-(6'-Carbathoxyhexenyl)-/hvdroxy-cyclopenten-l-on in an sich bekannter Weise mit überschüssigem Dihydropyran in Gegenwart von konzentrierter Salzsäure umsetzt, die erhaltenen Verbindungen 2-(6'-Carboathoxyhexyl> 2-cyclopenten-4-tetrahydropyranyl-1-on oder 2-(6'-carboäthoxyhexenyl)-2-cyclopenten-4-tetrahvdropyranyloxy-1-on aus dem Reaktionsgemisch abtrennt, mit einem Vinyl-lithiumdenvat umsetzt, das durch Umsetzung von Lithiumpulver mit einer Verbindung der allgemeinen Formel(CH2)„R'OH556o in der R R', X und η die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Tn-n-butylphosphin-Kupferjodid-Komplexes erhalten worden ist das Prostaglandindenvat aus dem Reaktionsgemisch isoliert, die Tetrahydropyranyl-, «-Äthoxyäthoxy- oder Alkyläthergruppen m üblicher Weise, wie mit einem Gemisch aus Eäsigsäu<-e Wasser und Tetrahydrofuran, spaltet, das Prostaglandindenvat in Form des Äthylesters aus dem Reaktionsgemisch isoliert und die Athylestergruppe in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines Esterase produzierenden Mikroorganismus (Bakkerhefe) in die freie Carboxylgruppe überfuhrt.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/221,058 US4031129A (en) | 1972-01-26 | 1972-01-26 | 15-Deoxy-PGE1 and method for preparing same |
US22105872 | 1972-01-26 | ||
US25572872A | 1972-05-22 | 1972-05-22 | |
US25572872 | 1972-05-22 | ||
US29344272A | 1972-09-29 | 1972-09-29 | |
US29344272 | 1972-09-29 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2303612A1 DE2303612A1 (de) | 1973-10-25 |
DE2303612B2 DE2303612B2 (de) | 1977-04-07 |
DE2303612C3 true DE2303612C3 (de) | 1977-11-24 |
Family
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