DE2303612B2 - Verfahren zur herstellung von prostaglandine - Google Patents

Verfahren zur herstellung von prostaglandine

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Description

Die Prostaglandine sind cyclische oxidierte C20-Fsttsäuren, bezogen auf das Prostansäuregerüst, und führen zu einer breiten physiologischen Reaktion, z. B. auf das Cardiovascular-, Nerven-, Fortpflanzungs-] Nieren- und Magen- bzw. Verdauungssystem von 5
Tieren und Menschen, selbst bei extrem niedrigen [
Konzentrationen und Mengen. Einzelne Prostaglan- OH
dine können qualitativ unterschiedliche Wirksamkeit trotz eines ähnlichen Kohlenstoffgerüstes bei den verschiedenen Verbindungen zeigen. I0
Eine umfassende Diskussion der Prostaglyndine einschließlich der Nomenklatur, Herstellungsverfahren und physiologischen Wirksamkeit ist angegeben in Annals of the New York Academy of Sciences, Bd. 180, 1971, einer Zusammenstellung von Veröffentlichungen] 15 die vorgelegt worden ist bei einer Konferenz unter dem Thema »Prostaglandine« der New York Academy of Sciences vom 17. bis 19. September 1970.
Zur Zeit sind Prostaglandine nur begrenzt verfügbar. Alle bisher vorgeschlagenen chemischen Syn- 20
thesen umfassen lange und zeitraubende Verfahrens- ocjer
stufen und führen nur zu geringen Mengen der gewünschten Verbindungen. Die Gewinnung aus natür- O
liehen Quellen ist auch nicht zufriedenstellend durchführbar, da derartige Quellen in beschränktem Maß 25
zur Verfügung stellen und auch nicht in gleichbleibendem Umfang verfügbar sind. Ferner ergeben
sich Schwierigkeiten bei der Extraktion und Gewinnung dieser Verbindungen. ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Li-Es ist daher Aufgabe der Erfindung, diese Schwierig- 30 thiumcyclopentadien mit Äthyl-7-bromheptanoat odei keiten zu überwinden und ein Verfahren zur Her- ÄthyI-7-brom-5-heptenoat umsetzt, das gebildete Restellung von Prostaglandinen in guten Ausbeuten zu aktionsprodukt mit einer 30%igen Wasserstoffperschaffen, das verhältnismäßig einfach abläuft. oxidlösung und einer Lösung von Natrium- odei Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Kaliumhypochlorit oxidiert, das erhaltene Hydroxy-Herstellung von Prostaglandinen der allgemeinen 35 cyclopentenongemisch in an sich bekannter Weise, Formel wie durch Chromatographie, in die einzelnen Kompo-(CH2)-B —(CH2)3—COOH nenten auftrennt und 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-4-hy-
droxy-cyclopenten-1-on bzw. 2-(6'-Carbäthoxyhexe-
R (CH2),— R' nyl)-4-hydroxy-cyclopenten-I-on in an sich be-
40 kannter Weise mit überschüssigem Dihydropyran in
I Gegenwart von konzentrierter Salzsäure umsetzt, die
X erhaltenen Verbindungen 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-2-cy-
clopenten - 4 - tetrahydropyranyloxy - 1 - on odei
in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder 2 - (6' - carbäthoxyhexenyl) - 2 - cyclopenten - 4 - tetra-Äthylgruppe, R' ein Wasserstoffatom, einen gesättigten 45 hydropyranyloxy-1-on aus dem Reaktionsgemisch abgeraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlen- trennt, mit einem Vinyl-lithiumderivat umsetzt, das Stoffatomen, einen Penten-, 3-Penten-, Hexen-, Cy- durch Umsetzung von Lithiumpulver mit einer Verclohexyl- oder Benzylrest und η = 0—5 bedeutet, bindung der allgemeinen Formel
jedoch die Summe der Kohlenstoffatome in den
Resten — (CH2)„ — und R' = Alykl höchstens 5 be- 50 R
trägt, X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder J I (CH2)JR'
Pyranyloxygruppe, die α-Äthoxyäthoxygruppe oder X/^Nj/
eine Gruppe der allgemeinen Formel OR", in der R" =
einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die X
Benzylgruppe oder die Acetylgruppe bedeutet, B die 55
Gruppe -CH2-CH2- oder -CH=CH- und in der R, R', X und η die oben angegebene Bedeutunj
haben, in Gegenwart eines Tri-n-butylphosphin-Kup· ferjodid-Komplexes erhalten worden ist, das Prosta glandinderivat aus dem Reaktionsgemisch isoliert, di< 60 Tetrahydropyranyl-, α-Äthoxyäthoxy- oder Alkyl die Gruppe äthergruppen in üblicher Weise, wie mit einem Ge
OH misch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofurar
spaltet, das Prostaglyndinderivat in Form des Äthyl· esters aus dem Reaktionsgemisch isoliert und di( 65 Äthylestergruppe in an sich bekannter Weise mi Hilfe eines Esterase produzierenden Mikroorganismui (Bäckerhefe) in die freie Carboxylgruppe überführt Das beschriebene Verfahren kann angewandt wer-
den zur Herstellung von Prostaglandinverbindungen der ersten Reihe (Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 13 und 14), der zweiten Reihe (Doppelbindungen zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 und zwischen 13 und 14) und der dritten Reihe (Doppelbindungen zwischen Kohlenstoffatomen 5 und 6, 13 und 14 und 17 unJ, 18).
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
dl-15-Desoxo-prostaglandin E1
Beispiel 1
Die römischen Ziffern bei den speziellen Verbindungen in diesem Beispiel sind identisch mit den Bezeichnungen in dem Verfahrensschema am Ende dieses Beispiels.
a) Eine Lösung von CH3Li (1,95 m, 0,65 Mol, 333 cm3) wurde unter Stickstoff zn einer magnetisch gerührten Lösung von frisch destilliertem Cyclopentadien (60 cm3,0,68 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (550 cm3) unter Eiskühlung zugegeben. Zu der gebildeten weißen Suspension wurde Äthyl-7-bromheptanoat (120 g, 0,54 Mol) innerhalb einer halben Stunde zugetropfi. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden gerührt. Die gebildete klare Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Äther (3:1) extrahiert. Der Auszug wurde zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und bei Raumtemperatur eingedampft. Bei dem Verfahren erhielt man nahezu reines Z-Carbäthoxyhexyl^-cyclopenten-
b) Das rohe Dien (I, 119 g, 0,54 Mol) aus der letzten Reaktion wurde in Äthanol (6:1) gelöst. Es wurde auf — 10LC gekühlt und zu dieser gekühlten Lösung 30%iges Wasserstoffperoxid (125 g, 1,1 Mol) gegeben. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von Kaliumhypochlorit (840 cm3, 1,15 Mol, 1,37 n-Lösung) innerhalb von 2 Stunden getropft. Nach halbstündigem Rühren wurde das Gemisch mit 2 n-HCl angesäuert und das Äthanol im Rotationsverdampfer entfernt. Das verbleibende öl wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther (3:1) extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel abgedampft, wobei man ein gelbes öl erhielt (120 g).
Das gelbe öl (20 g) wurde über eine mit Kieselsäure und einem auf Kieselgurbasis bestehenden Filterhilfsmittel (85:15) gefüllte Säule von 4,8 χ 135 cm Chromatographien. Die Säule wurde mit zwei Volumina Benzol-Äthylacetat (8:2) gewaschen. Das gewünschte 2 - (6' - Carboäthoxyhexyl)- 4- hydroxy - 2 - cyclopenten-1-on (1,5 g) (II) wurde aus der Säule mit 35% Äthylacetat in Benzo! eluiert, während das 2 - (6' - Carboäthoxyhexyl)-1 - hydroxy - 2 - cyclopenten-4-on (5 g) (III) mit 45% Äthylacetat in Benzol aus der Säule eluiert wurde.
Die Verbindung II (Ig) wurde durch erneutes Chromatographieren über eine ander Säule von 1,91 χ 40,6 cm gereinigt. Die Säule wurde mit einem System aus 400 cm3 Benzol-Äthylacetat (95 : 5) in der Mischkammer und 400 cm3 Benzol-Äthylacetat (65:35) in dem Reservoir eluiert. 7-cm3-Fraktionen wurden gesammelt. Die Fraktionen 53 bis 94 wurden zusammengegeben und zur Trockene eingedampft, wobei man 884 mg der Verbindung II erhielt mit den folgenden Charakteristika:
X^1x Äthanol 2220 A (> = 10000); Xmax Paraffinö 2,90,5,72 und 5,87 μΐη; NMR-Spektrum (CDCl3) Λ 1,21 (t, 3, J = 6,7 HZ, CH3), d 4,13 (q, 2, J = 6,' HZ, CH3CH2), ό 4,93 (m, 1, H—C-OH), ό TJ. (m, 1 Vinyl-Η); Molekular Ion bei m/e 254.
Ähnlich wurde aic Verbindung III (Ig) durcl Chromatographieren über einer Säule der obigei Zusammensetzung von 1,91 χ 38,1 cm erneut gerei
ίο nigt. Die Säule wurde mil einem System, bestehem aus 500 cm3 Benzol-Äthylacetat (95:5) in der Misch kammer und 500 cm3 Benzol-Äthylacetat (60:40) ii dem Reservoir, eluiert. Es wurden 7-cm3-Fraktionei aufgefangen. Die gewünschte Verbindung III war ii den Fraktionen 134 bis 149 enthalten, die zusammen gegeben wurden, wobei man 798 mg III mit dei folgenden Charakteristika erhielt:
X^x Äthanol 2240 Ä (f = 13500); NMR-Spek trum (CDCl3): b 1,22 (t, 3,J = 6,7 HZ, CH3) d 4,13 (q, 2,J= 6,7 HZ, CH3CH2), Λ 4,88 (m, 1 J = 6 und 2,5 HZ, H—C-OH), A 5,98 (m, 1 Vinyl-Η); iM1 Paraffinöl 2,92, 5,77 und 5,91 am Molekular Ion bei m/e 254.
c) 1 Tropfen konzentrierte Salzsäure wurde zi einem Gemisch aus 3,2 g (13,3 mMol) Hydroxyestei der Formel II und 3,28 g (~ 40 mMol) Dihydropyrar gegeben. Die Lösung wurde geschüttelt, um eine Mischung zu erreichen, erwärmt und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde schnell mit Äther verdünnt. Die erhaltene Ätherlösung wurde nach und nach mit gesättigiei Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen der ätherischen Lösung erhielt man ein gelbes öl (4,557 g), das nach derr NMR-Spektrum das gewünschte Produkt war. Dieses Produkt wurde über eine Säule der cbigen Zusammensetzung von 3,81 χ 40,64 cm chromatographiert Die Säule wurde mit einem System, bestehend aus 500 cm3 Benzol in dem Mischkolben und 500 enr Benzol-Äthylacetat (85:15) in dem Vorratskolber eluiert, und es wurden 7-cm3-Fraktionen aufgefangen Die Fraktionen 68 bis 120 wurden zusammengegeber und zur Trockne eingedampft, wobei man 2,7 £ 2 - (6' - Carboäthoxyhexyl) - 2 - cyclopenten - 4 - tetra hydropyranoxy-1-on (IV) erhielt mit den folgender Charakteristika:
Xn^x Äthanol 2220 Ä (f = 9500); /mox Paraffinö 5,73, 5,82 und 9,61 μΐη; NMR-Spektrum (CDCl3) Molekular Ion bei 338,200310 (theoretisch fiii C19H30O5, 338.212530).
d) Eine Lösung des Tri-n-butylphosphin-Kupfer(I)-jodid-Komplexes (1,6127 g) in 21 cm3 trockenem Diäthyläther wurde mit 34 cm3 einer 0,242-m-Lösunj von 1-Lithium-1-trans-octen in Äther bei -78° C unter Stickstoffatmosphäre behandelt. Nach 30minütigem Rühren bei -78° C wurden 1,33 g des Tetrahydropyranylätherderivates IV in 25 cm3 trockenerr Diäthyläther zu der gelben Vinylkupferlösung zu getropft. Die Lösung wurde im Eisbad auf 0°C er wärmt und bei dieser Temperatur ll/2 bis 2 Stunder gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raum temperatur erwärmt, und 28 cm3 einer 20%iger wäßrigen Ammoniumchloridlösung, pH-Wert 8,3 wurde zugegeben, um das Kupfer-Komplex zu binden
Die Ätherschicht wurde von der blauen wäßrigen Schicht abgetrennt, die dreimal mit Äther extrahiert wurde. Die vereinigten Ätherauszüge wurden zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen der Ätherschicht
e) erhielt man ein gelbes öl, das in 10 cm3 Essigsäure-Wasser (65 : 35) und Tetrahydrofuran im Verhältnis von 1:0,1cm3 gelöst und über Nacht bei 3O0C gerührt wurde (E. J. C ο r e y, T. K. S c h a a f, W. Huber, U. K ο e 11 i b e r und N. Weinshenker, J. Amer. Chem. Soc, 92, 397 [1970]). Das Lösungsmittel wurde entfernt und das ölartige Produkt über eine Säule der obigen Zusammensetzung von 1,91 χ 35,56 cm chromatographiert. Die Säule wurde mit einem System, bestehend aus 400 cm3 Benzol in der Mischkammer und 400 cm3 Benzol-Äthylacetat (75:25) in dem Reservoier, eluiert. Es wurden 7-cm3-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 33 bis 48 ergaben 155 mg eines ultraviolett positiven Materials mit den folgenden Eigenschaften:
NMR-Spektrum (CDCl3): b 1,21 (1,3, J = 6,7 HZ, CH3) 6 3,23 (m, 1, H an C-12), b 4,13 (q, 2, J = 6,7 HZ, CH3CH2), Λ 5,62 (m, 2, Vinyl-Η an C-13 und C-14), h 6,17 (m, 1, H an C-10), b 7,49 (m, 1, H an C-Il); m/e bei 348; lmax Äthanol 2170 Ä (f = 10000), das dadurch als dl-15-Desoxo-PGAräthylester identifiziert wurde.
Die Fraktionen 65 bis 100 wurden zusammengegeben und zur Trockne eingedampft, wobei man 717 mg einer Substanz mit den folgenden Eigenschaften erhielt: NMR-Spektrum (CCl4, 100 mHZ): b 1,21 (t, 3, J = 6,7 HZ, CH3), b 4,13 (q, 2, J = 6,7 HZ, CH1CH2), b 4,20 (m, 1, H-C- OH), 6 5,28 (d von d, J12 π = 7 HZ, J13 14 = 16 HZ — C13H=), 5,58 (d von t, J1314 = 16HZ, J1415 = 6 HZ, = C14H-); IR-Spektrum Paraffinöl 962 cm"1 (trans CH=CH); Molekular Ion bei m/e 366,28145 (theoretisch für C22H38O4, 366,27699) und das als dl-15-Desoxoprostaglandin-Ej-äthylester VI identifiziert wurde.
Der Ester VI kann leicht durch an sich bekannte Verfahren, indem man ihn der Wirkung eines Esterase produzierenden Mikroorganismus (Bäckerhefe) aussetzt, in dl-15-Desoxo-PGEj (VII) wie folgt umgewandelt werden:
0 Zu 15 g Trockenhefe in 500 cm3 0.1 m Phosphatpuffer (pH-Wert 7,0) wurden 500 mg dl-15-Desoxoprostaglandin-Ej-äthylester (VI) in einem 2-Liter-Erlenmeyer-Kolben gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 13 Stunden bei 25° C auf einer Rotatinnsschüttelvorrichtung inkubiert. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 5 n-HCl auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und mit drei Volumina Äthylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigte Äthylacetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft Der Rückstand wurde über eine Säule dervorstehendenZusammensetzungvon 1,43 χ 25,4cm chromatographiert. Die Säule wurde mit einem System, bestehend aus 400 cm3 Benzol-Äthylacetat (95:5) in dem Mischkolben und 400 cm3 Benzol-Äthylacetat (1:1) in dem Reservoir eluiert, wobei Fraktionen von 7cm3 gesammelt wurden. Die Fraktionen 22 bis 40 enthielten 202 g Ausgangsmaterial VI, während die Fraktionen 41 bis 85 zusammengegeben wurden und man 137 mg dl-15-Desoxoprostaglandin E1 (VTI) erhielt CNMR-Spektrum (CDa3,100m HZ): h 4,08 (q, 1, H—C-OH), δ 5,29 (d von d, J12-13 = 6 HZ, J13,4 = 15 HZ, -C13H-), ö 5,69 (d von t, J13il4 = 15 HZJ1445 = 6 HZ5=C14H-); Molekular Ion bei m/e 338,23891 (theoretisch für C20H34O4, 338,24569)].
Anstelle der chromatographischen Trennung kann auch folgende an sich bekannte Methode zur Trennung der Hydroxycyclopentenone angewandt werden: 7 g des öligen Gemisches der Hydroxycyclopentenone wurden in 700 cm3 Aceton gelöst und im Eisbad
ίο gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 20 cm3 Jones-Reagens (Chromoxid und Schwefelsäure in Wasser) unter Rühren mit einer Geschwindigkeit von 1 cm3/ Minute zugetropft. Nach 30 Minuten wurden 15 cm3 abs. Methanol zugegeben, um überschüssiges Jones-Reagens zu zerstören. Das Gemisch wurde mit 500 cm3 Wasser verdünnt und auf 700 cm3 eingedampft. Die wäßrige Schicht wurde mit 250 cm3 Äthyläther dreimal extrahiert. Die vereinigte Ätherschicht wurde mit K2CO3 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 4 g eines öligen Rückstandes erhielt. Der Rückstand wurde über eine Säule der vorstehenden Zusammensetzung von 3,81 χ 40,64 cm chromatographiert. Die Säule wurde mit einem System aus 500 cm3 Benzol-
Äthylacetat (90:10) in der Mischkammer und 500 cm3 Benzol-Äthylacetat (7:3) in dem Vorratsbehälter eluiert, wobei Fraktionen von 7 cm3 aufgefangen wurden. Die Fraktionen 128 bis 141 enthielten eine Substanz mit den folgenden Charakteristika: Fp. 43 bis 450C; NMR-Spektrum (CDCl3): b 1,21 (t, 3, J = 6,7 HZ, CH3), b 2,83 (S, 2, 10-CH2), Λ 4,13 (q, 2, J = 6,7 HZ, CH3CH2) b 7,0 (t, 1,J = I und 1,5 HZ, Vinyl-Η); UV-Spektrum (Methanol): ).max 2320 Ä (f 12800); m/e bei 252, die identifiziert wurde als 2 - (6' - Carboäthoxyhexyl) - 2 - cyclopenten -1,4 - dion (VIII).
Dieses Dion wurde dann folgendermaßen reduziert: Eine Lösung von 220 mg (1 mMol) frisch destilliertem Aluminiumisopropoxid (Kp. 130 bis 140°/7mm Hg)
in 10 cm3 wasserfreiem Isopropylalkohol (frisch destilliert über CaH2) wurde unter Rückfluß erhitzt, und 100 cm3 (0,4 mMol) des Diketons VIII in trockenem Isopropylalkohol (1,5 cm3) wurden mit einer Spritze innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Der Isopropylalkohol wurde langsam über eine kurze Destillationskolonne innerhalb von 2 Stunden abdestilliert, wobei das Volumen in dem Reaktionskolben durch Zugabe von frischem Isopropylalkohol konstant gehalten wurde. Der verbleibende Alkohol wurde mit einem Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden 20 cm3 Äther und 5 cm3 Wasser zugegeben und das Gemisch mit 2 n-HCl angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten wurden mit Wasser ge-
waschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 110 mg einer gelben gummiartigen Substanz erhielt. Die gummiartige Substanz wurde in einem Benzol-Äthylacetat-Gemisch (Volumenverhältnis 8:2) gelöst und über eine Säule der vorstehenden Zusammen- setzung von 3,81 χ 63,5 cm chromatographiert. Die Säule wurde mit zwei Volumina Benzol-Äthyl-acetat (8:2) gewaschen und das gewünschte 2-(6'-Carboäthoxyhexyl)-4-hydroxy-2-cyclopenten-1 -on (II) als Isopropylester mit 35% Äthylacetat in Benzol aus der
6s Säule eluiert.
Im folgenden ist ein Reaktionsschema der vorstehenden Zusammensetzung für die Herstellung des d,l-l5-Desoxo-prostaglandms angegeben:
709 514/476
Uo ö 1 2
10
b)
(U H2O2
J.
NaOCI O Oo
-(CH2J6COOC2H5 Al(O-iPr)3,i-PrOH ζ ^-(CH2J6COOC2H5 + ( ^(CH2J6COOC2H.
(VIII)
H2SO4 CrO3
(CH2J6COOC2H5
OH (VI)
Bäckerhefe
V- (CH2J6COOH
rvvw DH VII)
OH
(Π)
(III)
(IV)
(CH2J6COOC2H5
Essigsäure (V)
H2O THF
,^^^ -<CH2)6COOC2H5
VWV (ix)
-ie ■
Das Ausgangsmaterial für die Herstellung des d,l-15-Desoxoprostiglandins wurde folgendermaßen hergestellt:
In einen Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer (Draht-Rührblatt) und einem Tropftrichter mit Druckausgleich verschen war, wurden 4 bis 6 Moläquivalent feines Lithiumpulver und trokkener Diäthyläther (2 cm3 pro mMol Vinyljodid), der frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliert worden war, gegeben. Während der gesamten Zeit wurde eine Schutzatmosphäre aus Argon aufrechterhalten. Zu diesem schnell gerührten Gemisch, das in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde 1 Moläquivalent 3-Hydroxy-1-jod-l-trans-octen (Vinyljodid) in trockenem Diäthyläther (2 cm3 pro mMol Vinyljodid) gegeben. Nachdem einige Tropfen Vinyljodid in Äther zugegeben worden waren, wurde ein Gilmann-Test durchgeführt Wenn der Test positiv war, wurde weiter Vinyljodid zugegeben. Wenn der Test negativ war, wurde die Zugabe von Vinyljodid abgebrochen und die Lithiumlösung weiter schnell gerührt. Der Gilman-Test wurde in verschiedenen Intervallen durchgeführt. Wenn ein positiver Test erreicht worden war, wurde weiteres Vinyljodid zugegeben. Die Vinyljodidlösung wurde innerhalb von 2 Stunden zugegeben. Die Lösung wurde weitere 4 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Die Lösung des Vinyllithiums wurde unter Argon durch ein Glaswollfilter (um etwaiges nicht umgesetztes Lithium abzufiltrieren) in eine Vorratsflasche gegeben. Vor der Verwendung wurde das Vinyllithium mit einer HU-Lösung titriert, um die Konzentration zu bestimmen.
Das in dem oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Vinyllithium verwendete Vinyljodidreagens wurde nach dem in der DT-OS 23 65 513 angegebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 2
Prostaglandin-Ej
40
Das Ausgangsmateiial wurde folgendermaßen hergestellt: 1 Tropfen konzentrierter Salzsäure wurde zu einem Gemisch aus 1,53 g (6 mMol) 3-Hydroxy-l-jodtrans-1-octen und 0,864 g (12 mMol) Äthylvinyl-45 äther gegeben. Die Lösung wurde gemischt, auf Raumtemperatur erwärmt und 4 Stunden stehengelassen. Die Lösung wurde schnell mit Diäthyläther verdünnt die gebildete Lösung mit einer gesattigten Natriumbicarbonat- und einer gesättigten Natrium-Chloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen der ätherischen Losung erhielt man ein gelbes öl, das als 3-(a-Äthoxy)-äthoxy-1-jod-trans-l-octen identifiziert wurde
Die Herstellung des 2-(6'-Carboäthoxyhexyl)-2-cyclopenten-4-tetrahydropyranoxy-l-ons (IV) erfolgte auf die in Beispiel 1 a) — c) beschriebene Weise.
d) In einen 25-cm3-Dreihals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem Tropftnchter mit Druckausgleich versehen war, wurden 160 mg (23 mMol) feines Lithiumpulver und 10 cm trockener Diäthyläther (frisch über Lithiumalumimumhydnd destilliert) gegeben. Während der gesamten Zeit wurde eine Schutzatmosphäre von Argon aufrechterhatten. Zu diesem Gemisch, das in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde unter schnellem Rühren eine Lösung von 652 mg (2 mMol) 3-{*-Äthoxy)-äthoxyl-jod-trans-1-octen in 8 cm3 trockenem Diäthyläther innerhalb von 2 Stunden gegeben (nachdem ungefähr 0,5 cm3 dieser Lösung zugegeben worden waren, erhielt man einen positiven Michlers-Keton-Nachweis). Das Reaktionsgemisch wurde weitere 3 Stunden schnell gerührt.
Die gebildete Vinyllithiumlösung, die auf -10 bis - 15°C gekühlt worden war (Eissahbad) wurde mit Hilfe eines Hebers durch ein Glaswollefilter in eine Lösung von 196 mg (0,5 mMol) Kupferjodid-Tri-n-butylphosphin-Komplex in 5 cm3 trockenem Diäthyläther, die Mif —78° C gekühlt war, gegeben. Die entstandene Lösung wurde 1 bis 4 Stunden gerührt.
Zu dieser Lösung wurden 170 mg (0,5 mMol) 2 - (6' - Carboäthoxyhexyl) - 2 - cyclopenten - 4 - tetrahydropyranoxy-1-on (IV), das entsprechend Beispiel 1 a)—c) hergestellt worden war, gegeben. Diese Lösung wurde auf —15° C eingestellt (Eissalzbad) und beim Erwärmen von —15 auf 00C innerhalb 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde weitere 2 Stunden bei O0C (Eisbad) gerührt und darn auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurden 15 cm3 einer 20%igen wäßrigen Ammoniumchlorid-Ammoniak-Lösung, pH-Wert 8,1, zugegeben, und die entstandene Lösung wurde gerührt. Die obere Ätherlösung wurde von der blauen wäßrigen Lösung abgetrennt, die weitere viermal mit Äther extrahiert wurde. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen des Äthers erhielt man eine dunkelrote Lösung.
e) Um die schützenden Tetrahydropyranyl- und Äthoxy-äthoxyäthergruppen aus dem Produkt zu entfernen, wurde ein Gemisch des oben beschriebenen rohen Produktes mit 13 cm3 Tetrahydrofuran 6 Stunden bei 37°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt über eine Säule der vorstehenden Zusammensetzung von 1,91 χ 30,5 cm Chromatographien. Die Säule wurde mit 500 cm3 Benzol-Äthylacetat (9:1) in dem Mischkolben und 500 cm3 Benzol-Äthylacetat (1:1) in dem Vorratsbehälter eluiert, wobei Fraktionen von 6 cm3 aufgefangen wurden. Die Fraktionen 97 bis 110 wurden zur Trockne eingedampft, wobei man 14 mg einer Substanz mit den folgenden Eigenschaften erhielt: NMR-Spektrum (CDCi3): ή 0,87 (t, 3, CH3 an C-20), ό Ul (t, 3,J = 6,7 HZ, CH3), ö 4,13 (q, 2, J = 6,7 HZ, CH3CH2), d 4,08 (m, 2 Protonen an C-11 und C-15), ö 5,65 (m, 2, Vinyl-Protonen an C-13 und C-14), m/e bei 382 (M +), das als 11,15-Diepi-PGEiäthylester identifiziert wurde. Die Fraktionen 111 bis 136 wurden zusammengegeben, wobei man 43 mg einer Substanz erhielt, deren NMR-Spektrum ähnlich war, aber dei dem die Aufspaltung dei Vinylprotonen anders war als bei dem 11,15-Diepi-PGE11-äthylester und das nach der Dünnschichtchromatographie entwickelt mit Äthylacetat-Essigsäure-Isooctan-Wassei (110:20:50:100) sich als etwas stärker polar erwies als der 11,15-Diepi-PGEj-äthylester, aber etwas weniger polar war als der PGEj-äthylester. Diese Substanz wurde identifiziert als 15-Epi-PGI^-äthylester, Die Fraktionen 157 bis 240 wurden zusammengegeben, wobei man 53 mg PGEj-Athylester erhielt, dessen NMR-Spektnun, Massenspektrum und IR-Spektrum mit einer bekannten Probe identisch waren. Auch die Dünnschichtchromatographie, entwickelt mit dem obenerwähnten Lösungsmittelsystem, zeigte, daß die Substanz die gleiche Beweglichkeit besaß wie die bekannte Probe von PGE1-äthylester.
\j χ
13
f) Der PGEräthylester konnte leicht nach becannten Verfahren, z. B. durch Einwirkung eines :sterasebildenden Mikroorganismus (Bäckerhefe) ent-.prechend Beispiel 1 0, in PGE1 umgewandelt werden.
Die Herstellung von Prostaglandin E1 wird nachstehend anhand eines vereinfachten Schemas dargestellt, beginnend mit der Reaktion zwischen dem Tclrahydropyranyläther und dem Vinyllithium.
+ Li\/\
d) (n-Bu)3PCuJ
VWCO2C2H5
^■V/\/Vco2c2h5
OH
OH
OH OH
11,15-Diepi-PGEi-äthyl-ester (Racemat) 15-Epi-PGEräthyl-ester (Racemat)
OH
PGE,-äthyl-ester (Racemat)
O Bäckerhefe
OH #\/\/VCOOH
OH (Racemat)

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinen der allgemeinen Formel
    (CH2)-B—(CH2J3-COOH
    oder
    in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R' ein Wasserstoffatom, einen gesättigten geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Penten-, 3-Penten-, Hexen-, Cyclohexyl- oder Benzylrest und η = O—5 bedeutet, jedoch die Summe der Kohlenstoffatome in den Resten — (CH2),, — und R'= Alkyl höchstens 5 beträgt, X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Pyranyloxygruppe, die a-Äthoxyäthoxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel OR", in der R" einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Benzylgruppe oder die Acetylgruppe bedeutet, B die Gruppe
    -CH2-CH2- oder -CH=CH- und
    15
    die Gruppe
    25
    OH
    40
    45
    ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Lithiumcyclopentadien mit ÄthyI-7-bromheptanoat oder Äthyl-7-brom-5-heptenoat umsetzt, das gebildete Reaktionsprodukt mit einer 30o/oigen Wasserstoffperoxydlösung und einer Lösung von Natrium- oder Kaliumhypochlorit oxidiert, das erhaltene Hydroxycyclopentenon-Gemisch in an sich bekannter Weise, wie durch Chromatographie, in die einzelnen Komponenten auftrennt und 2-(o'-Carbätho*vliexyl)-4-hydroxycyclopenten-1-on bzw. 2-(6'-Carbäthoxyhexenyl)-4-hydroxy-cyclopenten-l-on in an sich bekannter Weise mit überschüssigem Dihydropyran in Gegenwart von konzentrierter Salzsäure umsetzt, die erhaltenen Verbindungen 2-(6'-Carboäthoxyhexyl)-l-cyclopenten-^tetrahydropyranyloxy-1 -on oder 2-(6'-carboäthoxyhexenyI)-2-cyclopenten-4-tetrahydropyranyloxy-1-on aus dem Reaktionsgemisch abtrennt, mit einem Vinyl-lithiumderivat umsetzt, das durch Umsetzung von Lithiumpulver mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    (CH2JnR'
    OH
    in der R, R', X und η die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Tri-n-butylphosphin-Kupferjodid-Komplexes erhalten worden ist, das Prostaglandinderivat aus dem Reaktionsgemisch isoliert, die Tetrahydropyranyl-, α-Äthoxyäthoxy- oder Alkyläthergruppen in üblicher Weise, wie mit einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, spaltet, das Prostaglandinderivat in Form des Äthylesters aus dem Reaktionsgemisch isoliert und die Äthylestergruppe in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines Esterase produzierenden Mikroorganismus (Bäkkerhefe) in die freie Carboxylgruppe überführt.
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E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977