DE2328131B2 - Neues Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin^ a und seinen Analogen - Google Patents
Neues Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin^ a und seinen AnalogenInfo
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Description
OAc
worin Ac einen aliphatischen oder aromatischen
Acylrest bedeutet, und Ri. R2 und R1 die in Formel C m
angegebene Bedeutung haben, mit überschüssigem
(Λ)
Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid
behandelt und das erhaltene Lactol der allgemeinen Formel B
(K)
OH
worin R1. R2 und Ri die in Formel C angegebene Bedeutung haben, mit dem Wittig-Reagens der allgemeinen
Formel
Ph1P = CH-X-COOH
umsetzt, wobei Ph eine Phenylgruppe bedeutet und X die in Formel C angegebene Bedeutung hat.
Am. Chem. Soc, Band 93 [1971], Seite 1491) wird das
Lacion der Formel
,A
OH
o—co < O >-<
in mehreren Stufen m Prostaglandin F.>v !imgcwamlHl.
Die bekannte Synthese kann durch das folgende Reaktionsschema verdeutlicht werden:
OCOBP
(1)
OH
OH
OH
(U)
| OTHP OTII|) | OTHP 0TP» |
| (Vl) I- |
(III) |
| OH | c Oll |
< I c
\A
OC)II
OTHP OTHP
(V)
COOH
ISP
Till' =
Nach Verseifung (a) des Lactons der Formel I wird mit Dihydropyran in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure
(b) der Bis-Tetrahydropyranyläther (III) hergestellt. Die Reduktion des Laclons (III) mit Diisobutylaluminiumhydrid
(c) ergibt das Lactol der Formel IV. Mit dem Wittig-Reagens aus 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid
und Methansulfinylmethylnalrium (d) wird das Zwischenprodukt der Formel V erhalten, aus dem
durch Hydrolyse (e) der Tetrahydropyranylgruppcn PGF2,(VI)entsteht.
Die vorstehend beschriebene Synthese umfaßt 5 Stufen, wobei Zwischenprodukte durchlaufen werden,
die säureempfindlich und daher schwierig zu handhaben sind.
Es ist die Aufgabe der Erfindung, ein vereinfachtes Verfahren zur Herstellung des physiologisch wertvollen
Prostaglandins F2, und seiner Analogen bereitzustellen.
Bei der Bearbeitung der Synthese wurde nun gefunden, daß es möglich ist, drei Stufen der 5stufigen bekannten
Synthese einzusparen. Das neue Verfahren ist für die Herstellung von Proslaglandin F?t und seiner Analogen
geeignet.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Lacton der allgemeinen Formel A mit überschüssigem
Diisobutylaluminiumhydrid oder IJthium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid
bei Temperaturen zwischen - IOO und O0C, vorzugsweise bei -80 bis -400C, in einem
aprotischen Lösungsmittel, wie Toluol, Diäthyläther.
Tetrahydrofuran oder Glyme, behandelt. Bei dieser Behandlung wird nicht nur die Lactongruppe reduziert,
sondern es wird auch die Estergruppe quantitativ gespalten unter Ausbildung eines Triols der allgemeinen
Formel B.
Das Triol kann in üblicher Weise mit einem Wittig-Reagens in Prostaglandin F?, oder ein Analoges
des Prostaglandins Fzx (C) überführt werden.
Das Wittig-Reagens kann durch die folgende Formel gekennzeichnet werden:
CH-X-COOH,
COÜH
wobei Ph eine Phenylgiuppe bedeutet und X tür den
Rest der oberen Seitenkette im Prostaglandin Fj4 oder
einem Analogen des Prostaglandins Fix steht.
Typische Reste X sind zum Beispiel
Typische Reste X sind zum Beispiel
-(CH2),-
wobei »eine ganze Zahl von 1-5 bedeutet.
-CHj-O-CH2-
CH,
— CH,- C — CH,-
— CH,- C — CH,-
CH.,
C3H5
-CH2-C-CHj-
-CH2-C-CHj-
C2H5
Das Wittig-Reagens kann während der Reaktion aus Carboxy-X-triphenylphosphoniumbromid in einem
aprotonischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, mit ei;ier wasserfreien Base
freigesetzt werden. Als wasserfreie Basen kommen beispielsweise Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat und
Butyl-Iithium in Frage. Die Umsetzung wird bei
Temperaturen von C bis 100°C, vorzugsweise bei 30 bis
80° C, durchgeführt.
Die orfindungsgemäQen Umsetzungen seien anhand
des folgenden Reaktionsschemas veranschaulicht:
E.2
OAe
(A)
OH
(B)
(B)
R,
In der Formel A bedeutet Ac den Acylrest einer
aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure. Beispiele für Reste aliphatischen Carbonsäuren sind der Acetyl-,
Propionyl-, Butyryl-, Valery!-, Ho\.anoyl- und Heptanoylrest.
Es sind aber auch Arreste langkettiger.
verzweigter und durch Halogen, Ammo oder Hydroxy substituierter aliphatischer Carbonsäuren möglich. Als
Reste aromatischer Carbonsäuren seien der 3enzoyl-, p-Toluyl-, p-Nitrobenzoyl-, p-Phenylbenzoyirest usw.
erwähnt.
Die Reste Ri und R; sind verschieden und bedeuten
ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Hydroxygruppe, wobei einer der Reste Ri oder R2 eine
Hydroxygruppe darstellen muß.
Der Substituent Rj steht für den Rest der unteren
Seitenkette des Prostaglandins F2x oder eines Analogen
des Prostaglandins F>v Rj kann u. a. folgende Bedeutungen
einnehmen:
Pentyl-,
1-Methylpentyl-,
l.l-Dimethylpentyl-,
Heptyl-,
n-Propoxymethyl··.
n-Pentyloxymethyl-,
Phenoxymethyk
Für Rj können auch beliebige andere organische
Reste stehen, die gegen das Reduktionsmittel Diisobutylaluminiumhydrid
od'irr Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid
beständig sind.
Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin Fj1 und seinen Analogen
der allgemeinen Formel C
OH
COOH
(C)
OH
worin Ri und R2 verschieden sind und ein Wasserstoffatom,
eine Mettr i- oder eine Hydroxygruppe bedeuten,
wobei einer der Reste Ri oder R2 eine Hydroxygruppe
darstellen muß, und R) und X für die Reste der Seitenketten des Prostaglandins F2x oder eines Analogen
des Prostaglandins F2x stehen, dadurch gekenn-
zeichnet, daß man ein Lacton der allgemeinen Formel A O
(A)
OAc
R,
worin Ac einen aliphatischen oder aromatischen
Acylrest bedeutet, und Ri, R2 und Rj die in Formel C
angegebene Bedeutung haben, mit überschüssigem Diisubuivialuminiumiiyuriu oder Liihium-tri-ieri.-buioxy-aluminiumhydrid
behandelt und das erhaltene (vetol der allgemeinen Formel B
OH
(B)
OH
R.
worin Rt, R2 und R3 die in Formel C angegebene
Bedeutung haben, mit dem Wittig-Reagens der allgemeinen Formel
Ph3P = CH-X-COOH
umsetzt, wobei Ph eine Phenylgruppe bedeutet und X die in Formel C angegebene Bedeutung hat.
a) Zu einer Lösung von 120 mg 2-{3«-Biphenyl-carbonyloxy-5<x-hydroxy-2/?-(3a-hydroxy-trans-1
-octen-1 ylj-cyclopent-la-ylj-essigsäure-y-lacton
in 5 ml trockenem Toluol wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei -6O0C 1 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylalu-
miniumhydrid in Toluol gegeben. Nach 30 Minuten
wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 0,5 ml Isopropylalkohol beendet. Nach Zusatz von 5 ml
Wasser bei O0C wurde die Mischung 15 Minuten gerührt und anschließend 3m.al mit je 20 ml Essigsäureäthylester
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden ca.
120 mg 2-[3«5«-Dihydroxy-2jJ-(3«-hydroxy-trans-1-octen-I
-yl)-cyclopent-1 «-ylj-acetaldehyd-y-halbacetal im
Gemisch mit p-Phenylbenzylalkohol erhalten.
b) Zu einer Lösung von l,04g4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid
in 3 ml absolutem Dimethylsulfoxid wurden 4,25 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium
in Dimethylsulfoxid (aus 106 mg Natriumhydrid und 4,25 ml Dimethylsulfoxid bei 70°C)
gegeben.
Zu dieser Lösung wurde langsam eine Lösung von 120 mg 2-[3«r5«-Dihydroxy-2^-(3«-hydroxy-trans-1-octen-1
-yl)-cyclopent-1 a-yl]-aceta!dehyd-y-halacetal im Gemisch mit p-Phenylbenzylalkohol in 2 ml Dimethylsulfoxid
getropft, und die Mischung wurde 2 Stunden bei 500C gerührt.
Das Reiiktionsgemisch wurde auf IO ml Eiswasser gegossen, 3mal mit Äther extrahiert und der Extrakt
verworferi. Die wäßrige Phase wurde mit einer 10%igen
Zitronensäurelösung auf pH 4 angesäuert und 4mal mit einem Gemisch aus Äther und Hexan (1:1) extrahiert.
Der Extrakt wurde mir Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an 10 g Kieselgel mit Chloroform/Methanol (5:1) Chromatographien.
Man erhielt 60 mg reines Prostaglandin F2,.
Ausbeute: 63%.
Gernäß obigem Beispiel können zum Beispiel folgende Prostaglandinanaloge hergestellt werden:
16-MethyI-prostaglandin-Fi,,
16,16- Dimethyl-prostaglandin-F2„,
(15S)-15-Methyl-prostaglandin-F2«.
(15R)-15-Methyl-prostaglandin-Fi,,
20-Äthyl-prostaglandin-Fi,,
17-Oxa-prostaglandin-Fa,,
1 /-Oxa-^ithyl-prostaglandin-F^,
16- Phenoxy-17,18,19,20- tetra-norprostaglandin-Fz,.
16,16- Dimethyl-prostaglandin-F2„,
(15S)-15-Methyl-prostaglandin-F2«.
(15R)-15-Methyl-prostaglandin-Fi,,
20-Äthyl-prostaglandin-Fi,,
17-Oxa-prostaglandin-Fa,,
1 /-Oxa-^ithyl-prostaglandin-F^,
16- Phenoxy-17,18,19,20- tetra-norprostaglandin-Fz,.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin Fjx und seinen Analogen der allgemeinen Formel COHCOOHOHworin Ri und R2 verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Hydroxygruppe bedeuten, wobei einer der Reste Rj oder R2 eine Hydroxygruppe darstellen muß, und Ri und X für dieReste der Seitenketten des Prostaglandins F21 oder eines Analogen des Prostaglandins F2* stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lacton der allgemeinen Formel A
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| GB2309374A GB1473670A (en) | 1973-05-30 | 1974-05-23 | Process for the manufacture of prostaglandin-f2a and analogues thereof |
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