DE2536754A1

DE2536754A1 - Prostansaeurederivate

Info

Publication number: DE2536754A1
Application number: DE19752536754
Authority: DE
Inventors: Jean Bowler; Neville Stanton Crossley
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1974-08-16
Filing date: 1975-08-18
Publication date: 1976-04-01
Also published as: BE832479A; ZA754492B; SE7509129L; JPS5143744A; FR2281748B1; DD121102A5; AU8324075A; HU173223B; GB1495152A; NL7509626A; FR2281748A1

Description

Mappe 23808 - Dr. K/by Case PH 27223

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London, Großbritannien

Prostansäurederivate

Priorität: 16.8.74 - Großbritannien

Die Erfindung bezieht sich auf neue Prostansäurederivate und insbesondere auf neue S-Oxo-^-oxaprostansäure-Derivate, die zur Inhibierung der Magensäuresekretion bei Warmblütlern verwendet werden können.

In der GB-PS 1 345 934 sind u.a. Oxaprostansäurederivate der

Formel

,3

A.CH(OH)-X-OR

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beschrieben, worin R für ein Carboxyradikal oder ein Alkoxy-

carbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, R für ein Hydroxyradikal oder ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen steht und R^ für ein Wasserstoffatom steht

2 5
oder R und R^ gemeinsam ein Oxoradikal bilden, A für ein Äthylen- oder Vinylenradikal steht, X für ein Alkylenradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen steht und R für ein Alkylradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen steht, mit der Einschränkung, daß X und R gemeinsam nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome enthalten, wobei für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon eingeschlossen sind. Es wird ausgeführt, daß diese Oxaprostansäurederivate luteolytisehe, hypotensive und Antibronchospasmus-Eigenschaften besitzen.

In dieser Beschreibung sind keine 16,16-Dialkyloxaprostansäure-Derivate innerhalb der obigen Definition speziell beschrieben. Weiterhin wird für keine der Verbindungen der allgemeinen Type in dieser Patentschrift ausgeführt, daß sie einen Nutzen für die Inhibierung der Magensäuresekretion aufweisen. Es wurde nunmehr aber gefunden, und hierin liegt die Erfindung, daß die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung für diesen neuen Zweck besonders geeignet sind.

So werden also gemäß der Erfindung 17-Oxaprostansäure-Derivate der Formel

) .CR⁵R⁶. OR⁷

vorgeschlagen, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, Y für ein Äthylen- oder cis-Vinylenradikal steht, R? und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen und R' für ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, wobei für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Carboxyradikal

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steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Basenadditionssalze davon eingeschlossen sind.

Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkoxycarbonylradikal steht, ist beispielsweise ein Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl- oder Decyloxycarbonylradikal, und zwar insbesondere ein derartiges Alkoxy carbonylradikal mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen.

Ein geeigneter Wert für Rr oder R ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylradikal, und ein geeigneter Wert für R⁷ ist ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl- oder Decylradikal, wie z.B. ein solches geradkettiges Radikal, und ganz besonders ein Alkylradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Ein geeignetes pharmazeutisch oder Veterinär zulässiges Basenadditionssalz ist beispielsweise ein Ammonium-, Alkylammonium-(mit 1 bis k Alkylradikalen von jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) , Alkanolammonium- (mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen) oder Alkalimetallsalz, wie z.B. ein Ammonium-, Triäthylammonium-, Äthanolammonium-, Diäthanoiammonium-, Natriumoder Kaliumsalz.

Es ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel II vier asymmetrische Kohlenstoffatome (oder fünf, sofern R^ und R unterschiedlich sind) enthalten, wobei die relative Stereochemie an drei derselben fixiert ist, so daß es klar ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens in zwei optisch aktiven Formen existieren können. Es wird darauf hingewiesen, daß die brauchbaren Eigenschaften der hier beschriebenen Racemate in verschiedenem Ausmaß in den optischen Isomeren vorhanden sein können und daß sich diese Erfindung auf ein Racemat, welches eine Verbindung der Formel II und sein Spiegelbild enthält, und auf jede optisch aktive Form bezieht, welche die gleichen nützlichen Eigenschaften aufweist. Es ist allgemein bekannt, wie die optisch aktiven Formen erhalten und wie ihre entsprechenden biologischen Eigenschaften bestimmt werden kön-

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nen. Es wird auch darauf hingewiesen, daß sich die Erfindung auf beide C-15-Epimere bezieht, d.h. die Epimere am -CH(OH)-Kohlenstoffatom der unteren Seitenkette.

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen 17-0xaprostansäurederivaten umfaßt diejenigen Verbindungen, worin R für ein Carboxyradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, Y für ein cis-Vinylenradikal steht, R-* und R jeweils für ein Methylradikal stehen und R^ für ein Alkylradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht. Besonders bevorzugte Verbindungen sind 20-Äthyl-1ia,15-dihydroxy-i6,i6-dimethyl-9-oxo-17-oxa-5-cis,13-trans-prostadiensäure und 11&, 15-Dihydroxy-16,lö-dimethyl-g-oxo-iy-oxa-S-cis,13-trans-prostadlensäure.

Die neuen erfindungsgemäßen 17-Oxaprostansäure-Derivate können durch Verfahren hergestellt werden, die ihrerseits für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen bekannt sind. Die folgenden Verfahren stellen deshalb weitere Erscheinungsformen der Erfindung dar:

(a) Für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Carboxyradikal steht, Hydrolyse unter sauren Bedingungen einer Verbindung der Formel

.,CH₃.Y(CH₃) ,COOH

K(OR⁸).CR⁵R⁶.OR⁷

5 6 7
worin Y, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besit-

zen und R für ein Tetrahydropyran-2-yl- oder Tri-(niederalkyl)silyl-Radikal steht, beispielsweise mit wäßriger Essigsäure, und, sofern ein Salz gewünscht wird, Umsetzung des so erhaltenen Produkts mit einer Base.

(b) Für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal steht, Umsetzung eines 17-Oxaprostansäure-Derivats der Formel II, worin R für ein Carboxyradikal steht, mit einem

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Diazoalkan mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder eines Salzes davon, beispielsweise eines Natrium- oder Silbersalzes, mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. einem Alkyljodid oder Alkylbromid.

(c) Selektive Oxydation der entsprechenden Verbindung der Formel KQ

H(OK).CR⁵R⁶.OR⁷

HO

Λ ^k f\ *7

worin R , R , R , R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, beispielsweise mit Jones-Reagenz

Für das Verfahren (a) ist ein geeignetes Tri(niederalkyl)-silyl-Radikal ein solches, worin jede Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweist, wie z.B. das Trimethylsilylradikal.

Das beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial der Formel III kann dadurch hergestellt werden, daß man einen bekannten Aldehyd V (Ac = Acetyl oder 4-Phenylbenzoyl) mit einem Phosphonat (CH_xO)₀POXH₀CO₁CR⁵R .0R⁷ oder einem Phosphoran Ph^P:CHCO.CR^R .0R' in Gegenwart einer Base umsetzt, wobei ein Enon VI erhalten wird. Das Enon VI wird mit Aluminium-triisopropoxid oder Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid zum entsprechenden Enol VII reduziert, und die schützende Acylgruppe wird mit Kaliumcarbonat in Methanol zum Diol VIII hydrolysiert. Das Diol VIII wird als Bis(tetrahydropyran-2-yläther) IX geschützt, das Lacton wird mit Diisobutyl-aluminium-hydrid zu einem Lactol X reduziert, und das Lactol X wird mit (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid in Gegenwart einer starken Base umgesetzt, wobei eine Verbindung XI erhalten wird, die mit Jones-Reagenz oxydiert wird, wobei das gewünschte Ausgangsmaterial III (Y = cis-Vinylen, R = Carboxy) erhalten wird.

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/T"

AcO"

VI

O.CR⁵R⁶.OR⁷

VII

H(OK).CR⁵R⁶.OR⁷ ^

VIII

HCOH).CR⁵R⁶.OR⁷

ΓΗ?. O

IX

CH(O.TKP).CR⁵R^b.OR⁷-^

THP. O

H(O.THP).CR⁵R⁶.OR⁷

HO

¹K?. O
XI

CH_ρ.Y(CK₀),COOH

THP ) CR⁵R⁶. OR⁷ III

Ac = Acetyl oder 4-Phenylbenzoyl THP = Tetrahydropyran-2-yl

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Ein Ausgangsmaterial der Formel III, worin Y für ein Äthylenradikal steht, kann durch selektive Hydrierung eines entsprechenden Ausgangsmaterials, worin Y für ein eis-Vinylenradikal steht, erhalten werden.

Ein Ausgangsmaterial der Formel III, worin R für ein Tri-(niederalkyl)silyl-Radikal steht, kann durch selektive Silylierung einer Verbindung der Formel IV erhalten werden*

Ein Ausgangsmaterial der Formel IV kann durch saure Hydrolyse einer Verbindung der Formel XI erhalten werden.

Es wird darauf hingewiesen, daß eine erfindungsgemäße optisch aktive Verbindung entweder durch Trennung einer erfindungsgemäßen Säure mit einer optisch aktiven organischen Base erhalten werden kann oder dadurch, daß man die oben beschriebene Reaktionsabfolge mit einem optisch aktiven Aldehyd der Formel V beginnt.

Wie bereits festgestellt, inhibieren die erfindungsgemäßen Verbindungen die Bildung von Magensäure bei Warmblütlern. Insbesondere sind diese Verbindungen für diesen Zweck wirksamer als die entsprechenden früher beschriebenen Verbindungen, welche die 16-Alkylgruppen nicht aufweisen. So verringert 20-Äthyl-11ct, 15a-dihydroxy-16,16-dimethyl-9-oxo-17-oxa-5-cis, 13-trans-prostadiensäure bei einer Dosierung von 1,0 pg/kg/min die Magensäureproduktion um annähernd 35-40 % und bei einer Dosierung von 2,0 μg/kg/min um annähernd 80 %, wenn ein Standardtest beim Hund verwendet wird, bei welchem der Mageninhalt entweder über eine Heidenhain-Tasche oder eine Magenfistel entnommen wird und der Säuregehalt durch Titration in üblicher Weise bestimmt wird. Beim gleichen Test zeigt die entsprechende Verbindung, welche am C-I6 keine Methylgruppen aufweist, keine wesentliche Verringerung der Magensäurebildung. Keine toxischen Wirkungen wurden bei Tierversuchen festgestellt, wobei 1,0 μg/kg/min der obigen erfindungsgemäßen Verbindung verabfolgt wurde.

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Wenn ein erfindungsgemäßes 17-Oxaprostansäure-Derivat für die Verringerung der Magensäurebildung beim Menschen verwendet wird, dann wird es im wesentlichen in der gleichen Weise verwendet, wie es bei der Verwendung von Prostaglandin-Ep oder (15S)- oder (15R)-15-Methylprostaglandin-E₂-methylester für ähnliche Zwecke bekannt ist. Solche Prostaglandinanaloge wurden oral in wäßrigen Lösungen in Dosen von 2,5 bis 4,0 mg (für Prostaglandin-E₂) und 100 bis 200 μg (für (15S)- und (15R)-15-Methylprostaglandin-E2-methylester) verabreicht. Von der letzteren Verbindung wurde gezeigt, daß sie bei Chinesen die Heilung von Magengeschwüren fördert, wenn sie oral in einer Menge von 150 μg in 20 ml Wasser in 6stündlichen Intervallen während 2 Wochen verabreicht wurde.

Gemäß der Erfindung werden deshalb weiterhin pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen vorgeschlagen, die ein 17-Oxaprostansäure-Derivat der Formel II gemäß obiger Definition gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

Die Zusammensetzung besitzt vorzugsweise die Form einer Tablette oder einer Kapsel oder einer im wesentlichen wäßrigen sterilen Lösung. Eine bevorzugte Zusammensetzung ist eine im wesentlichen wäßrige sterile Lösung, die 25 bis 150 pg/ml, vorzugsweise 75 bis 125 pg/ml, enthält.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Maßnahmen hergestellt werden, und sie können übliche pharmazeutische Exzipienzien zusätzlich zum aktiven Bestandteil und zum Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die Rp-Werte beziehen sich auf Dünnschichtchromatografie auf Silicagel.

Beispiel 1

Eine Lösung von ^,iG-Dimethyl^-oxo-io-pentyloxy-HctjiS-b.is-(tetrahydropyran-2-yloxy) -17,18,19t 20-tetranor-5-cis, 13-trans-

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prostadiensäure (150 mg) in einem 4:1-Gemisch aus Essigsäure und Wasser (3,75 ml) und Tetrahydrofuran (1,5 ml) wurde 4 st bei 45°C gerührt, worauf die Lösungsmittel abgedampft wurden. Der Rückstand bestand aus einem Gemisch der C-15-Epimeren von 20-Äthyl-11 α,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-9-oxo-17-oxa-5-cis,13-trans-prostadiensäure, welche durch Dünnschichtchromatografie auf Silicagel gereinigt wurden. Rp = 0,5 und 0,6 (3 % Essigsäure in Äthylacetat). Das Massenspektrum des 9-Methoxim-tris-(trimethylsilyl)-Derivats des polareren C-15-Epimers (I5ot) zeigte (M-CH₃)⁺ = 640,3859 (berechnet für C₃₂H₆₂NO₅Si₃ = 640,3885).

Der als Ausgangsmaterial verwendete Bis(tetrahydropyranyläther) kann wie folgt erhalten werden:

n-Butyllithium (16,8 ml einer 1,43 m Lösung in Hexan) wurde zu einer Lösung von Methylphosphonsäure-diinethylester (2,98 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) bei -78⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 10 min wurde eine Lösung von 2-Methyl-2-pentyloxypropionsäure-methylester (2,4 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) tropfenweise zugesetzt, worauf das Gemisch 2 st bei -78⁰C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit η-Salzsäure neutralisiert, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Äther (100 ml) und Wasser (10 ml) geschüttelt, und die organische Phase wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet, und die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei 3-Methyl-2-oxo-3-(pentyloxy)butylphosphonsäure-dimethylester erhalten wurde, R_p = 0,6 (10 % Methanol in Äthylacetat).

Eine Lösung von 3-Methyl-2-oxo-3-(pentyloxy)butylphosphonsäuredimethylester (1,26 g) in trockenem 1,2-Dimethoxyäthan (15 ml) mit 0⁰C wurde mit Natriumhydrid (117 mg einer 80%igen Dispersion in Öl) behandelt, und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von 4ß-Formyl-2,3»3aß,6aßtetrahydro-2-oxo-5 <x-( 4-phenylbenzoyloxy ) cyclopenteno/b/fur an

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(1>O5 g) in 1,2-Dimethoxyäthan (10 ml) zugegeben, und nach 1 st wurde das Reaktionsgemisch mit Eisessig neutralisiert, worauf alle Lösungsmittel durch Abdampfen unter vermindertem Druck unterhalb 35⁰C entfernt wurden. Der Rückstand wurde auf "Florisil"-Magnesiumsilicat ("Florisil" ist ein eingetragenes Warenzeichen) unter Verwendung von Lösungen von Äthylacetat in Methylendichlorid als Eluiermittel chromatografiert, wobei das ungesättigte Keton 2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-4ß-(4-methyl-3-oxo-4-pentyloxypent-1 -trans-enyl) -2-OXO-5CI- ( 4-phenylbenzoyloxy)cyclopenteno/b7furan erhalten wurde, Rp = 0,6 (50 % Äthylacetat in Toluol).

Zu einer Suspension des ungesättigten Ketons (1,11 g) in trokkenem Toluol (5 ml) wurde bei Raumtemperatur eine 0,3m Lösung von Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid in Toluol (40 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 st gerührt, und hierauf wurde gesättigte Natriumhydrogentartratlösung zugegeben. Äthylacetat (100 ml) wurde zugegeben, die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einem 1:1-Gemisch aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und schließlich getrocknet. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei ein Gemisch der epimeren Enole,2,3i3aß,6aß-Tetrahydro-4ß-(3-hydroxy-4-methyl-4-pentyloxypent-1-trans-enyl)-2-oxo-5iX-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopentene/b/furan,erhalten wurde, Rp = 0,2 (50 % Äthylacetat in Toluol).

Eine Lösung des Gemischs aus epimeren Enolen (1,1 g) und fein pulverisiertem Kaliumcarbonat (410 mg) in Methanol (20 ml) wurde heftig 2 st gerührt. Dann wurde η Salzsäure (2,97 ml) zugegeben, worauf sich der Zusatz von Äthylacetat (100 ml) anschloß. Die organische Schicht wurde abgetrennt, aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden abgedampft. Der Rückstand wurde auf "Florisil¹¹ (20 g) chromatografiert. Elution mit Äther entfernte die Nebenprodukte. Anschließende Elution mit Äthylacetat ergab ein Gemisch der epimeren C-15-Diole, Rp = 0,3 (Äthylacetat).

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Zu einer Lösung der epimeren Diole (650 mg) in Methylendichlorid (8 ml) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre aufeinanderfolgend umdestilliertes 2,3-Dihydropyran (1,0 ml) und eine Lösung von wasserfreier Toluol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran (0,1 ml einer 1%igen Lösung) zugegeben. Nach 10 min wurde Pyridin (3 Tropfen) und dann Äthylacetat (50 ml) zugegeben. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und schließlich getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel ergab ein Gemisch der epimeren Bis(tetrahydropyranyläther) als klares öl, Rp = 0,6 (Äthylacetat).

Zu einer Lösung der epimeren Bis(tetrahydropyranyläther) (705 mg) in trockenem Toluol (10 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei -78°C eine 1,9 m Lösung von Diisobutyl-aluminiumhydrid in Toluol (1,1 ml) zugegeben. Nach 15 min wurde die R.eaktion durch tropfenweise Zugabe von Methanol (3 ml) abgebrochen, und nach weiteren 15 min bei Raumtemperatur wurde ein 1:1-Gemisch aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser (25 ml) zugegeben, worauf das Gemisch mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei ein Gemisch der Epimeren des Lactols 4ß-/4,4-Dimethyl-4-pentyloxy-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-trans-butenyl7-2,3»3aß»6aß-tetrahydro-2-hydroxy-5o(.-(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopenteno/b7f uran erhalten wurde, Rp = 0,5 (Äthylacetat) .

Eine gerührte Lösung von (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid (1,8 g) in trockenem Toluol (20 ml) wurde bei 90°C unter Argon mit Kalium-t-butoxid (621 mg) behandelt, wobei eine Lösung des entsprechenden Ylids erhalten wurde. Die Ylidlösung wurde dann zu einer Lösung des Lactols (670 mg) in trockenem Toluol (5 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min gerührt, und dann wurde Wasser (1 ml) zugegeben. Die Toluolphase wurde abgetrennt, das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der restliche Gummi wurde zwischen Äther (4 χ 10 ml)

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und Wasser (4 ml) verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 2 η Oxalsäure auf pH 4 angesäuert und mit einem 1:1· Gemisch aus Äther und Pentan (6 χ 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 20-Äthyl-9a-hydroxy-16,16-dimethyl-17-oxa-11 α,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis,13-trans-prostadiensäure als klares Öl erhalten wurde, R_F = 0,5 (Äthylacetat).

Eine Lösung von 20-Äthyl-9&-hydroxy-i6,i6-dimethyl-17-oxa-11^a, 15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis,13-trans-prostadiensäure (150 mg) in Aceton (5 ml) mit O⁰C wurde mit 8 η Chromsäure (82 ul) 25 min lang behandelt. Dann wurde Isopropanol zugegeben, und die Lösung wurde mit Äthylacetat (50 ml) verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab das gewünschte 9-0xo-bis(tetrahydropyranyläther)-Ausgangsmaterial, Rp = 0,65 (Äthylacetat).

Beispiel 2

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 16,16-Dimethyl-9-oxo-16-propoxy-11α,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl oxy ) -1 7 ,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Dabei wurde ein Gemisch der C-15-Epimeren von 11 α,15-Dihydroxy-i6,i6-dimethyl-9-0X0-17-oxa-5-cis,13-trans-prostadiensäure erhalten, Rp = 0,3 und 0,35 (3 % Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum (in deuteriertem Aeeton) zeigte die folgenden charakteristischen Banden (<5-Werte):

5,3 - 5,7, 4 olefinische Protonen 3,4, 3H, Triplet, -OCH₂-1,13, 6h, gem-Dimethylprotonen

Das Massenspektrum des 9-Methoxim-trans-(trimethylsilyl)-Derivats zeigte (M-CH₃)"¹" = 612,3576 (berechnet für C₅₀H₅₈NOgSi₃ = 612,3571).

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Der als Ausgangsmaterial verwendete Bis(tetrahydropyranyläther) kann so erhalten werden, wie es in dem zweiten Teil von Beispiel 1 beschrieben ist, wobei 2-Methyl-2-propoxypropionat als Ausgangsmaterial verwendet wird. Dabei verläuft die Reaktion über die folgenden Zwischenstufen: 3-Methyl-2-oxo-3-propoxybutylphosphonsäure-dimethylester, R_F = 0,6 (10 % Methanol in Äthylacetat); ungesättigtes Keton, Rp = 0,8 (50 % Äthylacetat in Toluol); epimere Diole, Rp = 0,3 (Äthylacetat); epimere Bis(tetrahydropyranyläther), Rp = 0,7 (50 % Äthylacetat in Toluol);
epimere Lactole, Rp = 0,5 (50 % Äthylacetat in Toluol).

Beispiel 3

Äe 250

9-oxo-17-oxa-5-cis,13-trans-prostadiensäure

Natriumeitrat, B.P. 30,5 mg

Citronensäure, wasserfrei, B.P. 2,8 mg

Natriumchlorid, Ph.Eur. 35»0 mg

für Injektionen geeignetes Wasser, Ph.Eur. auf 5,0 ml

Das Natriumeitrat, die Citronensäure und das Natriumchlorid werden in dem größten Teil des Wassers aufgelöst, die 20-Äthyl-11 α, 15^a--dihydroxy-9-oxo-17-oxa-5-cis, 13-trans-prostadiensäure wird zugegeben, und die Lösung wird auf Volumen gebracht, zur Entfernung von teilchenförmigen Stoffen filtriert, in neutrale Glasampullen gefüllt und in einem Autoklaven behandelt.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE;

1. Verfahren zur Herstellung von 17-Oxaprostansäure-Derivaten der Formel

W₁

• CH(OH).CR R .0R HO

worin R für ein Carboxyradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, Y für ein Äthylen- oder cis-Vinylenradikal steht, R und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen und R für ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, wo-

bei für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Carboxyradikal steht, auch die Herstellung der pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Basenadditionssalze eingeschlossen 1st, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Carboxyradikal steht, eine Verbindung der Formel

0 .CH₀.γ(CH₀)-COOH

CH(OR⁸).CR⁵R⁶.OR⁷

worin Y, R , R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R für ein Tetrahydropyran-2-yl- oder Tri-(niederalkyl)silyl-Radikal steht, unter sauren Bedingungen der Hydrolyse unterwirft und, sofern ein Salz gewünscht wird, das so erhaltene Produkt mit einer Base umsetzt; oder

(b) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal steht, ein 17-Oxaprostansäure-Derivat der Formel II, worin R für ein Carboxyradikal steht, mit einem

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Diazoalkan mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen umsetzt oder ein Salz davon mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen umsetzt; oder
(c) die entsprechende Verbindung der Formel

IV

"CH (OH). CR⁵R⁶. OR⁷

Λ R fi 7

worin R , R , R , R' und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, selektiv oxydiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1 (a), dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse mit wäßriger Essigsäure ausgeführt wird.

3. 17-Oxaprostansäure-Derivate der Formel II von Anspruch 1, worin R , R⁵, R , R' und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

4. 17-Oxaprostansäure-Derivate nach Anspruch 3, worin R für ein Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl- oder Decyloxycarbonylradikal steht, Y für ein Äthylen- oder cis-Vinylenradikal steht und R^ und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylradikal stehen und R' für ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl- oder Decylradikal steht, wobei für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Carboxyradikal steht, auch die Ammonium-, Alkylπτητηonium- (mit 1 bis 4 Alkylradikalen von jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), Alkanolammonium-(mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen) und Alkalimetallsalze davon eingeschlossen sind.

5» 17-Oxaprostansäure-Derivate nach Anspruch 4, worin R für ein Carboxyradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit bis

5 6 zu 5 Kohlenstoffatomen steht, Y, R und R die in Anspruch

•7

3 angegebenen Bedeutungen besitzen und R für ein geradkettiges Alkylradikal gemäß Anspruch 3 steht.

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6, 17-Oxaprostansäure-Derivate nach Anspruch 3» worin R und R jeweils für ein Methylradikal stehen.

7. Die Verbindung 20-Äthyl-1ia,i5-dihydroxy-i6,i6-dimethyl-9-oxo-17-oxa-5-cis,13-trans-prostadiensäure.

8. Die Verbindung
oxa-5~cis,13-trans-prostadiensäure.

9. 17-Oxaprostansäure-Derivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche eine racemische Form aufweisen.

10. 17-Oxaprostansäure-Derivate nach einem der Ansprüche 3 bis 8, welche eine optisch aktive, Magensäure inhibierende Form aufweisen.

11. Pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen, welche ein 17-Oxaprostansäure-Derivat nach Anspruch 3 gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, welche die Form einer im wesentlichen wäßrigen sterilen Lösung aufweist, die 25 bis 150 μg/ml eines 17-Oxaprostansäure-Derivats nach Anspruch 3 enthält.

13. 17-0xaprostansäure-Derivat nach einem der Ansprüche 3 bis 7» wie es in Beispiel 1 beschrieben ist.

14. 17-Oxaprostansäure-Derivat nach einem der Ansprüche 3 bis 6 und 8, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 11 oder 12, wie sie in Beispiel 3 beschrieben ist.

PATBfTANWXLiC . H. FINCKE, DIPL-INO. OIPL.-ING. S. STAEGEK

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