DE2517801A1 - Prostansaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
Prostansaeurederivate und verfahren zur herstellung derselbenInfo
- Publication number
- DE2517801A1 DE2517801A1 DE19752517801 DE2517801A DE2517801A1 DE 2517801 A1 DE2517801 A1 DE 2517801A1 DE 19752517801 DE19752517801 DE 19752517801 DE 2517801 A DE2517801 A DE 2517801A DE 2517801 A1 DE2517801 A1 DE 2517801A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- radical
- stands
- cis
- trans
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 alkoxymethyl radical Chemical group 0.000 claims description 182
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 39
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 35
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical group O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical compound C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical class CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M sodium;(2r,3r)-2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [Na+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NKAAEMMYHLFEFN-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 2
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229960004407 chorionic gonadotrophin Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 2
- ACJOYTKWHPEIHW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-phenylprop-2-ynoate Chemical compound CCOC(=O)C#CC1=CC=CC=C1 ACJOYTKWHPEIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000130 luteolytic agent Substances 0.000 description 2
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- GURLCNFUEFAACD-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-4-(3-fluorophenyl)but-3-yn-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C#CC1=CC=CC(F)=C1 GURLCNFUEFAACD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003569 Central serous chorioretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-MRTMQBJTSA-N Isoborneol Natural products C1C[C@@]2(C)[C@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-MRTMQBJTSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- YFNGCPVGPCKWAL-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)-propan-2-yloxyalumane Chemical compound CC(C)[O-].CC(C)C[Al+]CC(C)C YFNGCPVGPCKWAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N deuterated acetone Substances [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXBZZBXMVQSEEX-UHFFFAOYSA-N n-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)[Si](C)(C)C(C)(C)C MXBZZBXMVQSEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229960004509 serum gonadotrophin Drugs 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUVLUMTZYKYXRV-KXXGZHCCSA-M sodium;(z)-7-[(1r,2r,3r,5s)-3,5-dihydroxy-2-[(e,3r)-3-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]but-1-enyl]cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound [Na+].C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC([O-])=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MUVLUMTZYKYXRV-KXXGZHCCSA-M 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700026215 vpr Genes Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
D R.-IN G. H. FINCKE DIPL.-ING. H. BOHR
DIPL.-ING. S. STAEGER
β MONCHtN b,
Farnruf: (089)*266060 Tilegromm·: Claims M0nd<*n
Τ·Ι·χΐ 523903 claim d
21 APR 1975 2517801
Mappe 23732 - Dr. K/by
Case PH 26938
Case PH 26938
IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London, Großbritannien
Pro stansäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben
Die Erfindung bezieht sich auf neue Prostansäurederivate und insbesondere auf neue Prostansäurederivate, welche eine Iuteolytische
Aktivität aufweisen. Die neuen Verbindungen eig-
509844/1 133
nen sich deshalb als Kontrazeptiva, für die Einleitung von
Geburtswehen oder für die Kontrolle des östruszyklusses bei
Tieren. Die Verbindungen können auch für einen vorzeitigen Schwangerschaftsabbruch, als hypotensive Mittel, zur Linderung
eines Bronchospasmus und als Inhibitoren für die Blutplättchenaggregation
oder die Magensaftsekretion verwendet werden.
Gemäß der Erfindung werden also neue Prostansäurederivate der Formel
■X. CR3 (OR11). C=CR5
vorgeschlagen, worin
HO
für
HO" HO'
steht, R für ein Carboxy- oder Hydroxymethylradikal oder
ein Alkoxycarbonyl- oder Alkoxymethylradikal mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, R2, B? und R jeweils für ein Wasserstoffatom
oder ein Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffe atomen stehen, A für ein Äthylen- oder Vinylenradikal steht,
X für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, und R5
für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, welches unsubstituiert ist oder durch Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenoalkylradikale
mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder Hydroxy- oder Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikale substituiert
ist. Wenn R1 für ein Carboxyradikal steht, dann umfaßt
die Erfindung auch die pharmazeutisch und Veterinär zulässigen Basenadditionssalze davon.
509844/1133
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkoxycarbonylradikal
mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise ein Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-
oder n-Decyloxycarbonyl-Radikal, insbesondere ein Alkoxycarbonylradikal
mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, und ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkoxymethylradikal mit 2
bis 12 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise ein Methoxymethyl-,
Äthoxymethyl-, Butoxymethyl- oder n-Decyloxymethyl-Radikal,
insbesondere ein Alkoxymethylradikal mit 2 bis
5 Kohlenstoffatomen.
Ein geeigneter Wert für R2, R^ oder r\ wenn sie für Alkylradikale
stehen, ist beispielsweise ein Methyl- oder Äthylradikal .
Ein geeigneter Wert für einen Halogensubstituenten in R^ ist
beispielsweise ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom, insbesondere ein Chlor- oder Fluoratom, ein geeignetes Halogenoalkylradikal
ist beispielsweise ein Fluoroalkylradikal, insbesondere ein Trifluoromethylradikal, und ein geeigneter Wert
für einen Alkyl- oder Alkoxysubstituenten in R^ ist beispielsweise
ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Methyl- oder Methoxyradikal. Das Radikal
R^ enthält vorzugsweise nicht mehr als zwei derartige
Substituenten.
Ein geeignetes pharmazeutisch oder Veterinär zulässiges Basenadditionssalz
ist beispielsweise ein Ammoniumsalz, ein Alkylammoniumsalz mit 1 bis 4 Alkylradikalen von jeweils 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, ein Alkanolammoniumsalz mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen, oder ein Alkalimetallsalz, wie z.B.
ein Triäthylammonium-, Äthanolammonium-, Diäthanoiammonium-,
Natrium- oder Kaliumsalz.
Es ist zu beobachten, daß die Verbindungen der Formel I mindestens
drei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, nämlich die beiden Kohlenstoffatome, mit denen die Seitenketten
509 8 44/1133
an den Ring gebunden sind (die relative Stereochemie an diesen beiden Kohlenstoffatomen ist fixiert), und das Kohlenstoffatom
der Gruppe CR (OR ) in der unteren Seitenkette. Außerdem können drei weitere Kohlenstoffatome asymmetrisch
substituiert sein, so daß es klar ist, daß alle erfindungsgemäßen Verbindungen in mindestens zwei optisch aktiven Formen
existieren können. Es wird darauf hingewiesen, daß die brauchbaren Eigenschaften der in dieser Beschreibung beschriebenen
Racemate in den optischen Isomeren in unterschiedlichem Ausmaß vorhanden sein können und daß die Erfindung sowohl
die racemische Form der Verbindungen der Formel I als auch jede optisch aktive Form, welche die gleichen nützlichen
Eigenschaften zeigt, umfaßt. Es ist allgemein bekannt, wie die optisch aktiven Formen erhalten und ihre biologischen
Eigenschaften bestimmt werden können. Es wird außerdem darauf hingewiesen, daß die Erfindung sich auf beide C-15-Epimere
bezieht, d.h. also, auf die Epimere am CR^ (OR)-Kohlenstoffatom
der unteren Seitenkette.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt diejenigen, worin R für ein Carboxy-, Hydroxymethyl- oder Methoxycarbonylradikal
steht, R und R jeweils für Wasserstoffatome stehen,
R"^ für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht und
R^ für ein Phenylradikal steht, das unsubstituiert oder durch
ein Chlor- oder Fluoratom oder ein Methyl-, Methoxy-, Trifluoromethyl-, Hydroxy- oder Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal
substituiert ist. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbin-
düngen wird durch diejenigen gebildet, worin R für ein Phenyl-,
2-, 3- oder 4-Chlorophenyl-, 2-, 3- oder 4-Fluorophenyl-,
3-Trifluoromethylphenyl-, 2- oder 3-Tolyl-, 3-Hydroxyphenyl-
oder 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl-Radikal steht.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt diejenigen,
worin R für ein Carboxy- oder Alkoxycarbonylradikal gemäß obiger Definition steht, diejenigen, worin R für ein
Hydroxymethylradikal steht, und diejenigen, worin R für ein
509844/ 1 1 33
Alkoxymethylradikal gemäß obiger Definition steht, und zwar jeweils in Kombination mit einer der oben für R angegebenen
Definitionen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt diejenigen,
worin R und R jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und R5 für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal
steht, in Kombination mit einer der oben für R* und R1 angegebenen
Definitionen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt diejenigen,
worin A für ein Äthylen- oder cis-Vinylenradikal
C 1
steht, jeweils in Kombination mit einer der oben für R , R
2 ~*> h
und R , R^ und R angegebenen Definitionen.
und R , R^ und R angegebenen Definitionen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt diejenigen,
worin X für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, jeweils in Kombination mit einer der oben für R , R ,
ρ "5 Zl
R , R , R und A angegebenen Definitionen.
R , R , R und A angegebenen Definitionen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt diejenigen,
worin
Ψ
ο
für < oder
5 1 steht, jeweils in Kombination mit einer der oben für R , R ,
R , R* und R , A und X angegebenen Definitionen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die folgenden: 9ct, 11 *, 15-Trihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinorprosta-5-cis,
13-trans-dien-16-in-säure, 9c£, 11«., 15-Trihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-insäure-methylester,
17- (3-Fluorophenyl) -9a-, 11«., 15-trihydroxy-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-in-säure,
17-(3-Fluorophenyl) -9ot, 11a, 15-trihydroxy-15-«ethyl-18,19,20-trinor-
- 5 -509844/1 133
prosta-5-cis,13-trans-dien-16-in-säure, 17- (4-Fluorophenyl)-9α,
11α, 15-trihydroxy-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-transdien-16-in-säure,
9*, 11oc, 15-Trihydroxy-17- (2-tolyl)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-in-säure,
9a,11a, 15-Trihydroxy-1
7- (3-hydroxyphenyl )-18,19,20-trinorprosta-5-cis, 13-trans-dien-16-in-säure,
9&, 11«, 15-Trihydroxy-17-/3- (tetrahydropyran-2-yloxy)phenyl7-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-in-säure,
17- (2-Chlorophenyl) -9<x, 1 Λα., 15-trihydroxy-18,19,20-trinorprost-5-cis,13-trans-dien-16-in-säure,
9 a, 11 α, 15-Trihydroxy-17-(3-trifluoromethylphenyl)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,
13-trans-dien-16-in-säure, 9oc, 11a, 15-Trihydroxy-17-(3-tolvl)-18,19,20-trinorprost-5-cis,13-transdien-16-in-säure/i
7- (3-Fluorophenyl) -9a, 11cx, 15-trihydroxy-18,19,20-trinorprost-5-cis-en-i6-in-säure,
insbesondere die ersten vier Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Prostansäurederivate können durch bei
der Herstellung von chemisch analogen Verbindungen an sich
bekannte Verfahren erhalten werden. Gemäß der Erfindung wer den weiterhin die folgenden Verfahren vorgeschlagen:
(a) für diejenigen Verbindungen, worin
HOn
für
HO.
steht, R1 für ein Carboxyradikal steht und R^ und R je-'
weils für Wasserstoffatome stehen, Hydrolyse einer Verbindung
der folgenden Formel unter basischen Bedingungen:
II X.CHi1OH).C^CR5
509844/1 133
2 5
worin R , R , A und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R für ein Aroyloxyradikal mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein 4-Phenylbenzoyloxy-Radikal,
worin R , R , A und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R für ein Aroyloxyradikal mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein 4-Phenylbenzoyloxy-Radikal,
steht, R für ein Hydroxyradikal oder ein Aroyloxyradikal
mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein 4-Phenylbenzoyloxy-Radikal,
steht und R für ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein
Methoxycarbonylradikal, steht, beispielsweise unter Verwendung von Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxid in einem
Lösungsmittel, und, wenn ein Salz gewünscht wird, Umsetzung des Produktes mit einer Base; oder
(b) für diejenigen Verbindungen, worin
HOn
für
HO'
und R^ und R jeweils für ein Wasserstoffatom stehen,
Reduktion eines Enons der Formel
III
HO"
12 5 12
worin R , R , R , A und A die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit beispielsweise Zinkborohydrid, Aluminium· triisopropoxid, Di-isobornyloxy-aluminium-isopropoxid
oder Natriumborohydrid; oder
(c) für diejenigen Verbindungen, worin
HO
für
HO '
509844/ 1 133
,steht, R für ein Carboxyradikal steht und B? und R jeweils
für ein Wasserstoffatom stehen, Umsetzung eines Lactols der Formel
IV -X.CH(OH).CiCR5"
ι I
HO
worin R^ und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einem Phosphoniumsalz der Formel
(C6He)5PO.(CH2),CHR2COOH.Br", worin R2 die oben angegebene
Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Butyl-lithium oder Methan-sulfinylmethyl-natrium,
und, sofern ein Salz gewünscht wird, Umsetzung des Produkts mit einer Base; oder
(d) für diejenigen Verbindungen, worin
für
steht, Reduktion der entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindung, worin
für
HO
steht, beispielsweise mit einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. einem Lithium-tri(niederalkyl)-hydrid, wie Lithium-
tri-s-butyl-hydr id, oder einem Borohydrid, wie z.B, Natriumborohydrid; oder
509844/1133
(e) für diejenigen Verbindungen, worin
HO für
HO'"
steht, R für ein Carboxy- oder Alkoxycarbonylradikal
steht, R3 für ein Alkylradikal steht und R4 für ein Wasserstoff
atom steht, Umsetzung eines Enons der Formel III,
2 "5
worin R , R^ und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und R die unmittelbar vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einer äquivalenten Menge eines Alkylmagnesium-halogenids
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B.einem Alkyl-magnesium-bromid oder -jodid; oder
(f) für diejenigen Verbindungen, worin
für
HO ' .
steht und R für ein Alkylradikal steht, Oxydation einer
Verbindung der Formel
.CH2A (CH2 )2CHR2R10
.R9O
V •X.CR3(OR4).C?CR5
worin R , R^ und A die oben angegebenen Bedeutungen besit
zen, R* die unmittelbar vorstehend angegebene Bedeutung
besitzt, R4 für ein Alkylradikal oder ein Radikal der For mel R9 steht, R9 für ein Trialkylsilylradikal, wie z.B.
ein Dimethyl-t-butylsilyl-Radikal,steht und RIW für ein
Alkoxycarbonylradikal oder ein Trialkylsilyloxycarbonylradikal, wie z.B. ein Dimethyl-t-butylsilyloxycarbonyl-
. - 9 *
509844/1133
Radikal, steht, mit beispielsweise Chromtrioxid/Pyridin-Komplex
in Methylendichlorid; oder
(g) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Alkylradikal
steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel I1 worin R für ein Wasserstoffatom steht, mit einem Alkylhalogenid,
wie z.B. Alkyljodid, in Gegenwart einer starken Base,
wie z.B. Natriumhydrid; oder
(h) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal
steht, Umsetzung eines Prostansäurederivats der Formel I1 worin R für ein Carboxyradikal steht, mit
einem Diazoalkan von 1 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eines Salzes desselben, wie z.B. eines Natrium- oder Silbersalzes,
mit einem Alkylhalogenid von 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie z.B. einem Alkyljodid oder Alkylbromid; oder
(i) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Hydroxymethylradikal
steht, Hydrolyse einer Verbindung der Formel R11 ' ^
VI
X.CH(OH).C=CR5
2 5
worin R , R , A und X die oben angegebenen Bedeutungen
worin R , R , A und X die oben angegebenen Bedeutungen
11
besitzen und R für ein Aroyloxyradikal mit bis zu 15
besitzen und R für ein Aroyloxyradikal mit bis zu 15
Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein 4-Phenylbenzoyloxy-Radikal,
steht, mit beispielsweise einem Alkalimetallcarbonat, wie z.B. Kaliumcarbonat in Methanol; oder
(j) für diejenigen Verbindungen, worin A für ein trans-Vinylenradikal
steht, Trennung eines Gemische aus einer Verbindung der Formel I1 worin A für ein cis-Vinylenradikal
steht, und aus der entsprechenden Verbindung der Formel worin A für ein trans-Vinylenradikal steht, durch herkömmliche
Haßnahmen, beispielsweise durch fraktionierte Kri-
- 10 -
509844/1 133
stallisation oder durch Chromatographie; oder
(k) für diejenigen Verbindlangen, worin R für ein Carboxy-
oder Hydroxymethylradikal steht und
für / oder
steht, Hydrolyse eines Tetrahydropyranyläthers der Formel
(CH2)2CHR2.R12
ρ χ ς
worin R , R , R , A und X die oben angegebenen Bedeutun-
worin R , R , R , A und X die oben angegebenen Bedeutun-
12
gen besitzen, R für ein Carboxy- oder Hydroxymethyl-
gen besitzen, R für ein Carboxy- oder Hydroxymethyl-
ATt.
radikal steht, R^ für ein Hydroxy- oder Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal
steht und R1 für ein Wasserstoffatom
steht oder R und R gemeinsam ein Oxoradikal bilden und R-* und R jeweils für ein Hydroxy- oder Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal
stehen, unter der Voraussetzung, daß die Verbindung VII mindestens ein Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal
enthält, mit einer Säure, wie z.B. Essigsäure; oder
(1) für diejenigen Verbindungen, worin
o. für
steht, Wasserabspaltung von einer Verbindung der Formel I, worin
für
- 11 -
509844/1133
steht, beispielsweise mit einem substituierten Carbodiimid in Gegenwart eines Kupfersalzes, wie z.B. N,N -Dicyclohexylcarbodiimid
in Gegenwart von Kupfer(II)-Chlorid.
Ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin A für ein cis-Vinylenradikal
steht, R für ein 4-Phenylbenzoyloxy-Radikal steht, R für ein Hydroxyradikal steht, R für ein Methoxycarbonylradikal
steht und R für ein Wasserstoff atom steht, kann dadurch erhalten werden, daß man den bekannten Ester, 7-/2/S-f
ormyl-3ot-hydroxy-5°l·- (4-phenylbenzoyloxy) cyclopent-iot-yl/hept-5-cis-en-säure-methylester
(VIII), mit einem Phosphonat (CH^O)2PO.CH2COC=CR^ in Gegenwart einer starken Base oder
einem Phosphoran Ph^PzCHCOC=CR umsetzt, wobei ein Enon IX
erhalten wird, das bei Reduktion mit Zinkborohydrid, Aluminium- tr iisopropoxid oder Diisobutyl-aluminium-isopropoxid
das gewünschte Ausgangsmaterial II ergibt.
CH2)2CHR2.CO2CH3
VIII IX
PB = 4-Phenylbenzoyl.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II, worin R für jein Aryloxyradikal
außer einem 4-Phenylbenzoyloxy-Radikal steht oder
worin R für etwas anderes als ein Methoxycarbonylradikal
7 2
steht und worin R' für ein Hydroxyradikal steht und R für
ein Wasserstoff atom steht, können in ähnlicher Weise aus geeigneten
Analogen der Ester VIII hergestellt werden, welche Analogen ihrerseits in vollkommen analoger Weise wie VIII
selbst erhalten werden können.
- 12 -
509844/ 1133
Ausgangsmaterialien der Formel II, worin R' für ein Hydroxyradikal
steht und R für ein Alkylradikal steht, können in ähnlicher Weise aus Analogen von VIII, die einen Alkylsubstituenten
am Kohlenstoffatom in oc-Stellung zum Methylester
enthalten, hergestellt werden, welche Analogen ihrerseits in vollständig analoger Weise wie VIII selbst erhalten werden
können.
Ausgangsmaterialien der Formel II, worin R' für ein Hydroxyradikal
steht und A für ein Äthylenradikal steht, können in ähnlicher Weise aus dem bekannten Ester, 7-/2ß-Formyl-3cthydroxy-5&-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopent-1a-yl/neptan-säuremethylester»
aus analogen höheren Alkylestern und aus Analogen, die einen Alkylsubstituenten am Kohlenstoffatom in
^-Stellung zum Methylester enthalten, hergestellt werden.
Ausgangsmaterialien der Formel II, worin R' für ein Hydroxyradikal
steht und X für ein Äthylenradikal steht, können dadurch erhalten werden, daß man das Enon IX oder ein Analoges
davon, worin A für ein Äthylenradikal steht oder welches einen Alkylsubstituenten an C-2 enthält, mit Natriumborohydrid
reduziert.
7 Ausgangsmaterialien der Formel II, worin R' für ein Aroyloxyradikal
steht, können in ähnlicher Weise aus den bekannten Estern, 7-/2ß-Formyl-3oi, 5<*-di( 4-phenylbenzoyloxy )cyclopentia-yl_7hept-5-cis-en-säure-methylester
und der entsprechende Heptanester, oder aus Analogen davon mit der Formel II, worin
R2 für ein Alkylradikal steht, R6 und R7 für Aroyloxyradikale
mit Ausnahme von 4-Phenylbenzoyloxy-Radikalen stehen oder R
für ein Alkoxycarbonylradikal mit Ausnahme eines Methoxycarbonylradikals steht, hergestellt werden, wobei diese Analogen
in vollständig analoger Weise wie die bekannten Ester hergestellt werden.
Ein Ausgangsmaterial der Formel III, worin R für ein Methoxycarbonylradikal steht, R2 für ein Wasserstoffatom steht und A
- 13 -
509844/1 13'3
für ein cis-Vinylenradikal steht, kann aus dem bekannten
Ester, 7-Z"2ß-Formyl-3 α, 5^-dihydroxycyclopent-1 ot-yl/hept- 5-cis-en-säure-methylester,
durch Umwandlung in ein Enon und anschließende Reduktion des Enons in der Weise, wie es oben
für ähnliche Verbindungen beschrieben ist, erhalten werden.
Andere Ausgangsmaterialien der Formel III, worin R für ein
Alkylradikal steht, können in ähnlicher Weise aus den geeigneten Analogen der bekannten Ester hergestellt werden, welche
Analogen in einer vollständig analogen Weise wie die bekannten Ester erhalten werden. Ausgangsmaterialien der Formel
III, worin A für ein Äthylenradikal steht, können in ähnlicher Weise aus Analogen der bekannten Ester erhalten werden,
worin A für ein Äthylenradikal steht, welche Analogen in ähnlicher Weise wie die bekannten Ester erhalten werden, wobei
aber von einem hydrierten Vorläufer ausgegangen wird.
Lactole der Formel IV, worin X für ein trans-Vinylenradikal
steht, welche als Ausgangsmaterialien beim Verfahren (c) gemäß der Erfindung verwendet werden können, können dadurch erhalten
werden, daß man den bekannten Aldehyd X (Ac = Acetyl oder 4-Phenylbenzoyl) mit einem Phosphonat der Formel
(CHxO)0PO.CH0CO.C=CR* oder einem Phosphoran der Formel
PhxP:CHCO.C=CR^ umsetzt, wobei ein Enon XI entsteht. Das Enon
XI wird mit Zinkborohydrid, Aluminium-triisopropoxid oder Diisoborayloxy-aluminium-isopropoxid
zum entsprechenden Enol
XII reduziert, die Schutzgruppe wird mit Kaliumcarbonat in Methanol hydrolysiert, wobei das Lacton XIII entsteht, und
das Lacton XIII wird mit Diisobutyl-aluminium-hydrid zum ge-* wünschten Lactol IV reduziert.
- 14 -
509844/1 133
HO
AcO XII ' XIII
AcO XII ' XIII
Lactole der Formel IV, worin X für ein Äthylenradikal steht, können in ähnlicher Weise erhalten werden, wobei man Natriumborohydrid
für die Reduktion des Enons XI verwendet.
Die Ausgangsmaterialien der Formel V können durch selektive Silylierung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I,
worin
HO v
für
HO - "
steht, R für ein Carboxy- oder Alkoxycarbonylradikal steht
■35 einen
und R-* für ein Alkylradikal steht, mit beispielsweise/Trialkylsilylamid,
wie z.B. (Diäthylamino)-dimethyl-t-butylsilan, erhalten werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel VI können durch Reduktion mit Lithium-aluminium-hydrid des Diols XIV zu einem Triol XV
erhalten werden, das als Tris(4-phenylbenzoatester) XVI geschützt wird. Die Acetalgruppe wird selektiv hydrolysiert,
wobei der Aldehyd XVII entsteht, der mit einem Phosphonat oder Phosphoran umgesetzt wird, wie es oben beschrieben ist, wobei
- 15 -
509844/1 1 33
das Enon XVIII entsteht, dessen Reduktion,beispielsweise mit
Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid, das Ausgangsmaterial VI ergibt.
Die entsprechenden Ausgangsmaterialien VI, worin A für Äthylen steht, können durch die oben beschriebenen allgemeinen
Verfahren erhalten werden.
Das Gemisch aus Verbindungen, worin A für cis-Vinylen steht,
und Verbindungen, worin A für trans-Vinylen steht, welches als Ausgangsmaterial für das Verfahren (j) verwendet wird,
kann unter Verwendung von n-Butyllithium als starke Base bei der Reaktion des bekannten Lactols XIX mit einem Phosphonat
oder einem Phosphoran, wie es oben beschrieben ist, erhalten werden, wobei ein Gemisch aus eis- und trans-Isomeren der Verbindung
XX entsteht. Das cis/trans-Gemisch der Verbindungen XX wird dann in das erforderliche cis/trans-Ausgangsmaterial
in der gleichen Weise umgewandelt, wie es für die Umwandlung der eis-Verbindung XX in die entsprechende cis-Verbindung der
Formel I bekannt ist.
HO
r* tttd ^*
VCH? . CH: CH (CH9 ) ,CHJT . CO.i
THP. 0
CH(OCH3)2
THP. 0
CH(OCH3)2
XIX
THP = Tetrahydropyran-2-yl.
- 16 -
509844/1 1 33
CH0A(CH0 KCHR^.CO0CH,
HO
(CH2 )2CHR .CH
CH(OCH3)2
XIV
■ xv
PBO
(CH2)
;h(och3)2
PBO'
CH2O. PB
PBO
CH2A(CH2)2CKR^.CH2O.PB
HO
PBO
XVI
XVII
PBO
PBO'
PB a 4-Phenylbenzoyl
A (CH2 ) ^HR*. CH2O. PB
CO.CSCR:
XVIII
- 17 -
509844/1133
12 Ausgangsmaterialien der Formel VII, worin R für ein Carb-
oxyradikal steht, R * und R gemeinsam für ein Oxoradikal
λ c A CL
stehen und R ·* und R jeweils für ein Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal
stehen, können dadurch erhalten werden, daß man ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin R für ein Methoxycarbonylradikal
steht, R' für ein Hydroxyradikal steht und R für ein 4-Phenylbenzoylradikal steht, mit Dihydropyran
umsetzt, wobei ein Bis(tetrahydropyranyläther) XXI erhalten wird, der mit Kaliumhydroxid zur entsprechenden Hydroxysäure
XXII hydrolysiert wird. Die Hydroxysäure XXII wird mit Jones-Reagenz zum gewünschten Ausgangsmaterial VII oxydiert.
PB.O
| CO | ,CH. ■ , |
,,R7=0H, | In, | |
| R6 = | PB. | 0) | HpA(CH5)_CHR2.C0 H | |
| HO- ( |
CH(0.THP)C=CR5 | |||
| V THP. 0 |
Λ | ^x. |
.CH(0.THP)C=CR5
XXI
VII
(R1^R1" = O,K15=a16
XXII = THP.0)
THP = Tetrahydropyran-2-yl PB = 4-Phenylbenzoyl
Ausgangsmaterialien der Formel VII, worin R für ein Hydroxymethylradikal
steht, R für ein Wasserstoffatom steht und
R1 ^, R1-* und R jeweils für ein Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal stehen, können aus einer erfindungsgemäßen Verbindung
der Formel I erhalten werden, worin R ein Carboxy- oder AIk-
- 18 -
509844/ 1 1 33
oxycarbonylradikal ist, und zwar durch Umsetzung derselben mit 2,3-Dihydropyran, wobei entsprechend ein Tris- oder Tetrakis-tetrahydropyranyl-Derivat
entsteht, das mit Lithiumaluminium-hydrid zum gewünschten Ausgangsmaterial VII reduziert
wird.
Es ist darauf hinzuweisen, daß eine erfindungsgemäße optisch aktive Verbindung entweder dadurch erhalten werden kann, daß
man das entsprechende Racemat trennt, oder dadurch, daß man die oben erwähnten Reaktionsfolgen in der Weise ausführt,
daß man mit einem optisch aktiven Zwischenprodukt beginnt.
Wie oben festgestellt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen
luteolytische Eigenschaften und insbesondere sind sie als luteolytische Mittel aktiver und als Stimulanzien für
die glatte Muskulatur weniger aktiv als natürlich vorkommende Prostaglandine. So sind beispielsweise die gemischten C-15-Epimeren
von 9°t»11°i>15-Trihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-i6-in-säure-methylester
als luteolytisches Mittel bei Hamstern (subkutane Dosierung) 50-100mal
aktiver als natürliches Prostaglandin-FpOi, wobei sie aber
nur ein Zehntel der Stimulierungsaktivität auf die glatte Muskulatur
zeigen. Bei Säugern wurde keine Toxizität festgestellt, wenn die geringste luteolytisch wirksame Dosis einer
der speziell aufgeführten Verbindungen verabreicht wurde.
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung zur Einleitung von Geburtswehen
verwendet wird, dann wird sie in der gleichen Weise verwendet, wie es für das natürlich vorkommende Prostaglandin
Ep bekannt ist, d.h. also, daß eine sterile, im wesentlichen
wäßrige Lösung, die 0,01 bis 10 μg/ml, vorzugsweise
0,01 bis 1 ug/ml der Verbindung enthält, durch intravenöse Infusion oder durch transzervikale, extraamniotische oder intraamniotische
Infusion verabreicht wird, bis die Wehen einsetzen. Für diesen Zweck können die erfindungsgemäßen Verbindungen
auch in Kombination oder gleichzeitig mit einem üterus-
- 19 -
5098 4 4/1133
Stimulanz, wie z.B. Oxytocin, in der gleichen Weise verwendet werden, wie es für die Verwendung von natürlichen Prostaglandinen
in Kombination oder gleichzeitig mit Oxytocin zur Einleitung von Geburtswehen bekannt ist.
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung für die Kontrolle des östruszyklusses bei Tieren, wie z.B. bei Rindern oder Pferden,
verwendet wird, dann wird sie in der gleichen Weise angewendet, wie es für die Prostaglandin-Derivate bekannt ist,
welche als I.C.I. 80996 und I.C.I. 31008 ("Equimate" - eingetragenes
Warenzeichen) für diesen Zweck bekannt ist. Die Verbindungen können für diesen Zweck gemeinsam oder gleichzeitig
mit einem Gonadotrophin, wie z.B. Gonadotrophin aus dem Serum von schwangeren Pferden (PMSG = pregnant mare serum gonadotrophin)
oder menschliches Choriongonadotrophin (HCG = human chorionic gonadotrophin) verwendet werden, um das Einsetzen
des nächsten Zyklusses zu beschleunigen.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine parmazeutische oder
Veterinäre Zusammensetzung, die ein Prostansäurederivat der
Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.
Die Zusammensetzungen können eine Form aufweisen, die sich für orale Verabreichung eignet, wie z.B. Tabletten oder Kapseln,
die sich für Inhalation eignet, wie z.B. ein Aerosol oder eine zum Versprühen geeignete Lösung, die sich für eine
Infusion eignet, wie z.B. sterile, im wesentlichen wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, oder die sich als Suppositorien
eignet, wie z.B. für anale oder vaginale Anwendung.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Maßnahmen hergestellt werden und die verschiedensten
Exzipienzien enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
In den gesamten Beispielen beziehen sich die Rp-Werte
- 20 -
509 8A 4 / 1133 ■
auf Silicagelplatten, die von der Fa. Merck in Darmstadt geliefert
werden. Die Flecken wurden entweder durch Fluoreszenz unter Ultraviolettstrahlung oder durch Aussetzen an
Joddampf oder durch Bespritzen der Platten mit einer Lösung von Cer(IV)-ammonium-nitrat in Schwefelsäure und anschließendes
Erhitzen sichtbar gemacht. Organische Lösungen wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Eine Lösung von 58 mg des Enols IS-Hydroxy-IY-phenyl-Soi., 11adi(4-phenylbenzoyloxy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-transdien-16-in-säure-methylester
in 2,5 ml wasserfreiem Methanol und 1 ml Methylendichlorid wurde in 40 mg pulverisiertem wasserfreiem
Kaliumcarbonat 66 st bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die Lösung wurde filtriert, und das FiItrat wurde
durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Äthylacetat eluiert wurde. Dabei wurden die C-15-Epimeren
von 9a,11&,15-Trihydro»y-17-phenyl-18,19,20-trinorprosta-S-ciSjiJ-trans-dien-iö-in-säure-methylester,
Rp = 0,20 und 0,27, erhalten. Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform
zeigte die folgenden charakteristischen Absorptionen (6-Werte):
7,2 - 7,6, 5H, Multiplett, aromatische Protonen,
5t76 - 5,9, 2H, trans-olefinische Protonen,
5,2 - 5,7 2H, cis-olefinische Protonen, 5,1, 1H, C-15-Proton.
Das Massenspektrum des Tri-(trimethylsilyl)-Derivats zeigte M+ = 614,3279 (berechnet für C33H54O5Si3 = 614,3279).
Das als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendete Enol
kann wie folgt erhalten werden:
13,5 ml einer 2,29 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurde
tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,84 g Dimethylmethylphosphonat
in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -78°C unter Argon zugegeben. Nach 15 min wurde eine Lösung von
- 21 -
5098 4 4/1133
2,5 g Äthyl-phenylpropiolat in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 st bei -780C
gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 18 st gerührt und schließlich durch Zusatz von Eisessig auf
pH 5 eingestellt. Das Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck abgedampft,und der Rückstand
wurde zwischen Wasser und Diäthyläther verteilt. Die Diäthylätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet,
und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Chromatographie des Rohprodukts auf 75 g Silicagel MFC unter Elution
mit Diäthyläther/Athylacetat (9:1) ergab nicht-umgesetztes Äthyl-phenylproiolat,und anschließende Elution mit Diäthyläther/Athylacetat
(1:1) ergab 2-0xo-4-phenylbut-3-inyl-phosphonat als öl, Rp = 0,28 (Äthylacetat). Das NMR-Spektrum in
Deuteriochloroform zeigte die folgenden Absorptionen (<f-Werte)
3,45, 2H, Doublett, -P-CH2CO-3,90,
6H, Doublett, -CH2PO(OCH5)£
7,3 - 7,8, 5H, aromatische Protonen.
0,6 ml 1 η wässriges Natriumhydroxid wurden zu einer Lösung von 265 mg 2-0xo-2-(phenyläthynyl)phosphons£ure-dimethylester
und 195 mg 7-Z2ß-Formyl-3<X, 5°t-di( 4-phenylbenzoyloxy )cyclopentia-yl/hept-5-cis-en-säure-methylester
in einem Gemisch aus 10 ml Toluol und 2 ml 2-Methylpropan-2-ol unter Argon bei 00C
zugegeben, und die Lösung wurde heftig 66 st bei Raumtemperatur gerührt. Eisessig wurde zugegeben, bis ein pH von 4,5 erhalten
war. Das Gemisch wurde zwischen Äthylacetat und Kochsalzlösung verteilt, die Äthylacetatlösung wurde abgetrennt,
mit weiterer Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden abgedampft. Präparative Dünnschichtchromatographie
des Rückstandes auf Silicagel unter Elution mit Äthylacetat/Toluol (15:85) ergab (nach Extraktion) das Enon,
15-0x0-17-phenyl-9a, 1 ia-di (4-phenyl-benzoyloxy)-18,19,20-tri-
norprosta-5-cis,13-trans-dien-i6-in-säure-methylester als Öl;
R„ = 0,48 (85:15 Toluol/Äthylacetat). Das NMR-Spektrum in Deu-
- 22 -
509844/ 1 1 33
teriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Absorptionen
(<f-Werte):
3,53, 3H, Singlett, -CO2CH3
5,2 - 5,6, 4H, Multiplett, cis-olefinische, C-9-
und C-11-Protonen,
6,4, 1H, Doublett, C-14-Proton
Eine Lösung von 155 mg des Enons in 7 ml trockenem Toluol wurde bei Raumtemperatur unter Argon gerührt und mit 1,71 ml
einer 0,36 m Lösung von Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid in Toluol behandelt. Nach 20 st wurde die Lösung zwischen
Äthylacetat und Kochsalzlösung verteilt, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und
getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde 2mal mit je 10 ml Pentan trituriert, um Isoborneol
zu entfernen, wobei das im Petroläther unlösliche gewünschte Enol, nämlich 15-Hydroxy-17-phenyl-9a,11oc-di-(4-phenylbenzoyloxy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-in-säure-methylester
als viskoses öl erhalten wurde; Rp =
0,24 (85:15 Toluol/Äthylacetat).
Der im obigen Verfahren verwendete 7-/2ß-Formyl-3<x,50t-di-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopent-1oL-yl7hept-5-cis-en-säure-methylester
kann hergestellt werden, wie es in der BE_ps 807 I61 beschrieben ist.
Zu einer Lösung von rohem 17-(3-Fluorophenyl)-15-hydroxy-9α,
11ct-di (4-phenylbenzoyloxy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis, 13-trans-dien-16-in-säure-methylester
in 10 ml Methanol und 5 ml Dimethoxyäthan wurde eine Lösung von 400 mg Kaliumhydroxid in
2 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde 18 st gerührt. Der pH des Gemische wurde dann auf 5 eingestellt, und das Gemisch
wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Magnesiumsulfat)
, und das Lösungsmittel wurde dann abgedampft. Der Rück-
- 23 -
509 8 4 Λ / 1133
stand wurde durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit 3 % Essigsäure in Äthylacetat eluiert
wurde. Es wurden die C-15-Epimeren von 17-(3-Fluorophenyl)-9a,
11cx ,15-trihydroxy-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-transdien-16-in-säure
erhalten^ Rp = G?5Q und 0,56 (3 % Essigsäure
in Äthylacetat), Das Massenspektrum zeigte M+ = 69O93432
(berechnet für C35H59O5Si^F = 69O8 3425) ο Das NMR-Spektrum
in Deuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Absorptionen (o-Werte):
6,9 - 7,5» 4H, Multiplett 3, aromatische Protonen
5,7 - 5,86, Multiplett, trans-olefinische Protonen)
5,14 - 5,7» Multiplett, cis-olefinische Protonen ( 5,02 - 5,1, Multiplett, C-15-Protonen >
3,82 - 4,22, Multiplett, G-9- und C-11-Protonen tonen
3,7 - 5,9, breiter Buckel, 4 χ -OH
Das Ausgangsmaterial für das obige Verfahren wurde dadurch hergestellt, daß das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren
wiederholt wurde, wobei anstelle von Äthyl-phenylpropiolat
Äthyl-3-fluorophenylpropiolat verwendet wurde. Dabei wurde erhalten:
4-(3-Fluorophenyl)-2-oxobut-3-inylphosphonsäure-dimethylester;
4-(3-Fluorophenyl)-2-oxobut-3-inylphosphonsäure-dimethylester;
p 0,33 (Äthylacetat). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform
zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (<£»Werte):
7,0 - 7,45, 4H, Multiplett, aromatische Protonen 3,8, 6H, Doublett (J = 12 Hz), ?\
2 χ P-OCH3
3,35, 2H, Doublett (J = 22 Hz), -2^
und das entsprechende Enon, 17-(3-Fluorophenyl)-15-oxo-9ct, H
di (4-phenylbenzoyloxy)-18,19,20-trinorprost-5-cis, 13-transdien-16-in-säure-methylester
/Rp = 0,58 (15 % Äthylacetat in
Toluol). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (S-Werte):
7,0-8,25, 23 Protonen, Multiplett, aromatische plus
C-13-Protonen,
- 24 -
509844/ 1 1 33
6,42, 1 Proton, Doublett (J = 16 Hz), C-14-Pro-
ton,
5,2 - 5,6, 4H, Multiplett, cis-olefinische Protonen,
C-9-Proton und C-11-Proton,
3,52, 3H, Singlett, -CO2CH3 J
In ähnlicher Weise wurden unter Verwendung des entsprechenden Propiolsäureesters als Ausgangsmateriai die folgenden
Prostansäurederivate der Formel XXIII über die Phosphonate der Formel XXIV und die Enone der Formel XXV hergestellt:
Ho_ (CH2)3COOH
-* ' XXIII
JH(OH)C=CR5 HO"
(CH3O)2PCCH2CO1C = CR5
PB0. (CH2 )y COOCH
0.C=CR5
- 25 -
509844/1133
XXV
CD CD OO
| 4-Tolyl | Massenspektrum, M+ (a) | berechnet | RF (ΐ>) | Phospho- | Enon | |
| R5 | 3-Chlorophenyl | 686,3676 | nat R„ | RF (d) | ||
| 2-Chlorophenyl | gefunden | 706,3104 | 0,28/0,42 | (c) | Γ | |
| 3-Trifluoromethylphenyl | 686,3623 | 706,3104 | 0,35/0,42 | 0,41 | 0,49 (e) | |
| 2,4-Dichlorophenyl | 706,3129 | 740,3393 | 0,49/0,52 | 0,41 | 0,70 | |
| 3-Tolyl | 706,3069 | 740,2740 | 0,48/0,57 | 0,31 | 0,38 | |
| 2-Tolyl | 740,3384 | 686,3671 | 0,52 | 0,34 | 0,56 | |
| 4-Fluorophenyl | 740,2726 | 686,3671 | 0,58/0,66 | 0,42 | 0,56 | |
| 3-Methoxyphenyl | 686,3677 | 690,3425 | 0,45/0,59 | 0,41 | 0,55 | |
| 3-(Tetrahydropyran-2- yloxy)phenyl |
686,3676 | 702,3624 | 0,40/0,79 | 0,39 | 0,64 | |
| 2-Fluorophenyl | 690,3398 | 772,4043 | 0,29/0,36 | 0,40 | 0,52 | |
| 702,3638 | 690,3425 | 0,43/0,50 | 0,34 | 0,33 | ||
| 772,4022 | 0,48/0,53 | 0,29 | 0,40 | |||
| 690,3422 | 0,31 | 0,49 | ||||
(a) M+ für das Tetra-(trimethylsilyl)-Derivat
(b) auf Silicagel, eluiert mit 3 % Essigsäure in Äthylacetat
(c) auf Silicagel,eluiert mit Äthylacetat
(d) auf Silicagel,eluiert mit 15 % Äthylacetat in Toluol
(e) auf Silicagel, eluiert mit 50 % Äthylacetat/Toluol
cn
OO CD
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 11CX, 15-Dihydroxy-17- (3-me thoxyphenyl) -9«- (4-phenylbenzoyloxy)-18,19,20-trinorprosta-13-trans-en-i6-in-säure-methylester
anstelle von 15-Hydroxy-17-(3-fluorophenyl)-93,1iadi-(4-phenylbenzoyloxy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-transdien-16-in-säure-methylester
verwendet wurde. Dabei wurden die C-15-Epimeren von 9a,1ia,i5-Trihydroxy-17-(3-methoxyphenyl)-18,19,20-trinorprosta-13-trans-en-i6-in-säure
erhalten; Rp = 0,35 und 0,43 (3 % Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum
des polareren C-15-Epimers in deuteriertem Aceton zeigte die folgenden charakteristischen Absorptionen (<5-Werte):
6.8 - 7,3, 4H, Multiplett, aromatische Protonen,
5,6 - 5,75, 2H, Multiplett, trans-olefinische Protonen,
4.9 - 5,05, 1H, C-15-Proton, 3,75, 3H, Singlett, -0.CH5
Das Massenspektrum für das Tetra-(trimethylsilyl)-Derivat zeigte M+ = 704,3809 (berechnet für C36H64OgSi4 = 704,3780).
Der als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendete 11 α, 15-Dihydroxy-17- (3-methoxyphenyl) -90t- (4-phenylbenzoyloxy)-18,19,20-trinorprosta-13-trans-en-16-in-säure-methylester
kann wie folgt hergestellt werden:
386 mg (2 Äquivalente) 2-(3-Methoxyphenyl)-2-oxobut-3-inylphosphonsäure-dimethylester
und 357 mg (1 Äquivalent) 7/2ß-Formyl-3ot-hydroxy-
5&— ( 4-phenylbenzoyloxy ) -cyclopent-1 oL-yl/-heptan-säure-methylester
wurden unter Argon in einem Gemisch aus 12 ml Toluol und 2 ml t-Butanol suspendiert. 1,125 ml
(1,5 Äquivalente) wässrige m Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben, und das zweiphasige Gemisch wurde heftig 2 st gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat und gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt, und die organische Schicht
wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat
extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden ge-
- 27 -
5 0 9 844/ 1133
| 6, | 44, | 1H, |
| 3, | 81, | 3H, |
| 3, | 58, | 3H, |
trocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Präparative Dünnschichtchromatographie ergab 11o--Hydroxy-17-(3-methoxyphenyl)
-15-OXO-9&- (4-phenylbenzoyloxy) -18,19,20-trinorprosta-13-trans-en-i6-in-säure-methylester
als klares öl; Rp = 0,7 (15 % Äthylacetat in Toluol), dessen NMR-Spektrum in Deuteriochloroform
die folgenden charakteristischen Absorptionen zeigte (δ-Werte):
6,9 - 8,2, 14H, Multiplett, aromatische und C-13-Pro-
tonen,
Doublett, (J = 15 Hz), C-14-Proton,
Singlett, -OCH5, Singlett, -CO2CH,
Das im letzten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 110.-Hydroxy-17-(3-methoxyphenyl)-15-oxo-9a-(4-phenylbenzoyloxy)-18,19,20-trinorprosta-13-transen-16-in-säure-methylester
anstelle von 15-0xo-17-phenyl-9a,
11«.-di-(4-phenylbenzoyloxy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-i6-in-säure-methylester
verwendet wurde. Dabei wurden die C-15-Epimeren von 11a, 15-Dihydroxy-17-(3-methoxyphenyl)
-9«- (4-phenylbenzoyloxy)-18,19,20-trinorprosta-13-transen-16-in-säure-methylester
erhalten; Rp = 0,31 (50 % Athylacetat
in Toluol).
Eine Lösung von 30 mg 17-(3-Fluorophenyl)-9-oxo-1ia,i5-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-i6-in-säure
in 2,5 ml eines 2:1-Gemische aus Essigsäure und Wasser wurde bei Raumtemperatur 6 st lang gerührt
und dann 2 1/2 st bei 400C gerührt. Die Lösungsmittel wurden
abgedampft, und der Rückstand enthielt die gemischten C-15-Epimere
von 17-(3-Fluorophenyl)-1ia,15-dihydroxy-9-oxo-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-i6-in-säure,
die durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagel getrennt wurden, wobei zur Entwicklung eine 3#ige Essigsäure in einem 1:1-Gemisch
aus Äthylacetat und Toluol verwendet wurde; Rp = 0,21 und 0,28.
- 28 -
50 9 8 4 A/Ί 1 33
Das polarere Epimer zeigte die folgenden Charakteristiken: Das Massenspektrum des 9-Methoxim-tris-(trimethylsilyl)-Derivats
zeigte K+ = 645,3119 (berechnet für C35H55FO5NSi3 =
645,3137). Das NMR-Spektrum ir. Deuterioaceton zeigte die
folgenden charakteristischen Spitzen (ö-Werte):
aromatische Protonen, trans-olefinische Protonen, cis-oiefinische Protonen,
| 7 | ,0 - | 7 | - | 5,5, | 4Η, | Multiplett, |
| ,8 - | 6 | 2E1 | Kultipietty | |||
| VJl | ,34 | -4 | :34, | 2H5 | Multiplett, | |
| 5 | ,11, | 1Η. | Doublets j | |||
| L | 5Ο6 | IK. | Multiplett, |
(J = 4 Hz), C-15-Proton,
(
C-11-Proton.
C-11-Proton.
Die im zweiten Teil von Beispiel 3 beschriebene Verfahrensabfolge wurde wiederholt, wobei 7-/2ß-Formyl-3ö-hydroxy-5<x-(4-phenylbenzoyloxyJcyclopent-IOL-yl/hept-S-cis-en-säure-methylester
anstelle von 7-/2ß-Formyl-3^-hydroxy-50^- (4-phenylbenzoyloxy
)cyclopent-1Q--yl/7heptan-säure-methylester und 2-(3-Fluorophenyl)-2-oxobut-3-inylphosphon-säure-dimethylester
anstelle von 2-(3-Methoxyphenyl)-2-oxobut-3-inylphosphon-säuredimethylester
verwendet wurde. Dabei wurde nacheinander erhalten:
17- (3-Fluorophenyl) -11<x-hydroxy-15-oxo-9<*- (4-phenylbenzoyloxy
)-18 ,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-in-säuremethylester,
Rp = 0,2 (15 % Äthylacetat in Toluol); NMR-Spektrum
in Deuteriochloroform (5-¥erte):
7,0 - 8,2, 14H, Multiplett, aromatische und C-13-
Protonen,
6,46, 1H, Doublett (J »16 Hz)1 C-14-Proton,
5,1-5,6, 4H, Multiplett, -OH, cis-olefinische und
"" C-9-Protonen,
3,54, 3H, Singlett, Methylester;
17_(3-Fluorophenyl)-11α,15-dihydroxy-9a-(4-phenylbenzoyloxy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-in-säure-methylester;
Rp = 0,17 und 0,30 (50 %,Äthylacetat in Toluol).
Zu einer Lösung von 115 mg der epimeren Diole von 17-(3-Fluorophenyl
)-110.,15-dihydroxy-9»-(4-phenylbenzoyloxy)-18,19,20-tri-
- 29 -
5098 A A/1 13,3
SO 2 5 Ί 7 8 O 1
norprosta-5-cis,IJ-trans-dien-iö-In-säure-methylester in 5 ml
wasserfreiem Toluol mit O0C wirdenunter einer Argonatmosphäre
allmählich 0,4 ml umdestilliertes 2,3-Dihydropyran sowie
O81 ml einer 1$igen Lösung von Toiuol-p-sulfonsäure in wasserfreiem
Tetrahydrofuran zugegebene Die Lösung wurde 30 min bei O0C gerührtf hierauf wurden 10 Tropfen Pyrldin zugegebenp
und schließlich ward© die Leistung aufeinanderfolgend mit gesättigter
Natriumbic&rbonatlösung und gesättigter Kochsalzg,
gewaschen und darm getrockneto Abdampfen, der Lösungsergab
ein Gemiscb. der· epimeren Bis-(tetrahydropyranyl-
)-ΛΒ9 19ΰ 20-trinorprosta-5-cis ? 13-trans-«iien-i6-"i£-s£i!.re-iEetlijlsstsFs
welslasr durch Bünnschichtclir-oiaatographie
unter ElutiöE. ©it 15 §S Ithylaeetat in Toluol
gereinigt wurde| Rp = 0s49 (15 ?^ Ithylaeetat in Toluol)β
Zu einer Lösung von 120 mg der epiiaeren Bis (tetrahydropyranylether)
in 3 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurde eine Lösung von 200 mg
Kaliumhydroxid in 2 ml Wasser zugegeben, worauf ungefähr 3 ml Methanol zugesetzt wurden, bis eine homogene Lösung erhalten
war. Die Lösung wurde 16 st gerührt, die Lösungsmittel wurden
abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und wasserfreiem Natrium-hydrοgen-tartrat verteilt. Die Äthylacetatschicht
wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand
wurde durch Dünnschichtchromatographie gereinigt (zwei EIutionen mit Äthylacetat). Dabei wurde 17-(3-Fluorophenyl)-9ahydroxy-1
ία, 15-bis- (t etrahydropyr an- 2-yloxy) -18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-i6-in-säure
erhalten; Rp = 0,33 (Äthylacetat).
Zu einer Lösung von 56 mg i7-(3-Fluorophenyl)-90t--hydroxy-1ia,i5-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-i6-in-säure
in 2,5 ml Aceton mit -100C wurden
0,025 ml 8 η Jones-Reagenz (Chromsäure in Aceton) zugegeben, und nach 15 min wurden weitere 0,025 ml Jones-Reagenz zuge-
- 30 -
509844/1133
setzt. Nach einer weiteren 15 min dauernden Periode wurde
überschüssiges Isopropanol zugegeben, worauf das Lösungsmittel eingedampft wurde. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat
und wäßrigen Natrium-hydrogen-tartrat verteilt, die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet,
und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie gereinigt (EIution
mit Äthylacetat). Dabei wurde 17-(3-Fluorophenyl)-9-oxo-11a,
~15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-i6-in-säure
erhalten; R™ = 0,58 (Äthylacetat).
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 17- (3-Fluorophenyl) -15-hydroxy-9cx., 11«.-bis (4-phenylbenzoyloxy)-18,19,20-trinorprost-5-cis-en-16-in-säure-methylester
als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Es wurde 9°t,11<*,i5-Trihydroxy-17-(3-fluorophenyl)-18,19,20-trinorprost-5-cis-en-16-in-säure
in Form der gemischten C-15-Epimere erhalten; Rp = 0,51 (3 % Essigsäure in Äthylacetat). Das Massenspektrum
des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats zeigte M+ = 692,3554 (berechnet für C55H61FO5Si4 = 692,3581);
NMR-Spektrum in Deuterioaceton (i-Werte):
7,0 - 7,55, 4H, Multiplett, aromatische Protonen, 4,8-5,9, 6h, Multiplett, cis-olefinische labile
Protonen,
4,6, 1H, Multiplett, C-15-Proton, 3,8-4,24, 2H, Multiplett, C-9- und C-11-Protonen.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:
Zu einer Lösung von 150 mg 17-(3-Fluorophenyl)-15-0X0-90-, 11ctbis(4-phenylbenzoyloxy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-transdien-16-in-säure-methylester
in einem Gemisch aus 5 ml Isopropanol und 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurden 8 mg Natriumborohydrid
zugegeben. Nach 30 min wurde die Lösung mit Eisessig
- 31 -
509BA4/1133
auf pH 6 eingestellt, worauf die Lösungsmittel abgedampft
wurden. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Kochsalzlösung verteilt, die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt,
und die wäßrige Schicht wurde mit zwei weiteren Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte
wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei roher 15-Hydroxy-17-(3-fluorophenyl)-90i-,110t-bis(4-phe-
methylester erhalten wurde; R« = 0,24 (15 % Äthylacetat in
Toluol).
Eine Lösung von 53 mg 9<x,1ia,i5-Trihydroxy-17-/3-(tetrahydropyran-2-yloxy)phenyl/-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-transdien-16-in-säure
in 2 ml eines 2:1-Gemischs aus Essigsäure und Wasser wurde 2 st bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel
wurden abgedampft, und der Rückstand wurde einer Dünnschichtchromatographie unterworfen, wobei mit 3 % Essigsäure
in Äthylacetat eluiert wurde. Dabei wurden die C-15-Epimeren
von 9α, 11 α, 15-Trihydroxy-17-(3-hydroxyphenyl)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-i6-in-säure
erhalten; Rp = 0,36 und 0,43 (3 % Essigsäure in Äthylacetat). Das Massenspektrum
des Penta-(trimethylsilyl)-Derivats zeigte M+ = 760,3833 (berechnet
für C38H68°6Si5 = 760,3863). Das NMR-Spektrum in Deuterioaceton
zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (<i-Werte):
aromatische Protonen,
trans-olefinische Protonen,
cis-olefinische
| 6,7 - 7,4, | 4H, | Multiplett, |
| 5,7 - 5,9, | 2H, | Multiplett, |
| 5,3 - 5,6, | 2H, | Multiplett, |
| 5,0 - 5,1, | 1H, | Multiplett, |
| 3,6 - 6,2, | breites Signal, |
Protonen, C-15-Proton,
labile C-9-» C-11-Protonen
(5).
12 Protonen
- 32 -
5 ü 9 b 4 L I 1 1 3 3
| 7,2 - | 7 | ,5, | 5H, | Multiplett, |
| 5,6 - | 5 | ,8, | 2H, | Multiplett, |
| 5,1 - | 5 | ,6, | 2H, | Multiplett, |
| 4,95-5 | » | 05, | 1H, | C-15-Proton. |
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 11oc, 15-Dihydroxy- 17-phenyl-9«-( 4-phenylbenzoyloxy )-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-in-säure-methylester
anstelle von 17-(3-Fluorophenyl)-15-hydroxy-9ot,11CL-di-(4-phenylbenzoyloxy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-transdien-16-in-säure-methylester
verwendet wurde. Dabei wurden die C-15-Epimeren von 9<x,11o(,i5-Trihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-i6-in-säure
erhalten; Rp = 0,27 und 0,37 (3 % Essigsäure in Äthylacetat). Das Massenspektrum
des polareren Epimers /Tetra-(trimethylsilyl)-Derivats7
zeigte M+ = 672,3464 (berechnet für C55H60O5Si4 =
672,3519). Das NMR-Spektrum in Deuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Absorptionen (S-Werte):
aromatische Protonen, trans-olefinische Protonen, cis-olefinische Protonen,
Das Ausgangsmaterial für das obige Verfahren wurde durch das im zweiten Teil von Beispiel 3 beschriebene Verfahren hergestellt,
wobei 7-/2ß-Formyl~30L-hydroxy-5<x-(4-phenylbenzoyloxy)-cyclopent-10t-yl/hept-5-cis-en-säure-methylester
anstelle von 7-/2ß-Formyl-3^-hydroxy-5a-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopent-i0L-yl/heptan-säure-methylester
und 2-0xo-2-phenylbut-3-inylphosphon-säure-dimethylester
anstelle von 2-(3-Methoxyphenyl)-2-oxobut-3-inylphosphon-säure-dimethylester
verwendet wurde. Dabei wurde 1ia-Hydroxy-15-oxo-17-phenyl-9a-(4-phenylbenzoyloxy)
-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-in-säuremethylester
erhalten; Rp = 0,33 (Äther); NMR in Deuteriochloroform (S-Werte):
8,15, 2H, Doublett (J = 8 Hz))
' ' f ' ) C-13- und aromatische
7,05 - 7,8, 13H, Multiplett J Protonen, 6,5, ZH, Doublett (J = 16 Hz), C-14-Proton,
5,2-5,6, 3H, Multiplett, cis-olefinische Protonen,
- 33 509844/ 1133
4,1 - 4,4, 1H, Multiplett, C-9-Proton, 3,56, 3H, Singlett, Methylester.
Das erhaltene Produkt wurde durch das im letzteren Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren in die C-15-Epimeren von
11α,15-Dihydroxy-17-phenyl-9«-(4-phenylbenzoyloxy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-in-säure-methylester
reduziert; Rp = 0,51 und 0,61 (Äthylacetat).
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 17-(3-Fluorophenyl)-15-hydroxy-15-methyl-9«,1ia-bis-(4-phenylbenzoyloxy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-transdien-i6-ih-säure-methylester
anstelle von 17-(3-Fluorophenyl)-15-hydroxy-9<x,
11«-bis (4-phenylbenzoyloxy) -18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-in-säure-methylester
verwendet wurde. Dabei wurden die C-15-Epimere von 17-(3-Fluorophenyl)-
9&, 11#,15-trihydroxy-15-methyl-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-in-säure
erhalten; R? = 0,30 und 0,36 (3 % Essigsäure
in Äthylacetat). Das Massenspektrum des Tetra-(trimethylsilyl)-Derivats zeigte M+ = 704,3518 (berechnet für
C36H61FO5Si4 = 704,3581).
Der als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendete 17-(3-Fluorophenyl)
-15-hydroxy-15-methyl-9a, 11oc-bis (4-phenylbenzoyloxy
)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-in-säuremethylester
kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 168 mg 17-(3-Fluorophenyl)-9-oxo-9a, 11ou
bis(4-phenylbenzoyloxy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-transdien-16-in-säure-methylester
in 7 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 63,5 ul einer 3,4 m Lösung von Methylmagnesiumjodid in
Diäthyläther zugegeben, und die Lösung wurde 1/2 st gerührt. Dann wurden weitere 63,5 μΐ der 3,4 m Methylmagnesiumjodidlösung
zugegeben, und das Rühren wurde fortgesetzt. Nach 1/2 st wurde gesättigtes wäßriges Natrium-hydrogen-tartrat, Kochsalz-
- 34 -
5098U/1133
lösung iind Äthylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde
abgetrennt und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden abgedampft. Präparative Dünnschichtchromatographie ergab 17-(3-Fluorophenyl)-15-hydroxy-15-methyl-9ct,110(--bis(4-phenylbenzoyloxy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-in-säuremethylester;
Rp = 0,28 (15 % Äthylacetat in Toluol). Das
NMR-Spektrum in Deuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen
Absorptionen ((5-Werte):
7,1 - 8,3, 22H, Multiplett, aromatische Protonen, 6,22, 1H, doppeltes Doublett (J = 15 Hz,
J1 = 7 Hz), C-13-Proton, 5,98, 1H, Doublett (J = 15 Hz), C-14-Proton,
5,2-5,7, 4H, Multiplett, C-9-, C-11- und cis-ole-
finische Protonen,
3,51, 3H, Singlett, Methylester, 1,62, 3H, Singlett, Methyl bei C-15
Ein Gemisch der C-15-Epimeren von 17-(2-Fluorophenyl)-90L,H<x,15-tri(tetrahydropyran-2-yloxy)-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-i6-in-1-ol
wurde in 2 ml eines 2:1-Gemischs von Essigsäure und Wasser aufgelöst, und die Lösung wurde 2 st
bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie
gereinigt, wobei die C-15-Epimeren von 17-(2-Fluorophenyl)-9°<-,
11«., 15-trihydroxy-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-transdien-i6-in-1-ol
erhalten wurden; Rp = 0,3 (3 % Essigsäure in Äthylacetat); M+ = 676,3608 (berechnet für C35H61FO4Si5 =
676,3631).
Das Ausgangsmaterial für das obige Verfahren wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 15 mg der epimeren Diole, 17-(2-Fluorophenyl)
-9 α, 11 ex, 15-trihydroxy-18,19,20-trinorprosta-5-cis, 13-trans-dien-16-in-säure,
in 1 ml Methylendichlorid wurden bei
- 35 -
5 I:: ,.'1133
O0C unter einer Argonatmosphäre aufeinanderfolgend 25 mg umdestilliertes 2,3-Dihydropyran und 7 ul einer 196i gen Lösung
von Toluol-p-sulfonsäure in wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben.
Nach 20 min wurde die Lösung durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren aufgearbeitet, wobei roher 17-(2-Fluorophenyl)-9a,
11 <X, 15-tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-18,1.9,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-in-säure-tetrahydropyran-2-yl-ester
erhalten wurde; Rp = 0,84 (3 % Eisessig in Äthylacetat).
Das rohe Tetrakis-(tetrahydropyran-2-yl)-Derivat (45 mg) wurde in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst und überschüssiges
Lithium-aluminium-hydrid wurde zugesetzt. Das Gemisch
wurde unter Argon bei Raumtemperatur während 45 min gerührt, dann wurde Wasser zugegeben, um das überschüssige Reduktionsmittel
zu zerstören, worauf das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der organische Extrakt wurde abgetrennt
und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein rohes Gemisch der C-15-Epimeren von 17-(2-Fluorophenyl
)-9<*, 11«·, 15-tri (tetrahydropyran-2-yloxy) -18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-i6-in-1-ol
erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
17-(3-Fluorophenyl)-9<*,11°<-,15 -trihydroxy-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-in-säure
250 ug
Natriumeitrat (B.P.) 30,5 mg
Citronensäure, wasserfreie (B.P.) 2,8 mg Natriumchlorid (Ph. Eur.) 35,0 mg
für Injektionen geeignetes Wasser auf 5,0 ml (Ph. Eur.)
Das Natriumeitrat, die Citronensäure und das Natriumchlorid
werden in dem größten Teil des Wassers aufgelöst, die 17-(3-Fluorophenyl)
-9 et, 11 α, 15a-trihydroxy-18,19,20-trinorprosta-5-
- 36 -
509 8 4 4/113-3
cis,13-trans-dien-i6-in-säure wird zugegeben, und die Lösung
wird mit für Injektionen geeignetem Wasser auf das Endvolumen gebracht. Die Lösung wird filtriert, um teilchenförmige
Feststoffe zu entfernen, in neutrale Glasampullen gefüllt und in einem Autoklaven behandelt, wobei eine injizierbare
pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzung erhalten wird.
- 37 -
509844/1133
Claims (1)
- Patentansprüche:(CH2).worin HO^ .0
für V^--k ' \ 1 oderHO'steht, R für ein Carboxy- oder Hydroxymethylradikal
oder ein Alkoxycarbonyl- oder Alkoxymethylradikal mit
2 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, R2, R5 und R jeweils
für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen, A für ein Äthylen- oder Vinylenradikal steht, X für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht und R^ für ein Phenyl- oder Naphthylradikal
steht, das unsubstituiert oder durch Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenoalkylradikale mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder Hydroxy- oder Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikale substituiert ist, und der pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Basenadditionssalze dieser Verbindungen (sofern R für ein Carboxyradikal steht), gekennzeichnet durch(a) für diejenigen Verbindungen, worin HOfürHO *
steht, R für ein Carboxyradikal steht und R^ und- 38 -509844/1133jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, Hydrolyse einer Verbindung der folgenden Formel unter basischen Bedingungen:R6CH2A(CH2)2CHR2R8X.CH(OH).C^2 5worin R , R , A und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R für ein Aroyloxyradikal mit bis zu7
15 Kohlenstoffatomen steht, R für ein Hydroxyradikal oder ein Aroyloxyradikal mit bis zu 15 Kohlenstoff-atomen steht und R für ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, und, sofern ein Salz gewünscht wird, Umsetzung des Produkts mit einer Base; oder(b) für diejenigen Verbindungen, worinfür3 4 K0steht und R^ und R jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, Reduktion eines Enons der FormelHO ■ - ■ „ ,IIICO.C^HO 'A O Ci A Οworin R , R , R^, A und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; oder(c) für diejenigen Verbindungen, worin- 39 -509844/1133ftHOfürHO 'steht, R für ein Carboxyradikal steht und R^ und R jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, Umsetzung eines Lactols der Formel.0HIV -'.CH (OH). C=CR5worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Phosphoniumsalz der Formel (C6H5)3PO.(CH2)3CHR2COOH.Br~, worin R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer starken Base, und, sofern ein Salz gewünscht wird, Umsetzung des Produkts mit einer Base; oder(d) für diejenigen Verbindungen, worinHOfürHO
steht, Reduktion der entsprechenden erfindungsgemäßenVerbindung, worinfürsteht; oder
(e) für diejenigen Verbindungen, worin- 40 5098 44/1133fürH0steht, R für ein Carboxy- oder Alkoxycarbonylradikal steht, V? für ein Alkylradikal steht und R^ für ein Wasserstoffatom steht, Umsetzung eines Enons der2 5
Formel III, worin R , R^ und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R die unmittelbar vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einer äquivalenten Menge eines Alkylmagnesiumhalogenids mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; oder(f) für diejenigen Verbindungen, worinO,fürHO '"
steht und V? für ein Alkylradikal steht, Oxydationeiner Verbindung der FormelHO_o
R 0(CH2)2 5
worin R , R und A die oben angegebenen Bedeutungenbesitzen, R die unmittelbar vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, R für ein Alkylradikal oder ein Radikal der Formel R9 steht, R9 für ein Trialkylsilylradikal steht und R10 für ein Alkoxycarbonylradikal oder ein Trialkylsilyloxycarbonylradikal steht; oder(g) für diejenigen Verbindungen,, worin R für ein Alkylradikal steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R für ein Wasserstoffatom steht, mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer starken Base; oder- 41 509 844/1133(h) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein AIkoxycarbonylradikal steht, Umsetzung eines Prostansäurederivate der Formel I, worin R für ein Carboxyradikal steht, mit einem Diazoalkan von 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, oder eines Salzes davon mit einem Alkylhalogenid von 1 bis 11 Kohlenstoffatomen; oderjt(i) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Hydroxymethylradikal steht, Hydrolyse einer Verbindung der FormelR11;CH2A(CH2)2CHR2.CH2R11VI X.CH(OH).C=CR52 5
worin R , R , A und X die oben angegebenen Bedeutun-11
gen besitzen und R * für ein Aroyloxyradikal mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen steht; oder(j) für diejenigen Verbindungen, worin A für ein trans-Vinylenradikal steht, Trennung eines Gemischs aus einer Verbindung der Formel I, worin A für ein cis-Vinylenradikal steht, und aus der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin A für ein trans-Vinylenradikal steht, durch herkömmliche Maßnahmen;(k) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Carboxy- oder Hydroxymethylradikal steht undfür \ I oderOHsteht, Hydrolyse eines Tetrahydropyranyläthers der Formel- 42 5098AA/1133VII'XCR 3R16. C "CR5worin R , R-^, R-", A und X die oben angegebenen Bedeu-12
tungen besitzen, R für ein Carboxy- oder Hydroxyme-thylradikal steht, R^ für ein Hydroxy- oder Tetra-14 hydropyran-2-yloxy-Radikal steht und R für ein Was-A I. A Aserstoffatom steht oder R ^ und R gemeinsam ein Oxo-15 16
radikal bilden und R und R jeweils für ein Hydroxy- oder Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal stehen, unter der Voraussetzung, daß die Verbindung VII mindestens ein Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal enthält, mit einer Säure; oder(1) für diejenigen Verbindungen, worinfürsteht, Wasserabspaltung von einer Verbindung der Formel I, worinfürOHsteht, beispielsweise mit einem substituierten Carbodiimid in Gegenwart eines Kupfersalzes.2. Verfahren nach Anspruch 1a), dadurch gekennzeichnet, daß im Ausgangsmaterial R für ein 4-Phenylbenzoyloxyradikal steht und R' für ein Hydroxyradikal steht.3. Verfahren nach Anspruch 1a), dadurch gekennzeichnet, daß6 7
im Ausgangsmaterial R und R' jeweils für ein A-Phenyl-- 43 -509844/ 1133benzoyloxyradikal stehen.4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse durch Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel ausgeführt wird.5. Verfahren nach Anspruch 1k). dadurch gekennzeichnet, daß12 im Ausgangsmaterial R für ein Carboxyradikal steht,R1^ für ein Hydroxyradikal steht und R für ein Wasser-175 14
stoff atom steht oder R^ und R gemeinsam ein Oxoradikal bilden und R Ό und R jeweils für ein Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal stehen. ·6. Verfahren nach Anspruch 1k), dadurch gekennzeichnet, daß12 im Ausgangsmaterial R für ein Hydroxymethylradikalα -χ λ κ -ι β
steht und R , R^ und R jeweils für ein Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal stehen.7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse durch Essigsäure ausgeführt wird.8. Prostansäurederivate der Formel I von Anspruch 1, worin,R, R, R, R, R, Aund X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.Prostansäurederivate nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Carboxy-, Hydroxymethyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, n-Decyloxycarbonyl-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Butoxymethyl- oder n-Decyloxymethyl-Radikal steht, R , R^ und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Äthylradikal stehen und R^ für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das unsubstituiert ist oder ein oder zwei Substituenten trägt, die aus Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratomen, Fluoroalkylradikalen und Al-- 44 -509 844/1 133kyl- und Alkoxyradikalen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind.10. Prostansaurederivate nach Anspruch $x dadurch gekennzeichnet, daß R5 unsubstituiert ist oder ein oder zwei Substituenten trägt, die aus Chlor- und Fluoratomen und Trifluoromethyl-, Methyl- und Methoxyradikalen ausgewählt sind.11. Prostansäurederivate nach Anspruch 8, dadurch gekennzeich-net, daß R für ein Carboxy- oder Hydroxymethylradikal oder ein Alkoxycarbonyl- oder Alkoxymethylradikal mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, R2, R5 und R jeweils für ein Vasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis Kohlenstoffatomen stehen, A für ein Äthylen- oder Vinylenradikal steht, X für ein trans-Vinylenradikal steht und R für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das unsubstituiert oder durch Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenoalkylradikale mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome substituiert ist, wobei für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Basenadditionssalze davon eingeschlossen sind.12. Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Carboxyradikal steht, das die Form eines Ammoniumsalzes, eines Alkylammoniumsalzes mit 1 bis 4 Alkylradikalen von jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eines Alkanolammoniumsalzes mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen oder eines Alkalimetallsalzes aufweist.13. Prostansäurederivate nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Ammonium-, Triäthylammonium-, Äthanolammonium-, Diäthanoiammonium-, Natrium- oder Kaliumsalzes vorliegen.- 45 -509844/113314. Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Carboxy-, Hydroxymethyl- oder Methoxycarbonylradikal steht, R und R
jeweils für Wasserstoffatome stehen, R^ für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht und R-5 für ein
Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das unsubstituiert ist oder durch ein Chlor- oder Fluoratom oder ein Methyl-, Methoxy-, Trifluoromethyl-, Hydroxy- oder Tetrahydropyrän-2-yloxy-Radikal substituiert ist.15· Prostansäurederivate nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für ein Phenyl-, 2-, 3- oder 4-Chlorophenyl-, 2-, 3- oder 4-Fluorophenyl-, 2- oder 3-Tolyl-, 3-Hydroxyphenyl- oder 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)phenyl-Radikal steht.16. Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 8 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daßO
für /^r'' odersteht.17· Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 8 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine der folgenden Verbindungen handelt: gafHO-jiS-Hydroxy-^-phenyl-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-in-säure, " 9«, 11a,15-Trihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-i6-in-säure-methylester, 17-(3-Fluorophenyl)-9a,11a,15-trihydroxy-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-in-säure, 17-(4-Fluorophenyl)-9a,
11 α, 15-trihydroxy-18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-transdien-16-in-säure, 9α, 11 ot, 15-Trihydroxy-17- (2-tolyl)-18,ig^O-trinorprosta-S-cis,13-trans-dien-16-in-säure,
9«., 11 α, 15-Trihydroxy-17- (3-hydroxyphenyl) -18,19,20-trinorprosta-5-cis,13-trans-dien-16-in-säure, 9a,11 α, 15-Tri-- 46 -509844/1133hydroxy-17-/5-(tetrahydropyran-2-yloxy)phenyl7-18,19t20-trinorprosta-S-ciSj^-trans-dien-ie-in-säure, 17-(2-Chlorophenyl) -9a, 11<*, 15-trihydroxy-18,19,20-trinorprost-5-cis,13-trans-dien-16-in-säure, 9rt, 11<*, 15-Trihydroxy-17-(3-trifluoromethylphenyl) -18,19,20-trinorprosta-5-cis, 13-trans-dien-16-in-säure, 9oi, 11cx, 15-Trihydroxy-17-(3-tolyl)-18,19,20-trinorprost-5-cis,13-trans-dien-16-in-säure, 17- (3-Fluorophenyl) -9a, 11<x,15-trihydroxy-15-methyl-18,19,20-trinorprost-5-cis,13-trans-dien-16-insäure und 17- (3-Fluorophenyl) -9οί, 1 ία, 15-trihydroxy-18,19,20-trinorprost-5-cis-en-16-in-säure.18. Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 8 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine racemische Form aufweisen.19. Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 8 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine optisch aktive, luteolytisch wirksame Form aufweisen.20. Pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Prostansäurederivat nach Anspruch 8 gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.MmKrAW ML*··. H. FIMCKE. DK*.4i«<», KiOHK WPl-IHG-S-STAtGER- 47 -509844/ 1 133
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1749774A GB1458315A (en) | 1974-04-22 | 1974-04-22 | Prostanoic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2517801A1 true DE2517801A1 (de) | 1975-10-30 |
Family
ID=10096210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19752517801 Ceased DE2517801A1 (de) | 1974-04-22 | 1975-04-22 | Prostansaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4105854A (de) |
| JP (1) | JPS50142539A (de) |
| AT (1) | ATA307175A (de) |
| BE (1) | BE828186A (de) |
| CA (1) | CA1077034A (de) |
| CS (2) | CS181781B2 (de) |
| DD (1) | DD118410A5 (de) |
| DE (1) | DE2517801A1 (de) |
| DK (1) | DK172875A (de) |
| ES (1) | ES436832A1 (de) |
| FI (1) | FI751207A (de) |
| FR (1) | FR2267768B1 (de) |
| GB (1) | GB1458315A (de) |
| HU (1) | HU172966B (de) |
| IE (1) | IE41535B1 (de) |
| LU (1) | LU72330A1 (de) |
| NL (1) | NL7504695A (de) |
| NO (1) | NO751420L (de) |
| PL (1) | PL100427B1 (de) |
| SE (1) | SE7504587L (de) |
| ZA (1) | ZA752022B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0015227B1 (de) * | 1979-02-20 | 1983-05-18 | Schering Aktiengesellschaft | Neue Prostacyclin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1159266B1 (de) | 1999-03-05 | 2004-11-03 | Duke University | C-16 ungesätigte fp-selektive prostaglandin analoge |
| US20020037914A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
| US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| US8623918B2 (en) * | 2008-10-29 | 2014-01-07 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US8722739B2 (en) * | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3879439A (en) * | 1971-02-02 | 1975-04-22 | Upjohn Co | Prostaglandin F{HD 3{301 {0 {B analogs |
| US3879437A (en) * | 1971-02-02 | 1975-04-22 | Upjohn Co | Prostaglandin F{HD 3{B {331 {0 analogs |
-
1974
- 1974-04-22 GB GB1749774A patent/GB1458315A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-03-27 IE IE698/75A patent/IE41535B1/en unknown
- 1975-03-31 US US05/563,454 patent/US4105854A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-04-01 ZA ZA00752022A patent/ZA752022B/xx unknown
- 1975-04-01 CA CA223,529A patent/CA1077034A/en not_active Expired
- 1975-04-16 HU HU75IE00000683A patent/HU172966B/hu unknown
- 1975-04-21 BE BE155615A patent/BE828186A/xx unknown
- 1975-04-21 NO NO751420A patent/NO751420L/no unknown
- 1975-04-21 LU LU72330A patent/LU72330A1/xx unknown
- 1975-04-21 DD DD185577A patent/DD118410A5/xx unknown
- 1975-04-21 PL PL1975179810A patent/PL100427B1/pl unknown
- 1975-04-21 NL NL7504695A patent/NL7504695A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-04-21 FR FR7512340A patent/FR2267768B1/fr not_active Expired
- 1975-04-21 SE SE7504587A patent/SE7504587L/xx unknown
- 1975-04-22 AT AT753071A patent/ATA307175A/de not_active Application Discontinuation
- 1975-04-22 CS CS7500002805A patent/CS181781B2/cs unknown
- 1975-04-22 DK DK172875A patent/DK172875A/da active IP Right Grant
- 1975-04-22 ES ES436832A patent/ES436832A1/es not_active Expired
- 1975-04-22 DE DE19752517801 patent/DE2517801A1/de not_active Ceased
- 1975-04-22 JP JP50049063A patent/JPS50142539A/ja active Pending
- 1975-04-22 CS CS7600004538A patent/CS181798B2/cs unknown
- 1975-04-22 FI FI751207A patent/FI751207A/fi not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0015227B1 (de) * | 1979-02-20 | 1983-05-18 | Schering Aktiengesellschaft | Neue Prostacyclin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DK154294B (da) * | 1979-02-20 | 1988-10-31 | Schering Ag | Analogifremgangsmaade til fremstilling af prostacyklinderivater |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU172966B (hu) | 1979-01-28 |
| FR2267768A1 (de) | 1975-11-14 |
| JPS50142539A (de) | 1975-11-17 |
| US4105854A (en) | 1978-08-08 |
| BE828186A (fr) | 1975-10-21 |
| IE41535L (en) | 1975-10-22 |
| NL7504695A (nl) | 1975-10-24 |
| IE41535B1 (en) | 1980-01-30 |
| FI751207A (de) | 1975-10-23 |
| ZA752022B (en) | 1976-02-25 |
| SE7504587L (sv) | 1975-10-23 |
| GB1458315A (en) | 1976-12-15 |
| FR2267768B1 (de) | 1978-08-11 |
| CS181781B2 (en) | 1978-03-31 |
| LU72330A1 (de) | 1976-08-19 |
| NO751420L (de) | 1975-10-23 |
| PL100427B1 (pl) | 1978-10-31 |
| DD118410A5 (de) | 1976-03-05 |
| AU7992975A (en) | 1976-10-14 |
| CA1077034A (en) | 1980-05-06 |
| ES436832A1 (es) | 1976-12-01 |
| CS181798B2 (en) | 1978-03-31 |
| DK172875A (da) | 1975-10-23 |
| ATA307175A (de) | 1978-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2322673A1 (de) | Neue verbindungen vom prostaglandintyp und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2437388A1 (de) | Prostansaeurederivate | |
| EP0055208A2 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| CH626876A5 (de) | ||
| DE2734791A1 (de) | Neue prostaglandin-i tief 2 -derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2356383A1 (de) | Chemische zwischenprodukte, die sich zur herstellung von prostaglandinen und prostaglandinartigen verbindungen eignen | |
| DE2753244A1 (de) | Neue prostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2347630A1 (de) | Prostaglandin-analoge | |
| CH638773A5 (en) | Prostane derivatives and process for their preparation | |
| DE2517801A1 (de) | Prostansaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2234709C2 (de) | Prostanoesäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP0099538A1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2322142C2 (de) | Prostansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinäre Zuammensetzungen | |
| DE2729960A1 (de) | Neue acetylenprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2739277A1 (de) | 11-deoxy-11-oxaprostaglandinverbindungen | |
| DE2910474C2 (de) | ||
| DE2534989A1 (de) | Prostansaeurederivate | |
| EP0105288A1 (de) | Carbacycline, herstellung und verwendung. | |
| DE2757834A1 (de) | Prostanderivate | |
| DE2835538A1 (de) | Prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaere zusammensetzungen | |
| DE2234708A1 (de) | Prostanoesaeurederivate | |
| DE2536754A1 (de) | Prostansaeurederivate | |
| DE2637384A1 (de) | Prostanderivate | |
| DE2404654A1 (de) | Cyclopentanderivate | |
| DE2626287A1 (de) | Prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzusammensetzung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8131 | Rejection |