DE2234708A1 - Prostanoesaeurederivate - Google Patents
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Description
PATENTANWÄLTE DR.-ING. H. FlNCKE DIPL.-IH G. H BOHR
DIPL-ING. S. STAEGER MÖNCHEN 5 MOLLERSTR. 51
Imperial Chemical Industries Limited, London, Grossbritannien
Prostanoesäurederivate
Die Erfindung betrifft neue Cyclopentanderivate, insbesondere solche, die Analoge der als Prostaglandin-Frostaglandin-Eg
bekannten, natürlich vor-
209885/1321
kommenden Verbindungen sind und ein ähnliches Spektrum der pharmakologischen Eigenschaften
aufweisen sowie zu ähnlichen Zwecken brauchbar sind« Die relative Potenz der neuen Verbindungen hinsichtlich
der betreffenden pharmaokologischen Wirkungen ist aber gegenüber den natürlich vorkommenden Prostaglandinen
verschieden; insbesondere zeigen sie eine grössere Potenz als luteolytische Mittel als die
entsprechenden natürlichen Prostaglandine= Das heisst,
dass die Prostaglandin-OLja-Analoge nach der vorliegenden
Erfindung eine grössere Potenz als natürliches Prostaglandin-Fgoc habeno D'ie neuen Verbindungen sind
daher vorteilhaft für Anwendung als empfängnisverhütende Mittel oder für die Beendigung einer Schwangerschaft oder für die Kontrolle des östruszyklus, wobei
einige als hypotonische Mittel oder für die Linderung von Bronchospasmen brauchbar sind. Die neuen Verbindungen
nach der Erfindung können vorteilhaft auch dem für die künstliche Insemination von Haustieren
gedachten Samen beigemischt werden, wobei der Befruchtungserfolg insbesondere bei Schweinen und
Kühen erhöht wird»
Die hier beschriebenen Cyclopentanderivate werden
209885/1321
als Derivate der Prostancesäure bezeichnet, wobei die
Benennung nach der folgenden Formel und deren Numerierung erfolgt:
7. !L 5^ \
GOOH
11 J 13 15 17 19
Gemass der Erfindung wird ein Prostanoesäurederivat
der Formel
HO
A-CH(OH)-X-OB*
worin R ein Hydroxymethyl- oder Carboxyradikal, ein
Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen
oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 3 oder 4- Kohlenstoffatomen, das als Substituenten ein ß- oder Y-Dialkylaainoradikal mit C^- bis C^-Alkylradikalen oder
ein β- oder Y-I^yrrolidino-, -Piperidino- oder -Morpho-
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linoradikal trägt, darstellt, und worin entweder R ein Bydroxyradikal oder ein Alkanoyloxyradikal
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R^ ein
Wasserstoffatom darstellt, oder R und R^ zusammen
das Qxoradikal bilden, und worin A ein Äthylenoder Vinylenradikal darstellt, X ein Alkylenradikal
mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und R4 ein Alkylradikal
mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder ein Oycloalkylradikal mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, mit
der Massgabe, dass X und R^ zusammen nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome enthalten,
sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze derjenigen
Verbindungen, bei denen R' ein Carboxyradikal darstellt,
geschaffen.
Stellt R ein Alkoxycarbonylradikal dar, so kann dieses
z.B. ein Methoaycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-
oder n-Decylosycarbony!radikal sein. Stellt
R^ ein Alkanoyloxyradikal dar, so kann dieses ZoB. das Acetoxyradikal sein. Bas Radikal A kann zweckmässig
das Äthylen- oder trans-Vinylenradikal sein. Stellt
X ein Alkylenradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen dar, so kann es ein geradkettiges Radikal dieser Art,
z.B. ein Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen- oder Pentamethylenradikal, sein. Das Radikal
R^ kann z.B. das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-,
- 5 . 209886/1321
Isobutyl-» n-Pentyl- oder n-Hexylradikal sein»
Somit kann die Gruppe -X-OE , worin X und R zusammen
höchstens 10 Sohlenstoff atome enthalten, zJ. das
n-Propoagrmethyl-, n-ButO3iymethyl-, Isobutoaymethyl-,
n-Pentylozymethyl-·, n-Hexyloxymethyl-, 2-n-Butosyethyl-,
3-n-Propoxypropyl-, 4-JCthoxybutyl- oder 5-Methoxypentylradikal
sein.
Geeignete,pharmazeutisch zulässige Salze sind z.B. Ammoniumsalze, Alkylammoniumsalze mit 1 bis 4 C,.- bis
CU-Alkylradikalen, Alkanolammoniumsalze mit 1 bis 5
2-^droatyäthy!radikalen oder Alkalimetallsalze, wie
z.B. Triäthylammonium-, A'thanolammonium-, Diäthanoiammonium-,
Natrium- oder Kaliumsalze.
Man sieht, dass die Verbindungen der Formel I mindestens
fünf asymmetrische Sohlenstoff atome enthalten, nämlich
die C-Atome 8, 9, 11, 12 und 15, wobei die Konfigurationen an vier dieser C-Atome, nämlich an den C-Atomen
8, 9« 11 und 12, in der Formel I angegeben sind.
Es ist also klar, dass solche Verbindungen auch in mindestens zwei optisch aktiven Formen vorliegen
können. Es versteht sich, dass die Nutzeigenschaften des Hazemats in den optischen Isomeren im verschie-
- 6 209885/1321
denen Masse vorkommen, und dass die vorliegende Erfindiang die razemische Form der Verbindungen der
Formel I sowie jede optisch aktive Form mit den o.a. Nutzeigenschaften betrifft, wobei es zum
allgemeinen Wissen gehört, wie die optisch aktiven Formen erhalten und ihre betreffenden biologischen
Eigenschaften festgestellt werden können»
Auch im Sinne der Erfindung umfasst die o.a. Definition beide C-15-Epimere, und bei allen im folgenden angegebenen
chemischen Formeln ist dieselbe feste Stereochemie bei C-8, C-9, C-11 und C-12 zu verstehen, wie
sie in der Formel I gezeigt ist»
Obwohl die beiden C-15-Epimere siner Verbindung nach
der Erfindung günstige pharmakologische Eigenschaften
besitzen, doch hat das Epimer mit der grösseren Polarität, wie dies dünnschichtchromatographisch
festgestellt wird, eine stärkere Wirkung z.B. bei der luteolytischen Prüfung, so dass die C-15-Epimere
mit der grösseren Polarität bevorzugt werden.
Bestimmte Beispiele für die Prostanoesäurederivate
nach der Erfindung sind:
9a. 11a, 15-Trihydroxy-16-n-propo:xy-17,18, 19,20-tetranor-
— 7 —
209895/1321
5-cis-13-trans~prostadienßä'ure,
16-n-Butoxy-9a» 11α, 15-tribydroxy~17* ^8» 19«20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadiensäupet
9α, 11α, 15-Tribydro3?y-16-isobutoxy-17»18,19«20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadiensa.ure
t
9α, 11at IS-Trihydroxy-ie-n-pentyloaty-i?, 18,19*20-tetranor-5~cis-13-trans-prostadiensäure,
9α, 11α, 15-TrihydΓO3ty-16-n-pen1gΓloxy-5-cis-prostβnoβ-eaure,
16-n-Hexyl03ty-9a911α, 15~tritaydroxy-17t 18, IV
5-cis-13-trans~prostadiensäure,
11a, 15-tril^droxy-18,19,20-trinor-5-cis-13-trans-prostadiensaure,
9a, 11a, 15-TΓihydroxy-18-n-pΓOpoary-19,20-dinoΓ-5-cis-13-trans-prostadiensaure,
19-Xthoxy-9a, 11a, IS-trihydroapy^O-nor^-cis-^-transprostadiensäure,
und
9a, 11a, 15-TrihydroaEy-20-methoay-5-cis-13-transproBtadiensäure.
Die Cyclopentanderivate nach der Erfindung können nach
209885/1321
an sich bekannten Methoden zur Herstellung von chemisch analogen Verbindungen hergestellt werden» Als weitere
Merkmale der Erfindung werden also die folgenden
Verfahren zur Herstellung der Cyclopentanderivate der Formel I vorgeschlagen, die darin bestehenm dass
(a) zur Herstellung der Verbindungen, worin R ein Carboxyradikal darstellt, eine Verbindung der
Formel
(CH2)5οCOOH
II
•A-CH-X-OR*
Jp
oder ein Mischanhydrid dieser Verbindung, worin A, X, R9E* und E* die o0a<, Bedeutungen haben
und R^ und E jeweils ein Tetrahydropyran-^-yloxyradikal
oder ein.Acyloxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen^ einer Hydrolyse
unterworfen wird, worauf das Produkt gegebenenfalls zur Bildung eines Salzes mit einer Base
umgesetzt wird;
oder dass
oder dass
(b) zur Herstellung solcher Verbindungen, bei denen R ein Alkozycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlen-
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worin A, X, IT, R* und H* die o.a, Bedeutungen
haben, mit einem Biazoalkan der Formel R^.N2,
worin R? ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlen*
Stoffatomen darstellt, umgesetzt wird; oder dass
(c) zur Herstellung solcher Verbindungen, bei denen
R ein Alkoaycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen darstellt, ein Salz, ζ.B0 das Silbersalz, einer Säure der Formel II mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, z»Bo
dem Alkyljodid, umgesetzt wird; oder dass
(d) zur Herstellung solcher Verbindungen, bei denen R das Hydroxymethylradikal darstellt, ein Ester
der Formel I, worin R1 ein Alkoatycarbony!radikal,
ZoB. ein Alkosycarbonylradikal mit bis zu 11
Kohlenstoffatomen, darstellt, z°Bo mittels eines Komplexmetallhydrids, beispielsweise Lithium-
! - 10 -
209885/1321
aluminiumhydrid, reduziert wird«,
Als Mischanhydrid kommt ein Mischanhydrid mit einer niederen Alkancarbonsäure, beispielsweise einer
niederen Alkancarbonsäure mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Essigsäure, in Betracht.
Die Hydrolyse im Verfahren (a) kann entweder unter sauren oder unter alkalischen Bedingungen,
beispielsweie in wässeriger Essigsäure oder in einer wässerigen oder alkoholischen Lösung eines
Alkalimetallcarbonate, beispielsweise einer methanolischen Kaliumcarbonatlosung, bei Raumtemperatur
oder bei einer erhöhten Temperatur bis zu einer Temperatur von 60°C durchgeführt
werden.
Der Ausgangsstoff der Formel II, worin A ein Vinylenradikal darstellt, kann durch Umsetzung
eines bekannten Aldehyds der Formel IV (Ac » Acetyl oder p-Phenylbenzoyl) mit einem Phosphonat
der Formel (CH3O)2P+O.~CH.CO.X.OR4 (V) (das aus
209885/1321
- ΛΛ - ■
Dimethy1-methylphosphonat und einem Ester der
Formel R^O.XcCOO-Alkyl in Gegenwart von Butyllithium
hergestellt wurde) oder mit einem Fhosphoran der Formel Ph5P:CH.COJ.OR* (das aus Tripheny!phosphin
und einer Verbindung der Formel R^O.X.COCHgI
hergestellt wurde) zu einem ungesättigten Keton der Formel VI hergestellt werden: das Keton VI wird mit
Zinkborhydrid oder Aluminiumtriisopropoxyd zum entsprechenden ungesättigten Alkohol der
Formel VII reduziert, worauf die Acyl~Schutzgruppe
mit Kaliumcarbonat in Methanoi unter Bildung eines Diols der Formel VIII entfernt
wirdο Das Diol VIII wird als Bis-tetrahydropyranyläther
geschlitzt, und der Lactonring wird dann mit Diisobutylaluminiumhydrid au einem
Lactol der Formel X reduziert, oder aber das Diol VIII wird mit Diisobutylaluminiumbydrid
zu einem Triol reduziert, das dann acyliert und
209885/1321
selektiv hydrolysiert werden kann,, um den Lactol-bisester
der Formel X (R-7 » R<* Acyloxy) zu bildeno Das
Lactol X wird mit einem aus (^-CarbaxybutylHriphenylphosphoniumbromid
und einer starken Base erhaltenen Phosphonium-ylid-anion zu einer Carbonsäure der
Formel II umgesetzte
Der erfindungsgemäss eingesetzte Ausgangsstoff der Formel II, worin A ein Ä°thylenradikal darstellt, kann
durch Hydrierung eines ungesättigten Ketone der Formel VI in Gegenwart γόη einem aus 5% Palladium
auf Kohlenstoff bestehenden Trägerkatalysator oder Nickelborid unter Bildung eines gesättigten Ketons XI und
Wiederholung dieses Verfahrens unter Anwendung des gesättigten Ketons XI anstelle des ungesättigten
Ketons VI hergestellt werden„
Der Ausgangsstoff der Formel II, worin H ein Alkanoyloxyradikal
darstellt„ kann aus der entsprechenden Verbindung,
bei der R ein Hydroxyradikal darstellt, durch
Bildung eines 9-Ester-i-Mischanhydrids erhalten
werdenο
Der Ausgangsstoff der Formel I, II oder III, worin R und R* zusammen das Oxoradikal bilden, kann durch
Oxydierung des entsprechenden Ausgangsstoffs II, bei
- 13 209885/1321
dem IT ein Hydroxyradikal und R^ ein Wasserstoff atom
darstellt, mit Jones-Reagenz (Chromsäure in Aceton)
erhalten werden, worauf gegebenenfalls die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen
hydrolysiert werden und die Carbonsäuregruppe verestert wird«
~ 14
209835/1321
O +(MeO)2„P-CH.CO.X.OR^
X.OR^
AcO
AcO
IV
VI
Χ.ΟΗ*
AcO
OH
X. OR4
VII
VIII
OH
X.OR4
R6
IX
20S835/1321
Selbstverständlich kann eine optisch aktive Verbindung
nach der Erfindung dadurch hergestellt werden, dass entweder das entsprechende Hazemat aufgelöst wird,
oder dass die beschriebenen Reaktionsfolgen ausgehend von einem optisch aktiven Zwischenprodukt, z.B.
einem optisch aktiven Aldehyd der Formal IV (Ac » Acetyl oder p-Ohenylbenzoyl), durchgeführt werden.
Vie eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen nach
der Erfindung ein Spektrum der pharmakologischen Eigenschaften auf, das sich von dem der naturlich
vorkommenden Prostaglandine-!?«01 u21^. -Ep unterscheidet»
So hat Z0B0 9a,11at15~Trihydroxy-16-npentyloxy-i7t
18,19t20-tetranor-5~cis-13-transprostadiensäure
etwa die 5fache Wirksamkeit des Prostaglandins-F2tt in einem luteolytischeη Test bei
Hamstern (bei oraler Verabreichung), wahrend diese Prostadiensäure nur geringfügig mehr Potenz als Prosta-FgOt
als Glattmuskelstimulans besitzt.
Wie ebenfalls eingangs erwähnt, eignen sich die Verbindungen nach der Erfindung zur Einleitung der
Geburtswehen» Zu diesem Zweck werden sie in bekannter Weise wie die natürlich vorkommenden Prostaglandine-E.
und-Ep verwendet, d.h. sie werden als sterile,
möglichst wässerige Lösung mit 0,1 bis 10 ug/ml,
- 16 -
209885/1321
vorzugsweise 0,01 bis 1 VLg/ml Wirkstoff durch intravenöse
Infusion bis zum Eintritt der Wehen verabreicht» Auch zu diesem Zweck können die Verbindungen
nach der Erfindung in Kombination mit, oder gleichzeltig mit, einem Uterusstimulans, ZoB. Oxy tocin,
verwendet werden, wie auch die Verwendung von Rrosta~
glandin-FgOt in Kombination mit, oder gleichzeitig
mit, Qxytocin zur Einleitung.der Geburtswehen bekannt
ist.
Soll eine Verbindung nach der Erfindung zur Steuerung
des ustruszyklus bei Tieren Verwendung finden, so
kann sie in Kombination mit, oder gleichzeitig mit, einem Gonadotropin, zJ. PNSG (Serimgonadotropin der
schwangerden Stute) oder HCG (Menschenchorlongonadotropin) verwendet werden, um einen früheren Beginn
des nächsten Zyklus zu bewirken*
Gemass einem weiteren Merkmal der Erfindung wird also
eine pharmazeutische oder Veterinäre Hasse geschaffen, die aus einem Prostanoesaurederivat nach der Erfindung
in Mischung mit einem pharmazeutisch bzwe Veterinär
zulässigen Verdünnungsmittel oder !Träger besteht»
Die Massen können für orale Verabreichung gedacht sein, dohe sie können die Form von Tabletten oder
- 17 209885/1321
Kapseln halsen. Sie können für Inhalation bestimmt sein,
d«h. sie können die Form eines Aerosols oder einer Spritzlosung haben. Sie können fur parenterale Verabreichung gedacht sein, d.ho sie können die Form von
sterilen injizierbaren wässerigen oder öligen Losungen oder Suspensionen haben° Ferner können sie die Form
von Zäpfchen zur analen oder vaginalen Anwendung haben.
. Die erfindungsgemässen Hassen können nach üblichen
Verfahren hergestellt werden und die herkömmlichen Arzneimittelträger enthalten.
Eine Losung von 9a-Hydroxy-16-n-pentyloxy-11a,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-i7»18,19»20-te*ranor-5-cis-13-trans-pro8tadiensäure (120 mg) in 1,5 ml
eine8 Gemisches aus Essigsäure und Wasser im
Verhältnis 2 : 1 wurde H- Stunden bei 50°0 gerührt.
Die Lösungsmittel wurden abgedampft. Der Rückstand wurde in verdünnter wässeriger Hatriumhydrogencarbonatiösung (2 ml) gelöst, und diese Lösung
wurde mit Xthylacetat (3 χ 2 ml) extrahiert. Die
Extrakte wurden ausser Acht gelassen. Die wässerige Lösung wurde mit wässeriger 2n-0xalsäure auf einen
-•18 -
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pH-Wert von 3 bis 4 eingestellt, und die so angesäuerte
Losung wurde mit Äthylacetat (4x5 ml) extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden mit
einem Gemisch aus gesättigter Sole und Wasser im Verhältnis 1 : 1 gewaschen und anschliessend getrocknet.
Nach Abdampfung des Äthylacetats bestand der Rückstand aus einem Gemisch der C-15-Epimere
der 9a»11a» ^-Trihydroxy-ie-n-pentyloxy-i?»18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadiensäure,
die dünnschichtchromatographisch voneinander getrennt wurden.
Die Massenspektren der Tetra(trimethylsilyl)derivate zeigten M+ « 672,4056 (berechnet 672,4094) für das
stärker polare C-15-Epimer und M+ β 672,4058 für
das weniger polare Epimer.
Der als Ausgangsstoff verwendete Bis-tetrabydropyranyläther
kann wie folgt hergestellt werden:
n-Butyllithium (132 ml einer 1,2molaren Losung in
Hexan) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei -78PC au einer Losung von Dimethyl-methylphosphonat
(19»7 β) !& trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) zugegeben.
Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von Methyl-2-n-pentyloxyacetat (12,7 g) in trockenem
Tetrahydrofuran (50 ml) tropfenweise hinzugegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden bei -78°C nachge-
- 19 209885/1321
rührtο Bas Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure
neutralisiert, worauf die Losungsmittel unter vermindertem
Brück abgedampft wurden. Ber Buckstand wurde mit einem Gemisch aus Äther (100 ml) und
Vater (20 ml) geschüttelt, und die organische
Phase wurde abgetrennt und mit Sole gewascheno BIe
Losung wurde getrocknet und eingedampft, worauf
der Buckstand in einem Destillierkolben bei einer Ofentemperatur von 1700C und einem Brück von
0,1 Torr destilliert wurde. Somit erhielt man
Eine Losung von Bimethyl-^-oxo-S-n-pentyloxypropylphosphonat
(0,91 g) in trockenem 1,2~Dimetnoxyäthan
(20 ml) mit -78*0 wurde mit n-Butyllithium (2,75 ml
einer 1,2molaren Losung in Hexan) behandelt, und das
Gemisch wurde 15 Minuten nachgerührtö Su diesem
Gemisch wurde dann eine Lösung von 5«-(/i-~3?henylbenzoyl
oxy ) -4-ß-f ormyl-2-oxo-2,3, 3aß ,6aß-tetrahydrocyclopenten(b)
furan (1,05 g) in 1,2-Dimethoxyathan (10 ml)
zugegeben. Nach 1 Stunde wurde das Beaktionsgemisch mit Eisessigsäure neutralisiert, worauf samtliche
Lösungsmittel unter vermindertem Brück bei einer Temperatur unter 35°G abgedampft wurden„ Ber
Bückstand wurde chromatographisch auf Plorisil
- 20
2098 85/1321
.■ ■ - 20 -
getrennt, wobei als Eluans Losungen von JCthy lace tat
in Methylenchlorid verwendet wurden. Somit erhielt man das ungesättigte Keton als einen weissen Feststoff, ßp-Wert 0,6 (50% Xthylacetat in Benzol).
Zu einer Lösung des ungesättigten Ketons (500 mg)
in trockenem 1,2-Dimetho:iyäthan (20 ml) mit 00C wurden
1,5 ml einer 0,5molaren Losung von Sinkborhydrid in
1,2-Dimethoxyäthan zugegeben» Das Gemisch wurde
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf eine
gesättigte Katriumhydrogentartratlösung hinzugegeben
wurde, bis die Gasentwicklung beendet war. Bann wurde Xthylacetat (100 ml) hinzugegeben« Sie
organische Schicht wurde abgetrennt, mit einem Gemisch aus gesättigter Sole und Wasser im Verhältnis 1 : 1 gewaschen und anschliessend getrocknete
Die Lösungsmittel wurden abgedampft. Somit erhielt man ein Gemisch aus den epimeren ungesättigten
Alkoholen, Rp-Wert 0,5 (50% Xthylacetat in Benzol).
Das Gemisch aus den epimeren ungesättigten Alkoholen (500 mg) wurde 2 Stunden mit feinpulvrigem wasserfreiem Kaliumcarbonat (1*0 mg) in Methanol (10 ml)
kräftig gerührt. n-Salzsäurelösung (2,1 ml) wurde
hinzugegeben, und dieses Gemisch wurde mit Xthylacetat (50 ml) versetzt. Die organische Schicht
- 21 -
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wurde abgetrennt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
und dann mit gesättigter Sole gewaschen und getrocknet» Die Lösungsmittel wurden dann
abgedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch
auf Florisil (20 g) getrennt. Durch Elution mit Äther wurden die Nebenprodukte entfernt. Die nachträgliche
Elution mit Xthylacetat ergab ein Gemisch aus den C-15-epimeren Diolen, Rp-Wert 0,2 (JCthylacetat)«
Zu einer Lösung der epimeren Diole (316 mg) in Methylen=»
Chlorid (3 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden
nacheinander redestilliertes 2,3-Dihydropyran (1,2 ml)
und eine Lösung von wasserfreier Toluol-p-sulfosäure
in !Tetrahydrofuran (0,1 ml einer 1#-igen Losung) zugegeben.
Nach 10 Minuten wurde I^jrridin (3 Tropfen) und dann
ÜLthy lace tat (50 ml) hinzugegeben. Die Lösung wurde
nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Sole gewaschen und anschliessend
getrocknet. Die Lösungsmittel wurden dann abgedampft. Somit erhielt man ein Gemisch aus den epimeren
Bis-tetrahydropyranyläthern als klares öl, Rg
0,6 (Äthylacetat)ο
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Zu einer Losung der epimeren Bis-tetrahydropyranyläther
(420 mg) in trockenem Toluol (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre mit -78°C wurde 1 ml
einer Losung von Biisobutylalumintumhydrid in
!Toluol (2 mMol/ml) zugegeben. Nach 15 Hinuten wurde
die Reaktion durch Zutröpfeln von Methanol (3 ml) gelöscht. Nach weiteren 15 Minuten bei Baumtemperatur
wurde ein Gemisch aus gesättigter Sole und Wasser im
Verhältnis 1 ; 1 (25 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde mit üithylacetat extrahiert (3 zi 50 ml), Die
Extrakte wurden mit gesättigter Sole gewaschen und getrocknet und anschliessend eingedampft» Somit
erhielt man ein Gemisch der Epiiaere des 2t3,3aß,,6aß-Tetrahydro-2-hydro3t3r-4ß~|4-n-pen1rjrlosy~3e°(
tetrahydro-, pyran-2-y 1 oxy ) -1-trans-buteny1) -5ot~( tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopentenib)furans,
R^-Wert 0,4 (50% JCthylacetat
in Benzol)»
Feinpulvriges (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid
(1,11 g) wurde 1 Stunde im Vakuum auf 1000C
erhitzt. Das evakuierte Reaktionsgefäss wurde mit einer trockenen Stickstoff atmosphäre gefiillt, und der
Feststoff wurde in Dime thy Isulfoatyd (5 bjI) gelost»
Diese Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühltο Zu
dieser Lösung wurden 2fJ5 ml einer 2molaren Lösung
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von Hetha&sulfinylmethylnatrium in Mmethylsulf oxyd
tropfenweise zugegeben, worauf das Gemisch mit dem Gemisch aus den Epimeren des Cyclopenten(h)furanbis-tetrahy&ropyranyläthers
(4-00 ag) in Lösung in einer Mischung aus Mmethylsulf oxyd (10 al) und
Benzol (2 el) versetzt wurde · Die Losung wurde 3 Stunden nachgeruhrt und dann unter vermindertem Druck
bei einer Temperatur unter 400C eingedampft o Der Buckstand wurde mit Wasser (10 ml) und Jtther (10 ml)
geschüttelt» Me wasserige Phase wurde abgetrennt,
und die ätherischen Extrakte wurden ausser Acht gelassen. Me wasserige Losung wurde auf einen pH-Wert
von 5 bis 4 mit wasseriger 2n-0xalsaure angesäuert und dann mit einem Gemisch aus gleichen Seilen
Äther und Betrolather (Sdp. 40 bis 60e0)
(5 χ 10 ml) extrahiert. Me organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Sole gewaschen und
getrocknet. Me Lösungsmittel wurden abgedampft<>
Somit erhielt man °tft-Iiydroxy-16-n-pentyloxy-11at15-bis-(tetapahydropyran-2-yloxy)-17f
18,19,20-tetranor-* 5-cis-13-trans-prostadien8aure als klares Öl,
Wert 0,5 (Äthylacetat).
Es wurde wie bei Beispiel 1 gearbeitet, wobei
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20988571321
die entsprechenden Tetrahydropyranylether verwendet
wurden, um die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Verbindungen zu bilden» Einige der Phosphonat-Reaktionsteilnehmer, die als Zwischenstoffe anstelle
von Dimethyl-2-oxo-3~a-pentylo3ypropylphbsphonat
gemäss Beispiel 1, und einige der als Zwischenstoffe anfallenden Snone sind auch eharacterisierto
Zur Messung der Massenspektren wurden die Produkte in ihre Tetra(trimethylsilyl)derivate umgesetzte
HO
^ COQH
-OH(OH) .0H2OH-
HO
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Andere Isomer* Merkmale
Kassenspektrum Phospwofl&t' 3Snt>n
gefo ber. Sdp. (eC/ Smp,
Torr) (eC)
n-Propyl | -- | gemischt | M+ | »644,3777 | 644,3781 | 110/0, | 1 | 81-82 |
n-Butyl | gemischt | M+ | »658,3941 | 558,3938 | 130/0, | 3 | 95-96 | |
Isobutyl | 13,14-di- hydro- |
s.p. | M+ | «658,3888 | 658,3930 | 111/0, | 15 | (*) |
- | w.p» | M+ | -658 | |||||
n-Pentyl | gemischt | M+ | »674,4207 | 674,4250 | - | |||
n-Hexyl | SoPa | -686,4251 | 686,4257 | 118-120/ 0,1 |
81 | |||
WoPo | M+«686 | W | ||||||
♦ s.ρο β stärker polar,
w.p. a weniger polar, dunnschichtchromatographisch
w.p. a weniger polar, dunnschichtchromatographisch
bestimmtα
(a) Ep-Wert 0,9 (50% Ithylacetat in Methylendichlorid)
(a) Ep-Wert 0,9 (50% Ithylacetat in Methylendichlorid)
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Bis-(tetrahydropyranyl
)äther wurden gemäss dem 2. Teil des Beispiels 1 ausgehend vom entsprechenden Fhosphonat hergestellt.
Der Ausgangsstoff für die 13,14—Dihydröverbindung
wurde durch Hydrierung des ungesättigten Ketone wie
folgt hergestellt:
wurde durch Hydrierung des ungesättigten Ketone wie
folgt hergestellt:
Das ungesättigte Keton (400 mg) wurde in Xthylacetat (15 ml) gelost und dann zu einer Suspension von 80 mg
- 26 -
209885/1321 original inspected
eines aus 5% Palladium auf Holzkohle bestehenden
Trägerkatalysators in Athylacetat (10 ml), das vorher
mit Wasserstoff gesättigt wurde, zugegebene Bas Gemisch wurde 15 Minuten unter einer Wasserstoffatmosphäre kräftig gerührtο Der Katalysator wurde
abfiltriert und mit Äthylacetat (10 ml) gewaschen«, Das Filtrat und die Waschabgänge wurde zusammen
zur Trockne eingedampft» Somit erhielt man das gesättigte, Smp„ 65 bis 68°C.
Das gesättigte Keton wurde zum entsprechenden Bis-(tetrahydropyranylether gemäss der im 2. Teil des
Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsfolge umgesetzt, wobei das gesättigte Keton anstelle des ungesättigten
Ketone verwendet wurde.
Es wurde wie bei Beispiel 1 gearbeitet, und zwar unter Anwendung der entsprechenden Bis-(tetrahydropyranyl )äther, um die folgenden Verbindungen
zu bilden:
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HO
COQH CH(OH)-X-OR5
gefunden berechnet
)2- η-Butyl s.p. M+-CH3«657,3861 657,3861
-(CH2)5~ n-Eropyl gemischt M+ - 672,4071 672,4094
-(CHg)4- Ithyl . gemischt M+ » 672,406*. 672,4094
-(0H2>5- Methyl s.p. M+ » 672,4104 672,4094
♦ s.ρ» β starker polar ·
** für die Tetra(trimethylsilyl) derivate
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Bis-( tetrahydropyranyl) Ether wurden nach dem Tsrfahren gemäss dem
2. Teil des Beispiels 1 ausgehend von den entsprechenden Fhosphonaten hergestellt, die wie folgt dargestellt
wurden:
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(1) Dimethyl-4-butoxy-2~oxobutylphosphonat.
Natrium (1,0 g) wurde in n^Butanol (192,0 g)
gelöst, und diese Losung wurde zu einer gekühlten Mischung aus Xthylacrylat (50,0 g) und Diphenylamin
(2,0 g) unter Buhren zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch destilliert· Somit
erhielt man n-Butyl-3-n-butoxypropionat, Sdp.
103 bis 107*0/5 Torr·
n-Butyllithium (42,5 ml einer 1,4-molaren Losung
in Hexan) wurde su einer Losung von DimethylmethyI-phosphonat (12,4 g) in trockenem Tetrahydrofuran
(100 ml) bei -78°C in einer Stickstoffatmosphäre
zugegeben· Nach 10 Hinuten wurde eine Lösung von n-Buigrl-3-n-butoxypropionat (10,1 g) in trockenem
Tetrahydrofuran (50 ml) tropfenweise hinzugesetzt, worauf das Gemisch 6 Stunden bei -780C gerührt
wurde. Das Beaktionsgemisch wurde mit Essigsaure neutralisiert und dann unter vermindertem Druck
zur Trockne eingedampft. Der Bückstand wurde mit einem Gemisch aus Äther (100 ml) und Wasser
(20 ml) geschüttelt, worauf die organische Phase abgetrennt und mit Sole gewaschen wurde o Die
Lösung wurde getrocknet und eingedampft. Der
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Rückstand wurde chromatographisch auf Kieselgel unter Anwendung von Allylacetat ala Lösungsmittel
getrennt» Somit erhielt nan Dimethyl-4-butoxy-2-oxobutylphosphonat als instabiles 01»
(2) Dime thy l-2~oxo-5<-propoxypentylphosphonat,,
4-Brombuttersäure (8,5 g) wurde zu einer Losung
von Natrium (5« 75 g) ia getrocknetem n-Propanol (15 e) ««gegeben, und das Gemisch wurde 16
Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige
n-Propanol wurde unter verminderten Druck abgedampfte Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml)
gelost und mit Diethylether extrahiert» Die
organische Phase wurde ausser Acht gelassen. Die wässerige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure
angesäuert und mit Äthylacetat extrahierte Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und getrocknet
und anschliessend zur Trockne eingedampft (unter vermindertem Druck). Somit erhielt man ein braunes
Öl, das dann destilliert wurde. Man erhielt 3-Propoxybuttersäure, Sdpo 80*C/0,1 Torr. 4-n-Propoxybuttersäure wurde in Diathylather gelost,
und diese Lösung wurde in einem Eisbad gekühltο
Eine ätherische Diazomethan!ösung wurde im
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überschuss (durch bleibende gelbe Farbe angedeutet)
hinzugegeben, worauf das Lösungsmittel und überschüssige Diazomethan unter vermindertem Druck
abdestilliert wurden. Somit erhielt man Methy1-4-n-propoxybutyrat. n-Butyllithium (55,4 ml
einer 1,32molaren Lösung in Heran) wurde zu einer Lösung von Dirnethylmethylphosphonat (9 g) in
trockenem Tetrahydrofuran (90 ml) bei -78*C in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 10
Hinuten wurde eine Losung von Methyl-4-n-propoaQrbutyrat (5«85 g) in trockenem Tetrahydrofuran
(30 ml) tropfenweise hinzugegeben, worauf das Gemisch 4 Stunden bei -78*C gerührt wurde« Das
Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus
Äther (100 ml) und Wasser (20 ml) geschüttelt ο Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Sole
gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert»
Somit erhielt man Dirnethyl-2-oxo-5-propo:xypantylphosphonat, Sdpo i20eC/0,05 Torr,
(3) Dimethyl=€-äthO3ty-2-oxohexyIphosphonat.
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acetal (12,3 g) in Methylendichlorid (250 ml) und 2n-Salzsaure (70 ml) wurde 2 Stunden kraftig
gerührt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt, worauf weitere 70 ml 2n-Salzsaüre hinzugegeben
wurden und das Gemisch wieder 2 Stunden gerührt wurde. Die wasserige Schicht wurde abgetrennt»■
BIe organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml)
gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Brück ~
bei 59C eingedampftο Ber Bückstand wurde in 50 ml
trockenem 1,2-Bimethoxyäthan gelöst, und diese
Losung wurde tropfenweise zu einem gekühlten Gemisch aus Trläthylphosphonoacetat (11,0 ml)
und Hatriumhydrid. (56,6&-lg in öl; 2,93 g) in
trockenem 1,2-Bimethoxyathan (70 ml) unter Buhren zugegeben» Bas Gemisch wurde 30
Minuten bei Baumtemperatur gerührt und dann mit Eisessigsäure neutralisiert und unter vermindertem
Brück zur Trockne eingedampft. Ber Bückstand wurde mit einem Gemisch aus Äther (100 ml) und
Wasser (20 ml) geschüttelt» Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Sole gewaschen» Die
Lösung wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft. Bas erhaltene gelbe Ul wurde in jtthylacetat (50 ml) in Gegenwart von Platinoxyd (0,5 g)
hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen
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wurde. Der Katalysator wurde dann abgefiltert, und die Losungsmittel wurden unter verminderten Druck
abgedampftο Der Ruckstand wurde destillierte Somit
erhielt man Xthyl-5-äthoxypentanoat, Sdp. 108 bis
155eC bei 20 Torr» n-Butyllithium (8,85 al einer
1,32molaren Lösung in Hexan) wurde zu einer Losung von Dirnethylmethylphosphonat (11,6 g) in trockenem
Tetrahydrofuran (40 ml) bei ~?8#C in einer Stickstoff atmosphäre zugegebene Nach 10 Hinuten
wurde eine Losung von Xthyl-^&thoxypentanoat
(8,03 g) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) tropfenweise hinzugegeben, und das Gemisch wurde
4 Stunden bei =780C gerührt« Bas Reaktionsgemisch
wurde mit Eisessigsäure neutralisiert, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck
abgedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus JCther (100 ml) und Wasser (20 ml) geschüttelt,
und die organische Phase wurde abgetrennt und mit Sole gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert. Somit erhielt maa Dimethyl=6-athoxy-2-oxohexylphosphonat, Sdpo 125-130*0/0,1 Torrο
(4) Dimethyl-7~methoxy-2-oxoheptylphosphpnat.
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(20 ml) wurde £thyl-6-bromhexanoat (5,81 g) zugegeben, und die Losung wurde 2 Stunden unter
Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und gefiltert» Das Piltrat wurde eingedampft«
Dem Rückstand wurde Wasser (20 ml) zugesetzt, und die Losung wurde mit einer kleinen Menge Methylendichlorid extrahiert« Die wässerige Phase wurde
abgetrennt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und wieder mit Methylendichlorid extrahierte
Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem
Druck abgedampftο Somit erhielt man 6-Hethoxyhexancarbonsäure als gelbes öl« Ein Gemisch aus 6-Methoxyhexancarbonsäure (2,3 g) und Thionylchlorid (8,3 g)
wurde 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt« Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem
Druck abgedampft, und das rohe 6-Methoxyhexanoylchlorid wurde tropfenweise einer Losung von n-Butyllithium (1,i8molare Losung in Hexan; 25,4. ml) und
Dimethylmethylphosphonat (3,72 g) in trockenem
Tetrahydrofuran (40 ml) bei -78*0 unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde
4 Stunden bei -78°0 gerührt und dann mit Essigsäure neutralisiert. Die Lösungsmittel wurden
unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Äther (50 ml)
■- 3* 209885/1321
und Wasser (10 ml) geschüttelt«. Die organische
Phase wurde abgetrennt und mit Sole gewaschen und anschliessend getrocknet. Die Lösungsmittel wurden
abdestilliert. Der Ruckstand wurde destilliert„
Somit erhielt man Dimethyl-7-metho3^y-2-oxo-heptylphosphonat, Sdp. 140°C/0,1 Torr.
9a, 11a, 15-Trihydro:xy-16->n~pentyloxy-17»18,19»20-tetranor-5-cis-13~trans-
prostadiencarbonsäure
0,003 6ew%
injizierbares Wasser ad 100 Gew%
Das Natriumphosphat wurde in etwa 80% des Wasser gelöst ο Dieser Lösung wurde das P.eosfcadiencarbonsäurederivat zugesetztοNach restloser Auflösung wurde
das Natriumhydrogenphosphat in d«:e Losung gelöst..
Die Lösung wurde auf das gewünschte Volumen mit injizierbarem Wasser gebracht« Γμ? pH-Wert lag
209885/1321
zwischen 6,7U1Hl 7»7= Die Losung wurde zur Entfernung
von Feststoffteilchen filtriert« durch Filtration sterilisiert und in vorsterilisierte
Neutralglasampullen unter aseptischen Bedingungen eingefüllte Unmittelbar vor Gebrauch wird der
Ampulleninhalt mit Natriuachlcridlosung zur Verabreichung
durch intravenöse Infusion verdünnte
Natürlich kann das Prostadiensaurederivat durch eine
äquivalente Menge eines anderen Frostanoesaurederivats
nach der Erfindung ersetzt werdeno
- 36 -
209885/1321
Claims (1)
- Patentansprüche1, Bostanoesäurederivat der FormelHOA-OH(OH)-X-OB4worin R ein Hydroxymethyl- oder Carboxyradikalt ein Alkoxycarbonylradikal mit bis su 11 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 3 oder 4- Kohlenstoffatomen, das als Substituenten ein ß- oder Y-Dialkylaminoradikal mit C^- bis C.-Alkylradikalen oder ein ß- oder Y-Pyrrolidino-, -Piperidino- oder -Morpho-20 98 8 5/1321linoradikal trägt, darstellt, und worin entweder R ein Hydroxyradikal oder ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R^ ein Wasserstoffatom darstellt, oder R und R^ zusammen das Oxoradikal bilden, und worin A ein Xthylen- oder Vinylenradikal darstellt, X ein Alkylenradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und R^ ein Alkylradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylradikal mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, mit der Hassgabe, dass Z und B* zusammen nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome enthalten,sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R^ ein Carboxyradikal darstellt.2ο Proβtanoesäurederivat nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Hydroxymethyl-t Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Xthoxycarbonyl-, Butozycarbonyl- oder n-Decyloxycarbonylradikal darstellt, dass R ein Hydroxy- oder Acetoxyradikal darstellt und R5 ein Wasserstoffatom darstellt, oder dass R2 und R5 zusammen das Oxoradikal bilden, dass A das Ätbylen- oder trans-Vinylenradikal darstellt, dass X ein geradkettiges Alkylenradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, und dass R4* ein Alkylradikal mit- 38 -20988 5./ 1 3211 bis 9 Kohlenetoffatomen darstellt, sowie die Ammoniumsalze, die AIi^y!ammoniumsalze mit 1 bis 4- C1- bis C^-Alkylradikalen, die Alkanolammoniumsalze mit 1 bis 3 2-Hydroxyätbylradikalen und die Alkalimetallsalze eines solchen Prostanoesäurederivats.3. Prostanoesäurederivat der Formel I gem'ass Anspruch 1, worin R1 das Carboxyradikal darstellt, R das fydroxyradikal, R* ein Wasserstoff atom, A das Ithylen- oder trans-7inylenradikal9 Z das Methylen-, Ithylen-, Trimethylen-, Tetramethylen- oder Pentamethylenradikal und R^ das Methyl-, A*thyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl- oder n-Hexy!radikal darstellt.4-. Crostanoesaurederiyat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe -X-OR^ das n-Propoxymethyl-, n-Butoxymethyl-, Isobutoxymethyl-, n-Pentylmethyl-, n-HeaQrlme*hyl-f 2-n-Butoxyäthyl-, 3-n-Propoatypropyl-, ^-Ithoxybutyl- oder 5-Methoxypenty!radikal ist»5. Prostanoesäurederivat der Formel I gemäss Anspruch 1,- 39 -209885/1321worin R* ein Carboxyradikal, ein Alkoxycarbonylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, das als Substituenten ein ß- oder Y-Dialkylaminoradikal mit C^- bis C^-Alkylradikalen oder ein ß- oder Y-^yrrolidino-, -Piperidino- oder -Morpholinoradikal trägt, darstellt, dass entweder R ein Ifydrozyradikal oder ein Alkanoylosyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R* ein Wasserstoffatom darstellt, oder dass R^ und R^ zusammen das Qxoradikal bilden, dass A ein Äthylenoder Vinylenradikal darstellt, dass Φ ein Wasserstoff» atom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und dass R^ ein Alkylradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylradikal mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R ein Carboxyradikal darstellt ο6. Die Verbindung 9a,11a,15-Trihydro^r-16~n-pentyloacy-17,18,19,SO-tetranor-S-cis-i3-trans-prostadiensaure.7. Die Verbindungen 9a,11a,15-Tribydro:^-i6-n-propc»y-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadiensäure,- 40 -209885/132116-n-Butoxy-9a» 11a» 15-trihydro3py-17» 18,19,20-tetranor-5-cis-13-trana-proStadiensäure,9a,11at15-Trihydroxy-16~i8Obut02y-17,18,19,20-tetranor-5-ci8-13-trans-proStadiensäure,16-n-He:xyloxy-9a, 11a, 15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor 5-cis-13-trans-pro8tadiensäure,17-n-Butoxy-9α, 11α, 15-trihydroxy-18,19,20-trinor~5-cis-13-trans-prostadiensäure,9α, 11α, 15-Trihydroary-18-n-pΓopoay-19,20-dinor·«·5-cis-13-tr ans-pro et adiens'aure ,19-Xthoxy-9a, 11a, 15=-trihydro3Qr-20-nor-5-cis-13-tran8-prostadiensaure und9a, 11a, ^ prostadiensäure.8. Proetanoesäurederivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es das stärker polare C-15-Epimer gemäss diinnschichtchromatographisehen Messungen ist»9ο Erostanoesäurederivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es in rasemischer Form vorliegt.209885/132110. Prostanoesäurederivat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass es in einer luteo-Iytisch wirksamen, optisch aktiven Form vorliegt.ο Verfahren zur Herstellung eines Prostanoesäurederivats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass(a) zur Herstellung der Verbindungen, worin R ein Carbozyradikal darstellt, eine Verbindung der FormelR2 /(CHg)5-COOHII 'A-CH-l-OR4oder ein Mischanhydrid dieser Verbindung, worin A, X, R2, R* und R die ο»a. Bedeutungen haben und R^ und R jeweils ein Tetrahydropyran-2-yloxyradikal oder ein Acyloxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, einer Hydrolyse unterworfen wird, worauf das Produkt gegebenenfalls, zur Bildung eines Salzes mit einer Base umgesetzt wird; · ■
oder dass
(b) zur Herstellung solcher Verbindungen, bei denenR ein Alkoaycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlen-209885/1321stoffatomen darstellt, eine Säure der FormelCH2 )5.COOHIIIA-CH-X-OR* I OHworin A, X9 Ir9 R* und R4 die o.a. Bedeutungen haben, mit einem Diazoalkan der !Formel B'„-Ng, worin R' ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, umgesetzt wird; oder dass(c) zur Herstellung solcher Verbindungen, bei denenR ein Alkoxycarbony!radikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen darstellt, ein Salz, ζ„Bo das Silbersalz, einer Saure der Formel II mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ζ«Bo dem Alkyljodid, umgesetzt wird; oder dass(d) zur Herstellung solcher Verbindungen, bei denen R1 das Hydrozymethy !radikal darstellt, ein Ester der Formel I, worin R ein Alkoxycarbony!radikal9 ZoBo ein Alkoxycarbony!radikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, darstellt, ioBo mittels eines Komplexmetallhydrids, beispielsweise Lithium-209885/1321- 43 =
aluminiumhydrid, reduziert wird«12, Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in einer wässerigen oder alkoholischen Losung eines Alkalimetallcarbonate bewirkt wird»13ο Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es mit Kaliumcarbonat in Methanol durchgeführt wird»14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Salz einer Säure der Formel II ein Silbersalz verwendet wird.Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Alky!halogenid ein Alkyl^odid verwendet wird.16« Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,dass die Reduktion mit einem Komplexmetallhydrid bewirkt wird.17· Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , dass als Komplexmetallhydrid Lifchiumaluminiumhydrid- 44 -0W85/T3 21verwendet wird.18. Pharmazeutische oder Veterinäre Masse, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Prostanoesäurederivat nach Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthält.Masse nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine entsprechende Form für orale Verabreichung, Inhalation, parenterale Verabreichung oder anale oder vaginale Anwendung hatο20. Masse nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form einer Tablette, einer Kapsel, eines Aerosols, einer Spritzflussigkeit, einer sterilen oder injizierbaren wässerigen oder öligen Losung oder Suspension oder eines Zäpfchens hatο21. Masse nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form einer sterilen, möglichst wässerigen Lösung eines Prostanoesäurederivate nach Anspruch 1 in einer Konzentration von 0,1 bis 10 ug/ml hat.PATENTANWÄLTEMt-INO. H. FINCKE, DIPL.-ING. H.BOM OIPL-ING. S.209885/1321
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