DE2404654A1 - Cyclopentanderivate - Google Patents
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Description
Cyclopentanderivate
Priorität: 31. Januar 1973 - Großbritannien
Priorität: 31. Januar 1973 - Großbritannien
Die Erfindung bezieht sich auf neue Cyclopentanderivate und insbesondere auf neue Cyclopentanderivate, welche den natürlich
vorkommenden Verbindungen analog sind$ die als Prostaglandin-IVjC*-
und Prostaglandin-Eo bekannt sind, wob^üf sie ein ähnliches
Spektrum von pharmakologischeu Eigenschaften zeigen und
für ähnliche Zwecke verwendet werden können. Die relative Wirkungskraft
der neuen Verbindungen ist jedoch hinsichtlich der speziellen gezeigten pharmakologisehen Wirkungen verschieden
von derjenigen der obigen natürlich vorkommenden Prostaglandine. Insbesondere wirken sie als luteolytische Mittel kräftiger
als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine. Das heißt also, daß im allgemeinen die Prostaglandin-ip 0^-Analogen
der vorliegenden Erfindung kräftiger sind als natürliches Prostaglandin-IgcC, und daß die Prostaglandin-Eo-Analogen
der vorliegenden Erfindung kräftiger sind als natürliches Prostaglandin-Eg. Die neuen Verbindungen sind jedoch weniger
kräftig als Stimulanzien für den glatten Uterusmuskel als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine-^0^ un<i ""E2» wes~
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halb sie hinsichtlich der luteolytischen Aktivität selektiver sind als die natürlichen Prostaglandine. Die neuen Verbindungen
sind deshalb von Vorteil, wenn sie als Contraceptiva, für
den Abbruch einer Schwangerschaft oder für die Kontrolle des östruszyklus verwendet werden. Außerdem sind sie brauchbar als
Hypotensiva oder für die Erleichterung eines Bronchospasmus und als Inhibitoren für eine Blutplattchenaggregation oder
der gastritischen Sekretion. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen
können auch Samen zugegeben werden, der für eine künstliche Besamung von Haustieren vorgesehen ist, wodurch
die Erfolgsrate der Besamung erhöht werden kann, und zwar insbesondere bei Schweinen und Rindvieh.
Gemäß der Erfindung werden also Cyclopentanderivate der
Formel
vorgeschlagen, worin E für ein Carboxy- oder Hydroxymethylradikal
oder ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlen-
2
stoffatomen steht; entweder R für ein Hydroxyradikal oder ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen steht
stoffatomen steht; entweder R für ein Hydroxyradikal oder ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen steht
•5 2 7>
und Ir für ein Wasser st off atom steht oder R und Ήτ gemeinsam
für ein Oxoradikal stehen? Z für ein Äthylen- oder cis-Vinylenradikal
steht; Y für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht; Z für eine direkte Bindung oder ein Alkylidenradikal
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht; entweder A für ein Alkylidenradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein
Äthylenradikal steht und B für eine direkte Bindung, ein Sauerstoff-oder ein Schwefelatom oder ein Alkylidenradikal
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht oder A für ein Sauerstoff-
409831/11 12
atom und B für ein Sauerstoffatom, ein Alkylidenoxyradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, worin das Sauerstoffatom
direkt an den Benzolring gebunden ist, oder ein Alkyliden-(alkylimino)-radikal
{Älkyliden-N(alkyl)-J , worin das Alkylidenradikal
1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und das Alkylradikal
1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und worin das Stickstoffatom direkt an den Benzolring gebunden ist, steht;
R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis
M- Kohlenstoffatomen steht oder GR zusammen mit dem benachbarten
Kohlenstoffatom von A oder B eine Doppelbindung bildet; Tp für ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkoxy- oder
Halogenoalkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht; und η für O, 1 o*der 2 steht; wobei die Verbindung O oder 1
Alkylsubstituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen an der Trimethylengruppe
Q-(C^)3-] trägt; wobei für diejenigen Verbindungen,
in denen R'' für das Carboxyradikal steht, auch
die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Basenadditionssalze davon eingeschlossen sind.
1
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise ein Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-.oder Decyloxycarbonylradikal, und zwar vorzugsweise ein geradkettiges solches Radikal.
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise ein Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-.oder Decyloxycarbonylradikal, und zwar vorzugsweise ein geradkettiges solches Radikal.
2
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise ein Acetoxy- oder Propionyloxyradikal.
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise ein Acetoxy- oder Propionyloxyradikal.
Ein geeigneter Wert für A oder B, wenn es für ein Alkylidenradikal
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise ein Methylen-, Ithyliden-, Propyliden- oder Butylidenradikal.
409831 /1112
Ein geeigneter Wert für B, wenn es für ein Alkylidenoxyradikal
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise ein Methylenoxy-, Äthylidenoxy- oder Propylidenoxyradikal,
und ein geeigneter Wert für B, wenn es für ein Alkyliden(alkylimino)-radikal steht, ist beispielsweise
ein Methylen(methylimino)-radikal C-CH
Ein geeigneter Wert für Z, wenn es für ein Alkylidenradikal mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise ein Methylen-,
Äthyliden- oder Propylidenradikal.
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkylradikal mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise ein Methyl-
oder Äthylradikal.
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Halogenatom steht, ist beispielsweise ein Chlor-, Brom-, Jod- oder
Fluoratom. Ein geeigneter V/ert für R-^, wenn es für ein
Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Methoxy-
oder Äthoxyradikal, und ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Halogenoalkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
steht, ist beispielsweise ein Trihalogenomethylradikal, wie z.B. das Trifluoromethylradikal.
Ein geeigneter Wert für den Alkylsubstituenten an der Trimethylengruppe
ist beispielsweise ein Methyl- oder Äthylradikal. Mögliche Werte für die Radikale
409831/1 112
sind deshalb beispielsweise die I-Benzocyclobutanyl-, 1-Benzocyclobutenyl-,
1-Indanyl-, 2-Indanyl-, 2-Indanylmethyl-,
2-(2-Indanyl)äthyl-, 1,2,3,4~Tetrahydro-2-naphthyl-, 2-Chromanyl-,
2-Indenyl-, Benzo \Λ , £] dioxoi-2-yl-, 2-Benzo [Vj furyl-,
2,3-Mhydrobenzo|V]fur-2-yl~, 2- und 3-BenzoJVJthienyl-,
2,3-Dihydrobenzo[b]thien-2~yl-, BenzoLij^-Jdioxan-^-yl- und
Benzomorpholin-2-yl-radikale, die gegebenenfalls wie oben
definiert substituiert sind.
Spezielle Werte für das Radikal
III
wenn η für 1 oder 2 steht, sind die ^-Chloroindan-^-yl-,
5,6"-Dichloroindan~2-yl-, 5-Methylindan-2-yl-, 5-Chlorobenzo|V]·
fur-2-yl-, 5-Chloro-2-methylbenzo[bJfur-2-yl-, 5-Methoxybenzo[b3fur-2-yl-
und 6-Methoxybe.nzo[b]fur-2-yl-radikale·
Ein geeignetes pharmazeutisch oder Veterinär zulässiges Basenadditionssalz ist beispielsweise das Ammoniumsalz,
ein Alkylammoniumsalz mit 1 bis 4 Alkylradikalen von jeweils
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkanolammoniumsalz mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen oder ein Alkalimetallsalz,
wie z.B. das Triäthylammonium-, Äthanolammonium-, Diäthanoiammonium-, Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalz.
Es ist zu beobachten, daß die Verbindungen der Formel I mindestens fünf asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten,
nämlich die Kohlenstoffatome 8, 9, 11, 12 und 15, wobei
die Konfigurationen von vieren derselben, nämlich 8, 9,
409831/1112
und 12, in der Formel I angegeben sind. Es wird weiterhin
darauf hingewiesen, daß die Kohlenstoffatome 2, 3» 4- und
16 auch asymmetrisch substituiert sein können, Es ist deshalb klar, daß diese Verbindungen in mindestens zwei optisch
aktiven Formen existieren können. Es wird auch darauf hingewiesen, daß die nützlichen Eigenschaften des ßacemats in
verschiedenem Ausmaß in den optischen Isomeren vorhanden sein können und daß sich die Erfindung auf die racemische
Form der Verbindungen der Formel I als auch auf jede optisch aktive Form bezieht, welche die obigen brauchbaren Eigenschaften
zeigt, wobei es eine Sache allgemeinen Wissens ist, wie die optisch aktiven Formen erhalten werden können und
wie ihre entsprechenden biologischen Eigenschaften bestimmt werden können.
Schließlich ist auch darauf hinzuweisen, daß die obige Definition
beide C-15-Epimere umfaßt und daß die Ausdrücke "stärker polare" und "weniger polare" Epimere, wie sie in
der Folge auf die Verbindungen angewendet werden, worin das C-16 asymmetrisch ist, sich jeweils auf ein Paar von
Diastereoisomeren beziehen.
Eine bevorzugte Gruppe von Cyclopentanderivaten der Erfindung wird durch die Verbindungen der folgenden Formel gebildet:
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worin R für ein Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Hydroxy-
methylradikal steht, E für ein Hydroxyradikal steht und
R-^ für ein Wasserstoffatom steht oder R und R^ gemeinsam
ein Oxoradikal bilden, R für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal, und zwar insbesondere ein Wasserstoffatom,
steht, A für ein Sauerstoffatom oder ein Methylenradikal steht, B für ein Methylenradikal steht und Ή? für ein Wasserstoff—,
Chlor— oder Bromatom, und zwar insbesondere ein Wasserstoff- oder Chloratom, oder ein Methylradikal steht,
wobei für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär"
zulässigen Basenadditionssalze gemäß obiger Definition eingeschlossen sind.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind: 15-(5-Chloroindan-2-yl)-9 öl ,11 oC,15-trihydroxy-16,17,18,
19120-pentanor-5-cis,13-trans-pro stadiens äure, 15-(5-Chloroindan-2-yl)-9
oC,11oc,15-trihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester,
15-(5-Chloroindan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadien-1,9
oc,11 oc,15-tetraol, 15-(5-Chloro-2,3-dihydrobenzo
jVj fur-2-yl) -9 oi, 11 oi-, 15-trihydroxy-16,17,18,
19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, 9<*- ,11c*—
15-Trihydroxy-15-(2-*iethylindan-2-yl) -16,17,18,19,20-pentanor-5-cis
,13-trans-prostadiensäure, 9 «^ ,11 cL ,15-Trihydroxy-15-(5-methylindan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure,
9^,1I <^-,15-Trihydroxy-15-(2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis
,-i 3-transprostadiensäure und 15-(5-Cliloi*o-2,3-äihydro-benzo[V]-fur-2-yl)
-11 <=c,15-dihydroxy-9-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure.
Die erfindungsgemäßen Cyclopentanderivate können in der Weise hergestellt werden, wie es in der !Technik für die
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2A0A654
Herstellung von chemisch analogen Verbindungen bekannt ist. Somit werden die folgenden Herstellungsverfahren für die
Gyclopentanderivate der Formel I als weitere Erscheinungsformen der Erfindung vorgeschlagen:
(a) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Carboxyradikal steht, Hydrolyse einer Verbindung der Formel:
R -_
'y<!l^ CH2X. (CH2 ) . COOH
6/
Y.CHR-Z-CR
-(R5)
oder eines gemischten Anhydrids davon, worin A, B, R , R , R , R , n, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und R für ein Tetrahydropyran-2-yloxyradikal oder
ein Acyloxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Verbindung 0 oder 1 Alkylsubstituent mit 1 bis
4· Kohlenstoffatomen an der Trimethylengruppe trägt, worauf,
wenn ein Salz gewünscht wird, das so erhaltene Produkt mit einer Base umgesetzt wird; oder
(b) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein
Älkoxycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, Umsetzung einer Säure der Formel I, worin R für
ein Carboxyradikal steht, mit einem Diazoalkan mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eines Salzes davon, beispiels- '
weise des Natrium- oder Silbersalzes, mit einem Alkylhalogenid mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. dem Alkyljodid;.
oder
(c) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein
409831/1112
Aikoxycarbonylradvial r.-it bis zu 11 Kohl c - : \ -: '.': ,-' ·.-,zh : -:tti .
Umsetzung einer Säure der lOrael IV, vcv:-v ., P, 3 , £;-% ί
Ii^j η, X, Y und Z die oben angegebener, '.."cc 1λι:·..:;· ι t-:■::: L^.
und B für eiu . jt..?ei;ydropyran~2-ylo:vrac.: ..v.l ste-.t '.-.-. "
Verbindung O oder 1 Alkyl subs ti tueni; tiit ί bis 4 ".ivi..-,.·; -o
aücmen an der Trimethylengruppe trägt, mit einem Λ,.Λδ,η.:.- ro- ; 1 bis 10 Kohlenstoff atom en in Gegenwart einer starken J.it, wie z.B. Toiuol-p-sulfonsäure, worauf, wenn die entsp: j '-.-ir\ u Carbonsäure gewünscht wird, der so erhaltene E^^er liyiio! i'ji. v/ird, beispielsweise mit Kaliuinhydroxid; oder
Ii^j η, X, Y und Z die oben angegebener, '.."cc 1λι:·..:;· ι t-:■::: L^.
und B für eiu . jt..?ei;ydropyran~2-ylo:vrac.: ..v.l ste-.t '.-.-. "
Verbindung O oder 1 Alkyl subs ti tueni; tiit ί bis 4 ".ivi..-,.·; -o
aücmen an der Trimethylengruppe trägt, mit einem Λ,.Λδ,η.:.- ro- ; 1 bis 10 Kohlenstoff atom en in Gegenwart einer starken J.it, wie z.B. Toiuol-p-sulfonsäure, worauf, wenn die entsp: j '-.-ir\ u Carbonsäure gewünscht wird, der so erhaltene E^^er liyiio! i'ji. v/ird, beispielsweise mit Kaliuinhydroxid; oder
(d) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein H
methylradikal steht, Reduktion eines Esters der £v.rmel I, v/cri.·.·.
R für ein Alkoxycarbonylradikal, beispielsweise ein Alkoxycarbonylradikal
mit bis zu 11 Kohlenstoff ^omsr., stehtv r-;it
einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. Li+'. i"=.;aaluminiuinh^irid.;
oder
(e) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Carb«
2 ^?
oxyradikal st^ht, R für ein Hydroxyradikal steht und R-^ für
ein Wasserstoffatom steht, Umsetzung einec Lactols aor Pormel
XCH(OH)-Z-CJT
ORIGINAL INSPECTED
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worin A, B, R , R , η, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumsalz,
wie z.B. dem Bromid, wobei die Verbindung 0 oder Λ Alkyl substituent
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen an der Trimethylengruppe
trägt, in Gegenwart einer starken Base, worauf, wenn ein Salz gewünscht wird, das so erhaltene Produkt mit einer
Base umgesetzt wird; oder
(f) Reduktion einer Verbindung der Formel:
CH2-X.(CH ) R1
VI
1 -5 H- 5
worin R , R , R , R , A, B, X, Z und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R' und R jeweils für ein Hydroxy- oder ein geschütztes Hydroxyradikal steht, wobei die Verbindung 0 oder 1 Alkylsubstituent mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen an der Trimethylengruppe trägt, beispielsweise mit Zinkborohydrid, Aluminium-triisopropoxid oder Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid, worauf, wenn R' und R jeweils für ein geschütztes Hydroxyradikal stehen, die Schutzgruppen entfernt werden und, sofern ein Salz gewünscht wird, das so erhaltene Produkt, worin R für eine Carboxygruppe steht, mit einer Base umgesetzt wird; oder
worin R , R , R , R , A, B, X, Z und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R' und R jeweils für ein Hydroxy- oder ein geschütztes Hydroxyradikal steht, wobei die Verbindung 0 oder 1 Alkylsubstituent mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen an der Trimethylengruppe trägt, beispielsweise mit Zinkborohydrid, Aluminium-triisopropoxid oder Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid, worauf, wenn R' und R jeweils für ein geschütztes Hydroxyradikal stehen, die Schutzgruppen entfernt werden und, sofern ein Salz gewünscht wird, das so erhaltene Produkt, worin R für eine Carboxygruppe steht, mit einer Base umgesetzt wird; oder
(g) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein
Hydroxyradikal steht und R^ für ein Wasserstoff atom steht,
Reduktion beispielsweise mit einem komplexen Metallhydrid,
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beispielsweise einr-n Lithium-tri.(niederalkyl)-aluminiumhydrid,
wie z.B. Liiiiium-tri-s-bucyl-aluminium-hyärid, cder
einea- 3orohydrid, wie z.B. Natriumborohydrid, der entsprechenden
Ver
kai bilden.
kai bilden.
chenden Verbindung, in der R und Ή/ gemeinsam ein Oxoradi-
Ein geeignetes Gemisch des Anhydrids ist ein gemischtes Anhydrid mit einer niedrigeren Alkansäure, wie z.B. einer
niedrigeren Alkansäure mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Essigsäure, und ein geeignetes Phosphoniumsalz .
ist beispielsweise das Bromid.
Die Hydrolyse beim Verfahren (a) kann unter- entweder sauren
oder unter basischen Bedingungen aus^efübx-L uer^on, beiepiels-
veise- in v/äßriger Essigsäure, wenn R° für ^in ierraiiydrcp./x^'-ylradikal
stehtv oder in einer wäßrigen oder «l-kciiolisehen Lesung eines Alkalimetallcarbonate, beispielsweise Kaliumcarbonat
in Methanol, wenn R für ein Acyloxyradikal s«eht» Die
Hydrolyse kann außerdem bei Raumtemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur bis zu 60 0 ausgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial der Formel IV, worin X für ein eis-Viziylenradikal
steht und Y für ein trans-Vinylenradikal Eteht, R für ein Hydroxyradikal steht und R^ für ein Wasser
stoff atom steht, kann erhalten werden durch Reaktion des bekannten Aldehyds VII (Ac » Acetyl oder p-Phenylbenzoyl)
mit einem Phosphonat der Formel
(CH5O)2PO-CH2OO.ZR9
worin E für
BAD ORIGINAL
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steht (welchesaus Methylphosphonsäure-dimethylester und einem
Ester R .Z.COOAlkyl) hergestellt werden kann, in Gegenwart
einer starken Base, oder mit einem Phosphoran der Formel R Z.CO.CH:PPh, (welchesbeispielsweise aus Triphenylphosphin
und einer Verbindung der Formel R .Z.CO·CH2J hergestellt
wird),wobei ein Enon VIII entsteht. Das Enon VIII wird mit Zinkborohydrid oder einem Aluminiumtrialkoxid, wie z.B.
Aluminium-triisopropoxid, zum entsprechenden Enol IX umgesetzt, und die schützende Acylgruppe wird dann mit Kaliumcarbonat
in Methanol entfernt, wobei ein Diol X erhalten wird. Das Diol X wird entweder mit Diisobutyl-aluminiumhydrid
zum Lactolausgangsmaterial der Formel IV reduziert oder als Bis-tetrahydropyranyläther XI geschützt, worauf
dann der Lactonring mit Diisobutyl-aluminiumhydrid reduziert wird, wobei ein Lactol XII entsteht (R *« Tetrahydropyran-2-yloxy).
Alternativ wird das Diol X direkt mit Diisobutyl-aluminium-hydrid
reduziert, wobei ein Triol entsteht, welches acyliert und selektiv hydrolysiert werden
kann, so daß der Lactol-bis-ester (XII, R = Acyloxy) erhalten
wird. Das Lactol XII wird mit dem Phosphoniumylidanion, das aus (4-Carboxybutyl)-triphenyl-phosphoniumbromid
und einer starken Base erhalten worden ist, umgesetzt, wobei eine Carbonsäure der Formel IV entsteht.
Das Ausgangsmaterial der Formel IV, worin X für ein Äthylenradikal
steht und das beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, kann durch selektive Hydrierung der entsprechenden
Verbindung der Formel IV erhalten werden, worin X für das cis-Vinylenradikal steht, und das Ausgangsmaterial
der Formel IV, worin Y für das Ithylenradikal steht, kann durch Hydrierung eines Zwischenprodukts X oder XI erhalten
werden, wobei das Hydrierungsprodukt·an Stelle des Zwischenprodukts
X oder XI im Rest der obigen Reaktionsfolge verwendet wird.
0 9 8 3 1/1112
r\
HO
+ (MeO )2Ρ. CHCO. ZR9 )
VII VIII
CHR6.ZR9
XII
Ae s Acetyl oder p-Phenylbenzoyl
409831 /1112
Das Ausgangsmaterial der Formel IV, worin R für ein Alkanoyloxyradikal
steht, kann aus der entsprechenden Verbindung er-
halten werden, worin R für ein Hydroxyradikal steht, und
zwar durch Acylierung mit einem Säureanhydrid in Pyridin, wobei ein 9-Ester-1-Mischanhydrid erhalten wird.
2 *5
Das Ausgangsmaterial der Formel IV, worin R und R^ gemeinsam
das Oxoradikal bilden, kann aus dem entsprechenden Ausgangs-
2 material der Formel IV erhalten werden, worin R für Hydroxy steht und R für Wasserstoff steht, und zwar durch Oxidation
mit Jones-Reagens (Chromsäure in Aceton), worauf sich nach Bedarf eine Hydrolyse der Tetrahydropyranylschutzgruppen
oder eine Veresterung der Carbonsäuregruppen anschließt.
Das Ausgangsmaterial der Formel V kann durch saure Hydrolyse des entsprechenden Bis(tetrahydropyranyl-äthers) XII, (R =
Tetrahydropyran-2-yloxy) erhalten werden.
Das Ausgangsmaterial VI kann aus der bekannten Verbindung 4-ß-Dimethoxymethyl-2,3, 3aß, 6aß-tetrahydro-5oc -hydroxy-6ß-3odo-2-oxocyclopenteno
[V]furan (XIH) erhalten werden durch
Behandlung mit Tributylzinn-hydrid, wobei das dekodierte
Lacton XIV erhalten wird. Die 5oc-Hydroxygruppe wird als
Tetrahydropyran-2-yläther XV geschützt, das Lacton wird
zum Lactol XVI unter Verwendung von Diisobutyl-aluminiumhydrid reduziert und das Lactol wird mit (4—Carboxy-butyl·)—
triphenylphosphonium-bromid umgesetzt, wodurch das Cyclopentanolderivat
XVII erhalten wird, das durch Umsetzung mit Toluol-p-sulfonsäure in Methanol einen Methylester XVIII ergibt. Die Hydroxygruppen werden verestert, beispielsweise
mit 4—Phenylbenzoylchlorid, wobei die .Verbindung XIX erhalten
wird, und das Acetal wird in einen Aldehyd XX hydrolysiert, der mit einem Phosphonat (CH^O)gPO.C^CO.ZR" oder
409831/1 112
24Q4654
η
einem Phosphoran Ph^PtCH.CO.ZR in Gegenwart einer starken Base umgesetzt wird, wobei das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel VI erhalten wird, worin X für cis-Vinylen und Ir und R jeweils für ein Alkanoyloxy- oder Aroyloxyradikal stehen.
einem Phosphoran Ph^PtCH.CO.ZR in Gegenwart einer starken Base umgesetzt wird, wobei das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel VI erhalten wird, worin X für cis-Vinylen und Ir und R jeweils für ein Alkanoyloxy- oder Aroyloxyradikal stehen.
Wenn das Ausgangsmaterial der Formel VI, worin X für ein
Äthylenradikal steht, gewünscht wird, dann wird der Methylester XVIII hydriert, worauf der hydrierte Methylester an
Stelle des Methylesters XVIII in den folgenden Reaktionsstufen verwendet wird.
Alternativ werden die Cyclopentanolderivate XVII mit Diazomethan
zu einem Methylester XXI verestert, und das Hydroxyradikal wird ebenfalls verestert, beispielsweise mit 4-Phenylbenzoylchlorid,
wobei die Verbindung XXII entsteht. Die Tetrahydropyranyläthergruppe
wird mit verdünnter Säure in Metha-r nol hydrolysiert, und das Acetal XXIII wird in einem Zweiphasensystem
aus konzentrierter Salzsäure und Chloroform hydrolysiert, wobei das gewünschte Ausgangsmaterial VI entsteht,
worin X für ein cis-Vinylenradikal steht, R' für ein
4-Phenylbenzoyloxyradikal steht und R für ein Hydroxyradikal
steht. ·
Es ist darauf hinzuweisen, daß eine optisch aktive Verbindung der Erfindung entweder dadurch erhalten werden kann, daß man
das entsprechende Racemat trennt, oder dadurch, daß man die oben beschriebenen Reaktionsfolgen durchführt, wobei man von
einem optisch aktiven Zwischenprodukt ausgeht, wie z.B. von dem optisch aktiven Aldehyd der Formel VI (Ac ·= Acetyl oder
p-Phenylbenzoyl).
Wie oben angegeben, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein Profil von pharmakologischen Eigenschaften, das
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ι /
CX
ηο
XIII
OH
OH
• I
HO
XIV
τηρ:.ό
. XV
CH(OCH3J2
THP..0
/ THP. 0
/CH2
H2.X.
ι " CH(OCH
XVI
XVII
HO \
X.
CH(OCH^)2
HO
XVIII
PB(? ; CH0.X.(CH0)^COOCH-
PBO1
CH(OCH,J0
J 2
J 2
CH2.X.(CH2J3COOCH,
PBO
/ CHO
XIX
XX
PB = Jj-Phenylbenzoylj THP = Tetrah.ydropyran-2-yl. ·
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sich vom Profil der natürlich vorkommenden Prostaglandine-Pg«*.
uacl -E2 unterscheidet. Beispielsweise sind 15-(5-Chloro-2,3-dihydr
ob enz ο (V] £ur-2-yl) -9 oC, 11 <^, 15-trihydr oxy-16,17,
18,19»20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure und
9 oi,11gl,15-Trihydroxy-15-(5-chloro-2-indanyl) -16,17,18,
19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure in einem
luteolytischen Test beim Hamster (orale Dosierung) annähernd 50mal so aktiv, wobei sie aber nur ein Fünftel der
Stimulierungsaktivität auf den glatten Muskel von Prostaglandin-FooC
besitzen. Bei keiner der erfindungsgemäßen Verbindungen
wurde in den verwendeten Dosierungen eine Toxizität festgestellt.
Wie weiter ' oben bereits festgestellt wurde, eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise zum Einleiten
einer Bewegung bei der Geburt. Pur diesen Zweck werden sie in der gleichen Weise verwendet wie die natürlich
vorkommenden Prostaglandine E^ und E2, d.h. also durch Verabreichung
einer sterilen, im wesentlichen wäßrigen Lösung, die von 0,01 bis 10/Ug/ml, vorzugsweise 0,01 bis 1 Aig/ml,
von der aktiven Verbindung enthält ., durch intravenöse, extraovulare oder intraamniotische Verabreichung, bis die
Bewegung beginnt. Pur diesen Zweck können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Korabination oder gleichzeitig
mit einem Uterusstimulans, wie z.B. Oxytocin, in der gleichen Weise verwendet werden, wie es bei der kombinierten
oder gleichzeitigen Verabreichung von Prostaglandin-P^,0^
und Oxytocin für das Einleiten der Bewegung bekannt ist.
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung für die Kontrolle des östruszyklus bei Tieren verwendet wird, dann wird sie in
Kombination oder gleichzeitig mit einem Gonadotrophin,
wie z.B. PMSG (pregnant mare serum gonadotrophin) oder HCG
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XVII
■> ■ ■;
.-CH2 ."Χ. (CH2J3COOCH3
τηρΌ
PBQ^
THP O
PBOv
^ CH2.X.(CH^)3COOCH3
CH(OCH3).
XXII
VI
XXIII
,X-(CHg)3COOCH3
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(human chorionic gonadotrophin) verwendet, um das Einsetzen des nächsten Zyklus zu beschleunigen*
So werden also gemäß der Erfindung weiterhin pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen vorgeschlagen, die ein erfindungsgemäßes
Cyclopentanderivat zusammen mit einem pharmazeutisch oder Veterinär " zulässigen Verdünnungsmittel oder
Trägermittel enthalten*
Die Zusammensetzungen können die verschiedensten Formen aufweisen,
wie z.B.: für orale Verabreichung geeignete Formen, wie z*B* Tabletten oder Kapseln« für Inhalation geeignete
Formen, wie z.B. Aerosol oder spritzbare Lösungen; für parenterale oder infusioneile Verabreichung geeignete Formen,
wie z.B. steril in-jizierbare wäßrige oder Ölige Losungen oder Suspensionen; oder für anale oder vaginale Verabreichung
geeignete Formen, wie z.B. Suppositorien.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch herkömmliche
Maßnahmen hergestellt werden. Sie können auch die üblichen Exzipientien enthalten. Eine bevorzugte Zusammensetzung
ist eine sterile, im wesentlichen wäßrige Lösung, die zwischen 0,01 und 10/Ug/ml einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Rp-Werte beziehen sich auf Dünnschichtchromatographie
auf Silicagelplatten, die von der Firma Merck in Darmstadt geliefert werden. Die Flecken wurden entweder durch Fluoreszenz
oder durch Bespritzen der Platten mit einer Lösung von Cer(IV)-ammonium-nitrat in Schwefelsäure entdeckt. Die Massenspektrumsdaten der Verbindungen der F-Reihe beziehen sich
auf die Per(trimethylsilyl)derivate, das sind normalerweise die Tetra-trimethylsilyl-derivate von Verbindungen, worin
R für Carboxy oder Hydroxymethyl steht, und Tris-trimethylsilyl-derivate
für Verbindungen, worin R für ein Alkoxycarbo-
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nylradikal steht. Die Massenspektrumsdaten für die Verbindungen der Ε-Reihe beziehen sich normalerweise auf die Tris-trimethylsilyl-9-methoxim-derivate.
Eine Lösung von 193 mg 9<* -Hydroxy-15-(2,3-dihydrobenzo \b]-f
ur-2-yl) -11 oc, 15-bis-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-16,17,18,
19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure in 3 ml eines
2:1-Gemischs aus Essigsäure und Wasser wurde .zwei Stunden
bei 5O0C gerührt. Die Lösungsmittel wurden eingedampft, der
Rückstand wurde in 2 ml verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung aufgelöst, und die Lösung wurde dreimal mit je
2 ml Ithylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden verworfen.
Die wäßrige Lösung wurde mit 2n wäßriger Oxalsäure auf pH 4- angesäuert, und die angesäuerte Lösung wurde viermal
mit je 5 ml ithylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden mit einem 1:1-Gemisch aus gesättigter Kochsalzlösung
und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Abdampfung des Äthylacetats bestand der Rest aus einem Gemisch
der C-15~Epimeren der 9cC,1106,15-Trihydroxy-15-(2,3-dihydrobenzo[b]fur-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure*
Dünnschichtchromatographie auf Silicagelplatten, die von der 3?irma Merck in Darmstadt geliefert
wurden, wobei ein Gemisch aus 3 # Essigsäure in Äthylacetat
als Entwicklungsmittel verwendet wurde, trennte die C—15—
Epimeren, welche Rj-Werte von 0,3 bzw. -0,4 aufwiesen. Das
NMR-Spektrum eines.jeden Isomers (in deuteriertem Aceton)
zeigte die folgenden charakteristischen Banden (S -Werte):
3,12, 2H, Doublet, Benzofuryl-C-3-Protonen,
3»7-5tO, 7H, Multiplet, 3-CH(OH)- und Benzofuryl-C-2-Protonen,
5,2-5,8, ή-Η, Multiplet, olefinische Protonen,
6,6-7,.2, 4-H, Multiplet, aromatische Protonen.
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Das Massenspektrum des stärker polaren Epimers ergab M^ =
675,3365 (berechnet für C55H62O5Si4 = 675,3391).
Der als Ausgangsmaterial verwendete Bis-tetrahydropyranyläther
kann wie folgt hergestellt werden:
33 ml einer 2,1 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan
wurden zu einer Lösung von 8,5 g Methylphosphonsäure-dimethylester
in trockenem !Tetrahydrofuran bei -780C in einer
Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von 6,09 g des 2,3-Dihydrobenzo [V]furan-2-carbonsäure-methylestersin
35 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben, worauf das Gemisch 4· Stunden bei -78°C
gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem
Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus 100 ml Äther und 20 ml Wasser geschüttelt, und die organische
Phase wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet, die Lösungsmittel wurden
eingedampft, und der Rückstand wurde ohne Reinigen verwendet. Rj1 β 0,5 (10 # Methanol in Äthylacetat).
Eine Lösung von 1,05 g 2-0xo-2-(2,3-dihydrobenzo[bJ-fur-2-yl)-äthylphosphonsäure-dimethylester
in 20 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan mit -780O wurde mit 1,57 ml einer 2,1 m
Lösung von n-Butyllithium in Hexan behandelt, und das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung
von 1,05 g 5oC-(4-Phenylbenzoyloxy)-4ß-formyl-2-oxo-2,3,3aß,
6aß-tetrahydrocyclopentenoQf]furan in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan
zugegeben, und nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Eisessig neutralisiert, worauf alle Lösungsmittel
durch Verdampfen unter vermindertem Druck unterhalb 350C entfernt wurden. Der Rückstand wurde mit Äther gerieben,
wobei das ungesättigte Ketonprodukt als weißer IPest-
0 9 8 31/11 12
stoff erhalten wurde. Hp « 0,7 (Iii-Äthylacetat/Toluol).
Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (6 -Werte):
5,0-5,4-, 3H, Multiplet, C-5-, C-6a- und Benzofuryl-C-2-Protonen,
6,5-7,3, 6H, Multiplet, olefinische und aromatische Benzofuryl-Protonen,
7,^—8,2, 9H, Multiplet, andere aromatische Protonen.
Zu einer Lösung von 566 mg des ungesättigten Ketons in 25 ml
Toluol wurde eine Lösung von 8,9 ml einer 6,32 m Lösung von Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid in Toluol zugegeben.
Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur wurde eine gesättigte Natrium-hydrogen-tartrat-Lösung zugegeben, worauf das Gemisch
10 Minuten gerührt wurde. Dann wurden 50 ml Äthylacetat zugegeben,
wurde die organische Phase abgetrennt und getrocknet, und wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft,
wobei ein Gemisch der epimeren Enole erhalten wurde,
Hp = 0,4- und 0,5 (25 $ Methylendichlorid in Äthylacetat),
welche mit Isoborneol verunreinigt waren.
Zu einer Lösung von 563 mg des rohen Enolgemischs in einem
4:1-Gemisch von Methanol und Methylendichlorid wurden 175 mg wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben. Nach einem 3 Stunden
dauernden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Salzsäure auf pH 5 angesäuert und mit 50 ml Äthylacetat
verdünnt. Das Gemisch wurde aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen.
Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem.Druck eingedampft.
Das rohe Produkt wurde auf "Florisil" (Warenzeichen)
chromatographiert, wobei Äther als Eluiermittel verwendet
wurde. Es wurde ein epimeres Gemisch der Diole, Rp =»
0,3 (5 # Methanol in Methylendichlorid) erhalten. Das 'NMR-Spektrum
in Deuteriochloroform zeigte die folgenden Merk-
4 0 9 8 31/1112
male (6 -Werte):
3,7-5,0, 4-H, Multiplet, C-^ C-6a7 G-15- und Benzofuryl-C-2-Protonen,
5,63, 2H, Multiplet, olefinische Protonen, 6,6-7,3, 4-H, Multiplet, aromatische Protonen.
Zu einer Lösung von 24-4- mg der epimeren Diole in 2,5 ml
Methylendichlorid wurden unter einer Stickstoffatmosphäre
aufeinanderfolgend 0,7 ml umdestilliertes 2,3-Dihydropyran '
und 0,1 ml einer 1 #igen Lösung von wasserfreier Toluol-psulfonsäure
in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 10 Minuten wurden 3 Tropfen«Pyridin zugegeben, worauf sich der Zusatz
von 4-0 ml Äthylacetat anschloß. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend
mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet.
Abdampfen der Lösungsmittel ergab ein Gemisch der epimeren Bis-tetrahydropyranyl-äther als klares öl, R™ = 0,6 (Äthylacetat).
Zu einer Lösung von 390 mg der epimeren Bis-tetrahydropyranyläther
in 20 ml trockenem Toluol wurden unter einer Stickstoffatmosphäre bei -78°C 1,44 ml einer 2,2 mMol/ml-Lösung von
Diisobutyl-aluminium-hydrid in Toluol zugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Reaktion durch tropfenweisen Zusatz von 3 ml
Methanol abgeschreckt, und nach weiteren 15 Minuten bei Raumtemperatur
wurden 25 ml eines 1:1-Gemischs aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser zugegeben, worauf das Gemisch dreimal
mit ije 50 ml' Äthylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt
wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und dann wurden die Lösungsmittel abgedampft, wobei ein
Gemisch der Epimeren des Bis-(tetrahydropyranyl-äther)-lactols,
4ß-[V-(2,3-IKihydrobenzo |[b]:f"tir-2-yl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-trans-butenyl~j-2,3
» 3aß * 6aß-t etrahydto*-2—
hydroxy-5ot -(tetrahydropyran-2-yloxy) cyclopentene [bjfuraBt,-
40983t/1t12
Rjv = 0,5 (5 % Methanol in Methylendichlorid) erhalten wurde.
886 mg fein pulverisiertes (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid
wurden unter Vakuum eine Stunde auf 1000G erhitzt. Der evakuierte Reaktionsbehälter wurde mit einer trockenen Stickst
off atmosphäre gefüllt, der Feststoff wurde in 5 ml Dimethylsulfoxid
aufgelöst, und die Lösung wurde auf Rauntemperatur abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden tropfenweise 1,93 ml einer
2 m Lösung von Methansulfinylmethyl-natrium in Dirnethylsulf—
oxid zugegeben, worauf sich der Zusatz von 373 mg des Gemischs der Epimeren des Bi s-( tetrahydropyranylether)-lactols in
einem Gemisch aus 10 ml Dimethylsulfoxid und 2 ml Benzol anschloß.
Die Losung wurde 3 Stunden gerührt, und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck bei
einer Temperatur unterhalb 40° C entfernt. Der Rückstand wurde
mit 10 ml V/asser und 10 ml Äthylacetat geschüttelt, und die wäßrige Phase wurde abgetrennt.und zweimal mit je 10 ml
Äthylacetat extrahiert, worauf die Extrakte verworfen wurden. Die wäßrige Lösung wurde mit 2 η Oxalsäure auf pH 3 bis 4
angesäuert und fünfmal mit je 10 ml eines Gemischs aus gleichen Teilen Äther und Petroläther (Kp 40 bis 60°C) extrahiert.
Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Abdampfen der
Lösungsmittel ergab 15-(2,3-Dihydrobenzo[b]fur-2-yl)-9oC-hydroxy-11
ou ,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,
20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure als klares öl,
Rp = 0,3 (5 % Methanol in Methylendichlorid).
185 mg 15-(Benzo[i ,4]dioxan-2-yl)-15-0X0-9o6,11o6-di-(4-phenylb
enzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-transprostadiensäure-methylester
wurden in 4,0 ml trockenem Toluol unter Argon bei Raumtemperatur gerührt und mit ·
4 0 9 8 3 1/1112
2,17 ml einer 0,323 m Lösung von Diisobornyloxy-aluminiumisopropoxid
(3 Äquivalente) in Toluol behandelt. Nach 1 1/4 Stunden wurde das Gemisch zwischen 0,5 ml Äther und 1,0 ml
Ithylacetat verteilt und durch "Hyflo" (Warenzeichen) filtriert,
worauf das Filterkissen zweimal mit· je 4 ml Äthylacetat
gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 4 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei ein rohes öliges Produkt zurückblieb, das
auf 2 g Florisil chromatographiert wurde. Elution mit 5 bis 10 # Äthylacetat in Toluol ergab das Enol, 15-(Benzo [Ϊ ,4] dioxan-2-yl)-15-hydroxy-9c£
,11 o(. -di(4-phenylbenzoyloxy)-16,17
>18,19,20-pentanor-5-ci s,13-trans-pros tadi ensäuremethylester,
Rj, = 0,4 (25 % Äthylacetat in Toluol).
64 mg des Enols wurden bei Raumtemperatur unter Argon in
einem Gemisch aus 0,8 ml Methanol, 0,6 ml Wasser und 1,0 ml Aceton mit 0,8 ml einer 1 m Lösung von Kaiiumhydroxid in
Methanol 16 Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand
wurde zwischen 12 ml Wasser und 3mal 10 ml Äther verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und durch "Hyflo"
filtriert, wobei das Filterkissen mit 2 ml V/asser gewaschen wurde. Das Filtrat wurde mit 2 η Salzsäure auf pH 1 angesäuert
und dreimal mit 10 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 5 ml Kochsalzlösung gewaschen
und über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, worauf das Lösungsmittel abgedampft wurde, wobei ein fester Rückstand
zurückblieb, der aus 4-Phenylbenzoesäure und einem Gemisch der C-15-Epimeren von 15-(Benzo[i,4jdioxan-2-yl)-9
c6,11c^,15-trihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5~cis,13-trans-prostadiensäure
bestand. Die Epimeren wurden durch präparätive DünnschichtChromatographie auf Silicagel ge-
409831 /1112
trennt, R^ = 0,3 und 0,4 (5 # Essigsäure in Äthylacetat).
Das NMR-Spektruin eines jeden. Epimers in Deuteriochloroform
zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (<*>-Werte):
3,8-4,3, 6H, Multiplet, 3> CH(OH) und C-2- und C-3-Protonen
des Benzodioxanylradikals,
4,8, 3H, breit, 3-Hydroxyprotonen, 5,1-5,8, 4H, Multiplet, olefinische Protonen,
6,88, 4H, Singlet, aromatische Protonen.
Das Massenspektrum des stärker polaren Epimers ergab Mw
» 706,3562 (berechnet für C55H52O7Si4 » 706,3574).
Der als Ausgangsmaterial verwendete 15-(BenzoQi ^^dioxan^-
yl^^-oxo^ o^iioc-di-^-phenylbenzoyloxy^ie^jiSjig^O--pentanor—5-cis,13—trans-prostadiensäure—methylester
kann wie folgt hergestellt werden:
Benzo[i,4]dioxan-2-carbonsäure-methylester wurde durch das
im zweiten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren in [2-(Benzo [i ,4]dioxan-2-yl)-2-oxq] äthylphosphonsäure-dimethylester
umgewandelt, Kp 2340C bei 0,1 mm Hg, R- « 0,3
(50 % Äthylacetat in Toluol).
Eine Lösung von 131 mg (1,5 Äquivalente) \ß-(Benzο Ql ,4J-dioxan-2-yl)-2-oxo]äthylphosphonsäure-dimethylester
in 2,0 ml Dirnethoxyäthan wurde unter Argon gerührt und in einem
Chloroform/llDrikoldM-Bad abgekühlt und mit 177 /ul einer 2,2 m
Lösung von Butyllithium in Hexan behandelt, worauf sich nach wenigen Minuten der Zusatz einer Lösung von 225,7 mg 7-[2ß-Formyl-3oi
, 5<*/-di(4-phenylbenzoyloxy)-cyclöpent-1 ot-yljhept-5-cis-ensäure-methylester
in 1,5 ml Dimethoxyäthan anschloß. Das Kühlbad wurde dann entfernt, und nach 2 Stunden wurden
einige Tropfen Essigsäure und dann 200/Ul Wasser zugegeben,
um den pH auf ungefähr 6 einzustellen. Das Lösungsmittel
'409831/1 112
wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen 15 ml Wasser und einmal 30 ml Äthylacetat und
einmal 15 ml Ithylacetat verteilt. Die organische Schicht
wurde abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen und dann über
Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Bildung eines viskosen Öls eingedampft*
Dieses öl wurde entweder durch Chromatographie auf 2 g Florisil unter Elution mit 5 % Äthylacetat in Toluol oder
durch Triturierung mit 10 ml Methanol gereinigt, wobei das Enon, 15-( Benzo [i,4~]dioxan-2-yl)-15-0X0-9^, 11 c£-di-(4-phenyl-benzoyloxy)
—16,17 >
18,19,20-pentanor-5*-cis, 13—trans—
prostadiensäure-methylester, R™ = 0,7 (Äther), erhalten
wurde.
Der im obigen Verfahren verwendete Aldehyd 7-[2-ß-Formyl-3
0^»5 oL -di (4-phenylbenzoyloxy) cyclopent-1 oC -ylj hept-5-cisensäure-methylester
kann wie folgt hergestellt werden:
4,0 g 4ß-Dimethoxymethyl-2,3,3aß,6aß-tetrahydro~5o<.-hydroxy-6ß-jodo-2-oxocyclopenteno[bJ
furan in 40 ml trockenem Toluol wurden bei 800C unter Argon mit 6,6 g Tri-n-butyl-zinnhydrid
18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand
wurde mit 100 ml Petrolather (Kp 40 bis 6O0C) 30 Minuten
lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdekantiert, und das zurückbleibende öl wurde auf 50 g "Florisil" (Warenzeichen)
chromatographiert. Elution mit Gemischen, die 25 % Äthylacetat
in Toluol enthielten, und abschließend mit Äthylacetat ergaben 4ß-Dimethoxymethyl-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-5oC-hydroxy-2-oxocyclopenteno[b]furan
als Öl, R51 = 0,3 (20 % Aceton in Chloroform). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform
zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (6-Werte):
409831/1 1 12
5,40 und 5,4-2, 6H, 2 Singlets, Methoxy
4,04-4,36
1H, Multiplet, 5ß-Proton,
1H, Doublet, -CH(OMe)2, . 1H, Multiplet, 6aß-Proton.
4,01 g 4ß-Dimethoxymethyl-2,3i3aß,6aß-tetrahydro-5c<.--hydroxy-
2-oxocyclopenteno\b] furan wurden unter Argon in 30 ml trockenem
Toluol gerührt, und die resultierende Lösung wurde mit einem Überschuß von 17 ml frisch destilliertem 2,3-Dihydropyran
und dann 2 ml einer 0,1 #igen (G/V) Lösung von Toluolp-sulfonsäure
in trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Nach 3/4 Stunde wurde das Gemisch mit 0,50 ml Pyridin behandelt
und dann zwischen 150 rol Äthylacetat und 75 nil gesättigter
Natriumbicarbonatlosung verteilt. Die organische Schicht wurde
abgetrennt, mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. -Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft, wobei ein rohes Lacton, 4ß-Dimeth- ·
oxymethyl-2,3» 3aß,6aß-tetrahydro-2-oxo-5oC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentene
jbjfuran, R51 - 0,70 (20 % Aceton in
Chloroform), erhalten wurde. 6,2 g des rohen Lactons wurden unter Rühren und unter Argon bei ungefähr —6O0C (Chloroform/
"Drikold"-Kühlbad) ("Drikold" ist ein eingetragenes Warenzeichen)
in 120 ml trockenem 1,2—Diraethoxyäthan aufgelöst, worauf
11,2 ml 1,7 m Diisobutyl-aluminium-hydrid zugegeben wurden. Nach 30 Minuten wurden 3 ml Methanol zugegeben und wurde das
Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und zwischen 600 ml üthylacetat und 300 ml eines 1:1-Gemischs aus gesättigter
Kochsalzlösung und Wasser verteilt. Das gesamte Gemisch wurde durch Kieseiguhr ("Hyflo" - eingetragenes Warenzeichen)
filtriert, und die beiden Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 300 ml ä.thylacetat extrahiert, und die vereinigten
organischen Schichten wurden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und
die Lösungsmittel wurden eingedampft, wobei das rohe Lactol, 4ß-Dimethoxymethyl-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-2-hydroxy-5et-
4 0 9 8 31/1112
241)4654
(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopenteno[bjfuran, als öl,
R = 0,4· (20 % Aceton in Chloroform) erhalten wurde.
24,8 g einer gerührten Lösung von (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid
in 50 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) wurden
langsam unter Argon und unter Kühlen in einem Eis/Wasser-Bad mit 5^,5 ml 2 m Methansulfinylmethyl-natrium (2,5 Äquivalente)
in DMSO behandelt, wobei eine Lösung des entsprechenden Ylids gebildet wurde. 6,3 g des rohen Lactols in 150 ml
trockenem DMSO wurden dann bei Raumtemperatur zur Ylidlösung zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Ί/4 Stunden gerührt,
worauf dann 1 ml Wasser zugegeben wurde. Das DMSO wurde
dann unter Hochvakuum bei einer Temperatur nicht über 50°C eingedampft. Der zurückbleibende Gummi wurde zwischen viermal
225 ml Äther und 150 ml Wasser verteilt. Die wäßrige
Schicht wurde abgetrennt, mit 2 η Oxalsäure auf· annähernd pH 4 angesäuert und dann mit dreimal JOO ml eines 1:1-Ge~
mischs von Ither und Pentan extrahiert. Die Extrakte wurden mit 150 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei die rohe Säure, 7-pß-Dimethoxymethyl-5°i'-hydroxy-3c5c-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopent-1o6-ylj
hept-5-cis—ensäure, als öl erhalten wurde,
die sich für die Verwendung in der nächsten Stufe der Synthese eignete. Eine Probe wurde durch Chromatographie auf
Silica (70:1) gereinigt, wobei das Produkt mit 2 $ Methanol
in Toluol als öl eluiert wurde, R^1 = 0,4 (5 # Methanol in
Methylenchlorid).. Das NMR-Spektrum in Deuteriοchloroform
zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (S -Werte):
3,35, 6H, Singlet, Methoxy, 3,3-3,65, 1H, 3,68-4,0, 1H, ) Multiplets, ^p CH-O-4,00-4,19,
2H,
409831/1112
4,19-4,38, -IH, ) MultipletSj y
4,6-4,8, 1H, ) ^
5,09-5,78, 2H, Multiplet, olefinische Protonen.
4,48 6 der rohen Säure in 45 ml Methanol wurden unter Argon
bei Raumtemperatur mit 240 mg Toluol-p-sulfonsäure 2 3/4
Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann zwischen 300 ml Äthylacetat und 60 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und anschließend 60 ml gesättigter Kochsalzlösung verteilt.
Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei
ein rohes Esterdiol, 7-Ö2ß-Mmethoxymethyl-3oL,5oü-dihydroxy-cyclopent-1
-=t -yl] hept-5~cis-ensäure-methylester,
als öl, Rj1 = 0,65 (10 # Methanol in Methylenchlorid), erhalten
wurde. Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden Hauptspitzen (£ -Werte):
3,39, 6H, Singlet, )
3,64, 3H, Singlet, ) 5 Methylgruppen
4,03-4,3, 3H, ( Multiplet, ^>
CH-O-
C Doublet, ^> CH(OMe)2
5,1-5,7, 2H, Multiplet, olefinische Protonen.
3,3 g des rohen Esterdiols wurden in 50 ml trockenem Pyridin
unter Argon aufgelöst und mit 9,2 g p-Phenylbenzoylchlorid
behandelt. Das Gemisch wurde dann 17 Stunden gerührt. Hierauf wurden 0,8 nl Wasser eingeführt, worauf das Rühren 3 bis 4
Stunden fortgesetzt wurde. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und Toluol wurde zur Unterstützung
der azeotropen Entfernung des Pyridine zugegeben. Der Rückstand wurde zwischen 300 ml Toluol und 150 ml gesättigter
Natriumbicarbonatlösung verteilt. Das ganze Gemisch wurde durch "Hyflo" filtriert, und die organische Phase wurde abgetrennt.
Die wäßrige Schicht wurde mit 150 ml Toluol ex-
409831/11T2
trahiert, und die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und filtriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei ein fester kristalliner Rückstand zurückblieb.
Dieser wurde sorgfältig mit 70 ml Methanol trituriert, das
Gemisch wurde filtriert, und das Produkt wurde mit weiteren drei 10 ml-Portionen Methanol gewaschen, wobei das Dimethylacetal,
7~[2ß-Dimethoxymethyl-3od. ,5°i--^i-(2J--phenylbenzoyloxy)
cyclopent-1 o£-yl]hept-5-cis-ensäure~methylester, ein
weißer Feststoff, Fp 104,5 bis 106,5°C, EF = 0,5 (5 # Ace-·
ton in Toluol), erhalten wurde. Das NMR-Spektrum in Deuteriochloro'form
zeigte die folgenden charakteristischen Signale ( 6-Werte): ·
3,41, 3H, Singlet |) 3,47, 3H, Singlet ) Methyle
3,52, 3H, Singlet ) 4,59-4,61, IH, Doublet, ^ CH(OMe)2,
5,17-5,70, 4H, MuItipiet, 2 χ ^ CH-O- und Z olefinische
Protonen, H
7,80-8,00, 2H1 ^T
8,00-8,20, 2H, Jublet, _^>_ C0.0-
Eine analytische Probe, die dreimal aus Äthanol umkristallisiert worden war, besaß einen Fp von 105 his 107°C· Das
Dimethylacetal wurde heftig unter Argon 10 Minuten in einem Zweiphasensystem gerührt, welches aus 20 ml 2 % Isopropanol
in Chloroform und 10 ml konzentrierter Salzsäure bestand. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, und die wäßrige
Schicht wurde mit 20 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, aufeinanderfolgend mit
20 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 10
ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, worauf das Lösungsmittel-
409831/1112
abgedampft wurde. Der ölige Rückstand wurde durch Trocknung
unter Hochvakuum kristallisiert, wobei 7-C2ß-Fornyl-3oL,
5c>c-di-(4—phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1 o£ -yl]h.ept-5-cisensäure-methylester,
Rj."= 0^ (5 # Äthylacetat in Toluol),
erhalten wurde. Das NMB-Spektrum in Deuteriochloroform
stimmte mit der geforderten Struktur überein. Es zeigte die folgenden Hauptsignale (6 -Werte):
3,51, 3H, Singlet, Methylester,
5,3-5*6, 4H, Multiplet, ^ CH-O- und olefinische
Protonen, H
7,8-8,0, 2H, ) _<fC C0.0-,
8,0-8,2, 2E, ) sublets, "A^
7,22-7,73, 14-H, Multiplet, Rest vor"aromatischen Protonen,
10,01-10,14-, 1H, Doublet, -CHO.
Eine analytische Probe, Fp 93 bis 97°Gywurde durch Triturie
rung des obigen Produkts mit Äther erhalten.
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei an Stelle der entsprechenden Benzofurylverbindung
9oi--Hydroxy-i5-(2-indanyl)-11oi. ,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16j17,18,19j20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
verwendet wurde. Es wurde 9oC,1106,15-Trihydroxy-15-(2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-transprostadiensäure,
Rj, = 0,4 und 0',5 (3 # Essigsäure in Äthylacetat),erhalten.
Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in
Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (6-Werte):
2,85, 4H, Doublet, Indanyl-C-1- und-C-3-Protonen,
3,2-4,1, 8H, Multiplet, 3 > CH.0-, 4 austauschbare
Protonen und Indanyl-C-2-Proton,
0 9 8 31/1112
7,0-7,2, 4H, Multiplet, aromatische Protonen.
Das Massenspektrum des stärker polaren Isomers besaß Mvt/
» 688,3827 (berechnet für C56H64O5Si4 = 688,3832). Es'wurde
über die folgenden Zwischenstufen hergestellt:
[2-(2-Indanyl)-2-oxoJäthylphosphonsäure-dimethylester,
Kp 85°C bei 0,1 mm Hg;
ungesättigtes Keton, R™ = 0,6 (50 % Äthylacetat in Toluol).
Das Massenspektrum ergab (M-4-Phenylbenzoesäure)+ = 294,1227,
berechnet für G19H18O5 = 294,1255;
Enol, Rp = 0,3 und 0,25 (50 $ Äthylacetat in Toluol);
Diol, Rj, - 0,4 (Äthylacetat);
Bi s-( tetrahydropyranylether), Rp = 0,7 (Äthylacetat);
Bis-(tetrahydropyranol-äther)-lactol, R^1 = 0,6 (Äthylacetat);
9 oi -Hydroxy-15-(2-indanyl)-11 oi. ,15-bis-(tetrahydropyran- ·
2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure,
R™ » 0,4 {Äthylacetat).
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das entsprechende Phosphonatreagens verwendet wurde.
Es wurden die in der Folge gezeigten Verbindungen erhalten. Die Produkte wurden durch NMR-Spektroskopie identifiziert.
Sie sind unten durch genaue Messungen durch Massenspektrometrie
des Molekularions des Tetra(trimethylsilyl)derivats charakterisiert. Das Phosphonatreagens und das ungesättigte
Ketonzwischenprodukt der Formel VIII (Ac «= p-Phenylbenzoyl)
wurden charakterisiert. Entsprechende Daten für diese Verbindungen sind ebenfalls angegeben.
4098^1/1 112
OH
CO2H
'CH(OH)-E9
| Nr. | E9 | Isomer+ | Mas s enspektrum | errechnet | Phosphonat Ej1 |
Enon der Formel VIII Ac = p-Phenylbenzoyl |
|
| 409831 | 1 | 5-Chloro-2,3-di- hydrobenzo[tf) fur- 2-yl |
w.p. s.p. |
gefunden | 724,3235 | 0,38 (Äthylacetat) |
Pp 161 - 1630C |
| /1112 | 2 | 2-Benzo 1,3 diox- olyl |
w.p. s.p. |
724 Μ® = 724,3166 |
692,3417 | 0,29 (50 # Äthylacetat in Methylendichlorid) |
Rp = 0,6 (50 # Äthylacetat in Toluol) |
| 3 | 1-Benzocyclobutyl | ge mischt |
692 Μ©« 692,3^24 |
674,3676 | 0,35 (5 % Methanol in Äthylacetat) |
Ep * 0,45 (25 # Äthylacetat in Toluol) |
|
| Μ® = 674,3686 |
+ w.p. β weniger polares Isomer
s.p. a stärker polares Isomer
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt,
wobei das entsprechende Phosphonatreagens verwendet wurde und wobei die unten gezeigten Verbindungen erhalten wurden.
Die Produkte wurden durch NMR-Spektroskopie identifiziert und sind unten durch genaue Messungen durch Massenspektrometrie
des Molekularions oder des (M-Methyl)\D-Ions, je
nach Zweckmäßigkeit, des Tetra(trimethylsilyl)derivate .
charakterisiert. Das Phosphonatreagens und das ungesättigte Ketonzwischenprodukt der Formel VI wurden charakterisiert.
Entsprechende Daten für diese Verbindungen sind ebenfalls angegeben·
409831/1112
Nr
Isomer
Nassenspektrum
gefunden berechnet
Phosphonat
Enon der Formel VI
2«-Methylindan-*2-
w.p s.p
673
(M-CH
(M-CH
673,3616
0,5 (a)
673,3598
4 588,2879
(berechnet 588,2876)
1-Me thylindan-2
yi
w.p s.p
702,3963
702,3989
0,4 (a)
Ej, =
0j8
(b)
5-Methylindfm-2
yi
w.p. s.p.
687
M © -OH3
687,3700
0,2 (c)
687,3655
(M-PhC6H4CO2)C+) =
588,2862
(berechnet = 588,2376)
5-Chloroindan
2-yl
2-yl
w.p s.p
722
Μ
722,3369
722,3369
722,3442
0,1 (c)
(M-PhC6H^CO2) © =
608,2264
(berechnet » 608,2329)
5,6-Dichloroindan-2-yl
w.p. s.p.
756
Μ© = 756,2997
756,3052
0,15 (d)
(M-PhC6H4CO2)Q =
642,1949
(berechnet = 642,1938
Isomer
Massenspektrum
gefunden
berechnet
Phosphonat
Enon der Formel VI
1-Indanyl
W.p« s.p,
687
M©- CH
M©- CH
=573,3595
673,3598
P,5 (e)
R1, = 0,5 (b)
2-Indanylmethyl
gemischt
702,59^3
702,3989
0,2 (d)
(M-PhC6H4CO2)W
588,2903
(berechnet = 588,2876)
_ 8
2-(2-Indanyl)-
äther
w.p,
s.p,
701
0,2 (d)
3 701,3860
701,3910
(M-PhC6H4CO2
602,3006
(berechnet = 602,3032)
1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl
gemischt
M^
702,3970
702,3970
702,3989
0,1 (f)
R,
0,75
10
2,3-Dihydro-5r
methoxy—benzo l_bj—
fur-2-yl
methoxy—benzo l_bj—
fur-2-yl
w.p. s.p.
720
M© =
720,3717
720,3717
720,3731
(k)
% » o,5 (g)
| Nr. | 2,3-Dihydro-6- methoxy-benzo- [b] f ur-2-yl |
Isomer"1" | Massenspektrum | berechnet | Phosphonat Rj, |
Enon der Formel VI | |
| 11 | 5-Chloro-2- methyl-chroman- 2-yl |
w.p. s.p. |
gefunden | 720,3731 | (D |
Rj1 - 0,6
(g) |
|
| 12 | 3-Methylbenzo- [1 ,4] oxazin-2-yl |
w.p. s.p. |
720 Μ©- 720,3696 |
752,3546 | 0,12 Cf) |
Rj, = 0,69 (g) |
|
| O | 13 | Benzo [V] fur-2-yl | w.p. s.p. |
752 Μ© = 752,3542 |
719,3890 | 0,1 (f) |
Rj, - 0,83 (f) |
| co OO ω "V, |
14 | Benzo[b]thien- 2-yl |
ge mischt |
719 Μ© = 719,3895 |
688,3468 | 0,45 (H) |
(i) |
|
•dl
N |
15 | Benzo[b~Jthien- 3-yi |
ge- . mischt |
Μ© = 688,3480 |
704,3240 | 0,44 (H) |
Ej, - 0,86 (d) |
| 16 | w.p. s.p. |
Μ©« 704,3241 |
704,3240 | 0,32 (H) |
(m) | ||
| 704 Μ©» 704,3242 |
w.p. = weniger polares Isomer
s.ρ. β stärker polares Isomer
s.ρ. β stärker polares Isomer
(a) Lösungsmittelsystem
(b) Lösungsmittelsystem
(c) Lösungsmittelsystem
(d) Lösungsmittelsystem
(e) Lösungsmittelsystem
(f) Lösungsmittelsystem
(g) Lösungsmittelsystem (h) Lösungsmittelsystem
10 % Methanol in Methylendichlorid
25 % Äthylacetat in Toluol 10 % Äthylacetat in Methylendichlorid
25 # Äthylacetat in Methylendichlorid 10 % Methanol 'in Äthylacetat
,50 % Äthylacetat in Toluol 20 # Äthylacetat in Toluol ' T
Äthylacetat
(i) In diesem Beispiel wurde das Enon in der folgenden V/eise hergestellt:
Eine Lösung von 200 mg (0,34- mMol) von 7-[2ß-Pormyl-3
°i, 5<^-di-(4—phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1oi' -yl]hept-5-cis-ensäure-methylester
in 2 ml Dimethylformamid wurde zu einem Gemisch aus 136 mg (0,5 mMol) 2-(Benzo-[b~]-f
uran-2-yl)^-oxoäthylphosphonsäure-dimethylester und
19 mg (0,4-5 mMol) Natriumhydrid in 4- ml Dimethylformamid
bei Raumtemperatur zugegeben. Nach einer Stunde wurde das Gemisch mit 10 ml Wasser verdünnt und dreimal
mit ge 5 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte
wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wobei das gewünschte Enon, R^1 =
0,35 (50 % Äthylacetat in Pentan), erhalten wurde,
(j) Lösungsmittelsystem : 10 # Methanol in Toluol
(k) charakterisiert durch sein NMR-Spektrum in Deuteriochlorof orm ( & -Vierte):
3j35 & 3,72, 2H, doppeltes Doublet, -OH2-P^
3,58, 2H, Doublet, Dihydrofuryl-C-3-Protonen,
3,81 & 6,00, 6H, doppeltes Doublet,^P-CO-CH^g,
3,90, 3H, Singlet, aromatische Methoxyprotonen,
5,29, 1H, Triplet, Dihydrofuryl-C-2-Proton,
6,87, 3H, Singlet, aromatische Protonen.
. . 409831/1112
(1) charakterisiert durch sein NMR-Spektrum in Deuteriochloro·
form (6 -Werte):
3,20 & 3,59, 2H, doppeltes Doublet, -CH2-P-^
3,36, 2H, Doublet, Dihydrofuryl-C-3-Protonen,
3,68 & 3,87, 6H, doppeltes Doublet ,^-P-(OCH*)~,
3j75, 3H, Singlet, aromatische Methoxyprotonen,
5,23, ΊΗ, Triplet, Dihydrofuryl-C-2-Protonen,
6,3~7»2, 3H, Multiplet, aromatische Protonen.
(m) In diesem Beispiel wurde das Enon in der folgenden Weise hergestellt:
Eine Lösung von 79 mg (0»12 mMol) 7-[2ß~Forniyl-3oC ,5°cdi-(4—phenylbenzoyloxy)
cyclopent-1 oL -yl] hept—5-cis-en—
säure-methylester und 71 mg (0,25 mMol) 2-(Benzo[b] —
thien-3-yl)-2-oxoäthylphosphonsäure-dimethylester in
2 ml Toluol und 1 ml t-Butanol wurde mit 212^uI 1 η
Natriumhydroxidlösung behandelt und über Nacht heftig gerührt. Das Gemisch wurde mit Salzsäure neutralisiert,
die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde dreimal mit je 5 ml Methylendichlorid
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum
abgedampft, wobei das gewünschte Enon, Rj, = 0,66 (20 %
Äthylacetat in Toluol), erhalten wurde.
Das als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Verbindung der Nummer 13 verwendete 2-Äthoxycarbonyl-4—methyl-1,4-benzoxazin
wurde wie folgt hergestellt:
5,8 g 1,4--Benzoxazin-2-carbonsäure-äthylester wurden in
ml Acetonitril unter einer Argonatmosphäre aufgelöst.
Dann wurden 30 ml einer 37 #igen wäßrigen Lösung von
Formaldehyd und 4·,67 g Lithiumcyanoborhydrid zugegeben,
409831/1112
und die Lösung wurde dann 5 Minuten gerührt. Schließlich wurden 3,5 ml Eisessig tropfenweise während eines Zeitraums von
10 Minuten zugesetzt, worauf die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurden weitere 3,5 ml Eisessig
zugegeben, und nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Diäthyläther eingeschüttet, aufeinanderfolgend mit
0,1 η Salzsäure, Natriumbicarbonatlosung und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft,
wobei das rohe 2-Carboxyäthyl-4-methyl-1,4-benzoxazin
erhalten wurde, das durch Chromatographie auf 148 g Silicagel gereinigt wurde. Elution mit 10 # Äthylacetat in Toluol ergab
5,9 g reinen 4-Methyl-1^-benzoxazin-^-carbonsäure-äthylester,
dessen NMR-Spektrum in Deuteriochloroform die folgenden Merkmale
(S -Werte) zeigte:
1,3, 3H, Triplet (J = 7Hz), -CH2CH3,
2,9, 3H, Singlet, N-Me, 3,45, 2H, Doublet (J = 4Hz),^ N-CH2-ChC
4,3, 2H, Quartet, (J = 7Hz), -CH2-CH5,
4,9, 1H, Triplet, (J = 4Hz), -CH2OTC,
6,6-7,0, 4H, Multiplet, aromatische Protonen.
Eine Lösung von 68 mg 15-(5-Chloro-2,3-dihydrobenzo LbJ fur-2-yl)-9-OXO-11oc,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,
20-pen'tanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure in 0,5 ml Tetrahydrofuran
und 4 ml eines 2:1-Gemischs von Essigsäure und Wasser wurde 1 Stunde bei 500C gerührt. Die Lösungsmittel
wurden dann im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde unter Verwendung von 30 % Aceton in Cyclohexan als Eluiermittel
auf einer Kolonne von 4,4 g Mallinkrodt-CC4-Silicagel
chromatographiert. Abdampfen des Lösungsmittels ergab das Gemisch der C-15-Epimeren von 15-(5-Chloro-2,3-dihydro-
409831/1112
benzo jbJfur-2-yl)-11 oL ,'15-dihydroxy-9-oxo-'16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure,
R-, = 0,3 bzw. 0,4-(3 # Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum in deuteriertem
Aceton zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (6 -Werte)j
3,17, 2H, Doublet, Dihydrofuryl-C-3-Proton,
3,9-4-,2I-, 2H, Multiplet, 2-CH(OH),
4,78, 1H, Multiplet, Dihydrofuryl-C-2-Proton,
5,34-, 2H, Multiplet, cis-olefinische Protonen, 5,78, 2H, Multiplet, trans-olefinische Protonen,
6,6-7,2, 3H, Multiplet, aromatische Protonen.
Das Massenspektrum zeigte M^= 679,2902 (berechnet für
C53H54ClNO6Si3 - 679,294-7).
Das Ausgangsmaterial des obigen Verfahrens wurde wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 96 mg (0,16 mMol) 15-(5-ChIoro-2,3-dihydrobenzo
[b] f ur-2-yl) -9 oL -hydroxy-11 oL, 15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5~cis,13-trans-prostadiensäure
in 2 ml Aceton mit O0C wurde 4-5 Minuten mit 51f7/il
8 η Chromsäure (0,4-1 mMol) behandelt. Dann wurde Isopropanol
zugegeben, worauf die Lösung mit 15 ml Äthylacetat verdünnt,
mit 10 ml Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet wurde. Abdampfen des Lösungsmittels ergab die gemischten C—15-Epimeren
der 15-(5-Chloro-2,3-dihydrobenzo\b} fur-2-yl)-9-oxo-1106,-15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure,
Rp = 0,4- (5 % Methanol in
Methylendichlorid).
Der bei der Herstellung verwendete Bis(tetrahydropyranyl)-äther
wurde durch das im zweiten Teil von Beispiel Λ be—
40983 1 / 1 112
2A0A654
schriebene Verfahren erhalten, wobei an Stelle von 2,3*-Di—
hydrobenzo[V]furan-2—carbonsäure-methylester der 5-Chloro—
2,3-dihydrobenzo [b] furan-2-carbonsäure-methylester verwendet
wurde.
Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei der entsprechende Bis(tetrahydropyranyl)-ather, der
wie in Beispiel Λ erhalten worden war, verwendet wurde. Es wurden die in der folgenden Tabelle gezeigten 9-0xo-verbindungen erhalten. Die Produkte wurden durch NMR-Spektroskopie identifiziert und sind durch genaue Massenmessungen durch
Massenspektroskopie des Molekularions des Methoxim-tris-(trimethylsilyl)—derivate oder im Falle der Verbindung 4-
wie in Beispiel Λ erhalten worden war, verwendet wurde. Es wurden die in der folgenden Tabelle gezeigten 9-0xo-verbindungen erhalten. Die Produkte wurden durch NMR-Spektroskopie identifiziert und sind durch genaue Massenmessungen durch
Massenspektroskopie des Molekularions des Methoxim-tris-(trimethylsilyl)—derivate oder im Falle der Verbindung 4-
d es Methoxim-bis(trimethyl)-methylester-derivats
charakterisiert.
charakterisiert.
409831 /1112
CH(OH)R
10
| Nr. | R | Isomer | Massenspektrum | berechnet |
| 1 | 2,3-Mhydrobenzo- [bj -fur-2-yl |
ge- Eiisclit |
gefunden | 645,3337 |
| 2 | Benzo Ql, 3ldi- oxol-2-yl |
ge mischt |
Μ®. 645,3338 |
647,3129 |
| 3 | 1-Benzocyclo- butanyl |
ge mischt |
Μ© = 647,3129 |
629,3388 |
| 4 | 2-Indanyl | ν/.p. s.p. |
Μ© = 647,3376 |
688,3832 |
| 688 Μ© = 688,3827 |
+ W.ρ. = weniger polares Isomer
s.p. = stärker polares Isomer
0 9 8 3 1/1112
Das im ersten Teil von Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial 15—(5-Chloroindan—2-yl)-11
ei ,15-dihydroxy-2-methyl-9^-(zl—phenylbenzoyloxy)-16,17,18,
19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester verwendet
wurde. Es wurde ^-^-Chloroindan-^-yl)-^ ,11qc,15-trihydroxy-2-methyl-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-transprostadiensäure
erhalten, welche durch präparative Dünnschichtchromatographie in das stärker polare und weniger
polare Epimer getrennt wurde, Rn, = 0,15 bzw. 0,30 (3 % Essigsäure
in Äthylacetat). Das Massenspektrum des stärker polaren
Isomers besaß M© = 736,3598 (berechnet für C517H65ClO5Si^ =
736,3562).
Das Ausgangsmaterial wurde durch das im zweiten Teil von Beispiel 2 beschriebene Verfahren unter Verwendung' von (4~Carboxy-3-me
thylbutyl) triphenylpho sphonium-bromid an Stelle, von (4—Carboxybutyl)triphenylphosphonium-bromid über die folgenden
Zwischenprodukte hergestellt:
7-L2ß-Dimethoxymethyl-5oL·-hydroxy-3oü-(tetrahydropyran-2-yloxy)
cyclopent-106 -yl] ^-methyl^-cis-heptensäure, Rp =
0,26 (5 % Methanol in Methylenchlorid), NMR in deuteriertem
Chloroform:
S 1,1-1,2, 3H, Doublet, CH5-CH^
3,35, 6H, Singlet, -CH(0CH5)2. '
7-C2ß-Dimethoxymethyl-5o6-hydroxy-3oc -(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopent-1
oC -yl] -2~methyl-5-cis-heptensäure-methylester,
R^1 = 0,33 (5 ^ Methanol in Methylenchlorid), NMR
in deuteriertem Chloroform:
409831/1 112
£ 1,1-1,2, 3H1 Doublet, CH5.CH ^,
3,35, 6H, Singlet, -GH(OCHj)2,
3,65, 3H, Singlet, -COOCH5.
7-E2ß-Dimethoxymethyl-5co -(4-phenylbenzoyloxy)-3oc -(tetrahydropyran-2-yloxy)
cyclopent-1 oc -yl] -^-methyl-^-cis-hepten
säure-methylester, R^ = 0,55 (Äther), NMR in deuteriertem
Chloroform:
0,9-1,1, 3H, CH3-CH <,
3,4, 6H, -CH(0CH5)2,
3,6, 3H, -COOCH5,
7,2-8,3, 9H, aromatische Protonen.
7- {2ß-Dimethoxymethyl-3o6 -hydroxy^^ -(4-phenylbenzoyloxy)
cyclopent-1oC -.y]TJ ^-methyl^-cis-heptensaure-methylester,
Rw = 0,42 (Äther), NMR in deuteriertem Chloroform:
S 0,9-1,2, 3H, CH3CH
< , 3,4, 6H, -CH(OCH3)2,
3,6, 3H, -COOCH3.
-5o6 -(4-phenylbenzoyloxy)-cyclopent
-yl]-2-methyl-5-cis-heptensäure-methylester, R™ » 0,48
(Äther) .
-hydroxy-2HDaethyl-15-oxo-9o6 (4-phenylbenzoyloxy)
-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis, 13-transprostadiensäure-methylester,
R51 =* 0,4 (20 % Äthylacetat in
Methylendiehlorid), NMR in deuteriertem Chloroform (^ -Werte)
1,0, 3H, Doublet, CH3-CH^,
3,15-3,22, 4H, Multiplet, Indan-C-1- und-C-3-Protonen,
3,58, 3H, Singlet, -CO2CH3.
409831/1112
1 5-(5-Chloroindan-2-yl)-11 ei ,15-äihydroxy-2-methyl-9oC-(4-phenylbenzoyloxy)-16,Ί7
j18}19,20-pentanor-5-cis,13-transprostadiensäure-methylester,
R^ = 0,1 (20 # Äthylacetat in Methylendichlorid).
Das Verfahren des ersten Teils von Beispiel 8 wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial 15-(5-Gliloro-2,3-dihydrobenzo
[bj fur-2-yl)-11 csi/ji^-dihydiOxy^-methyl^o^-C^-phenyl—
benzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor~5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester
verv/endet \irurde. Es wurden die gesonderten
G-13—Epimeren von 15—(5-Chloro—2,3~dihydro—benzo [Vj —
fur-2-yl)-9o6 ,11 öt,15-tΓihydroxy-2-Inethyl-16,17ί18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure,
R™ = 0,45 bzw.
0,50 (3 % Essigsäure in Ithylacetat), erhalten. Das NMR-Spektrum
eines jeden Epimers in deuteriertem Aceton zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (O^-Werte):
1,15, 3H, Doublet,> CH-CH5,
3,21, 2H, Doublet, Dihydrofuryl-C-3-Prοtonen,
3,8-4,4, 3H, Multiplet, 3 -CH(OH)-, 4,82, 1H, Multiplet, Dihydrofuryl-C-2-Proton,
5,2-5,8, 4H, Multiplet, olefinische Protonen, 6,6-6,7, 3H, Multiplet, aromatische Protonen.
Das Massenspektrum des stärker polaren Epimers besaß M^ =
738,3392 (berechnet für C36H65ClO6Si4 = 738,3391).
Das in der obigen Herstellung verwendete Ausgangsmaterial
wurde durch das im letzten Teil von Beispiel 8 beschriebene Verfahren aus 7-[2ß-5lormyl-3o^-nydroxy-5oL-(4-phenylbenzoyloxy)·
cyclopent-1 oC -y]7j -2-methyl-5~cis-heptensäure-methylester über
die folgenden Zwischenprodukte erhalten:
40983 T/1112
15-( 5-Ghloro-2,3-dihydrobenzo [b] fur-2-yl) -11 oC -hydroxy-2-methyl-15-oxo-9o6-(4-phenyrbenzoyloxy)-16,17,18,19»20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester,
R^ = 0,8 (50 $>
Äthylacetat in Toluol).
15-(5-Chloro-2,3-dihydrobenzo [V]fur-2-yl)-11oC,15-dihydroxy-2-methyl-9ot-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans~prostadiensäure-methylester,
R™ = 0,1 und 0,2 (Äther).
Zu einer Losung eines Gemischs der C-15-Epimeren von 183 mg
(0,227 mKol) 15-(5-Chloroindan-2-yl)-15-hydroxy-9 c6,11oC-bis
(4-ph.enylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20~pentanor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure-methylester
in 12 ml Methanol, welches 4- ml 1,2-Dimethoxymethan enthielt, wurden 125 mg wasserfreies
Kaliumcarbonat zugegeben, worauf das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Lösung wurde mit
η Salzsäure auf pH 7 eingestellt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser
behandelt und zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde
auf präparativen Dünnschichtplatten chromatographiert und
in Äthylacetat entwickelt, wobei die gesonderten C-15-Epi~
meren des 15-(5-0hloroindan-2-yl)-9 oL,11c6,15-trihydroxy-16,17*18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäuremethylesters,
R^1 = 0,2 bzw. 0,3 (Äthylacetat), erhalten wurden.
Das Massenspektrum besaß Mw= 664,3207 (berechnet für
G7,, Ern ClOn-Si^ = 664,3202).
Beist>iel 11
Das in Beispiel 10 beschriebene Verfahren wurde wiederholt,
4 0 9 8 31/1112
wobei als Ausgangsmaterial 15-(2,3-Dihydrobenzo(V] thien-2-yl)-15-hydroxy-9oC,11oC-bis(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,
18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans~pro stadiensäure-methylester
verwendet wurde. Es wurden die gesonderten C-15-Epimeren
des 15-(2,3-Dihydrobenzo [jbj thien-2-yl)-9*^ ,11 ql,
15-trihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis, 13-transprostadiensäure-methylesters,
R- = 0,30 bzw. 0,40 (Ithyl-aeetat
erhalten, das Massenspektrum besaß Μνΐ) = 646,2982 (berechnet
für C55H56O5SSi5 = 646,3000).
Das im obigen Verfahren verwendete Enonzwischenprodukt wurde durch das in Beispiel 5 mit (m) bezeichnete Verfahren erhalten.
5 mg 9ot,11oc,15-Trihydroxy-15-(2,3-dihydrobenzο[b]fur-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
wurden in 0,1 ml Methanol aufgelöst, und dann wurde überschüssiges Diazomethan bei O0C zugegeben. Die Lösungsmittel wurden
im Vakuum entfernt, wobei ein Gemisch der C-15-Epimeren
von 9 06 ,11 ot,15-Trihydroxy-15-(2,3-dihydrobenz ο[b]fur-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester,
R^ = 0,3 (Ithylacetat), erhalten wurde. Das Massenspektrum
hatte μΦ= 632,3344 (berechnet für C55H56O6Si5
= 632,3385).
Zu einer Lösung von 14 mg der stärker polaren C-15-Epimeren
von 15-(5-Chloroindan-2-yl)-9o^,11o6,15-trihydroxy-16,17,18,
19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester
in 1 ml Tetrahydrofuran und 3 KiI Äther wurden 24 mg Lithiumalum
inium-hydr id zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, das überschüssige Hydrid wurde durch
4098 3 1 /1112
Zusatz von 1 nil V/asser zerstört, und das Gemisch wurde mit
Äthylacetat extrahiert, wobei 15-(5-Chloroindan-2-yl)-16,17,
18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans~prostadien-1,9ci,11 oL-,15-tetraol
erhalten wurde. E^i)- 708,3618 (berechnet für
C-^6H65ClO2JSi4 a 708,3648), Rj, = 0,2 (5 % Methanol in Äthylacetat)
.
%
(GA)
16-( 5-Chlor ο indan-2-yl ) -9 oC, 11 <*, , 15-trihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13~trans-prostadiensäure
0,003
Natriumphosphat B.P. -2,90
saures Natriumphosphat B.P. 0,30
für Injektion geeignetes Wasser auf 100
Das liatriumphosphat B.P. wurde in ungefähr 80 %>
des Wassers aufgelöst, worauf das Prostadiensaurederivat zugegeben wurde.
Nachdem dieses aufgelöst war, wurde das saure Natriumphosphat B.P. zugegeben. Die Lösung wurde mit für Injektion
geeignetes Wasser auf das Volumen gebracht, und der pH wurde zwischen 6,7 und 7,7 eingestellt. Die Lösung wurde
filtriert, um teilchenförmige Stoffe zu entfernen, durch
Filtration sterilisiert und in vorsterilisierte neutrale Glasampullen unter aseptischen Bedingungen eingefüllt. Unmittelbar
vor der Verwendung wurde der Inhalt einer Ampulle in Natriumchlorid B.P. verdünnt, um eine durch intravenöse
Infusion geeignete Lösung herzustellen.
Das Prostadiensaurederivat kann natürlich durch eine äquivalente
Menge eines anderen Prostadiensäurederivats der Erfindung
ersetzt werden.
40983 1 /1112
Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt,
wobei das Natriumphosphat B.P. und das saure Natriumphos—
phat B.P. weggelassen wurden. Es wurden Ampullen erhalten,
die eine sterile wäßrige Lösung von 16-(5-Chloroindan-2-yl)-9cc
, 11 oc , 15-trihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
enthielten, die in der in Beispiel 14-beschriebenen Weise verwendet wurde.
Das Prostadiensäurederivat kann durch eine äquivalente Menge
einer anderen erfindungsgemäßen Prostadiensäure ersetzt werden, um andere sterile wäßrige Lösungen herzustellen.
409831/1 1 12
Claims (1)
- worin R für ein Carboxy- oder Hydroxymethylradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht: entweder R für ein Hydroxyradikal oder ein Alkanoyloxyradi— kai mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen steht und R* für ein Wasserstoffatom steht oder R und R^ gemeinsam für ein Oxoradikal stehen; X für ein Ithylen- oder cis-Vinylenradikal steht; Y für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht; Z für eine direkte Bindung oder ein Alkylidenradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht; entweder A für ein Alkylidenradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Ithylenradikal steht und B für eine direkte Bindung, ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder ein Alkylidenradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht oder A für ein Sauerstoffatom und B für ein Sauerstoffatom, ein Alkylidenoxyradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, worin das Sauerstoffatom direkt an den Benzolring gebunden ist, oder ein Alkyliden-(alkylimino)-radikal |~Alkyliden-K( alkyl)-], worin das Alkylidenradikal 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und das Alkylradikal 1 bis 4- Kohlenstoffatome aufweist und worin das Stickstoff-21atom direkt an den Benzolring gebunden ist, steht; R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder CR zusammen mit dem benachbarten0 9 8 31 / 1 112240465AKohlenstoffatom von A oder B eine Doppelbindung bildet; Br für ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkoxy- oder HaIogenoalkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht; und η für O, 1 oder 2 steht; wobei die Verbindung O oder Ί Alkylsubstituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen an der Trimethylengruppe Q-(CHg) ν-] "kragt» wobei für diejenigen Verbindungen, in denen R'1 für das Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Basenadditionssalze davon eingeschlossen sind.2. Cyclopentanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-Λzeichnet, daß R für ein Carboxy-, Hydroxymethyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl- oderρ Decyloxycarbonylradikal steht, entweder R für ein Hydroxy-, Acetoxy- oder Propionyloxyradikal steht und Br für ein Was-2 -5
serstoffatom steht, oder R und R gemeinsam für ein Oxoradikai stehen; X für ein Äthylen- oder eis—Vinylenradikal steht; Y für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht; Z für eine direkte Bindung oder ein Methylen-, Äthyliden- oder Propylidenradikal steht; entweder A für ein Methylen-, Äthyliden-, Propyliden-, Butyliden- oder Äthylenradikal steht und B für eine direkte Bindung oder ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder ein Methylen-, Äthyliden-, Propyliden- oder Butylidenradikal steht oder A für ein Sauerstoffatom und B für ein Sauerstoffatom oder ein Methylenoxy-, Äthylidenoxy—,· Propylidenoxy— oder Methylen(methylimino)-radikalh.
steht; R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Äthylradikal steht oder, wenn A für ein Äthylenradikal oder B für ein Methylen-, Äthyliden-, Propyliden-, Butyliden-, Methylenoxy-, Äthylidenoxy-, Propylidenoxy- oder Methylen(methylimino)-radikal steht, die Gruppe CR zusammen mit dem Alkylidenteil von A oder B ein Alkylenradikal bildet; R^ für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder ein Methyl-,409831/1 1 12Äthyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Trihalogenomethylradikal steht und η für O, 1 oder 2 steht; wobei die Verbindung 0 oder 1 Methyl- oder Äthylsubstituent an der Trimethylengruppe tragen kann; und wobei für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Carboxyradikal steht, auch die Ammoniumsalze, die Alkylammoniumsalze, welche 1 bis 4· Alkylradikale mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten, die Alkanol— ammoniumsalze, welche 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikale enthalten, oder die Alkalimetallsalze davon eingeschlossen sind.3· Cyclopentanderivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ir für ein Trifluoromethylradikal steht.4-, Cyclopentanderivate nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Triäthylammonium-, Äthanolammonium-, Diäthanoiammonium-, Natrium—,· Kalium— oder Ammoniumsalz einer Ve:
oxyradikal steht, handelt.oder Ammoniumsalz einer Verbindung, worin R für ein Carb-5- Cyclopentanderivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das RadikalIIein I-Benzocyclobutanyl-, 1-Benzocyclobutenyl-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, 2-Indanylmethyl-, 2-(2-Indanyl)äthyl-, 1,2,3,4--Tetrahydro-2-naphthyl-, 2-Chromanyl-, 2-Indenyl-, Benzo £l,3J-dioxol-2-yl-, 2-Benzo [b] furyl-, 2,3-Dihydrobenzo(^bJ fur-2-yl-, 2- und 3-Benzo [bj thienyl-, 2,3-Dihydrobenzo [bjthien-2-yl-,409831/1 1 122*0*854Benzofij^ldioxan—2-yl- oder Benzomorpholin—2-yl-radikal ist, das Substituenten (R )n trägt, worin R und η die in einem der Ansprüche 1 bis 4· angegebenen Bedeutungen besitzen,6» Cyclopentanderivate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Radikal II ein 5~Chloroindan-2-yl-, 5»6~ Mchloroindan~2-yl-, 5-Methylindan-2-yl-, 5-Chlorobenzo[b]-fur-2-yl-, 5-Chloro-2-methylbenzo|~b]fur-2-yl-, 5-Methoxy- · benzοJV] f ur-2-yl- oder 6-Methoxybenzo[b] fur-2*-yl-radikal ist.7. "Cyclopentanderivate nach Anspruch Ί, dadurch gekenn-1 2 -5 4
zeichnet, daß R , R , R , R , B-, X, Y und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, Z für eine·direkte Bindung steht, entweder A für ein Alkylidenradikal mit Λ bis 5 Kohlenstoffatomen steht und B für eine direkte -Bindung, ein Sauerstoffatom oder ein Alkylidenradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht oder A für ein Sauerstoffatom steht und B für ein Sauerstoffatom, ein Alkylidenradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylidenoxy- oder Alkyliden(alkylimino)-radikal gemäß Definition von Anspruch Ί steht, und R^ für ein Halogenatom oder ein Alkyl- oder Halogenoalkylradikal mit Λ bis 3 Kohlenstoffatomen steht; wobei die Verbindung O oder 1 Alkylsubstituent mit 1 bis Ά- Kohlenstoffatomen an der Trimethylengruppe tragt, und wobei für die^enigen Verbindungen, in denen R für ein Garboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Basenadditionssalze davon eingeschlossen sind.8. Cyclopentanderivate nach einem der vorhergehenden An-sprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Carboxy-,1 2Methoxycarbonyl- oder Hydroxymethylradikal steht, R für ein Hydroxyradikal steht und R^ für ein Wasserstoffatom steht oder R und Ht? gemeinsam für ein Öxoradikal stehen,409831/1112X für ein cis-Vinylenradikal steht, Y für ein trans-Vinylen radikal steht und das Radikal der FormelIIein I-Benzocyclobutanyl-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, 1-Methyl-2-indanyl-, 2-Methyl-2-indanyl-} 5-Methyl-2-indanyl-, 5-Chloro-2-indanyl-, 5,6-Dichloro-2-indanyl-, 5-Chloro-2-meth2^1-2-indanyl-, 2-Indanylmethyl-, 2-(2-Indanyl)äthyl-i 1,2,3,^-Tetrahydro^-naphthyl-, 2-Chroraanyl-, Benzo Qi, 3]-dioxol-2-yl-, 2-Benzo[b]furyl-, 2,3-Dihydrobenzo[b]fur-2-yl-, 5-Chloro-2,3-dihydrobenzoQb^|fur-2-yl-} 2,3-Dihydro-5-methoxybenzo jVj fur-2-yl-, 2,3-Dihydro-6-methoxybenzo[b]fur-2-yl—, 2-Benzo(V]thienyl-, 3-BenzoCblthienyl-, 2,3-Dihydrobenzo[_bJthien-2-yl~, Benzo [j ,4[]dioxan--2—yl- oder Benzomorpholin-2~yl-radikal ist, wobei die Verbindung O oder 1 Methylsubstituenten am Kohlenstoffatom 2 trägt.9. Cyclopentanderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß sie die FormelIII409 83 1/1 1 12240A654aufweisen, worin R für ein Carboxy—, Methoxycarbonyl- oderρ
Hydroxymethylradikal steht, R für ein Hydroxyradikal steht und Έ? für ein Wasserstoffatom steht oder R und Ή/ gemeinsam für ein Oxoradikal stehen, R für ein V/asserstoffatom oder ein Methylradikal steht, A für ein Sauerstoffatom oder ein Methylenradikal steht, B für ein Methylenradikal steht und Έ? für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder ein Methylradikal steht, wobei für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Basenadditonssalze davon eingeschlossen sind. ,.10. Cyclopentandenvate nach Anspruch 9, dadurch gekenn-1 2 7Jzeichnet, daß R , R , R , A und B die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen besitzen, R für ein Wasserstoffatom steht und R^ für ein Wasserstoff- oder Chloratom oder ein Methylradikal steht.11. Cyclopentanderivate nach Anspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 15-(5-Ckloroindan-2-yl)-9 ei , 11 o6 ,15-trihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure handelt.12. Cyclopentanderivate nach Anspruch 1 oder 7» dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 15— (5~Cb.loro-2,3-dihydrobenzo-[b] fur-2-yl) -9 *L, 11 ^L , 15-trihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure handelt.13. Cyclopentanderivate nach Anspruch 1 oder 7» dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 15~(5-Ghloroindan-2-yl)-9c)C, 11 oL, 15-tr ihydr oxy-16,17,18,19,2 0-pent anor-5r c i s ,■ 13-trans prostadiensäure-methylester, 15-(5-Chloroindan-2-yl)-16,17, 18ί19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadien-1,9oC,11o6-,15-tetraol, 9o6,1106,15-Trihydroxy-15-(2-methylindan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure,409831 /11129 cc ,11QC ,15-Trihydroxy-15-(5-metliylindan-2~yl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, 9<=6 ,11o6 ,15-Trihydroxy-15-(2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure oder 15-(5-ChIOrO^, 3-dihydrobenzo-[b] f ur-2-yl) -11 cc , 15-dihydroxy-9-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure handelt.14. Cyclopentanderivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Racemate handelt.15- Cyclopentanderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer pharmakologisch wirksamen, optisch aktiven Form vorliegen.1o. Verfahren zur Herstellung der Cyclopentanderivate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch(a)für diejenigen Verbindungen, in deifenn für ein Carboxyradikal steht, Hydrolyse einer Verbindung der Formel:..COOHY,CHR-Z-CRoder eines gemischten Anhydrids davon, worin A, B, R , R , R , R , n, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R für ein Tetrahydropyran-2-yloxyradikal oder ein Acyloxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Verbindung 0 oder 1 Alkylsubstituent mit 1 bis409831/1 1 12k Kohlenstoffatomen an der Trimethylengruppe trägt, worauf, wenn ein Salz gewünscht wird, das so erhaltene Produkt mit einer Base umgesetzt wird; oder(b) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, Umsetzung einer Säure.der Formel I, worin R für ein Carboxyradikal steht, mit einem Diazoalkan mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder eines Salzes davon mit einem Alkylhalogenid mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. dem Alkyljodid; oder(c) für diejenigen Verbindungen, -in denen R für ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen"steht,ρ "5 h Umsetzung einer Säure der Formel IV, worin A, B, R , R , R , R , n, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R für ein Tetrahydropyran-2-yloxyradikal steht und die Verbindung 0 oder 1 Alkylsubstituent mit 1 bis 1I Kohlenstoffatomen an der Trimethylengruppe trägt, mit einem Alkanol mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer starken Säure, xiorauf, wenn die entsprechende Carbonsäure gewünscht wird, der so erhaltene Ester hydrolysiert wird; oder(d) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Hydroxymethy!radikal steht, Reduktion eines Esters der Formel I, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal steht; .oder(e) für .diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Carboxyradikal steht, R für ein Hydroxyradikal steht und RJ für ■ ein Wasserstoffatom steht, Umsetzung eines Lactols der Formel:4 0 9 8 31/1112Y. CH(OHI-Z-CR4/j ςworin A, B, R , R , η, Υ und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumsalz, wobei die Verbindung 0 oder 1 Alkylsubstituent mit 1 bis l\ Kohlenstoffatomen an der Trimethylengruppe trägt, in Gegenwart einer starken Base, worauf, wenn ein Salz gewünscht wird, das so erhaltene Produkt mit einer Base umgesetzt wird; oder(f) Reduktion einer Verbindung der Formel:worin R , R , R , R , A, B, X, Z und η die oben angegebenen7 fi
Bedeutungen besitzen und R' und R jeweils für ein Hydroxy- oder ein geschütztes Hydroxyradikal steht, wobei die Verbindung 0 oder 1 Alkylsubstituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen7 R an der Trimethylengruppe trägt, worauf, wenn R' und R jeweils für ein geschütztes Hydroxyradikal stehen, die Schutzgruppen entfernt .werden und, sofern ein Salz gewünscht wird, das so erhaltene Produkt, worin R für eine Cärboxygruppe steht, mit einer Base umgesetzt wird;-oder408831/1112- βι -(g) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Hydroxyradikal steht und Fr für ein Wasserstoffatom steht, Reduktion der entsprechenden Ve:
sam ein Oxoradikal bilden.2 1 tion der entsprechenden Verbindung, in der R und R"^ gemein-17. Pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Cyclopentanderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zusammen mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.18.. Zusammensetzungen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine für orale Verabreichung geeignete Form, wie z.B. die Form von Tabletten oder Kapseln, eine für Inhalation geeignete Form, wie z.B. Aerosols oder Sprays, eine für parenterale Verabreichung oder eine für Infusionsverabreichung geeignete Form, wie z.B. sterile wäßrige oder ölige Lösungen, oder eine für anale oder vaginale Verabreichung geeignete Form, wie z.B. Suppositorien, aufweisen.19· Zusammensetzungen nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine sterile, im wesentlichen wäßrige Lösung handelt, die zwischen 0,01 und 10,0»ug/ml von dem Cyclopentanderivat enthalten.MnNTANWXlTl
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