DE2534989A1 - Prostansaeurederivate - Google Patents
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Description
Mappe 23807 - Dr. K/by
Case PH 27195
Case PH 27195
:IMPERIAL CFISMICAL INDUSTRIES LTD.
London, Großbritannien
Prostansäurederivate
Priorität: 5.8.74 - Großbritannien
Die Erfindung bezieht sich auf neue Prostansäurederivate und
insbesondere auf neue 11-epi-Prostansäurederivate, die eine
luteolytische Aktivität besitzen. Die neuen Verbindungen können
deshalb als Kontrazeptiva oder für die Kontrolle des Östruszyklusses
bei Tieren verwendet werden. Die Verbindungen können auch zur Einleitung von Geburtswehen oder als Hypotensiva oder
zur Erleichterung eines Bronchospasmus oder als Inhibitoren für die Magensekretion oder Blutplättchenaggregation verwendet
werden.
609809/ 1015
Gemäi3 der Erfindung werden 11-epi-Prostansäurederivate der
Formel
SY.CHR2.XR3
HO
■vorgeschlagen, worin R für ein Carboxy- oder Hydroxymethylradikal
oder ein Alkoxycarbonyl- oder Alkoxymethylradikal mit
2
bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, R für ein Hydroxyradikal oder ein Alkoxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, A für ein Äthylen- oder Vinylenradikal steht, Y für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, X für eine direkte Bindung, ein Alkylidenoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, R für ein Hydroxyradikal oder ein Alkoxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, A für ein Äthylen- oder Vinylenradikal steht, Y für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, X für eine direkte Bindung, ein Alkylidenoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
2 "5
wobei das Alkyliden an -CHR - und der Sauerstoff an R gebunden
ist, oder ein Alkylenradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
steht, und R für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das
unsubstituiert ist oder das ein oder zwei Substituenten trägt, die aus Halogenatomen, Nitro-, Hydroxy-, Phenyl- oder Trifluoromethylradikalen,
Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxyradikalen mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoradikalen,
worin, jedes Alkyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, ausge-
λ 5
wählt sind, R für ein Hydroxyradikal steht und Rr für ein Wasserstoffatom
steht oder R und R"^ gemeinsam ein Oxoradikal bil-
-1
den, wobei in dem Fall, daß R für das Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze davon eingeschlossen sind.
den, wobei in dem Fall, daß R für das Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze davon eingeschlossen sind.
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkoxycarbonylradikal £5teht, ist beispielsweise ein Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-,
Butoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl- oder Decyloxycarbonylradikal,
insbesondere ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, und ein geeigneter Wert für R ,
wenn es für ein Alkoxymethylradikal steht, ist beispielsweise ein Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Hexyloxymethyl- oder Decyloxymethylradikal.
609809/1015
■ι*
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkoxyradikal steht, ist beispielsweise ein Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-
oder Eutoxyradikal.
Ein geeigneter Wert für X, wenn es für ein Alkylidenoxyradikal
steht, ist beispielsweise ein Methylenoxy-, Äthylidenoxy- (-CH(CH3).0-), Isopropylidenoxy- (-C(CH3)^O-), 1-Methylpropylidenoxy-(-C(CH3)(C2Hc)-O-)
oder 1-Äthylpropylidenoxy-(-C(CpHc)οO-)
-Radikal, und ein geeigneter Wert für X, wenn es für ein Alkylenradikal steht, ist beispielsweise ein Methylen-,
Äthyliden-, Isopropyliden-, Propyliden-, 1-Methylpropyliden-,
1-Äthylpropyliden-, Äthylen-, 1-Methyläthylen-,
•1,1-Dimethyläthylen-, 2-Methyläthylen- oder Trimethylenradikal.
jSin geeigneter Wert für einen Halogensubstituenten in R ist
iDeispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, und ein geeigneter
Wert für einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxysubstituenten
in R ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxyradikal. Ein geeigneter
Wert für einen Dialkylaminosubstituenten in R^ ist beispielsweise
ein Diinethylaminoradikal.
Ein geeignetes pharmazeutisch oder Veterinär zulässiges Salz ist beispielsweise ein Ammonium-, Alkylammonium- (mit 1 bis
Alkylsubstituenten von jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen),
Alkanolammonium- (mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen) oder
Alkalimetallsalz, wie z.B. ein Triäthylammonium-, Äthanolammonium-, Diäthanoiammonium-, Natrium- oder Kaliumsalz.
Es ist darauf hinzuweisen, daß die Verbindungen der Formel I fünf asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, nämlich die Kohlenstoff
atome 8, 9, 11, 12 und 15, wobei die relative Konfiguration der ersten vier fixiert ist, so daß es klar ist, daß
die Verbindungen in mindestens zwei optisch aktiven Formen existieren können. Ss wird darauf hingewiesen, daß die nützlichen
Eigenschaften der Racemate (welche die Verbindung der Formel I und ihr Spiegelbild enthalten), die hier beschrieben werden,
in den optischen Isomeren in verschiedenem Ausmaß vorhan-
- 3 -609809/101S
den sein können und daß sich die Erfindung auf die racemische Form und auf jede optisch aktive Form, welche die gleichen
nützlichen Eigenschaften aufweist, bezieht. Es ist allgemein bekannt, wie die optisch aktiven Formen erhalten und wie ihre
entsprechenden biologischen Eigenschaften bestimmt werden können. Es ist schließlich auch noch darauf hinzuweisen, daß sich
die Erfindung auf beide C-15-Epimere bezieht, d.s. die Epime-
2
re am -CHR -Kohlenstoffatom der unteren Seitenkette.
re am -CHR -Kohlenstoffatom der unteren Seitenkette.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgeraäßen Prostansäurederivaten
umfaßt diejenigen Verbindungen, worin R für ein Carboxy-, Hydroxymethyl-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylra-
2
dikal steht, R für ein Hydroxyradikal steht, A für ein cis-Vinylenradikal steht, Y für ein trans-Vinylenradikal steht, Z für eine direkte Bindung oder ein Methylenoxyradikal, worin
dikal steht, R für ein Hydroxyradikal steht, A für ein cis-Vinylenradikal steht, Y für ein trans-Vinylenradikal steht, Z für eine direkte Bindung oder ein Methylenoxyradikal, worin
2 3
das Methylen an -CHR. - .und der Sauerstoff an R gebunden ist,
steht und R-5 für ein Chlorophenyl- oder Trifluoromethylphenylradikal
steht.
Ein bevorzugter Wert für R , wenn X für ein Methylenoxyradikal steht, ist ein 3-Chlorophenyl- oder 3-Trifluoromethylphenylradikal,
und ein bevorzugter Wert für R , wenn X für eine direkte Bindung steht, ist ein 4-Trifluoromethylradikal.
Spezielle erfindungsgemäße 11-epi-Prostansäurederivate sind
16- (3-Chlorophenoxy) -9a, 11 ß, 15a-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure,
16-(3-Chlorophenoxy)-9ß,
■] 1 ß, 15<x-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
, 16-(3-Chlorophenoxy)-9a,11ß,15&-trihydroxy-17,18,19,
20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, 16-(3-Chlorophenoxy)-17,18,19)20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-1,9
a, 11 ß, 15a-tetraol, i6-(3-Chlorophenoxy)-11ß,15-dihydroxy-9-0X0-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
und 92,11ß,15a-Trihydroxy-15-(4-trifluoromethylphenyl)-i6,17,18,19,
20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure.
Die 11-epi-Prostansäurederivate der Erfindung können durch Verfahren
hergestellt werden, die für die Herstellung von chemisch
- 4 -609809/1015
rr.aloge-vi Verbindungen bekannt sind. So wird gemäß der Erfindung
weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsge-
::.;-.:'■ en 11-epi-Prostansäurederivate vorgeschlagen, vrelches dadurch
ausgeführt wird, daß man
(a) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Carboxyraiikal
steht und X für etwas anderes als eine direkte Bindung
steht, eine Verbindung der Formel
II
Y.CHR7.}:^'
Y.CHR7.}:^'
1 '6
hydrolysiert, wobei R , R , A und Y die oben angegebenen Bedeutung
en besitzen, R für ein Tetrahydropyran-2-yloxy- oder
C/ .p-AIkoxydialkylEiethoxyradikal, wie z.B. ein 1-IIethoxy-i-Ee-6hyläthoxyradikal,
stehx, R für ein Alkoxyradikal mix 1
biü 4 ?*oalensto::fatoir.en oder ein Tetrahydropyran-2-yloxy- oder C- .- --AlkoxydiaLkylme^hoxyradikal, beispielsweise ein 1-Methoxy-i-methyläthoxyradikal, steht und R die oben für R ange-(>reb:ir-3 receutunr besitzt oder für ein Tetrahydropyran-2-ylcxyrsdikal steht; oder R für ein Hvdroxyradikal odsr ein Aroyl-
biü 4 ?*oalensto::fatoir.en oder ein Tetrahydropyran-2-yloxy- oder C- .- --AlkoxydiaLkylme^hoxyradikal, beispielsweise ein 1-Methoxy-i-methyläthoxyradikal, steht und R die oben für R ange-(>reb:ir-3 receutunr besitzt oder für ein Tetrahydropyran-2-ylcxyrsdikal steht; oder R für ein Hvdroxyradikal odsr ein Aroyl-
7
o:-yradil:.al Tiit bis zu 15 Kohlenstoffatomen steht, R für ein Kyavoxyr^'liir.a.'L steht und R für ein Aroyloxyradikal mit bis
zu 15 Kciilsnsxoffatomen steht, und, wenn ein Salz gewünscht
wird, das so erhaltene Produkt mit einer Base umsetzt; oder
o:-yradil:.al Tiit bis zu 15 Kohlenstoffatomen steht, R für ein Kyavoxyr^'liir.a.'L steht und R für ein Aroyloxyradikal mit bis
zu 15 Kciilsnsxoffatomen steht, und, wenn ein Salz gewünscht
wird, das so erhaltene Produkt mit einer Base umsetzt; oder
(b) für diejenigen Verbindungen, vorin R für ein Carboxyra-
:f.ikäl ste'nt, A für ein Vinyl er. radikal steht und X für eine direkte
Bir.d-j-mg steht, ein Lactol der Formel
Y.CKR".XR"
— 5 — 609809/ 1015
..jriii R'' und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
,:iit oincic (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumsalz, beispiel3-iv'oi::D
de:-i Broaid, in Gegenwart einer starken Base umsetzt,
unc, wrnn ein Salz gewünscht wird, das so erhaltene Produkt
mit einer Base umsetzt; oder
(z.) xür diejenigen Verbindungen, worin R für ein Alkoxycarboriylr?.dikel
steht, die entsprechende Verbindung der Formal I, werir. R für ein Carboxyradikal steht, mit einem Diazoalkcin
rrdt 1 bis 10 Kohlenstoffatomen umsetzt oder ein Salz davon,
beispielsweise ein Silber- oder Natriumsalz, mit einem Alkylhalogenid, beispielsweise einem Alkyljodid, umsetzt;
(ü) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Hydroxymethylraiikal
steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin Tl für ein Alkoxycarbonylrsdikal steht, beispielsweise
;:iit eine^i komplexen Metallhydrid, v/ie z.B. Lithium-aluminiuml'iydrid,
reduziert; oder
(e) für diejenigen Verbindungen, worin R"" für ein Alkoxyradi-
k.ai steht, die entsprechende Verbindung der Formel I, vorin
ρ
R für ein Hydroxyradikal steht, mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 4 lü-iilenstoffatoiaen, beispielsv;eise einem Al.kyljodid, ir. Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, um-S';;tzt; oder
R für ein Hydroxyradikal steht, mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 4 lü-iilenstoffatoiaen, beispielsv;eise einem Al.kyljodid, ir. Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, um-S';;tzt; oder
(f) far diejenigen Verbindungen, worin A für ein trans-Vinylenradikal
stent, ein Gemisch aus dieser Verbindung, worin A i'Ir ein trans-Vinylenradikal steht, und axis der entsprechenden
Verbindung, vorin A für ein cis-Vinylenradikal steht, trennt.
Die Hydrolyse beim Verfahren (a) kann mit einer Säurs ausgeiührr
werden, wie z.B. mit wäßriger Essigsäure oder einer SuI-
toT.zäare, beispielsweise Toluol-p-sulfonsäure, in einem C1 ,-Alk?·
η si, wenn R oder R ein Tetrahydropyranyloxyradikal ist,
-der jTtit gepufferter Citronensäure (z.B. pH 3), wenn R oder
Γι' ein Al:'O3cydialkylßethoxyradikal ist, oder sie kann mit einer
- 6 6 09809/101 S
Base aufgeführt werden, wie z.B. mit einem Alkalimetallcarbonate
beispielsweise Kaliumcarbonat, wenn R° oder R ein Aroyloxyradikal ist. Die Hydrolyse kann bei Raumtemperatur
oder bei einer erhöhten Temperatur bis zu 600C ausgeführt
werden.
Venn beim Verfahren (b) die verwendete starke Base eine Natriumbase,
vrie z.B. Methansulfinylmethylnatrium in Dirnethylsulfoxid,
oder Kalium-t-butoxid ist, dann ist das Produkt I ein solches, worin A nahezu vollständig aus trans-Vinylen besteht,
wogegen bei Verwendung von n-Butyllithium in SuIfolan
als starke Base das erhaltene Produkt ein solches ist, welches ein Gemisch aus der Verbindung, worin A trans-Vinylen
ist, und aus der Verbindung, worin A cis-Vinylen ist, darstellt, wobei das Gemisch durch das obige Verfahren (f) in
seine Komponenten getrennt werden kann.
Beim Verfahren (f) besteht eine geeignete Methode zur Trennung der 5-trans-Verbindung von einem Gemisch der 5-trans-
und 5-cis-Verbindungen in der Chromatografie, beispielsweise
auf Silicagel, welches mit Silbernitrat imprägniert ist, jedoch können auch andere herkömmliche Verfahren zur Trennung
von cis/trans-Gemischen verwendet werden, wie z.B. fraktionierte
Kristallisation.
Das beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsmate-
rial der Formel III, worin R ein Hydroxyradikal ist, kann dadurch erhalten werden, daß man ein Lacton IV mit einem Azodicarboxylatester
in Gegenwart von Triphenylphosphin und Benzoesäure umsetzt, wobei das Dibenzoat V erhalten wird, das in das
Diol VI hydrolysiert wird. Reduktion des Lactons mit Diisobutyl-aluminiuEi-hydrid
ergibt das gewünschte Ausgangsmaterial III (R2 = Hydroxy).
Viele der erforderlichen Lactone der Formel IV sind bekannte Verbindungen. Viele andere, die neu sind, können durch Verfahren
hergestellt werden, die denjenigen vollständig analog sind, die bei der Herstellung der bekannten Lactone der Formel IV
verwendet werden.
- 7 -609809/1015
BzO
Y. CK.XR3 OEz
III (R2 = Hydroxy)
Y. CK.XR * OH
VI
2 Das Ausgangsmaterial der Formel III, worin R ein Alkoxyradikal
ist, kann dadurch erhalten werden, daß man die entspre-
2
chende Verbindung VI, worin R für ein Hydroxyradikal steht, mit einem Alky!halogenid, wie z.B. Alkylbromid oder -jodid, in Gegenwart eines Äquivalents einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, umsetzt und hierauf das so erhaltene Produkt mit Diisobutyl-aluminium-hydrid wie oben beschrieben reduziert,
chende Verbindung VI, worin R für ein Hydroxyradikal steht, mit einem Alky!halogenid, wie z.B. Alkylbromid oder -jodid, in Gegenwart eines Äquivalents einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, umsetzt und hierauf das so erhaltene Produkt mit Diisobutyl-aluminium-hydrid wie oben beschrieben reduziert,
wobei das gewünschte Ausgangsmaterial III (R = Alkoxy) erhalten wird.
Das beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial der Formel II, worin A für ein Vinylenradikal steht, R
7
und R jeweils für ein Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal stehen und R für ein Hydroxyradikal steht, kann dadurch erhalten werden, daß man die entsprechende Verbindung VI mit Dihydropyran umsetzt, wobei ein Bis-(tetrahydropyran-2-yl-äther) erhalten wird, der mit Diisobutyl-aluminium-hydrid reduziert wird, wie es oben für die Verbindung VI beschrieben ist, worauf das resultierende Lactol mit einem (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumsalz umgesetzt wird, wie es oben für das Lactol III beschrieben ist, wobei ein Ausgangsmaterial II erhalten wird, worin A für cis-Vinylen steht, wenn Methansulfinylmethylnatrium oder Kalium-t-butoxid als starke Base verwendet wird, oder ein
und R jeweils für ein Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal stehen und R für ein Hydroxyradikal steht, kann dadurch erhalten werden, daß man die entsprechende Verbindung VI mit Dihydropyran umsetzt, wobei ein Bis-(tetrahydropyran-2-yl-äther) erhalten wird, der mit Diisobutyl-aluminium-hydrid reduziert wird, wie es oben für die Verbindung VI beschrieben ist, worauf das resultierende Lactol mit einem (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumsalz umgesetzt wird, wie es oben für das Lactol III beschrieben ist, wobei ein Ausgangsmaterial II erhalten wird, worin A für cis-Vinylen steht, wenn Methansulfinylmethylnatrium oder Kalium-t-butoxid als starke Base verwendet wird, oder ein
- β 609809/1015
Oenisch aus Verbindungen der Formel II erhalten wird, worin
A für trans- Vinyl en und cis-Vinylen steht, wenn n-Bxityllithium
in SuIf olan als starke Base verwendet wird, v/ob ei dann von
die seil Gemisch das Ausgangsmaterial II, worin A für trans-Vi-
:'ivlen steht, durch Chromatografie auf Silicagel, welches mit
Jilbemitrat imprägniert ist, erhalten werden kann.
.Entsprechende Ausgangsraaterialien der Formel II, worin R und
R jeweils für ein Alkoxydialkylmethoxyradikal stehen, können
in ähnlicher Weise unter Vervrendung eines Alk oxy alle ans, wie
z.B. 2-I'IetLoxypropen, anstelle von Dihydropyran hergestellt
werden.
6 7
Das Ausgangsnatarial der Formel II, worin R und R' jeweils
J- Q
für ein Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal stehen und R und R
cpneinsa";. ein Oxoradikal bilden, kann dadurch erhalten werden,
daß man die entsprechende Verbindung.II, worin R für ein Hydroxyradikal
steht, beispielsweise mit Jones-Reagenz oxydiert.
Das beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial der Formel II, worin Y für ein trans-Vinylenradikal steht,
t:S~ für ein Aro2»loxyradikal steht und R und R' jeweils für ein
Hydro>:yra:.ikal stehen, kann dadurch erhalten werden, daß man
das bekannte Lacton 4ß-DimethoxyEiethyl-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-
^a-hydrocy-Z-oxocyclopenteno/b/furan (VII) mit einem Azodicarbonsäureester
in Gegenwart von Triphenylphosphin und Benzoesäure umsetzt, wobei das Benzoat des C-5-Epimers von VII (VIII)
erhalten wird, das hydrolysiert Tind dann als der Tetrahydropyranylether
(IX) geschützt wird. Das Lacton wird mit Diisobutyl-aluininiurß-iiydrid
zum Lactol X reduziert, das Lactol wird mit ύϊπίΠί Fhosphoniimsalz der Formel Ph-^P(CH2) ..COOH.Br" in
Gegenwart einer starken Base umgesetzt, wobei ein Cyclopsntanolderivat
XI erhalten wird, worin A für cis-Vinylen steht, M=SiIT, Methansulfinylmethylnatrium oder Kaliura-t-butcxid als
starke Base verwendet wird, oder ein Gemisch von Cyclopentanolderivateri
XI erhalten wird, worin A für cis-Vin3rlen und trans-Vinylen
ctect, wenn n-3utyllithium in SuIfolan als starke Base
609809/1015
verwendet wird, wobei von diesem Gemisch das Cyclopentanolderivat
XI, worin A für das trans-Vinylenradikal steht, durch Chromatografie auf Silicagel, welches mit Silbernitrat imprürniert
ist, abgetrennt werden kann. Alternativ kann das Gemisch durch ein oder mehrere nachfolgende Stufen der Synthese
erhalten werden, und das entsprechende trans-Zwischenprcdukt
kann bei irgendeiner zweckmäßigen nachfolgenden Stufe abgetrennt werden. Ein Cyclopentanolderivat der Formel XI
wird durch Umsetzung mit Diazomethan in den Methylester XII umgewandelt. Der Methylester XII wird mit einem Acylierungsraixtel,
das sich von einer Arensäura ableitet, wie z.E.
4-PnenylbenzoyIehicrid, umgesetzt, wobei ein 4-Phenyibenzoatester
XIII erhalten wird, der in zwei Stufen selektiv hydrolysiert wird, um zunächst die Tetrahydropyranylschutζgruppe
(XIV) abzutrennen und dann das Acetal zu hydrolysieren, wobei der Aldehyd (XV) entsteht. Der Aldehyd XV \cLrd mit einem Phos-Fhonat
(OT3O)2PO.CH2CCXR3 oder einem Phosphoran Ph3P:CH.CO.XR3
in Gegenwart einer starken Base behandelt, wobei das Snon XVI entsteht, dessen Reduktion mit Aluminium-triisopropoxid oder
Diisobornylcxy-aluminium-isopropoxid das gewünschte Ausgangsmaterial
II ergibt, worin A für ein Vinylenradikal steht, Y
6 7 8
für trans-Vinylen steht, R = Rf = Hydroxy und R = Aroyloxy.
Das beim erfinduiigsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial
der Formel II, worin A für ein Vinylenradikal steht, Y für ein trans-Vinylenradikal steht, R° und R jeweils für ein
7
Aroyloxy radikal stehen und R für ein Hydroxyradikal steht, kann aus dem Methylester XII erhalten werden durch selektive Hydrolyse des Tetrahydropyranylradikals, beispielsweise mit Toluol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran, wobei ein Diol XVII entsteht, das nit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird, das sich von einer Arensäure ableitet, wie z.B. 4-Pnenylbenzoylchlorid, wocei ein Bis-(phenylbenzoatester) XVIII erhalten wird, der selektiv mit verdünnter wäßriger Saure zum entsprechenden Aldehyd XIX hydrolysiert wird. Der Aldehyd XIX wird mit einem Phosphonat oder Phosphoran umgesetzt, wie es oben beschrieben ist, wobei ein Enon XX entsteht, das reduziert
Aroyloxy radikal stehen und R für ein Hydroxyradikal steht, kann aus dem Methylester XII erhalten werden durch selektive Hydrolyse des Tetrahydropyranylradikals, beispielsweise mit Toluol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran, wobei ein Diol XVII entsteht, das nit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird, das sich von einer Arensäure ableitet, wie z.B. 4-Pnenylbenzoylchlorid, wocei ein Bis-(phenylbenzoatester) XVIII erhalten wird, der selektiv mit verdünnter wäßriger Saure zum entsprechenden Aldehyd XIX hydrolysiert wird. Der Aldehyd XIX wird mit einem Phosphonat oder Phosphoran umgesetzt, wie es oben beschrieben ist, wobei ein Enon XX entsteht, das reduziert
- 10 6098 09/1015
./χ
CK(OCH,).
VII
.OH
BsO
VIII
H(0CH3)2
THP.
CH(0CH,)2
Η0\
THP. O
THP.
IX
HO.
THP.
X CH2.A(CH2)3(
\ I
XI
PB.
THP.
XII XIII
PB.O CH„.A(CH„),C0,CH
CH(OCH,).
HO PB.O,
CH2A(CH2
XIV XV
- 11 -
609809/1015
«-.^2 ·-η ν. uii^ ;-jου^οι...
II (R6 = R7 = OH, R8 =
Bz = Eenzoyl, THP = Tetrahydropyran-2-yl, PB = 4-Phenylbenzoyl
wird, wie es oben für ähnliche Enone XVI beschrieben ist, wobei
das gewünschte Ausgangsina'
R -· Arüyloxy, R = Hydroxy).
R -· Arüyloxy, R = Hydroxy).
bei das gewünschte Ausgangsinaterial II erhalten wird (R =
Die Aue33n^srcaterialien der Formel II, worin Y für ein Äthylen-
/T ty
radikal steht und entweder R und R jevreils für ein Hydroxyradikal
stehen und R° für ein Aroyloxyradikal steht oder R für ein Hydroxyradikal steht und R und R Jeweils für ein
Aroyloxyradikal stehen, können dadurch erhalten werden, daß man ein Enon XVI bzw. ein Enon XX mit beispielsweise Natriumbüroh3rdrid
reduziert, wobei ein Gemisch aus 13,14-trans- und
13,14-Dihydroenolen erhalten wird, von welchem das 13»14-Dihydroenol
(II, Y= Äthylen) durch herkömmliche Maßnahmen abgetrennt
werden kann.
AuE'gangs^a-cerialien der Formel II, worin A für ein Äthylenradikal
steht, können dadurch erhalten werden, daß man ein entsprechendes Ausgangsmaterial II, worin A für ein cis-Vinylenradikal
steht, hydriert oder daß man ein Zwischenprodukt der Formel XIV oder XVIII hydriert und daß man das hydrierte Zwischenprodukt
anstelle von XIV oder XVIII bei den nachfolgenden Stufen der oben beschriebenen Synthesen verwendet.
Bei einer alternativen Synthese kann das Zwischenprodukt XIV, das im obigen Verfahren verwendet wird, dadurch erhalten werden,
daß man die bekannte Verbindung XXI mit einem Azodicarboxylatester
behandelt, wie es oben beschrieben ist, wobei ein Diester XXII erhalten wird, der über Zwischenprodukte, die zu
- 12 609809/1015
-A-
xvii
?3.0
XIX
/* j-i. (ri = R
XX
E' = CH)
609809/1015
J"·/ und XVI analog sind, in das gewünschte Ausgangsmaterial
'""■ ■ '7 A
II (-I'' = Benzoyloxy, R = Hydroxy, Fl = 4-Phenylbenzoyloxy)
un.'.gev;xndelf wird.
CH(OCH )
CO2CH3
BzO
Gemäß einer weiteren alternativen Synthese kann ein Ausgangsmaterial
der Fortsei II (R° = Benz oyl oxy, R = Hydroxy, R =
U-Fhenylbenzoyloxy) dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung
der Formel
CO2CH
7XCII
mit einem Azodicarboxyla-cester behandelt, wie es oben beschrieben
ist, v.'obei ein Ausgangsmaterial der Formel II (R = Benzoyl-
7 F
oxy, H - Hydroxy, R = 4-Phenylbenzoyloxy) erhalten wird.
■/erbindungen der Formel XXIlI sind für gewisse Vierte von -XPt /
bekannt, beispielsweise wenn -XR"' 3-Chlorophenoxy ist, und entsprechende
Verbindungen für andere Verte von -XR können in ycllständig analoger Weise hergestellt werden.
Au:-;^cir.g£naterialien der Formel II, worin R für ein Carboxylic
r IIvirotKvniethylradikal steht, können aus der entsprechenden
Verbindung erhalten werden, worin R. für ein Alkoxycarbonylrndikrl
steht, durch Verseifung bzw. Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. mit Lithium-aluminiusi-hydrid.
- 14
609809/1015
~Αζ
Aung~n£si.;3terialien der Formel Ii, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal
steht, können aus einem erfindungsgemäßen H-epi-Frcstansäurederivat der Formel- I erhalten v/erden, worin
k: fur oixi Alkoxycarbonylradikal steht, und zwar durch Umsetzung
mit 2,3-Dihydropyran, wobei ein Tris-(tetrahydropyranylether)
XXlV erhalten wird, der mit Lithium-aluainiura-hydrid
zu einer Kylroxymethylverbindung XXV reduziert wird, die ihrerseits
alkyliert wird, wobei ein Ausgangsmaterial II (R = AIk-
lZ
<f
ο
c^yraethyl, R = R = R = Tetrahydrcpyran-2-yloxy) erhalten
ν,-ird. Tr{?
I(R"=Alkoxycarbonyl)
f Y.CK(O.THP).3a3
TH?. 0
II (R*= Alkoxymethyl, RC=R7=R°=THP.G)
TM? = Ter.rahycrcpyr-an-2-yl
Viie bereits oben festgestellt, besixzen die erfindungsgemäßen
Verbindungen luteolytische Eigenschaften. Beispielsweise ist 16- ( 3-Chlorophenoxy) -9a, 11 ß, 15ot-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
in einem luteolytischen Test beim Hamster (orale Dosierung) ungefähr 500mal so aktiv
wie natürlich vorkommendes Prostaglandin-Fpet , besitzt aber
nur 1/12 der Stiinulierungsaktivltät der natürlichen Verbindung auf die glatte Muskulatur. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind deshalb hinsichtlich der luteolytischen Aktivität selektiver als die natürliche Verbindung. Bei kleinen Tieren wurden
bei den getesteten luteolytisch wirksamen Dosen keinerlei Anzeichen von Toxizität festgestellt.
- 15 609809/101S
Die Verbindungen eignen sich deshalb beispielsweise für die Einleitung von Geburtswehen bei der Geburt, wobei sie für
diesen Zweck in der gleichen Weise verwendet v/erden, wie es für die natürlich vorkommenden Prostaglandine-E.. und -E2 bekannt
ist, d.h. also, daß eine sterile, im wesentlichen wäßrige Lösung, die 0,01 bis 10 pg/ml, vorzugsweise 0,01 bis 1 ]xg/val
von der aktiven Verbindung enthält, durch intravenöse, extraovulare oder intraamniotische Verabreichung verabfolgt wird,
bis die Geburtswehen einsetzen. Für diesen Zweck können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination oder gleichzeitig
mit einem UterusStimulans, wie z.B. Oxytocin, in der
gleichen Weise verwendet werden, wie es für die Verwendung von Prostaglandin-F2a in Kombination oder gleichzeitig mit
Oxytocin für die Einleitung von Geburtswehen bekannt ist.
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung für die Kontrolle des
östruszyklus bei Tieren verwendet wird, dann kann sie in Kombination
oder gleichzeitig mit einem Gonadotrophin, wie z.B. PMSG (Gonadotrophin vom Serum schwangerer Stuten) oder HCG
(menschliches chorionisches Gonadotrophin), verwendet werden, um das Einsetzen des nächsten Zyklus zu beschleunigen.
So werden also gemäß der Erfindung weiterhin pharmazeutisch oder Veterinär zulässige Zusammensetzungen vorgeschlagen, die
ein erfindungsgemäßes 11-epi-Prostansäurederivat gemeinsam
mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
Die Zusammensetzungen können eine Form aufweisen, die sich für orale Verabreichung (Tabletten oder Kapseln), für Inhalation
(Aerosol oder Spraylösungen), für parenterale Verabreichung (sterile injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen)
oder für eine anale oder vaginale Verwendung (Suppositorien) eignet.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch herkömmliche
Maßnahmen hergestellt werden und herkömmliche Exzipienzien enthalten.
- 16 609809/1015
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele naher erläutert .
Ejl.'--s Lösung von 1v6-(3-Chlorophenoxy)-9:x-hydrüxy-11ß,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yicxy)-17,18,19,20~tetranor~5-ois,
13-transprostadiensäure
(103 mg) in einein 2:1-Gemisch aus Essigsäure und '//asser (2 rcl) wurde 4 st bei 50°C gerührt, Die Lösungsmittel
wurden abgedampft, und der Rückstand wurde in verdünnter·
wäßriger ilatriumbicarbonatlösung (2 ml) aufgelöst, die Lösung
v:urde mit Äthylacetat (3 x 2 ml) extrahiert, und die Extrakte
wurden verworfen. Die wäßrige Lösung wurde in 2 η Oxalsäure
;uif pH 3-4 angesäuert, und die angesäuerte Lösung wurde mit
Äthylacetat (4 χ 5 ml) extrahiert. Die Äthylacetatextrakte
wurden nit einem 1:1-Gemisch aus gesättigter Kochsalzlösung
arid Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Abdampfen
des Äthylacetats bestand der Rest aus i6-(3-Chlorophenoxy)-3
ei, 1Ί ß, 15o(-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-pro-S"i;adiensäure.
Dünnschichtchromatografie auf SilicagelplaOten, d^.e von der Firma Kerck in Damstadt geliefert vurden, ergaben
unter Verwendung eines Gemischs aus 3 % Essigsäure in Äthylacetat
als Sntwicklungslosungsmittel die reine Verbindung,
Fu = 0,2. Tfii-.s KIIR-Spektrun in deuteriertem Aceton zeigte die
folgenden charakteristischen Banden (6-Werte):
6,9 - 7,2, breites Multiplet, 4 aromatische Protonen,
5>2 - 5,1, breite Multiplets, 4 olefinische und 4 austauschbare
Protonen
3,95 - ü-,5, breite Multiplets, 5H,
>CH.O-Protonen
Das Masssnspektrum des Tetra-(trinethylsilyl)-Derivats zeigte
(K-CfI5)+ = 697,2990 (berechnet für C5^H61 ClOgSi^ = 697,3001).
Bi»r als Ausgangsmaterial verwendete Bis-(tetr-3hydropyranylather)
kami wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 4ß-/4-(3-Chlorophenoxy)-3ß-hydroxybut-1
tr&ns-er.y 1.7-2,3,3 aß, 6aß-tetrahydro-5<2-hydroxy-2-oxocyclopen
- 17 609809/1015
te no[hffuran (838 mg), Tripheny!phosphin (1,63 g) und Benzoesäure
(758 ng) In Tetrahydrofuran (15 ml) wurde tropfenweise
wahrend 10 min Diäthylazodicarboxylat (1,06 g) zugegeben.
i,rach 45 min vrarde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt
und vur;Io der Rückstand mit Äthylacetat (3 x 30 ml) extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden aufeinanderfolgend mit Natriumbicarbonctlösung
und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet, und die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei der Bisbenzoatester
53-Benzoyloxy-4ß-/3#-benzoyloxy-4-(3-chlorophenoxy)but-1-trans-enyl7-2,3,3aß,6aß-tetrahydro~2~oxocyclopenteno/b/furan,
Rp = 0,6 (5 0A Äthylacetat in Methylendichlorid),
erhalten wurde.
Zu einer Lösung des Bisbenzoatesters (1,03 g) in einem 2:1-Gemiscb
aus Methanol und Methylendichlorid wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (578 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde 6 st bei
Raumtemperatur gerührt, mit η Salzsäure auf pH 5 angesäuert und rait Äthylacetat (100 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde aufeinanderfolgend
mit gesättigter Natriuabicarbonatlösung und
Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden unter verrr.inderfcein
Druck abgedampft. Das rohe Produkt wurde auf MFC-Silica^el
chrornatografiert, wobei Äthylacetat in Methylendichlorid &ls Bluiermittel verwendet wurde, wobei das Diol 4ß-/4-(3-Chlorophenoxy)-3ot-hydroxybut-1-trans-enyl/-2,3,3aß,6aß-teti\ahydro~53-hydroxy-2-oxocyclopenteiio/b/furan,
Rg, = 0,4 (Äthylacetat),
erhalten wurde. Das NMR-Spektrum (in deuteriertem
Chloroform) zeigte die folgenden charakteristischen Banden (5-Vierte):
6,8 - 7,6, breite Multiplets, 4 aromatische Protonen,
5,3-6,0, 2 olefinische Protonen,
3,7 - 5,2, breite Hultiplets, 5H, >CH.0-Protonen
Zu einer Lösung des Diols (215 mg) in Methylendichlorid ( 8 ml) vairden unter einer Stickstoffatmosphäre aufeinanderfolgend umdestilliertes
2,3-Dihydropyran (0,58 ml) und eine Lösung von wasserfreier Toluol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran (0,6 ml
- 18 60 9809/1015
einer /]%igen Lösung) zugegeben. Nach 10 min wurde Fyridin (3
Tropfen) zugegeben, worauf sich der Zusatz von Äthylacetat (50 ml) anschloß. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit gesättigter
Katriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen und getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Bis-(tetrahydropyranyläther) als klares Öl, Rp =
0,6 (Äthylacetat).
Zu einer Lösung des Bis-(tetrahydropyranylether) (320 mg)
in trockenem Toluol (15 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre
bei -78°C eine Lösung (0,S6 ml; 1,95 m) vcn Diisobutylaluminium-hydrid
in Toluol zugegeben. Nach 15 min wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von Methanol (3 ml) unterbrochen,
und nach weiteren 15 min bei Raumtemperatur wurde ein 1:1-Gemisch aus gesättigter Kochsalzlösung und Yfasser (25 ml)
zugegeben, worauf das Gemisch mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei das Lactol 4ß-/4-(3-Chlorophenoxy)~3a-(tetrahydropy
ran-2-ylo:cy) -1-trans-butenyl7-2,3,3 aß,6aß-tetrahydro-2-hydroxy-5ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopenteno/b/furan,
Rp = 0,3 (25 % Äthylacetat in Methylendichlorid), erhalten wurde.
Sine gerührte Lösung von (4-Carboxybutyl)triphenylphosphonium-"bromid
(6,21 g) in trockenem Toluol (125 ml) wurde unter Argon bei 900C mit Kalium-t-butoxid (3,01 g) behandelt, wobei eine
Lösung des entsprechenden Ylids erhalten wurde. Die Ylidlösung (22,3 ml) wurde dann zu einer Lösung des Lactols (388 mg) in
trockenem Toluol (5 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 40 min gerührt, dann wurde Wasser (1 ml) zugegeben.
Das Toluol wurde abgedampft, und der zurückbleibende Gummi wurde zwischen Äther (4 χ 10 ml) und Wasser (4 ml) verteilt.
Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 2 η Oxalsäure auf pH 4 angesäuert und mit einem 1:1-Gemisch aus Äther und Pentan
(6 χ 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei der gewünschte Bis-(tetrahydropyranyläther), i6-(3-Chlorophenoxy)-
- 19 -
609809/1015
9oi-hydroxy-11ß,15ö(-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure,
Rp = 0,5 (Äthylace-■tat),
erhalten wurde.
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei der entsprechende 11ß,15ß-Bis-(tetrahydropyranyläther) als
AusßangEiaaterial verwendet wurde, so daß i6-(3-Chlorophenoxy)-9a,
11ß,15ß-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostansäure,
Rp = 0,3 (3 % Essigsäure in Äthylacetat), erhalten
wurde. Das NMR-Spektrum (in deuteriertem Aceton) zeigte die folgenden charakteristischen Banden (6-Werte):
6,9 - 7,3, breite Multiplets, 4 aromatische Protonen,
5,2 - 6,1, breite Multiplets, 4 olefinische und 4 austauschbare Protonen,
4,0 - 4,6, breite Multiplets, 5H, >CH.O-Protonen
Das Kassenspektrum des Tetra-(trimethylsilyl)-Derivats zeigte
(M-CH,)+ = 697,2970 (berechnet für C34H61ClO6Si4 = 697,3001).
Der als Ausgangsmaterial verwendete Bis-(tetrahydropyranylätherj
kann durch die Abfolge von Stufen erhalten werden, die im zweiten Teil von Beispiel 1 beschrieben ist, wobei von
4S-/4- (3-Chlorophenoxy) -3<*- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1 -transbutenyl7-2,3,
3aß, 6aß-tetraliydro-2-oxo-5C(- (tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopenteno/b/furan
ausgegangen wird und wobei das Verfahren über die folgenden Zwischenprodukte läuft:
"Bisbenzoatester", Rp = 0,6 (5 % Äthylacetat in Methylen-
dichlorid)
"Diol", Rp = 0,4 (Äthylacetat). Das NMR-Spektrum in deuteriertem
Aceton zeigte die folgenden charakteristischen Banden (o"-Werte):
6,8 - 7,6, breites Multiplet, 4 aromatische Protonen,
5,8-6,0, 2 olefinische Protonen,
3,7- 5,2, breites Multiplet, 5H, >CH.O-Protonen "Bis-(tetrahydropyranylether)", Rp = 0,6 (25 % Äthylacetat
in Methylendichlorid) »LactolVRp = 0,3 (25 % Äthylacetat in Methylendichlorid)
609809/"102Ps "
!λ:.-- in Ed spiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt,
-./übe:. 16-- (3-Chlorophenoxy) -9-o:-co-11 β, 15<x-bis- (tetrahydropyran-.l-yioxy)
-*.7,1 ό,19,2Q-tetranor-5-cis, 13-trans-prostanGäure als
-V.ir.t'a.iijCin-itc.Tial verwendet wurde, so daß i6-(3-Chloropher:Oxy)-113,1
5^-Jihydroxy-9-oxo-17,18,19» 20-tetranor-5-cis, 13-transprostadien^üure,
Rp = 0,4 (2,5 >ü Essigsäure In Äthylacetat),
erhalten Aiirde. Bas IiKR-Spektrum (in deuterierteni Aceton) zeigte
die folgenden charakteristischen Banden (S-":!erte):
6,9 - 7,2, breite Kultiplexs, 4 aromatische Protonen,
5,2 - 6,1, breite Kultiplets, 4 olefinische "and 3 austauschbare
Protonen,
5a95 - 4,6, 4H,
>-CH.O-Protoneii
Eau !•■"••iSCt.r^pek-cruin defj Tris-itriiaethi^isilyl)-Derivats zeigte
Ji+ = J-S7,293b (berechnet für C-,?Hn^CIXOgSi^ = 667,2946).
Der als Au3g"an.s;smaterial verwendete 3is-(tetrahydropyranylathcr)
1:?.ι:νη v/ie folgt erhalten v/erden:
2iri3 I j.:u;ig von i6-(3-ChIoropheno;-ty)-9*-hylroxy-11i3,15^-tis-(
:;--:tr.:i':r/dropyran-2-yloxy)-17,13,19,2C- tetranor-5-cis, 13-trans-ΐroste.
lien;.aur3 (92 mg) In Aceton (5 ml) \rurde bei 00C mit 8 η
C Liren .'.lure '50,4 μΐ) 25 nin l&n^ behandelt. Isopropanol wurde
ju';o^£bo"_, u:"d die Lösxmg v.iirde mit Äthylacetat (50 nl) ver-.i:
>nt, :.;ic "ociisalrilösung gevaachen und getrocknet. Abdampfen
c'.si: LÖsui'i'i'sniittöls ercrab den gev/ür.schtan 9-0xo-bis-(tetrahy-
:i.:-":-;yrarj.yläther), R-. = 0,4 (5 :-ί Methanol ir. Hethylendiohlorld).
D" 5 ir. I-cIrpiel 3 beschriebene verfahr on wurde wiederholt, vo-"i)£-i
dor entcprechende 11ß,15r:-3is-(tetr£u'iydrcT3yranyläther) als
/'.;.!;:. ·;-ΐ": π ·■;:.: at ι rial vervrendet wurde, so dai3 i6-(3-Chlorcphenox.y)-'-"I
ß, 153-di.hy droxy-9-o:co-17,13,19,20-te trarior-5-cis, 13-transr.ro;;tadier.säure,
Fu -- 0,5 (2,5 % Essigsäure in Äthyl ac et at),
erhalt an v^ir-ie. Da?; ΓΠ-ΠΙ-cpektr-iia (in deutarierten Aceton) zeigte
die folgender, charakteristischen Banden (i-iierte-):
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5,9 - 7,2, breite Multiplets, 4 aromatische Protonen,
5,2 - 6,1, breite Multiplets, 4 olefinische und 3 austauschbare
Protonen,
5,95 - 4,6, 4H, >CH.O-Protonen
Das IiasEenspektrum des Tris-(trimethylsilyl)-Derivats zeigte
\C = 667,2928 (berechnet für C2H54ClNO6Si3 = 667,2946).
Der als Ausgangsmaterial verwendete Bis-(tetrahydropyranylether)
Ι'ΐϊπη durch Oxydation des entsprechenden 9ot-Hydroxy-1·"
i: ,1(;-r:-bi£-(tetrahydroTjyranyläthers), der in 3eispiel 2 beirchric-bc-n
ist, durch das im zweiten Teil von Beispiel 3 beschriebene Verfahren erhalten werden, Rp = 0,4 (5 0A Äthylace-ΐ2ΐ
in Methylendichlorid).
Das in ]'22isp.iel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei
ier entsprechende Bis-(tetrahydropyranylether) als Ausgang-G.Tiaterial
vervrendet wurde und v/obei die in der folgenden "a'bolle aufgeführten Verbindungen erhalten wurden. Die Kassen-.'.'nektr-u-T.sdaten
gelten für die Tetra-(trimethylsilyl)-Derivate. Rp-wer-ce für Dannschichtchromatografie auf Silicagel unter
Eluticn Kit Äthylacetat sind für die entsprechenden Diolzwii3chenprodul:te
der Formel VI ebenfalls beigefügt.
KO
(CH2) COOK
- 22 -
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| H | H | <t | β | CM | ν— | ö | CM | V- | C | O | |
| O | 1 0 | O | I Q) | O | + o*> | ι ω | il | ||||
| H | Il | WH | η | + --3" | CQH | Il | ^-» CM | CQH | fa | ||
| O | fa | Ö £», | fa | «-ν ΓΛ |
<~* ^-»-
>*-> f* |
fa | tn - | S *"** | Pi | ||
| fa | -P | c3 C | ο cn | ||||||||
| Φ | -Ρί> |
K IS
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·Ρ> | JL ^0 | •P> | ||||||
| •ö | CO | H | ^~ | ι νο | cn | cn | |||||
| H | tn | •Ρ | <}■ | χ-- Il | cn | O | |||||
| O |
O
O |
σ. | ^CM | ||||||||
| Κ"» | ο | CM | «Η |
CM
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O | ||||||
| 0) | VD*" | U | a | «Η | V | ||||||
| ,G | ο | O | cn | ||||||||
| C- | VD | -P | VO | O | |||||||
| i | H | CQ | |||||||||
| «Η | U | O | v- | ||||||||
| Vj | •Η | ω | H | C- | |||||||
| α |
CQ
CQ |
O | tc\ | ||||||||
| Ph | CD | CM | I | ti | ΙΛ | ||||||
| W | 'd | to | •er | ||||||||
| φ | V- | ||||||||||
| <Η | ts | ||||||||||
| IQ |
CU
hO |
VD | Il | ||||||||
|
-Ct
C- |
|||||||||||
| Il | S . | ||||||||||
| t —I | O | ||||||||||
| O | CM | ||||||||||
| (M | δ | ||||||||||
| g | |||||||||||
| O) | |||||||||||
| H | |||||||||||
| O | |||||||||||
| O | |||||||||||
| H | |||||||||||
| S | |||||||||||
| I | |||||||||||
| r"4 | |||||||||||
| >-( | |||||||||||
Bei der Herstellung der Verbindung, worin Y ein Äthylenradikal ist, wird
das erforderliche Ausgangsmaterial wie folgt erhalten:
Ein Gemisch aus Epimeren (Epimere am C-3 der Butenylseitenlcette)
von 4ß-/~4-(3-Chlorophenoxy)-3-hydroxybut-1
-trans-en3>-l7-2,3»3aß,
6aß-tetrahydro-2-oxo-5<X-(p-phenylbenzoyloxy)-cyclopenteno/bjfuran
(1,83 g) wurde in Äthanol (28 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde zu Nickelborid zugegeben,
das vorher aus Nikkeiacetat (3,5 g) und Natriumborohydrid (551 mg)
hergestellt worden war. Das Gemisch wurde mit Wasserstoff 4 st geschüttelt und dann filtriert, und
das Filtrat wurde zur Trokkene eingedampft, wobei ein Gemisch der epimeren ungesättigten Alkohole
4ß-/4-(3-Chlorophenoxy-3-hydroxybutyl/-2,3,3aß,6aßtetrahydro-2-oxo-5&-(pphenylbenzoyloxy)cyclopenteno/b/furan,
R5, = 0,3 (50 % Äthylacetat in Toluol)
erhalten wurde. Das Gemisch
- 23 -
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der epimeren gesättigten Alkohole (1,47 g) wurde heftig 2 1/2
st mit fein pulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,02 g) in Hothanoi (40 ml) gerührt, η Salzsäure (15 ml) wurde zuge-
£cb?n, worauf sich der Zusatz von Äthylacetat (200 ml) anschloß.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, aufeinanderfolgend
Mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung
i~2v.raschen und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden
abgedampft, worauf der Rest auf "Florisil"-Magnesiumsilicat
("Florisil" ist ein eingetragenes Warenzeichen) (50 g) chromatofjraiiiert
wurde· Elution mit Äther entfernte die Nebenprodukte und anschließende Elution mit Äthylacetat ergab ein Gemisch
der entsprechenden gesättigten epimeren 11c(,15-Diole, Rp =
0,3 (Allylacetat).
Zu einer Lösung des polareren C-15-Epimers von i6-(3-Chlorophonoxy)-9a,11ß,15&-tr!hydroxy-I7,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
(59 mg) in Methanol (1 ml) wurde bei O0C ein Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Äther zugegeben.
Nach 10 min wurden die Lösungsmittel abgedampft, wobei das einzige C-15-Epimer, i6-(3-Chlorophenoxy)-9ot,11ß,15a-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester
als klares Öl, Rp = 0,15 (Äthylacetat) (M-CH,)"1" =
639,2754 (berechnet für C51H52ClOgSi, = 639,2760), erhalten
wurde.
spiel
Zu einer Lösung von i6-(3-Chlorophenoxy)-9<X, 11ß,15^-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester
(14 mg) in einem Gemisch aus Äther (1 ml) und Tetrahydrofuran (1 ml) vurde eine Suspension von Lithium-aluminium-hydrid
(25 mg) in Äther (3 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 st bei
Rauntemperatur gerührt, der Hydridüberschuß wurde durch Zusatz von Wasser (1 ml) zerstört, und das "Gemisch wurde mit Äthylacetat
extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei i6-(3-Chlorophenoxy)-9ct,11ß,
15a-trih3rdroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-
- 24 609809/1015
1-01, iv_, ~ 0,5 (10 yo Methanol in Äthylacetat), erhalten wurde.
Όν.ε r.a;;sevi.op5ktrura des Tetra-(trimethylsilyl)-Derivats zeigte
H+ = 093,3412 (berechnet für C34H63ClO5Si4 = 698,3441).
Zu einer lösung des i6-(3-Chlorophenoxy)-9oi, 11ß,1pa-trihydroxy-17,10,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylesters
'22 rag) in 1,2-Dinethoxyäthan (2 ml) wurden aufeinanderfolgend
Kethyljodid (1 ml) und Natriurihydrid (2,25 mg einer
50>ii:rer.. ^urr^enslon in öl) zugegeben, und das Gemisch wurde
dann 2 st bei Räumtemperaxur gerührt. Die Lösungsmittel wurden
unter- verminderten Druck abgedampft, und der Rückstand wurde
rr.it einen Gemisch aus Äthylacetat (3 χ 15 ml) und Wasser (3 ml)
Zcschüzxelt. Dis organischen Phasen wurden abgetrennt, vereinigt
ur.d £str.3c>net, und das Lösungsmittel wurde abgedampft,
vrorauf c.-:- :'ijo:-:3tand durch Dünnschichtchromatografie auf
Silica;-;.:·!;;latten gereinigt wurde, wobei Äthylacetat als Entv/icl".lu;-:,:'slocungsinittel
vervrendet v/urde. Dabei \iairde 16-(3-ChIo-
TC.::: -.-noxy)-90!, 11 ß-dihydroxy-15a-methoxy-17,13,19,20-tetranor-5-ci;:-,13---rans-prostadiensäure-methylester,
R? = 0,30 (Äthylcco-tÄt),
ir-halten. Das Massenspektrum des 3is-(trimethylsilyl)-lijrivatE
zsLgze (M-CH3)+ = 531,2490 (berechnet für C29H^
~s ~> 1 j z- J>
— · / *
Zu eiiisr losuii^' von 1o-(3-Chlorcphenoxy)-11ß,15a-dihydroxy-9-0x0-17.
'l£,i9,20-'c;etranor-5-cis,15-trans-prostadiensäure (24 mg)
in Me-tliancl (3 ei) vr.':rde ITatriurnbor-ohydrid (15 mg) zugegeben.
Ki.ci: 15 -in \/arde die Reaktion durch Zusatz von wäßriger Oxalecure
um ;orbrechen, und das Geraisch wurde mit Methylendichlo-
ΐ-ί-λ (2 ;: 50 ml) extrahiert. Die Extrakte vairäen \rereinigt, mit
£■«·. ::ü":ti'"':o.r ZοcLsalzlösung gewaschen und getrocknet, und die
L''.'£ur!'33.v:i^tel v.-urden abgedampft, wobei ein rohes Prodiikt erhalten
;,-;r:.v·, <i.-.s unter Verwendung eines Überschusses an Diazome-■th-j.r.
Ln Äf.ier (2 ml) verestert wurde. Der Me-thylester vrarde
durch ChrcLia-ografie auf 1,5 g Silicagel gereinigt, vrobei Äthyl-
- 25 609809/1015
acetat air, Eluiermittel verwendet wurde. Dabei wurde i6-(3-Chlorophonoxy)
-9ß, 110,15O--trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,1"i;-trans-prostadiensäure-methylester,
Rp = 0,30 (50 % Aceton/Mcthylendichlorid), erhalten. Das Massenspektrua des
Trir.-(tr'iicethyl3ilyl)-Derivats zeigte (M-CEU)+ = 639,2798
(berechnet für C31H52ClOgSi3.= 639,2758).
3-s.isriel 10
Das in Baispiel 9 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei
a::.s entsprochende 11ß,15ß-Isomer als Ausgangsmaterial verwendet
v/urie. Dabei wurde i6-(3-Chlorophenoxy)-93,11ß,15ß-trihydro:-:y-^7,13,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäuremothyiest&r,
R7 =0,33 (50 % Aceton in Methylenchlorid), erhalten.
■.'■.-.'
-ei 11
Eine Lösung von 9ö-Hydroxy~11 ß, 15-bis- (1 -methoxy-1 -methyläthoxy)
-15- ( 4-trifluoromethylphenyl )-1δ,17,18,19,20-pentanor- 5-cic,13-tr-ans-prostadiensäure
(123 mg) in einem Citronensäurepuffei"
von-pH 3 (0,8 ml) und Aceton (1,3 ral) wurde 18 st bei
."\av."toT,pt.-ratur gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft,
ui-ά d>r .Rückstand wurde mit Äthylacetat (3 x 3 ml) extrahiert.
Die Extrakte wurden vereinigt, mit einem 1:1-Gemisch aus gesättigter
Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Äthylacetats bestand der Rückstand au.c: einen gemisch der C-15-Epimeren von 9öL,11ß,15-Trihydroxy-15-(--trifluoronie-t;hylphenyl)-i6,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trsiis-prostadiensäure.
Chromatografie dieses Rückstands auf CC-f-I-'clinlcrodt-Silicagel (2 g) und Elution mit Ace.ton/Cyclohe-
>:a:i orgab die getrennten C-15-Epimeren von 9cl, 11ß,i5-Trihycroxy-15-(4-trif
luoromethylphenyl )-i6,"17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-tr-ans-prostadiensäure,
R.? = 0,15 und 0,20 (2,5 % Essigsäure
ir. Äthylacetat). Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers
(in deuteriertesi Aceton) zeigte die folgenden charakteristir-choi:
Banden. (i-¥erte):
- 26 609809/1015
7,65, 4 aromatische Protonen 5,4-6,1, 5H, 4 olefinische Protonen und
PhCH(OH).CH=CH-4,2 - 4,9, 6H, C-9-, C-11- und 4 austauschbare Protonen
Das I-lassenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats zeigte
M+ = 716,3353 (berechnet für C34H59F3O5Si4 = 716,3394).
Der als Ausgangsmaterial verwendete Bisäther kann wie folgt erhalten v/erden:
Zu einer Lösung von 2,3>3aß,6aß-Tetrah.ydro-5ß-hydroxy-4ß-/3-hydroxy-3-(4-trifluoromethylphenyl)-1-trans-propenyl7-2-oxccyclopenteno/b7furan
(250 mg) (hergestellt durch das im zweiten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren) in Ilethylendichlcrid
(4 ml) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre aufeinanderfolgend
umdestilliertes 2-Methoxypropen (528 mg) und eine Lösung von wasserfreier Toluol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran
(0,073 ml einer 1$igen Lösung) zugegeben. Nach 25 min wurde Pyridin (2 Tropfen) zugegeben, worauf sich der Zusatz
von Äthylacetat (30 ml) anschloß. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend
nit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter
Plochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel ergab ein Gemisch der epimeren 1-I4ethoxy-1-methyläthyläther
als klares Öl, IU =0,65 (Äthylacetat).
X?
Zu einer Lösung der epimeren Äther (260 mg) in trockenem Toluol (17 ml) vmrde unter einer Stickstoffatmosphäre bei -78°C eine
Lösung von Diisobutyl-aluminium-hydrid in Toluol (0,75 ml Lösung mit einem Gehalt von 1,95 niMol/ml) zugegeben. Nach 30 min
wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von Methanol (2 ml) abgebrochen, und nach weiteren 15 min bei Raumtemperatur
wurde ein 1:1-Gemisch aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser
(15 ml) zugegeben, worauf das Gemisch mit Äthylacetät (3 x 25 ml) ex-crahiert wurde. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei ein Gemisch der Epimeren des Lactols
2,3,3aQ,oaß-Tetrahydro-a-hydroxy-Sß-(1-methoxy-1-methyläthoxy)-
- 27 609809/1015
4;i-/3~ (1 -Γ-ethoxy-1 -methyläthoxy) -3- (4- trifluoromethyl phenyl) 1-tr£r.s~propenyl7-cyclopenteno/b7
furan, Rp = 0,15 (40 % Äthyl ac
et at/'-oluol), erhalten wurde.
Eine Lösung des Lactols (260 mg) in Toluol (7 ml) wurde zu einer Lösung von Kalium-5-triphenylphosphoranyliden-valerat
züge---eben, die aus 1 Hol (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbrornid
mix 2 KoI Kalium-t-butoxid in Toluol hergestellt worden
v/er. Die Lösung wurde 1 st gerührt, und das Lösungsmittel wurde
durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (5 ml) und Äther (3 ml) geschüttelt,
und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äther (4 χ 3 Ml) extrahiert, und die Extrakte warden verworfen. Die wäßrige
Lösung wurde mit Oxalsäure auf pH 5,5 angesäuert und mit einem Genisch aus gleichen Teilen Äther und Petrcläther (Kp
4C-1So0C) (b ϊ 4 al) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden
rr.it gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet.
Abdampfen der Lösungsmittel ergab 9a-Hydroxy-11ß,15-bis-(i-Kcxhoxy-1-inethyläthoxy)-15-(4-trifiuoromethylphenyl)-i6,17,18,
iiithanol in Methylenchlorid).
■Beisrd?! 12
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobsi der entsprechende 113,15-Bis-(tetrahydropyranyläther) als
Ausgangsr.aterial verwendet wurde, so daß die C-15-Epimeren von
16-(3-Chlorophenoxy)-9a,11ß,15-trihydroxy-16,16-dimethyl-17,18,
IS^O-tetranor-S-ciSj^-trans-prostadiensäure, R^ = 0,15 und
0,20 (2,5 y'o Essigsäure in Äthyl ac et at), erhalten wurden.
Das F:ü.s3enspektrum des Tetra-(trimethylsilyl)-Derivats zeigte
Ι-Γ = 725,3224 (berechnet für C^H^ClO^Si, = 725,3312).
Der als Ausgangsmaterial verwendete Bis-(tetrahydropyranylether)
kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 4ß-/~4-(3-Chlorophenoxy)-3-hydrcxy-4,4-di-Eiethylbut-1-trans-enyl)-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-2-oxo-5a-(4-phe-
- 28 -609809/1015
nylüenr-oyloxy)cyclopentene/b/furan (1,97 g) in Kethylendi-C'"il:>r:i.d
(36 r:.l) v/urden aufeinanderfolgend 2,3-Dihydropyran
[3,3 ^l) vjnd eine Lösung von wasserfreier Toluol-p-sulfonsäure
in Tetra.r/c._cfuran (1,8 nl einer 1^'igen Losung) zugegeben.
ΥΛα':ι IC rain ;"urde Pyridin (1 nl) zugegeben, worauf sich der
."-U;:αχ.ζ von Zthylacetat (200 ml) anschloß. Die Lösung wurde
aufeinanderfolgend nit IlatriuabicarbonatlÖsung und Kochsalzlösung
gev.aschen und getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel
•3r;->-'■ j den avisieren Tatrahydropyranyläther als klares öl, Rp =
0,5 (20 A i-'.thylacetat in Kethylendichlorid).
Zu einer lösung des epir.eren Tetrahydropyranyläthers (2,0 g)
in Methanol (50 ml) ;rarde fein pulverisiertes wasserfreies
^aliuxcar-bonat (64S r;ig) zugegecen. Das Geriisch wurde 6 st hcft.:..·;.
grviü.rt, dann wurde η Salzsäure (7 si) zugegeben, vorauf
sich dor Zusatz von Äthylacetat (200 nl) anschloß. Die organische
Schicht vrurce abgetrennt, aufeinanderfolgend nit gesättigtor
i'.'atriar.Vbicarbcr.atlösung und Kochsalzlösung gewaschen und
retrocknet, υ.ηά die Lösungsmittel wurden abgedampft. Der Rückstand
v.airde auf "?lorisil"-Magnesiunisilicat ("Plorisil" ist
ein eir^-ütragenes 'Warenzeichen) (40 g) chronatografiert. EIution
cit jiwier entfernte die Nebenprodukte und anschließende
2Iu-;ior. ;.:it Äthylacetat ergab ein C-emisch der C-15-Epinsra:i
veil L2-[Lv- (3-Criloroplienoxy)-4,4-di:nethyl-3-(tetrahyaropyran-2-yl}
b„. z-1 -trans- eir/l/- 2,3,3 aß, oa3-"cetrahy :lr o-5cc-hydro>:y-2-orrj-cy^lr-ccnteno/b/iuran.,
R^ = 0,25 (40 % Jithylacetat in Hetr._
lc_:.chlcr:.d). Das in letzten Teil von Beispiel 1 beschriebene
Verfahren vrurde v/iedernolt, wobei die obige Verbindung
anstelle des Diols verwendet wurde.
^:is ir Beispiel 3 beschriebene Verfahren \.-jrde wiederholt, wobei
d:;r entsprechende 9-CxO-CiS-(tetrsiiydropyranyläther) als
Ausgar.3c::.2".;srial verwendet wurde, so dai3 die in der folgenden
'Tabelle ?ezei^-cen Derivate erhalten wurden.
9/1015
BAD ORIGINAL
(CH., ).. CCOH
| R | trans-Vinylen | X | M+ | Massenspektrum | gefunden | berechnet | (a) |
| 3-Trifluoromethyl | trans-Vinylen | CH2O | M+ | = 701,3202 | 702,3210 | (a) | |
| Virasserstoi"f | trans-Vinylen | CH2 | (M- | = 617,3338 | 617,3388 | (b) | |
| 4-Chlorο | Äthylen | CHpO | M+ | -CH^)+ = 623,2438 | 623,2433 | (b) | |
| 3-Chloro | ■trans-Vinylcn | CHpO | M+ | = 640,2850 | 640,2823 | (a) | |
| 3-Chloro | c(cii3)2o | = 695,3240 | 695,3260 | ||||
(a) - für 9-Methoxim-tr.iß-(trimethylsilyl)-Derivat
(b) - für 9--Oxo-trii3-(tritiiethylsilyL)-Derivat
K)
cn oo
■fr-CO
CX) CD
3ine Lesung von 11ß,15-Bis(i-methoxy-1-methyläthoxy)-9-oxo-15_(4-trifluoromethylphenyl)-i6,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
(143 mg) in einem Gemisch aus Citronensäurepuffer mit pH 3 (0,7 ml) und Aceton (2,1 ml) wurde 18 st
bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft,
und der Rückstand wurde mit Äthylacetat (3 >: 20 ml)
extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit einen 1:1-Gemisch
aus gesättigter Kochsalzlösung und "iiasser gewaschen und
dann getrocknet. Nach Abdampfen des Äthylacetats bestand der
Rückstand aus einem Gemisch der C-15-Epimeren von 11ß,15-Dihydroxy-9-oxo-i5-(4-trifluoronethylphenyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure,
Rw = 0,45 (2,5 % Essigsäure
in Äthylacetat). Das NI-IR-Spektrum (in deuteriertem Aceton)
zeigte die folgenden charakteristischen Banden (5-Werte):
7,67, 4 aromatische Protonen,
5,3 - 6,3, 4 olefinische Protonen, C-15-Proton und 3
austauschbare Protonen.
Das ICassenspektrum des Bis-(trimethylsilyl)-9-methoximniethyl-
esters zei;
671,3104).
esters zeigte M+ =671,3080 (berechnet für C32H52F3NO5Six =
Der als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-bisäther kann wie
folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 9c"--Hydroxy-11ß,15-bis-(i-methoxy-1-methyläthoxy)-15-(4-trifluoromethylphenyl)-i6,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
(200 mg) in Metnylendichlorid (2 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Collins-Reagenz zugegeben,
welches aus Chromtrioxid (280 mg) und Pyridin (0,45 ml) in Kethylendichlorid (5 ml) erhalten wurde. Nach 15 min bei
Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Äther (2 χ 10 ml) extrahiert,
und die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel
ergab den gewünschten 9-0xo-bisäther, Rp = 0,43 (10 % Methanol
in Methylenchlorid).
- 31 6098 0 9/1015
B? i
a~-
i ol 13
15-(3-Chlorophenoxy)-9&, 11ß, 1 S^-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadicnsäure
250 μg
Matriumcitrat B.P. 30,5 mg
Citronensäure, wasserfrei, E.P. 2,8 mg
Natriumchlorid, Ph.Eur. 35,0 mg
für Injektionen geeignetes Wasser,
Ph.Eur, auf 5,0 ml
Dft3 Natriumeitrat, die Citronensäure und das Natriumchlorid
v/erden in dem größten Teil des Wassers aufgelöst, die i6-(3-Chloror.henyl)-9a,113,1Sd-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
v/ird zugegeben, und die Lösung wird mit für Injektionen geeignetem Wasser auf Volumen gebracht.
Die Lösung wird filtriert, um teilchenförmige Feststoffe
zu entfernen, in neutrale Glasampullen gefüllt und im Autoklaven behandelt, wobei eine injizierbare pharmazeutische
bzw. Veterinäre Zusammensetzung erhalten wird.
Das Prostadiensäurederivat kann natürlich durch eine äquivalente
Menge eines anderen erfindungsgemäßen Prostadiensäurederivats ersetzt v/erden.
G/V
15-(4-Trifluoromethylphenoxy)-
9 α, 113,15α-tr!hydroxy-16,17,18,19,20-
pen"canor~5-cis,13-trans-prostadiensäure
Natriumphosphat
Natriumhydrogenphosphat für Injektionen geeignetes Wasser
Das Natriumphosphat wurde in ungefähr 80 Yo des Wassers aufgelöst,
worauf in der Lösung das Prostadiensäurederivat und nach
dessen Auflösung das Natriumhydrogenphosphat zugegeben wurde. Die Lösung wurde mit für Injektionen geeignetem Wasser auf Volumen
gebracht, und der pH wurde auf 6,7 bis 7,7 eingestellt
- 32 609809/1015
| 0 | ,003 |
| 2 | ,90 |
| 0 | ,30 |
| auf 100 |
Die Lösung wurde filtriert, ma teilchenförmigen Feststoff zu.
entfernen, durch Filtration sterilisiert und in vorsterilisierte neutrale Glasanpullen uiruer aseptischen Bedingungen eingefüllt.
Unmittelbar vor der Verwendung wird der Inhalt einer
lö rr.it natriumchlorid 3.P. verdünnt, um dann durch intravenöse
InXuEion verwendet zu v/erden.
Das Prostadiensäurederivat kann natürlich durch eine äquivalente
Kci?.re eines anderen erfindungsgeraäßen Prostansäurederiva'cs
er se- ~zt v/erden.
- 33 609809/1015
Claims (1)
- Patentansprüche:1. /Verfahren zur Herstellung von 11-epi-Prostansäurederivaten der FormelY.CHR2.XR3worin R' für ein Carboxy- oder Hydroxymethylradikal oder ein Aikoxycarbonyl- oder Alkoxymethylradikal mit bis zu11 Kohlenstoffatomen steht, R für ein Hydroxyradikal oder ein Alkcxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, A für ein Ä";hylen- oder Vinylenradikal steht, Y für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, X für eine direkte Bindung, ein Alkylidenoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoff-atomen, wobei das Alkyliden an -CHR - und der Sauerstoff an R gebunden ist, oder ein Alkylenradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, und R^ für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das unsubstituiert ist oder das ein oder zwei Substituenten trägt, die aus Halogenatomen,- Nitro-, Hydroxy-, Phenyl- oder Trifluoromethylradikalen, Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxyradikalen mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoradikalen, worin jedes Alkvl 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, ausgewählt sind,4 v 5R für ein Hydroxyradikal steht und R für ein Wasserstoff-4 5
atom steht oder R und R^ gemeinsam ein Oxoradikal bilden,-j
und f\lr der. Pail, daß R für das Carboxyradikal steht, aucli vcn pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man:(a) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Carboxyradikal steht und X für etwas anderes als eine direkte Bindung steht, eine Verbindung der Formel- 34 -609809/1015.A(CH2) RXII Y. CHR7.XR51 "5hydrolysiert, wobei R , R , A und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R für ein Tetrahydropyran-2-yloxy-7 oder C/_10-Alkoxydialkylmethoxyradikal steht, R für einAlkoxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Tetrahydropyran-2-yloxy- oder C, ^-Alkoxydialkylmethoxyradikal* ft ZLsteht und R die oben für R angegebene Bedeutung besitzt oder für ein Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal steht; oder R für ein Hydroxyradikal oder ein Aroyloxyradikal mit bis7
zu 15 Kohlenstoffatomen steht, R für ein Hydroxyradikal steht und R für ein Aroyloxyradikal mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen steht, und, wenn ein Salz gewünscht wird, das so erhaltene Produkt mit einer Base umsetzt; oder(b) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Carboxyradikal steht, A für ein Vinylenradikal steht und X für eine direkte Bindung steht, ein Lactol der FormelIIIY.CHR2.XR32 "5
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumsalz in Gegenwart einer starken Base umsetzt und, wenn ein Salz gewünscht wird, das so erhaltene Produkt mit einer Base umsetzt; oder- 35 -609809/1015(c) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal steht, die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R für ein Carboxyradikal steht, mit einem Diazoalkan mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen umsetzt oder ein Salz davon mit einem Alkylhalogenid umsetzt; oder(d) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Hydroxymethylradikal steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal steht, reduziert; oder(e) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Alkoxy-radikal steht, die entsprechende Verbindung der Formel I,worin R für ein Hydroxyradikal steht, mit einem Alkylhalogenid mit I.bis 4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer starken Base umsetzt; oder(f) für diejenigen Verbindungen, worin A für ein trans-Vinylenradikal steht, ein Gemisch aus der Verbindung, worin A für ein trans-Vinylenradikal steht, und der entsprechenden Verbindung, worin A für ein cis-Vinylenradikal steht, trennt.2. 11-epi-Prostansäurederivate der Formel I von Anspruch 1, worin R1, R2, R3, R , R-\ A, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.3. 11-epi-Prostansäurederivate nach Anspruch 2, worin R für ein Carboxy-, Hydroxymethyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Hexyloxymethyl- oder2
Decyloxymethylradikal steht, R für ein Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxyradikal steht, A, Y, R und Pv die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, X für eine direkte Bindung oder ein Methylenoxy-, Äthylenoxy-, Isopropylidenoxy-, 1-Methylpropylidenoxy-, 1-Äthylpropylidenoxy-, Methylen-, Äthyliden-, Isopropyliden-, Propyliden-, 1-Methylpropyliden-, 1-Äthylpropyliden-, Äthylen-,- 36 -6098G9/1015-ν?1-Methyläthylen-, 1,1-Dimethyläthylen-, 2-Hethyl."tthylenode-r Trimethylenradikal steht und R-5 für ein Chloro-, Brcrno-, Fluor-c-» liitro-, Hydroxy-, Phenyl-, Trifluoromethyl-, Methyl- , Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Methoxy-, Athoxy-, Propoxy- oder Dimethylaminotihenyl- oder -naphthylradikal steht,und für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Carboxyradikal steht, die Ammonium-, Alkylamincnium- (mit 1 bis 4 Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Alkanolamnionium- (mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen) und Alkalimetallsalze davon.4. 11-epi-Prostansäurederivate nach Anspruch 2 oder 3> worin R für ein Carboxy-, Hydroxymethyl- oder Methoxycarbonylradikal steht, A für ein cis-Vinylenradikal steht, R , R und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,2
R für ein Hydroxy- oder Methoxyradikal steht, X für eine direkte Bindung oder ein Methylenoxy- oder Methylenradikal steht und R-5 für ein Phenyl-, Chlorophenyl- oder Trif luoromethyl phenylradikal steht.5. 11-epi-Prostansäurederivate nach Anspruch 2, worin R fürein Carboxy- oder Kydroxymethylradikal oder ein Alkoxycarbo-2 nvlradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht und R ,3 Ls. 5R , ?·.', R , A, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.6. 11-epi-Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 2 bis5, worin R für ein Carboxy-, Hydroxvmethyl-, ilethoxycarbo--2nyl- odor Athoxycarbonylradikal steht, κ für ein Hydroxyradikal steht, A für ein cis-Vinylenradikal steht, Y für ein trans-Vinylenradikal steht, X für eine direkte Bindung oder ein Methylenoxyradikal steht, worin das Methylen an2 3 3-CHR - und der Sauerstoff an R gebunden ist, und R für ein Chlorophenyl- oder Trifluoromethylphenylradikal steht.7. ΙΊ-e'oi-Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 2 bis 6, worin X für ein Methylenoxyradikal steht und R für ein 3-Chlorophenyl- oder 3-Trifluoromethylphenylradikal steht.- 37609809/10153. 11-epi-Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 2 bis 6, worin X für eine direkte Bindung steht und R für ein Trifluoromethylphenylradikal steht.9. Die folgenden 11-epi-Prostansäurederivate nach Anspruch 2: 16-(3-Chlorophenoxy)-9#, 11ß,15&-trihydroxy-17,18,19,20-tatranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, 1S-(3-Chlorophenoxy )-9ß,11ß,15a-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, i6-(3-Chlorophenoxy)-9a, 11ß,15&- trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, 16-(3-Chlorophenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-1,9a,11ß,15a-tetraol, 1o-(3-Chlorophenoxy) -11 ß, 15-dihydroxy-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-5-cis,1,3-trans-prostadiensäure und 9oc, 11 ß, 15oc-Trihydroxy-15-(4-trifluoromethylphenyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure.10. 11-epi-Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 2 bis 9, welche eine racemisehe Form aufweisen.11. 11-epi-Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 2 bis 9, welche eine luteolytisch wirksame optisch aktive Form aufweisen.12. Pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen, welche ein 11-epi-Prostansäurederivat nach Anspruch 1 gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.13. 11-epi-Prostansäurederivate nach Anspruch 2, wie sie in einem der Beispiele 1 bis 14 beschrieben sind.14. 11-epi-Prostansäurederivate nach Anspruch 5, wie sie in einem der Beispiele 1 bis 4 beschrieben sind.15. Zusammensetzung nach Anspruch 12, wie sie in Beispiel 15 oder 16 beschrieben ist.PÄTWTANWXm WWHÖ.H.FINCKE, DIPl.4NG.HiOM»' - 38 -609809/1015
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| EP0639563A3 (de) * | 1993-08-03 | 1996-10-16 | Alcon Lab Inc | Verwendung von Cloprostenol, Fluprostenol und ihrer Analogen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom und okularer Hypertension. |
Also Published As
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| 8141 | Disposal/no request for examination |