DE2534989A1 - Prostansaeurederivate - Google Patents
ProstansaeurederivateInfo
- Publication number
- DE2534989A1 DE2534989A1 DE19752534989 DE2534989A DE2534989A1 DE 2534989 A1 DE2534989 A1 DE 2534989A1 DE 19752534989 DE19752534989 DE 19752534989 DE 2534989 A DE2534989 A DE 2534989A DE 2534989 A1 DE2534989 A1 DE 2534989A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- radical
- stands
- trans
- cis
- epi
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 18
- -1 alkoxymethyl radical Chemical class 0.000 claims description 141
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 19
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 9
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical compound C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 5
- CPVNCBJFUQQXSU-UHFFFAOYSA-N 5-triphenylphosphaniumylpentanoate Chemical class C1(=CC=CC=C1)[P+](CCCCC(=O)[O-])(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 CPVNCBJFUQQXSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZIIVSQSRUPHYKS-JTQLQIEISA-N (2r)-2-hydroxy-3-iodo-2-methyl-n-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanamide Chemical compound IC[C@@](O)(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 ZIIVSQSRUPHYKS-JTQLQIEISA-N 0.000 claims 1
- QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylbutane Chemical compound CCCC[O] QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N deuterated acetone Substances [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 2
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XCIXKGXIYUWCLL-HOSYLAQJSA-N cyclopentanol Chemical class O[13CH]1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-HOSYLAQJSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H dialuminum;tricarbonate Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAVBBFXUGDCHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylpropane Chemical compound CCC[O] JAVBBFXUGDCHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMARPFMJVCXSAV-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-diethoxy-4-pyrrol-1-ylphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C=1C(OCC)=C(N2C=CC=C2)C(OCC)=CC=1CC1=CN=C(N)N=C1N NMARPFMJVCXSAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000907514 Entebbe bat virus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 101100537948 Mus musculus Trir gene Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100491995 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aro-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100216944 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aro-2 gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- MQRWBMAEBQOWAF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;nickel Chemical compound [Ni].CC(O)=O.CC(O)=O MQRWBMAEBQOWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940118662 aluminum carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDWJUBJKEHXSMT-UHFFFAOYSA-N boranylidynenickel Chemical compound [Ni]#B QDWJUBJKEHXSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004407 chorionic gonadotrophin Drugs 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940078494 nickel acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Mappe 23807 - Dr. K/by
Case PH 27195
Case PH 27195
:IMPERIAL CFISMICAL INDUSTRIES LTD.
London, Großbritannien
Prostansäurederivate
Priorität: 5.8.74 - Großbritannien
Die Erfindung bezieht sich auf neue Prostansäurederivate und
insbesondere auf neue 11-epi-Prostansäurederivate, die eine
luteolytische Aktivität besitzen. Die neuen Verbindungen können
deshalb als Kontrazeptiva oder für die Kontrolle des Östruszyklusses
bei Tieren verwendet werden. Die Verbindungen können auch zur Einleitung von Geburtswehen oder als Hypotensiva oder
zur Erleichterung eines Bronchospasmus oder als Inhibitoren für die Magensekretion oder Blutplättchenaggregation verwendet
werden.
609809/ 1015
Gemäi3 der Erfindung werden 11-epi-Prostansäurederivate der
Formel
SY.CHR2.XR3
HO
■vorgeschlagen, worin R für ein Carboxy- oder Hydroxymethylradikal
oder ein Alkoxycarbonyl- oder Alkoxymethylradikal mit
2
bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, R für ein Hydroxyradikal oder ein Alkoxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, A für ein Äthylen- oder Vinylenradikal steht, Y für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, X für eine direkte Bindung, ein Alkylidenoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, R für ein Hydroxyradikal oder ein Alkoxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, A für ein Äthylen- oder Vinylenradikal steht, Y für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, X für eine direkte Bindung, ein Alkylidenoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
2 "5
wobei das Alkyliden an -CHR - und der Sauerstoff an R gebunden
ist, oder ein Alkylenradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
steht, und R für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das
unsubstituiert ist oder das ein oder zwei Substituenten trägt, die aus Halogenatomen, Nitro-, Hydroxy-, Phenyl- oder Trifluoromethylradikalen,
Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxyradikalen mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoradikalen,
worin, jedes Alkyl 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, ausge-
λ 5
wählt sind, R für ein Hydroxyradikal steht und Rr für ein Wasserstoffatom
steht oder R und R"^ gemeinsam ein Oxoradikal bil-
-1
den, wobei in dem Fall, daß R für das Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze davon eingeschlossen sind.
den, wobei in dem Fall, daß R für das Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze davon eingeschlossen sind.
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkoxycarbonylradikal £5teht, ist beispielsweise ein Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-,
Butoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl- oder Decyloxycarbonylradikal,
insbesondere ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, und ein geeigneter Wert für R ,
wenn es für ein Alkoxymethylradikal steht, ist beispielsweise ein Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Hexyloxymethyl- oder Decyloxymethylradikal.
609809/1015
■ι*
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkoxyradikal steht, ist beispielsweise ein Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-
oder Eutoxyradikal.
Ein geeigneter Wert für X, wenn es für ein Alkylidenoxyradikal
steht, ist beispielsweise ein Methylenoxy-, Äthylidenoxy- (-CH(CH3).0-), Isopropylidenoxy- (-C(CH3)^O-), 1-Methylpropylidenoxy-(-C(CH3)(C2Hc)-O-)
oder 1-Äthylpropylidenoxy-(-C(CpHc)οO-)
-Radikal, und ein geeigneter Wert für X, wenn es für ein Alkylenradikal steht, ist beispielsweise ein Methylen-,
Äthyliden-, Isopropyliden-, Propyliden-, 1-Methylpropyliden-,
1-Äthylpropyliden-, Äthylen-, 1-Methyläthylen-,
•1,1-Dimethyläthylen-, 2-Methyläthylen- oder Trimethylenradikal.
jSin geeigneter Wert für einen Halogensubstituenten in R ist
iDeispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, und ein geeigneter
Wert für einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxysubstituenten
in R ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxyradikal. Ein geeigneter
Wert für einen Dialkylaminosubstituenten in R^ ist beispielsweise
ein Diinethylaminoradikal.
Ein geeignetes pharmazeutisch oder Veterinär zulässiges Salz ist beispielsweise ein Ammonium-, Alkylammonium- (mit 1 bis
Alkylsubstituenten von jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen),
Alkanolammonium- (mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen) oder
Alkalimetallsalz, wie z.B. ein Triäthylammonium-, Äthanolammonium-, Diäthanoiammonium-, Natrium- oder Kaliumsalz.
Es ist darauf hinzuweisen, daß die Verbindungen der Formel I fünf asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, nämlich die Kohlenstoff
atome 8, 9, 11, 12 und 15, wobei die relative Konfiguration der ersten vier fixiert ist, so daß es klar ist, daß
die Verbindungen in mindestens zwei optisch aktiven Formen existieren können. Ss wird darauf hingewiesen, daß die nützlichen
Eigenschaften der Racemate (welche die Verbindung der Formel I und ihr Spiegelbild enthalten), die hier beschrieben werden,
in den optischen Isomeren in verschiedenem Ausmaß vorhan-
- 3 -609809/101S
den sein können und daß sich die Erfindung auf die racemische Form und auf jede optisch aktive Form, welche die gleichen
nützlichen Eigenschaften aufweist, bezieht. Es ist allgemein bekannt, wie die optisch aktiven Formen erhalten und wie ihre
entsprechenden biologischen Eigenschaften bestimmt werden können. Es ist schließlich auch noch darauf hinzuweisen, daß sich
die Erfindung auf beide C-15-Epimere bezieht, d.s. die Epime-
2
re am -CHR -Kohlenstoffatom der unteren Seitenkette.
re am -CHR -Kohlenstoffatom der unteren Seitenkette.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgeraäßen Prostansäurederivaten
umfaßt diejenigen Verbindungen, worin R für ein Carboxy-, Hydroxymethyl-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylra-
2
dikal steht, R für ein Hydroxyradikal steht, A für ein cis-Vinylenradikal steht, Y für ein trans-Vinylenradikal steht, Z für eine direkte Bindung oder ein Methylenoxyradikal, worin
dikal steht, R für ein Hydroxyradikal steht, A für ein cis-Vinylenradikal steht, Y für ein trans-Vinylenradikal steht, Z für eine direkte Bindung oder ein Methylenoxyradikal, worin
2 3
das Methylen an -CHR. - .und der Sauerstoff an R gebunden ist,
steht und R-5 für ein Chlorophenyl- oder Trifluoromethylphenylradikal
steht.
Ein bevorzugter Wert für R , wenn X für ein Methylenoxyradikal steht, ist ein 3-Chlorophenyl- oder 3-Trifluoromethylphenylradikal,
und ein bevorzugter Wert für R , wenn X für eine direkte Bindung steht, ist ein 4-Trifluoromethylradikal.
Spezielle erfindungsgemäße 11-epi-Prostansäurederivate sind
16- (3-Chlorophenoxy) -9a, 11 ß, 15a-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure,
16-(3-Chlorophenoxy)-9ß,
■] 1 ß, 15<x-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
, 16-(3-Chlorophenoxy)-9a,11ß,15&-trihydroxy-17,18,19,
20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, 16-(3-Chlorophenoxy)-17,18,19)20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-1,9
a, 11 ß, 15a-tetraol, i6-(3-Chlorophenoxy)-11ß,15-dihydroxy-9-0X0-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
und 92,11ß,15a-Trihydroxy-15-(4-trifluoromethylphenyl)-i6,17,18,19,
20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure.
Die 11-epi-Prostansäurederivate der Erfindung können durch Verfahren
hergestellt werden, die für die Herstellung von chemisch
- 4 -609809/1015
rr.aloge-vi Verbindungen bekannt sind. So wird gemäß der Erfindung
weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsge-
::.;-.:'■ en 11-epi-Prostansäurederivate vorgeschlagen, vrelches dadurch
ausgeführt wird, daß man
(a) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Carboxyraiikal
steht und X für etwas anderes als eine direkte Bindung
steht, eine Verbindung der Formel
II
Y.CHR7.}:^'
Y.CHR7.}:^'
1 '6
hydrolysiert, wobei R , R , A und Y die oben angegebenen Bedeutung
en besitzen, R für ein Tetrahydropyran-2-yloxy- oder
C/ .p-AIkoxydialkylEiethoxyradikal, wie z.B. ein 1-IIethoxy-i-Ee-6hyläthoxyradikal,
stehx, R für ein Alkoxyradikal mix 1
biü 4 ?*oalensto::fatoir.en oder ein Tetrahydropyran-2-yloxy- oder C- .- --AlkoxydiaLkylme^hoxyradikal, beispielsweise ein 1-Methoxy-i-methyläthoxyradikal, steht und R die oben für R ange-(>reb:ir-3 receutunr besitzt oder für ein Tetrahydropyran-2-ylcxyrsdikal steht; oder R für ein Hvdroxyradikal odsr ein Aroyl-
biü 4 ?*oalensto::fatoir.en oder ein Tetrahydropyran-2-yloxy- oder C- .- --AlkoxydiaLkylme^hoxyradikal, beispielsweise ein 1-Methoxy-i-methyläthoxyradikal, steht und R die oben für R ange-(>reb:ir-3 receutunr besitzt oder für ein Tetrahydropyran-2-ylcxyrsdikal steht; oder R für ein Hvdroxyradikal odsr ein Aroyl-
7
o:-yradil:.al Tiit bis zu 15 Kohlenstoffatomen steht, R für ein Kyavoxyr^'liir.a.'L steht und R für ein Aroyloxyradikal mit bis
zu 15 Kciilsnsxoffatomen steht, und, wenn ein Salz gewünscht
wird, das so erhaltene Produkt mit einer Base umsetzt; oder
o:-yradil:.al Tiit bis zu 15 Kohlenstoffatomen steht, R für ein Kyavoxyr^'liir.a.'L steht und R für ein Aroyloxyradikal mit bis
zu 15 Kciilsnsxoffatomen steht, und, wenn ein Salz gewünscht
wird, das so erhaltene Produkt mit einer Base umsetzt; oder
(b) für diejenigen Verbindungen, vorin R für ein Carboxyra-
:f.ikäl ste'nt, A für ein Vinyl er. radikal steht und X für eine direkte
Bir.d-j-mg steht, ein Lactol der Formel
Y.CKR".XR"
— 5 — 609809/ 1015
..jriii R'' und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
,:iit oincic (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumsalz, beispiel3-iv'oi::D
de:-i Broaid, in Gegenwart einer starken Base umsetzt,
unc, wrnn ein Salz gewünscht wird, das so erhaltene Produkt
mit einer Base umsetzt; oder
(z.) xür diejenigen Verbindungen, worin R für ein Alkoxycarboriylr?.dikel
steht, die entsprechende Verbindung der Formal I, werir. R für ein Carboxyradikal steht, mit einem Diazoalkcin
rrdt 1 bis 10 Kohlenstoffatomen umsetzt oder ein Salz davon,
beispielsweise ein Silber- oder Natriumsalz, mit einem Alkylhalogenid, beispielsweise einem Alkyljodid, umsetzt;
(ü) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Hydroxymethylraiikal
steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin Tl für ein Alkoxycarbonylrsdikal steht, beispielsweise
;:iit eine^i komplexen Metallhydrid, v/ie z.B. Lithium-aluminiuml'iydrid,
reduziert; oder
(e) für diejenigen Verbindungen, worin R"" für ein Alkoxyradi-
k.ai steht, die entsprechende Verbindung der Formel I, vorin
ρ
R für ein Hydroxyradikal steht, mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 4 lü-iilenstoffatoiaen, beispielsv;eise einem Al.kyljodid, ir. Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, um-S';;tzt; oder
R für ein Hydroxyradikal steht, mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 4 lü-iilenstoffatoiaen, beispielsv;eise einem Al.kyljodid, ir. Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, um-S';;tzt; oder
(f) far diejenigen Verbindungen, worin A für ein trans-Vinylenradikal
stent, ein Gemisch aus dieser Verbindung, worin A i'Ir ein trans-Vinylenradikal steht, und axis der entsprechenden
Verbindung, vorin A für ein cis-Vinylenradikal steht, trennt.
Die Hydrolyse beim Verfahren (a) kann mit einer Säurs ausgeiührr
werden, wie z.B. mit wäßriger Essigsäure oder einer SuI-
toT.zäare, beispielsweise Toluol-p-sulfonsäure, in einem C1 ,-Alk?·
η si, wenn R oder R ein Tetrahydropyranyloxyradikal ist,
-der jTtit gepufferter Citronensäure (z.B. pH 3), wenn R oder
Γι' ein Al:'O3cydialkylßethoxyradikal ist, oder sie kann mit einer
- 6 6 09809/101 S
Base aufgeführt werden, wie z.B. mit einem Alkalimetallcarbonate
beispielsweise Kaliumcarbonat, wenn R° oder R ein Aroyloxyradikal ist. Die Hydrolyse kann bei Raumtemperatur
oder bei einer erhöhten Temperatur bis zu 600C ausgeführt
werden.
Venn beim Verfahren (b) die verwendete starke Base eine Natriumbase,
vrie z.B. Methansulfinylmethylnatrium in Dirnethylsulfoxid,
oder Kalium-t-butoxid ist, dann ist das Produkt I ein solches, worin A nahezu vollständig aus trans-Vinylen besteht,
wogegen bei Verwendung von n-Butyllithium in SuIfolan
als starke Base das erhaltene Produkt ein solches ist, welches ein Gemisch aus der Verbindung, worin A trans-Vinylen
ist, und aus der Verbindung, worin A cis-Vinylen ist, darstellt, wobei das Gemisch durch das obige Verfahren (f) in
seine Komponenten getrennt werden kann.
Beim Verfahren (f) besteht eine geeignete Methode zur Trennung der 5-trans-Verbindung von einem Gemisch der 5-trans-
und 5-cis-Verbindungen in der Chromatografie, beispielsweise
auf Silicagel, welches mit Silbernitrat imprägniert ist, jedoch können auch andere herkömmliche Verfahren zur Trennung
von cis/trans-Gemischen verwendet werden, wie z.B. fraktionierte
Kristallisation.
Das beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsmate-
rial der Formel III, worin R ein Hydroxyradikal ist, kann dadurch erhalten werden, daß man ein Lacton IV mit einem Azodicarboxylatester
in Gegenwart von Triphenylphosphin und Benzoesäure umsetzt, wobei das Dibenzoat V erhalten wird, das in das
Diol VI hydrolysiert wird. Reduktion des Lactons mit Diisobutyl-aluminiuEi-hydrid
ergibt das gewünschte Ausgangsmaterial III (R2 = Hydroxy).
Viele der erforderlichen Lactone der Formel IV sind bekannte Verbindungen. Viele andere, die neu sind, können durch Verfahren
hergestellt werden, die denjenigen vollständig analog sind, die bei der Herstellung der bekannten Lactone der Formel IV
verwendet werden.
- 7 -609809/1015
BzO
Y. CK.XR3 OEz
III (R2 = Hydroxy)
Y. CK.XR * OH
VI
2 Das Ausgangsmaterial der Formel III, worin R ein Alkoxyradikal
ist, kann dadurch erhalten werden, daß man die entspre-
2
chende Verbindung VI, worin R für ein Hydroxyradikal steht, mit einem Alky!halogenid, wie z.B. Alkylbromid oder -jodid, in Gegenwart eines Äquivalents einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, umsetzt und hierauf das so erhaltene Produkt mit Diisobutyl-aluminium-hydrid wie oben beschrieben reduziert,
chende Verbindung VI, worin R für ein Hydroxyradikal steht, mit einem Alky!halogenid, wie z.B. Alkylbromid oder -jodid, in Gegenwart eines Äquivalents einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, umsetzt und hierauf das so erhaltene Produkt mit Diisobutyl-aluminium-hydrid wie oben beschrieben reduziert,
wobei das gewünschte Ausgangsmaterial III (R = Alkoxy) erhalten wird.
Das beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial der Formel II, worin A für ein Vinylenradikal steht, R
7
und R jeweils für ein Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal stehen und R für ein Hydroxyradikal steht, kann dadurch erhalten werden, daß man die entsprechende Verbindung VI mit Dihydropyran umsetzt, wobei ein Bis-(tetrahydropyran-2-yl-äther) erhalten wird, der mit Diisobutyl-aluminium-hydrid reduziert wird, wie es oben für die Verbindung VI beschrieben ist, worauf das resultierende Lactol mit einem (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumsalz umgesetzt wird, wie es oben für das Lactol III beschrieben ist, wobei ein Ausgangsmaterial II erhalten wird, worin A für cis-Vinylen steht, wenn Methansulfinylmethylnatrium oder Kalium-t-butoxid als starke Base verwendet wird, oder ein
und R jeweils für ein Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal stehen und R für ein Hydroxyradikal steht, kann dadurch erhalten werden, daß man die entsprechende Verbindung VI mit Dihydropyran umsetzt, wobei ein Bis-(tetrahydropyran-2-yl-äther) erhalten wird, der mit Diisobutyl-aluminium-hydrid reduziert wird, wie es oben für die Verbindung VI beschrieben ist, worauf das resultierende Lactol mit einem (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumsalz umgesetzt wird, wie es oben für das Lactol III beschrieben ist, wobei ein Ausgangsmaterial II erhalten wird, worin A für cis-Vinylen steht, wenn Methansulfinylmethylnatrium oder Kalium-t-butoxid als starke Base verwendet wird, oder ein
- β 609809/1015
Oenisch aus Verbindungen der Formel II erhalten wird, worin
A für trans- Vinyl en und cis-Vinylen steht, wenn n-Bxityllithium
in SuIf olan als starke Base verwendet wird, v/ob ei dann von
die seil Gemisch das Ausgangsmaterial II, worin A für trans-Vi-
:'ivlen steht, durch Chromatografie auf Silicagel, welches mit
Jilbemitrat imprägniert ist, erhalten werden kann.
.Entsprechende Ausgangsraaterialien der Formel II, worin R und
R jeweils für ein Alkoxydialkylmethoxyradikal stehen, können
in ähnlicher Weise unter Vervrendung eines Alk oxy alle ans, wie
z.B. 2-I'IetLoxypropen, anstelle von Dihydropyran hergestellt
werden.
6 7
Das Ausgangsnatarial der Formel II, worin R und R' jeweils
J- Q
für ein Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal stehen und R und R
cpneinsa";. ein Oxoradikal bilden, kann dadurch erhalten werden,
daß man die entsprechende Verbindung.II, worin R für ein Hydroxyradikal
steht, beispielsweise mit Jones-Reagenz oxydiert.
Das beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial der Formel II, worin Y für ein trans-Vinylenradikal steht,
t:S~ für ein Aro2»loxyradikal steht und R und R' jeweils für ein
Hydro>:yra:.ikal stehen, kann dadurch erhalten werden, daß man
das bekannte Lacton 4ß-DimethoxyEiethyl-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-
^a-hydrocy-Z-oxocyclopenteno/b/furan (VII) mit einem Azodicarbonsäureester
in Gegenwart von Triphenylphosphin und Benzoesäure umsetzt, wobei das Benzoat des C-5-Epimers von VII (VIII)
erhalten wird, das hydrolysiert Tind dann als der Tetrahydropyranylether
(IX) geschützt wird. Das Lacton wird mit Diisobutyl-aluininiurß-iiydrid
zum Lactol X reduziert, das Lactol wird mit ύϊπίΠί Fhosphoniimsalz der Formel Ph-^P(CH2) ..COOH.Br" in
Gegenwart einer starken Base umgesetzt, wobei ein Cyclopsntanolderivat
XI erhalten wird, worin A für cis-Vinylen steht, M=SiIT, Methansulfinylmethylnatrium oder Kaliura-t-butcxid als
starke Base verwendet wird, oder ein Gemisch von Cyclopentanolderivateri
XI erhalten wird, worin A für cis-Vin3rlen und trans-Vinylen
ctect, wenn n-3utyllithium in SuIfolan als starke Base
609809/1015
verwendet wird, wobei von diesem Gemisch das Cyclopentanolderivat
XI, worin A für das trans-Vinylenradikal steht, durch Chromatografie auf Silicagel, welches mit Silbernitrat imprürniert
ist, abgetrennt werden kann. Alternativ kann das Gemisch durch ein oder mehrere nachfolgende Stufen der Synthese
erhalten werden, und das entsprechende trans-Zwischenprcdukt
kann bei irgendeiner zweckmäßigen nachfolgenden Stufe abgetrennt werden. Ein Cyclopentanolderivat der Formel XI
wird durch Umsetzung mit Diazomethan in den Methylester XII umgewandelt. Der Methylester XII wird mit einem Acylierungsraixtel,
das sich von einer Arensäura ableitet, wie z.E.
4-PnenylbenzoyIehicrid, umgesetzt, wobei ein 4-Phenyibenzoatester
XIII erhalten wird, der in zwei Stufen selektiv hydrolysiert wird, um zunächst die Tetrahydropyranylschutζgruppe
(XIV) abzutrennen und dann das Acetal zu hydrolysieren, wobei der Aldehyd (XV) entsteht. Der Aldehyd XV \cLrd mit einem Phos-Fhonat
(OT3O)2PO.CH2CCXR3 oder einem Phosphoran Ph3P:CH.CO.XR3
in Gegenwart einer starken Base behandelt, wobei das Snon XVI entsteht, dessen Reduktion mit Aluminium-triisopropoxid oder
Diisobornylcxy-aluminium-isopropoxid das gewünschte Ausgangsmaterial
II ergibt, worin A für ein Vinylenradikal steht, Y
6 7 8
für trans-Vinylen steht, R = Rf = Hydroxy und R = Aroyloxy.
Das beim erfinduiigsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial
der Formel II, worin A für ein Vinylenradikal steht, Y für ein trans-Vinylenradikal steht, R° und R jeweils für ein
7
Aroyloxy radikal stehen und R für ein Hydroxyradikal steht, kann aus dem Methylester XII erhalten werden durch selektive Hydrolyse des Tetrahydropyranylradikals, beispielsweise mit Toluol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran, wobei ein Diol XVII entsteht, das nit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird, das sich von einer Arensäure ableitet, wie z.B. 4-Pnenylbenzoylchlorid, wocei ein Bis-(phenylbenzoatester) XVIII erhalten wird, der selektiv mit verdünnter wäßriger Saure zum entsprechenden Aldehyd XIX hydrolysiert wird. Der Aldehyd XIX wird mit einem Phosphonat oder Phosphoran umgesetzt, wie es oben beschrieben ist, wobei ein Enon XX entsteht, das reduziert
Aroyloxy radikal stehen und R für ein Hydroxyradikal steht, kann aus dem Methylester XII erhalten werden durch selektive Hydrolyse des Tetrahydropyranylradikals, beispielsweise mit Toluol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran, wobei ein Diol XVII entsteht, das nit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird, das sich von einer Arensäure ableitet, wie z.B. 4-Pnenylbenzoylchlorid, wocei ein Bis-(phenylbenzoatester) XVIII erhalten wird, der selektiv mit verdünnter wäßriger Saure zum entsprechenden Aldehyd XIX hydrolysiert wird. Der Aldehyd XIX wird mit einem Phosphonat oder Phosphoran umgesetzt, wie es oben beschrieben ist, wobei ein Enon XX entsteht, das reduziert
- 10 6098 09/1015
./χ
CK(OCH,).
VII
.OH
BsO
VIII
H(0CH3)2
THP.
CH(0CH,)2
Η0\
THP. O
THP.
IX
HO.
THP.
X CH2.A(CH2)3(
\ I
XI
PB.
THP.
XII XIII
PB.O CH„.A(CH„),C0,CH
CH(OCH,).
HO PB.O,
CH2A(CH2
XIV XV
- 11 -
609809/1015
«-.^2 ·-η ν. uii^ ;-jου^οι...
II (R6 = R7 = OH, R8 =
Bz = Eenzoyl, THP = Tetrahydropyran-2-yl, PB = 4-Phenylbenzoyl
wird, wie es oben für ähnliche Enone XVI beschrieben ist, wobei
das gewünschte Ausgangsina'
R -· Arüyloxy, R = Hydroxy).
R -· Arüyloxy, R = Hydroxy).
bei das gewünschte Ausgangsinaterial II erhalten wird (R =
Die Aue33n^srcaterialien der Formel II, worin Y für ein Äthylen-
/T ty
radikal steht und entweder R und R jevreils für ein Hydroxyradikal
stehen und R° für ein Aroyloxyradikal steht oder R für ein Hydroxyradikal steht und R und R Jeweils für ein
Aroyloxyradikal stehen, können dadurch erhalten werden, daß man ein Enon XVI bzw. ein Enon XX mit beispielsweise Natriumbüroh3rdrid
reduziert, wobei ein Gemisch aus 13,14-trans- und
13,14-Dihydroenolen erhalten wird, von welchem das 13»14-Dihydroenol
(II, Y= Äthylen) durch herkömmliche Maßnahmen abgetrennt
werden kann.
AuE'gangs^a-cerialien der Formel II, worin A für ein Äthylenradikal
steht, können dadurch erhalten werden, daß man ein entsprechendes Ausgangsmaterial II, worin A für ein cis-Vinylenradikal
steht, hydriert oder daß man ein Zwischenprodukt der Formel XIV oder XVIII hydriert und daß man das hydrierte Zwischenprodukt
anstelle von XIV oder XVIII bei den nachfolgenden Stufen der oben beschriebenen Synthesen verwendet.
Bei einer alternativen Synthese kann das Zwischenprodukt XIV, das im obigen Verfahren verwendet wird, dadurch erhalten werden,
daß man die bekannte Verbindung XXI mit einem Azodicarboxylatester
behandelt, wie es oben beschrieben ist, wobei ein Diester XXII erhalten wird, der über Zwischenprodukte, die zu
- 12 609809/1015
-A-
xvii
?3.0
XIX
/* j-i. (ri = R
XX
E' = CH)
609809/1015
J"·/ und XVI analog sind, in das gewünschte Ausgangsmaterial
'""■ ■ '7 A
II (-I'' = Benzoyloxy, R = Hydroxy, Fl = 4-Phenylbenzoyloxy)
un.'.gev;xndelf wird.
CH(OCH )
CO2CH3
BzO
Gemäß einer weiteren alternativen Synthese kann ein Ausgangsmaterial
der Fortsei II (R° = Benz oyl oxy, R = Hydroxy, R =
U-Fhenylbenzoyloxy) dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung
der Formel
CO2CH
7XCII
mit einem Azodicarboxyla-cester behandelt, wie es oben beschrieben
ist, v.'obei ein Ausgangsmaterial der Formel II (R = Benzoyl-
7 F
oxy, H - Hydroxy, R = 4-Phenylbenzoyloxy) erhalten wird.
■/erbindungen der Formel XXIlI sind für gewisse Vierte von -XPt /
bekannt, beispielsweise wenn -XR"' 3-Chlorophenoxy ist, und entsprechende
Verbindungen für andere Verte von -XR können in ycllständig analoger Weise hergestellt werden.
Au:-;^cir.g£naterialien der Formel II, worin R für ein Carboxylic
r IIvirotKvniethylradikal steht, können aus der entsprechenden
Verbindung erhalten werden, worin R. für ein Alkoxycarbonylrndikrl
steht, durch Verseifung bzw. Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. mit Lithium-aluminiusi-hydrid.
- 14
609809/1015
~Αζ
Aung~n£si.;3terialien der Formel Ii, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal
steht, können aus einem erfindungsgemäßen H-epi-Frcstansäurederivat der Formel- I erhalten v/erden, worin
k: fur oixi Alkoxycarbonylradikal steht, und zwar durch Umsetzung
mit 2,3-Dihydropyran, wobei ein Tris-(tetrahydropyranylether)
XXlV erhalten wird, der mit Lithium-aluainiura-hydrid
zu einer Kylroxymethylverbindung XXV reduziert wird, die ihrerseits
alkyliert wird, wobei ein Ausgangsmaterial II (R = AIk-
lZ
<f
ο
c^yraethyl, R = R = R = Tetrahydrcpyran-2-yloxy) erhalten
ν,-ird. Tr{?
I(R"=Alkoxycarbonyl)
f Y.CK(O.THP).3a3
TH?. 0
II (R*= Alkoxymethyl, RC=R7=R°=THP.G)
TM? = Ter.rahycrcpyr-an-2-yl
Viie bereits oben festgestellt, besixzen die erfindungsgemäßen
Verbindungen luteolytische Eigenschaften. Beispielsweise ist 16- ( 3-Chlorophenoxy) -9a, 11 ß, 15ot-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
in einem luteolytischen Test beim Hamster (orale Dosierung) ungefähr 500mal so aktiv
wie natürlich vorkommendes Prostaglandin-Fpet , besitzt aber
nur 1/12 der Stiinulierungsaktivltät der natürlichen Verbindung auf die glatte Muskulatur. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind deshalb hinsichtlich der luteolytischen Aktivität selektiver als die natürliche Verbindung. Bei kleinen Tieren wurden
bei den getesteten luteolytisch wirksamen Dosen keinerlei Anzeichen von Toxizität festgestellt.
- 15 609809/101S
Die Verbindungen eignen sich deshalb beispielsweise für die Einleitung von Geburtswehen bei der Geburt, wobei sie für
diesen Zweck in der gleichen Weise verwendet v/erden, wie es für die natürlich vorkommenden Prostaglandine-E.. und -E2 bekannt
ist, d.h. also, daß eine sterile, im wesentlichen wäßrige Lösung, die 0,01 bis 10 pg/ml, vorzugsweise 0,01 bis 1 ]xg/val
von der aktiven Verbindung enthält, durch intravenöse, extraovulare oder intraamniotische Verabreichung verabfolgt wird,
bis die Geburtswehen einsetzen. Für diesen Zweck können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination oder gleichzeitig
mit einem UterusStimulans, wie z.B. Oxytocin, in der
gleichen Weise verwendet werden, wie es für die Verwendung von Prostaglandin-F2a in Kombination oder gleichzeitig mit
Oxytocin für die Einleitung von Geburtswehen bekannt ist.
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung für die Kontrolle des
östruszyklus bei Tieren verwendet wird, dann kann sie in Kombination
oder gleichzeitig mit einem Gonadotrophin, wie z.B. PMSG (Gonadotrophin vom Serum schwangerer Stuten) oder HCG
(menschliches chorionisches Gonadotrophin), verwendet werden, um das Einsetzen des nächsten Zyklus zu beschleunigen.
So werden also gemäß der Erfindung weiterhin pharmazeutisch oder Veterinär zulässige Zusammensetzungen vorgeschlagen, die
ein erfindungsgemäßes 11-epi-Prostansäurederivat gemeinsam
mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
Die Zusammensetzungen können eine Form aufweisen, die sich für orale Verabreichung (Tabletten oder Kapseln), für Inhalation
(Aerosol oder Spraylösungen), für parenterale Verabreichung (sterile injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen)
oder für eine anale oder vaginale Verwendung (Suppositorien) eignet.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch herkömmliche
Maßnahmen hergestellt werden und herkömmliche Exzipienzien enthalten.
- 16 609809/1015
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele naher erläutert .
Ejl.'--s Lösung von 1v6-(3-Chlorophenoxy)-9:x-hydrüxy-11ß,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yicxy)-17,18,19,20~tetranor~5-ois,
13-transprostadiensäure
(103 mg) in einein 2:1-Gemisch aus Essigsäure und '//asser (2 rcl) wurde 4 st bei 50°C gerührt, Die Lösungsmittel
wurden abgedampft, und der Rückstand wurde in verdünnter·
wäßriger ilatriumbicarbonatlösung (2 ml) aufgelöst, die Lösung
v:urde mit Äthylacetat (3 x 2 ml) extrahiert, und die Extrakte
wurden verworfen. Die wäßrige Lösung wurde in 2 η Oxalsäure
;uif pH 3-4 angesäuert, und die angesäuerte Lösung wurde mit
Äthylacetat (4 χ 5 ml) extrahiert. Die Äthylacetatextrakte
wurden nit einem 1:1-Gemisch aus gesättigter Kochsalzlösung
arid Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Abdampfen
des Äthylacetats bestand der Rest aus i6-(3-Chlorophenoxy)-3
ei, 1Ί ß, 15o(-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-pro-S"i;adiensäure.
Dünnschichtchromatografie auf SilicagelplaOten, d^.e von der Firma Kerck in Damstadt geliefert vurden, ergaben
unter Verwendung eines Gemischs aus 3 % Essigsäure in Äthylacetat
als Sntwicklungslosungsmittel die reine Verbindung,
Fu = 0,2. Tfii-.s KIIR-Spektrun in deuteriertem Aceton zeigte die
folgenden charakteristischen Banden (6-Werte):
6,9 - 7,2, breites Multiplet, 4 aromatische Protonen,
5>2 - 5,1, breite Multiplets, 4 olefinische und 4 austauschbare
Protonen
3,95 - ü-,5, breite Multiplets, 5H,
>CH.O-Protonen
Das Masssnspektrum des Tetra-(trinethylsilyl)-Derivats zeigte
(K-CfI5)+ = 697,2990 (berechnet für C5^H61 ClOgSi^ = 697,3001).
Bi»r als Ausgangsmaterial verwendete Bis-(tetr-3hydropyranylather)
kami wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 4ß-/4-(3-Chlorophenoxy)-3ß-hydroxybut-1
tr&ns-er.y 1.7-2,3,3 aß, 6aß-tetrahydro-5<2-hydroxy-2-oxocyclopen
- 17 609809/1015
te no[hffuran (838 mg), Tripheny!phosphin (1,63 g) und Benzoesäure
(758 ng) In Tetrahydrofuran (15 ml) wurde tropfenweise
wahrend 10 min Diäthylazodicarboxylat (1,06 g) zugegeben.
i,rach 45 min vrarde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt
und vur;Io der Rückstand mit Äthylacetat (3 x 30 ml) extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden aufeinanderfolgend mit Natriumbicarbonctlösung
und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet, und die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei der Bisbenzoatester
53-Benzoyloxy-4ß-/3#-benzoyloxy-4-(3-chlorophenoxy)but-1-trans-enyl7-2,3,3aß,6aß-tetrahydro~2~oxocyclopenteno/b/furan,
Rp = 0,6 (5 0A Äthylacetat in Methylendichlorid),
erhalten wurde.
Zu einer Lösung des Bisbenzoatesters (1,03 g) in einem 2:1-Gemiscb
aus Methanol und Methylendichlorid wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (578 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde 6 st bei
Raumtemperatur gerührt, mit η Salzsäure auf pH 5 angesäuert und rait Äthylacetat (100 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde aufeinanderfolgend
mit gesättigter Natriuabicarbonatlösung und
Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden unter verrr.inderfcein
Druck abgedampft. Das rohe Produkt wurde auf MFC-Silica^el
chrornatografiert, wobei Äthylacetat in Methylendichlorid &ls Bluiermittel verwendet wurde, wobei das Diol 4ß-/4-(3-Chlorophenoxy)-3ot-hydroxybut-1-trans-enyl/-2,3,3aß,6aß-teti\ahydro~53-hydroxy-2-oxocyclopenteiio/b/furan,
Rg, = 0,4 (Äthylacetat),
erhalten wurde. Das NMR-Spektrum (in deuteriertem
Chloroform) zeigte die folgenden charakteristischen Banden (5-Vierte):
6,8 - 7,6, breite Multiplets, 4 aromatische Protonen,
5,3-6,0, 2 olefinische Protonen,
3,7 - 5,2, breite Hultiplets, 5H, >CH.0-Protonen
Zu einer Lösung des Diols (215 mg) in Methylendichlorid ( 8 ml) vairden unter einer Stickstoffatmosphäre aufeinanderfolgend umdestilliertes
2,3-Dihydropyran (0,58 ml) und eine Lösung von wasserfreier Toluol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran (0,6 ml
- 18 60 9809/1015
einer /]%igen Lösung) zugegeben. Nach 10 min wurde Fyridin (3
Tropfen) zugegeben, worauf sich der Zusatz von Äthylacetat (50 ml) anschloß. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit gesättigter
Katriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen und getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Bis-(tetrahydropyranyläther) als klares Öl, Rp =
0,6 (Äthylacetat).
Zu einer Lösung des Bis-(tetrahydropyranylether) (320 mg)
in trockenem Toluol (15 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre
bei -78°C eine Lösung (0,S6 ml; 1,95 m) vcn Diisobutylaluminium-hydrid
in Toluol zugegeben. Nach 15 min wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von Methanol (3 ml) unterbrochen,
und nach weiteren 15 min bei Raumtemperatur wurde ein 1:1-Gemisch aus gesättigter Kochsalzlösung und Yfasser (25 ml)
zugegeben, worauf das Gemisch mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei das Lactol 4ß-/4-(3-Chlorophenoxy)~3a-(tetrahydropy
ran-2-ylo:cy) -1-trans-butenyl7-2,3,3 aß,6aß-tetrahydro-2-hydroxy-5ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopenteno/b/furan,
Rp = 0,3 (25 % Äthylacetat in Methylendichlorid), erhalten wurde.
Sine gerührte Lösung von (4-Carboxybutyl)triphenylphosphonium-"bromid
(6,21 g) in trockenem Toluol (125 ml) wurde unter Argon bei 900C mit Kalium-t-butoxid (3,01 g) behandelt, wobei eine
Lösung des entsprechenden Ylids erhalten wurde. Die Ylidlösung (22,3 ml) wurde dann zu einer Lösung des Lactols (388 mg) in
trockenem Toluol (5 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 40 min gerührt, dann wurde Wasser (1 ml) zugegeben.
Das Toluol wurde abgedampft, und der zurückbleibende Gummi wurde zwischen Äther (4 χ 10 ml) und Wasser (4 ml) verteilt.
Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 2 η Oxalsäure auf pH 4 angesäuert und mit einem 1:1-Gemisch aus Äther und Pentan
(6 χ 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei der gewünschte Bis-(tetrahydropyranyläther), i6-(3-Chlorophenoxy)-
- 19 -
609809/1015
9oi-hydroxy-11ß,15ö(-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure,
Rp = 0,5 (Äthylace-■tat),
erhalten wurde.
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei der entsprechende 11ß,15ß-Bis-(tetrahydropyranyläther) als
AusßangEiaaterial verwendet wurde, so daß i6-(3-Chlorophenoxy)-9a,
11ß,15ß-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostansäure,
Rp = 0,3 (3 % Essigsäure in Äthylacetat), erhalten
wurde. Das NMR-Spektrum (in deuteriertem Aceton) zeigte die folgenden charakteristischen Banden (6-Werte):
6,9 - 7,3, breite Multiplets, 4 aromatische Protonen,
5,2 - 6,1, breite Multiplets, 4 olefinische und 4 austauschbare Protonen,
4,0 - 4,6, breite Multiplets, 5H, >CH.O-Protonen
Das Kassenspektrum des Tetra-(trimethylsilyl)-Derivats zeigte
(M-CH,)+ = 697,2970 (berechnet für C34H61ClO6Si4 = 697,3001).
Der als Ausgangsmaterial verwendete Bis-(tetrahydropyranylätherj
kann durch die Abfolge von Stufen erhalten werden, die im zweiten Teil von Beispiel 1 beschrieben ist, wobei von
4S-/4- (3-Chlorophenoxy) -3<*- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1 -transbutenyl7-2,3,
3aß, 6aß-tetraliydro-2-oxo-5C(- (tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopenteno/b/furan
ausgegangen wird und wobei das Verfahren über die folgenden Zwischenprodukte läuft:
"Bisbenzoatester", Rp = 0,6 (5 % Äthylacetat in Methylen-
dichlorid)
"Diol", Rp = 0,4 (Äthylacetat). Das NMR-Spektrum in deuteriertem
Aceton zeigte die folgenden charakteristischen Banden (o"-Werte):
6,8 - 7,6, breites Multiplet, 4 aromatische Protonen,
5,8-6,0, 2 olefinische Protonen,
3,7- 5,2, breites Multiplet, 5H, >CH.O-Protonen "Bis-(tetrahydropyranylether)", Rp = 0,6 (25 % Äthylacetat
in Methylendichlorid) »LactolVRp = 0,3 (25 % Äthylacetat in Methylendichlorid)
609809/"102Ps "
!λ:.-- in Ed spiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt,
-./übe:. 16-- (3-Chlorophenoxy) -9-o:-co-11 β, 15<x-bis- (tetrahydropyran-.l-yioxy)
-*.7,1 ό,19,2Q-tetranor-5-cis, 13-trans-prostanGäure als
-V.ir.t'a.iijCin-itc.Tial verwendet wurde, so daß i6-(3-Chloropher:Oxy)-113,1
5^-Jihydroxy-9-oxo-17,18,19» 20-tetranor-5-cis, 13-transprostadien^üure,
Rp = 0,4 (2,5 >ü Essigsäure In Äthylacetat),
erhalten Aiirde. Bas IiKR-Spektrum (in deuterierteni Aceton) zeigte
die folgenden charakteristischen Banden (S-":!erte):
6,9 - 7,2, breite Kultiplexs, 4 aromatische Protonen,
5,2 - 6,1, breite Kultiplets, 4 olefinische "and 3 austauschbare
Protonen,
5a95 - 4,6, 4H,
>-CH.O-Protoneii
Eau !•■"••iSCt.r^pek-cruin defj Tris-itriiaethi^isilyl)-Derivats zeigte
Ji+ = J-S7,293b (berechnet für C-,?Hn^CIXOgSi^ = 667,2946).
Der als Au3g"an.s;smaterial verwendete 3is-(tetrahydropyranylathcr)
1:?.ι:νη v/ie folgt erhalten v/erden:
2iri3 I j.:u;ig von i6-(3-ChIoropheno;-ty)-9*-hylroxy-11i3,15^-tis-(
:;--:tr.:i':r/dropyran-2-yloxy)-17,13,19,2C- tetranor-5-cis, 13-trans-ΐroste.
lien;.aur3 (92 mg) In Aceton (5 ml) \rurde bei 00C mit 8 η
C Liren .'.lure '50,4 μΐ) 25 nin l&n^ behandelt. Isopropanol wurde
ju';o^£bo"_, u:"d die Lösxmg v.iirde mit Äthylacetat (50 nl) ver-.i:
>nt, :.;ic "ociisalrilösung gevaachen und getrocknet. Abdampfen
c'.si: LÖsui'i'i'sniittöls ercrab den gev/ür.schtan 9-0xo-bis-(tetrahy-
:i.:-":-;yrarj.yläther), R-. = 0,4 (5 :-ί Methanol ir. Hethylendiohlorld).
D" 5 ir. I-cIrpiel 3 beschriebene verfahr on wurde wiederholt, vo-"i)£-i
dor entcprechende 11ß,15r:-3is-(tetr£u'iydrcT3yranyläther) als
/'.;.!;:. ·;-ΐ": π ·■;:.: at ι rial vervrendet wurde, so dai3 i6-(3-Chlorcphenox.y)-'-"I
ß, 153-di.hy droxy-9-o:co-17,13,19,20-te trarior-5-cis, 13-transr.ro;;tadier.säure,
Fu -- 0,5 (2,5 % Essigsäure in Äthyl ac et at),
erhalt an v^ir-ie. Da?; ΓΠ-ΠΙ-cpektr-iia (in deutarierten Aceton) zeigte
die folgender, charakteristischen Banden (i-iierte-):
609809/1015
5,9 - 7,2, breite Multiplets, 4 aromatische Protonen,
5,2 - 6,1, breite Multiplets, 4 olefinische und 3 austauschbare
Protonen,
5,95 - 4,6, 4H, >CH.O-Protonen
Das IiasEenspektrum des Tris-(trimethylsilyl)-Derivats zeigte
\C = 667,2928 (berechnet für C2H54ClNO6Si3 = 667,2946).
Der als Ausgangsmaterial verwendete Bis-(tetrahydropyranylether)
Ι'ΐϊπη durch Oxydation des entsprechenden 9ot-Hydroxy-1·"
i: ,1(;-r:-bi£-(tetrahydroTjyranyläthers), der in 3eispiel 2 beirchric-bc-n
ist, durch das im zweiten Teil von Beispiel 3 beschriebene Verfahren erhalten werden, Rp = 0,4 (5 0A Äthylace-ΐ2ΐ
in Methylendichlorid).
Das in ]'22isp.iel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei
ier entsprechende Bis-(tetrahydropyranylether) als Ausgang-G.Tiaterial
vervrendet wurde und v/obei die in der folgenden "a'bolle aufgeführten Verbindungen erhalten wurden. Die Kassen-.'.'nektr-u-T.sdaten
gelten für die Tetra-(trimethylsilyl)-Derivate. Rp-wer-ce für Dannschichtchromatografie auf Silicagel unter
Eluticn Kit Äthylacetat sind für die entsprechenden Diolzwii3chenprodul:te
der Formel VI ebenfalls beigefügt.
KO
(CH2) COOK
- 22 -
609809/1015
| H | H | <t | β | CM | ν— | ö | CM | V- | C | O | |
| O | 1 0 | O | I Q) | O | + o*> | ι ω | il | ||||
| H | Il | WH | η | + --3" | CQH | Il | ^-» CM | CQH | fa | ||
| O | fa | Ö £», | fa | «-ν ΓΛ |
<~* ^-»-
>*-> f* |
fa | tn - | S *"** | Pi | ||
| fa | -P | c3 C | ο cn | ||||||||
| Φ | -Ρί> |
K IS
ο <J· |
·Ρ> | JL ^0 | •P> | ||||||
| •ö | CO | H | ^~ | ι νο | cn | cn | |||||
| H | tn | •Ρ | <}■ | χ-- Il | cn | O | |||||
| O |
O
O |
σ. | ^CM | ||||||||
| Κ"» | ο | CM | «Η |
CM
·■ |
O | ||||||
| 0) | VD*" | U | a | «Η | V | ||||||
| ,G | ο | O | cn | ||||||||
| C- | VD | -P | VO | O | |||||||
| i | H | CQ | |||||||||
| «Η | U | O | v- | ||||||||
| Vj | •Η | ω | H | C- | |||||||
| α |
CQ
CQ |
O | tc\ | ||||||||
| Ph | CD | CM | I | ti | ΙΛ | ||||||
| W | 'd | to | •er | ||||||||
| φ | V- | ||||||||||
| <Η | ts | ||||||||||
| IQ |
CU
hO |
VD | Il | ||||||||
|
-Ct
C- |
|||||||||||
| Il | S . | ||||||||||
| t —I | O | ||||||||||
| O | CM | ||||||||||
| (M | δ | ||||||||||
| g | |||||||||||
| O) | |||||||||||
| H | |||||||||||
| O | |||||||||||
| O | |||||||||||
| H | |||||||||||
| S | |||||||||||
| I | |||||||||||
| r"4 | |||||||||||
| >-( | |||||||||||
Bei der Herstellung der Verbindung, worin Y ein Äthylenradikal ist, wird
das erforderliche Ausgangsmaterial wie folgt erhalten:
Ein Gemisch aus Epimeren (Epimere am C-3 der Butenylseitenlcette)
von 4ß-/~4-(3-Chlorophenoxy)-3-hydroxybut-1
-trans-en3>-l7-2,3»3aß,
6aß-tetrahydro-2-oxo-5<X-(p-phenylbenzoyloxy)-cyclopenteno/bjfuran
(1,83 g) wurde in Äthanol (28 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde zu Nickelborid zugegeben,
das vorher aus Nikkeiacetat (3,5 g) und Natriumborohydrid (551 mg)
hergestellt worden war. Das Gemisch wurde mit Wasserstoff 4 st geschüttelt und dann filtriert, und
das Filtrat wurde zur Trokkene eingedampft, wobei ein Gemisch der epimeren ungesättigten Alkohole
4ß-/4-(3-Chlorophenoxy-3-hydroxybutyl/-2,3,3aß,6aßtetrahydro-2-oxo-5&-(pphenylbenzoyloxy)cyclopenteno/b/furan,
R5, = 0,3 (50 % Äthylacetat in Toluol)
erhalten wurde. Das Gemisch
- 23 -
609809/1015
der epimeren gesättigten Alkohole (1,47 g) wurde heftig 2 1/2
st mit fein pulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,02 g) in Hothanoi (40 ml) gerührt, η Salzsäure (15 ml) wurde zuge-
£cb?n, worauf sich der Zusatz von Äthylacetat (200 ml) anschloß.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, aufeinanderfolgend
Mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung
i~2v.raschen und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden
abgedampft, worauf der Rest auf "Florisil"-Magnesiumsilicat
("Florisil" ist ein eingetragenes Warenzeichen) (50 g) chromatofjraiiiert
wurde· Elution mit Äther entfernte die Nebenprodukte und anschließende Elution mit Äthylacetat ergab ein Gemisch
der entsprechenden gesättigten epimeren 11c(,15-Diole, Rp =
0,3 (Allylacetat).
Zu einer Lösung des polareren C-15-Epimers von i6-(3-Chlorophonoxy)-9a,11ß,15&-tr!hydroxy-I7,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
(59 mg) in Methanol (1 ml) wurde bei O0C ein Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Äther zugegeben.
Nach 10 min wurden die Lösungsmittel abgedampft, wobei das einzige C-15-Epimer, i6-(3-Chlorophenoxy)-9ot,11ß,15a-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester
als klares Öl, Rp = 0,15 (Äthylacetat) (M-CH,)"1" =
639,2754 (berechnet für C51H52ClOgSi, = 639,2760), erhalten
wurde.
spiel
Zu einer Lösung von i6-(3-Chlorophenoxy)-9<X, 11ß,15^-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester
(14 mg) in einem Gemisch aus Äther (1 ml) und Tetrahydrofuran (1 ml) vurde eine Suspension von Lithium-aluminium-hydrid
(25 mg) in Äther (3 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 st bei
Rauntemperatur gerührt, der Hydridüberschuß wurde durch Zusatz von Wasser (1 ml) zerstört, und das "Gemisch wurde mit Äthylacetat
extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei i6-(3-Chlorophenoxy)-9ct,11ß,
15a-trih3rdroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-
- 24 609809/1015
1-01, iv_, ~ 0,5 (10 yo Methanol in Äthylacetat), erhalten wurde.
Όν.ε r.a;;sevi.op5ktrura des Tetra-(trimethylsilyl)-Derivats zeigte
H+ = 093,3412 (berechnet für C34H63ClO5Si4 = 698,3441).
Zu einer lösung des i6-(3-Chlorophenoxy)-9oi, 11ß,1pa-trihydroxy-17,10,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylesters
'22 rag) in 1,2-Dinethoxyäthan (2 ml) wurden aufeinanderfolgend
Kethyljodid (1 ml) und Natriurihydrid (2,25 mg einer
50>ii:rer.. ^urr^enslon in öl) zugegeben, und das Gemisch wurde
dann 2 st bei Räumtemperaxur gerührt. Die Lösungsmittel wurden
unter- verminderten Druck abgedampft, und der Rückstand wurde
rr.it einen Gemisch aus Äthylacetat (3 χ 15 ml) und Wasser (3 ml)
Zcschüzxelt. Dis organischen Phasen wurden abgetrennt, vereinigt
ur.d £str.3c>net, und das Lösungsmittel wurde abgedampft,
vrorauf c.-:- :'ijo:-:3tand durch Dünnschichtchromatografie auf
Silica;-;.:·!;;latten gereinigt wurde, wobei Äthylacetat als Entv/icl".lu;-:,:'slocungsinittel
vervrendet v/urde. Dabei \iairde 16-(3-ChIo-
TC.::: -.-noxy)-90!, 11 ß-dihydroxy-15a-methoxy-17,13,19,20-tetranor-5-ci;:-,13---rans-prostadiensäure-methylester,
R? = 0,30 (Äthylcco-tÄt),
ir-halten. Das Massenspektrum des 3is-(trimethylsilyl)-lijrivatE
zsLgze (M-CH3)+ = 531,2490 (berechnet für C29H^
~s ~> 1 j z- J>
— · / *
Zu eiiisr losuii^' von 1o-(3-Chlorcphenoxy)-11ß,15a-dihydroxy-9-0x0-17.
'l£,i9,20-'c;etranor-5-cis,15-trans-prostadiensäure (24 mg)
in Me-tliancl (3 ei) vr.':rde ITatriurnbor-ohydrid (15 mg) zugegeben.
Ki.ci: 15 -in \/arde die Reaktion durch Zusatz von wäßriger Oxalecure
um ;orbrechen, und das Geraisch wurde mit Methylendichlo-
ΐ-ί-λ (2 ;: 50 ml) extrahiert. Die Extrakte vairäen \rereinigt, mit
£■«·. ::ü":ti'"':o.r ZοcLsalzlösung gewaschen und getrocknet, und die
L''.'£ur!'33.v:i^tel v.-urden abgedampft, wobei ein rohes Prodiikt erhalten
;,-;r:.v·, <i.-.s unter Verwendung eines Überschusses an Diazome-■th-j.r.
Ln Äf.ier (2 ml) verestert wurde. Der Me-thylester vrarde
durch ChrcLia-ografie auf 1,5 g Silicagel gereinigt, vrobei Äthyl-
- 25 609809/1015
acetat air, Eluiermittel verwendet wurde. Dabei wurde i6-(3-Chlorophonoxy)
-9ß, 110,15O--trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,1"i;-trans-prostadiensäure-methylester,
Rp = 0,30 (50 % Aceton/Mcthylendichlorid), erhalten. Das Massenspektrua des
Trir.-(tr'iicethyl3ilyl)-Derivats zeigte (M-CEU)+ = 639,2798
(berechnet für C31H52ClOgSi3.= 639,2758).
3-s.isriel 10
Das in Baispiel 9 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei
a::.s entsprochende 11ß,15ß-Isomer als Ausgangsmaterial verwendet
v/urie. Dabei wurde i6-(3-Chlorophenoxy)-93,11ß,15ß-trihydro:-:y-^7,13,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäuremothyiest&r,
R7 =0,33 (50 % Aceton in Methylenchlorid), erhalten.
■.'■.-.'
-ei 11
Eine Lösung von 9ö-Hydroxy~11 ß, 15-bis- (1 -methoxy-1 -methyläthoxy)
-15- ( 4-trifluoromethylphenyl )-1δ,17,18,19,20-pentanor- 5-cic,13-tr-ans-prostadiensäure
(123 mg) in einem Citronensäurepuffei"
von-pH 3 (0,8 ml) und Aceton (1,3 ral) wurde 18 st bei
."\av."toT,pt.-ratur gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft,
ui-ά d>r .Rückstand wurde mit Äthylacetat (3 x 3 ml) extrahiert.
Die Extrakte wurden vereinigt, mit einem 1:1-Gemisch aus gesättigter
Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Äthylacetats bestand der Rückstand au.c: einen gemisch der C-15-Epimeren von 9öL,11ß,15-Trihydroxy-15-(--trifluoronie-t;hylphenyl)-i6,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trsiis-prostadiensäure.
Chromatografie dieses Rückstands auf CC-f-I-'clinlcrodt-Silicagel (2 g) und Elution mit Ace.ton/Cyclohe-
>:a:i orgab die getrennten C-15-Epimeren von 9cl, 11ß,i5-Trihycroxy-15-(4-trif
luoromethylphenyl )-i6,"17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-tr-ans-prostadiensäure,
R.? = 0,15 und 0,20 (2,5 % Essigsäure
ir. Äthylacetat). Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers
(in deuteriertesi Aceton) zeigte die folgenden charakteristir-choi:
Banden. (i-¥erte):
- 26 609809/1015
7,65, 4 aromatische Protonen 5,4-6,1, 5H, 4 olefinische Protonen und
PhCH(OH).CH=CH-4,2 - 4,9, 6H, C-9-, C-11- und 4 austauschbare Protonen
Das I-lassenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats zeigte
M+ = 716,3353 (berechnet für C34H59F3O5Si4 = 716,3394).
Der als Ausgangsmaterial verwendete Bisäther kann wie folgt erhalten v/erden:
Zu einer Lösung von 2,3>3aß,6aß-Tetrah.ydro-5ß-hydroxy-4ß-/3-hydroxy-3-(4-trifluoromethylphenyl)-1-trans-propenyl7-2-oxccyclopenteno/b7furan
(250 mg) (hergestellt durch das im zweiten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren) in Ilethylendichlcrid
(4 ml) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre aufeinanderfolgend
umdestilliertes 2-Methoxypropen (528 mg) und eine Lösung von wasserfreier Toluol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran
(0,073 ml einer 1$igen Lösung) zugegeben. Nach 25 min wurde Pyridin (2 Tropfen) zugegeben, worauf sich der Zusatz
von Äthylacetat (30 ml) anschloß. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend
nit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter
Plochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel ergab ein Gemisch der epimeren 1-I4ethoxy-1-methyläthyläther
als klares Öl, IU =0,65 (Äthylacetat).
X?
Zu einer Lösung der epimeren Äther (260 mg) in trockenem Toluol (17 ml) vmrde unter einer Stickstoffatmosphäre bei -78°C eine
Lösung von Diisobutyl-aluminium-hydrid in Toluol (0,75 ml Lösung mit einem Gehalt von 1,95 niMol/ml) zugegeben. Nach 30 min
wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von Methanol (2 ml) abgebrochen, und nach weiteren 15 min bei Raumtemperatur
wurde ein 1:1-Gemisch aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser
(15 ml) zugegeben, worauf das Gemisch mit Äthylacetät (3 x 25 ml) ex-crahiert wurde. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei ein Gemisch der Epimeren des Lactols
2,3,3aQ,oaß-Tetrahydro-a-hydroxy-Sß-(1-methoxy-1-methyläthoxy)-
- 27 609809/1015
4;i-/3~ (1 -Γ-ethoxy-1 -methyläthoxy) -3- (4- trifluoromethyl phenyl) 1-tr£r.s~propenyl7-cyclopenteno/b7
furan, Rp = 0,15 (40 % Äthyl ac
et at/'-oluol), erhalten wurde.
Eine Lösung des Lactols (260 mg) in Toluol (7 ml) wurde zu einer Lösung von Kalium-5-triphenylphosphoranyliden-valerat
züge---eben, die aus 1 Hol (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbrornid
mix 2 KoI Kalium-t-butoxid in Toluol hergestellt worden
v/er. Die Lösung wurde 1 st gerührt, und das Lösungsmittel wurde
durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (5 ml) und Äther (3 ml) geschüttelt,
und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äther (4 χ 3 Ml) extrahiert, und die Extrakte warden verworfen. Die wäßrige
Lösung wurde mit Oxalsäure auf pH 5,5 angesäuert und mit einem Genisch aus gleichen Teilen Äther und Petrcläther (Kp
4C-1So0C) (b ϊ 4 al) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden
rr.it gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet.
Abdampfen der Lösungsmittel ergab 9a-Hydroxy-11ß,15-bis-(i-Kcxhoxy-1-inethyläthoxy)-15-(4-trifiuoromethylphenyl)-i6,17,18,
iiithanol in Methylenchlorid).
■Beisrd?! 12
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobsi der entsprechende 113,15-Bis-(tetrahydropyranyläther) als
Ausgangsr.aterial verwendet wurde, so daß die C-15-Epimeren von
16-(3-Chlorophenoxy)-9a,11ß,15-trihydroxy-16,16-dimethyl-17,18,
IS^O-tetranor-S-ciSj^-trans-prostadiensäure, R^ = 0,15 und
0,20 (2,5 y'o Essigsäure in Äthyl ac et at), erhalten wurden.
Das F:ü.s3enspektrum des Tetra-(trimethylsilyl)-Derivats zeigte
Ι-Γ = 725,3224 (berechnet für C^H^ClO^Si, = 725,3312).
Der als Ausgangsmaterial verwendete Bis-(tetrahydropyranylether)
kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 4ß-/~4-(3-Chlorophenoxy)-3-hydrcxy-4,4-di-Eiethylbut-1-trans-enyl)-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-2-oxo-5a-(4-phe-
- 28 -609809/1015
nylüenr-oyloxy)cyclopentene/b/furan (1,97 g) in Kethylendi-C'"il:>r:i.d
(36 r:.l) v/urden aufeinanderfolgend 2,3-Dihydropyran
[3,3 ^l) vjnd eine Lösung von wasserfreier Toluol-p-sulfonsäure
in Tetra.r/c._cfuran (1,8 nl einer 1^'igen Losung) zugegeben.
ΥΛα':ι IC rain ;"urde Pyridin (1 nl) zugegeben, worauf sich der
."-U;:αχ.ζ von Zthylacetat (200 ml) anschloß. Die Lösung wurde
aufeinanderfolgend nit IlatriuabicarbonatlÖsung und Kochsalzlösung
gev.aschen und getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel
•3r;->-'■ j den avisieren Tatrahydropyranyläther als klares öl, Rp =
0,5 (20 A i-'.thylacetat in Kethylendichlorid).
Zu einer lösung des epir.eren Tetrahydropyranyläthers (2,0 g)
in Methanol (50 ml) ;rarde fein pulverisiertes wasserfreies
^aliuxcar-bonat (64S r;ig) zugegecen. Das Geriisch wurde 6 st hcft.:..·;.
grviü.rt, dann wurde η Salzsäure (7 si) zugegeben, vorauf
sich dor Zusatz von Äthylacetat (200 nl) anschloß. Die organische
Schicht vrurce abgetrennt, aufeinanderfolgend nit gesättigtor
i'.'atriar.Vbicarbcr.atlösung und Kochsalzlösung gewaschen und
retrocknet, υ.ηά die Lösungsmittel wurden abgedampft. Der Rückstand
v.airde auf "?lorisil"-Magnesiunisilicat ("Plorisil" ist
ein eir^-ütragenes 'Warenzeichen) (40 g) chronatografiert. EIution
cit jiwier entfernte die Nebenprodukte und anschließende
2Iu-;ior. ;.:it Äthylacetat ergab ein C-emisch der C-15-Epinsra:i
veil L2-[Lv- (3-Criloroplienoxy)-4,4-di:nethyl-3-(tetrahyaropyran-2-yl}
b„. z-1 -trans- eir/l/- 2,3,3 aß, oa3-"cetrahy :lr o-5cc-hydro>:y-2-orrj-cy^lr-ccnteno/b/iuran.,
R^ = 0,25 (40 % Jithylacetat in Hetr._
lc_:.chlcr:.d). Das in letzten Teil von Beispiel 1 beschriebene
Verfahren vrurde v/iedernolt, wobei die obige Verbindung
anstelle des Diols verwendet wurde.
^:is ir Beispiel 3 beschriebene Verfahren \.-jrde wiederholt, wobei
d:;r entsprechende 9-CxO-CiS-(tetrsiiydropyranyläther) als
Ausgar.3c::.2".;srial verwendet wurde, so dai3 die in der folgenden
'Tabelle ?ezei^-cen Derivate erhalten wurden.
9/1015
BAD ORIGINAL
(CH., ).. CCOH
| R | trans-Vinylen | X | M+ | Massenspektrum | gefunden | berechnet | (a) |
| 3-Trifluoromethyl | trans-Vinylen | CH2O | M+ | = 701,3202 | 702,3210 | (a) | |
| Virasserstoi"f | trans-Vinylen | CH2 | (M- | = 617,3338 | 617,3388 | (b) | |
| 4-Chlorο | Äthylen | CHpO | M+ | -CH^)+ = 623,2438 | 623,2433 | (b) | |
| 3-Chloro | ■trans-Vinylcn | CHpO | M+ | = 640,2850 | 640,2823 | (a) | |
| 3-Chloro | c(cii3)2o | = 695,3240 | 695,3260 | ||||
(a) - für 9-Methoxim-tr.iß-(trimethylsilyl)-Derivat
(b) - für 9--Oxo-trii3-(tritiiethylsilyL)-Derivat
K)
cn oo
■fr-CO
CX) CD
3ine Lesung von 11ß,15-Bis(i-methoxy-1-methyläthoxy)-9-oxo-15_(4-trifluoromethylphenyl)-i6,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
(143 mg) in einem Gemisch aus Citronensäurepuffer mit pH 3 (0,7 ml) und Aceton (2,1 ml) wurde 18 st
bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft,
und der Rückstand wurde mit Äthylacetat (3 >: 20 ml)
extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit einen 1:1-Gemisch
aus gesättigter Kochsalzlösung und "iiasser gewaschen und
dann getrocknet. Nach Abdampfen des Äthylacetats bestand der
Rückstand aus einem Gemisch der C-15-Epimeren von 11ß,15-Dihydroxy-9-oxo-i5-(4-trifluoronethylphenyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure,
Rw = 0,45 (2,5 % Essigsäure
in Äthylacetat). Das NI-IR-Spektrum (in deuteriertem Aceton)
zeigte die folgenden charakteristischen Banden (5-Werte):
7,67, 4 aromatische Protonen,
5,3 - 6,3, 4 olefinische Protonen, C-15-Proton und 3
austauschbare Protonen.
Das ICassenspektrum des Bis-(trimethylsilyl)-9-methoximniethyl-
esters zei;
671,3104).
esters zeigte M+ =671,3080 (berechnet für C32H52F3NO5Six =
Der als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-bisäther kann wie
folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 9c"--Hydroxy-11ß,15-bis-(i-methoxy-1-methyläthoxy)-15-(4-trifluoromethylphenyl)-i6,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
(200 mg) in Metnylendichlorid (2 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Collins-Reagenz zugegeben,
welches aus Chromtrioxid (280 mg) und Pyridin (0,45 ml) in Kethylendichlorid (5 ml) erhalten wurde. Nach 15 min bei
Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Äther (2 χ 10 ml) extrahiert,
und die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel
ergab den gewünschten 9-0xo-bisäther, Rp = 0,43 (10 % Methanol
in Methylenchlorid).
- 31 6098 0 9/1015
B? i
a~-
i ol 13
15-(3-Chlorophenoxy)-9&, 11ß, 1 S^-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadicnsäure
250 μg
Matriumcitrat B.P. 30,5 mg
Citronensäure, wasserfrei, E.P. 2,8 mg
Natriumchlorid, Ph.Eur. 35,0 mg
für Injektionen geeignetes Wasser,
Ph.Eur, auf 5,0 ml
Dft3 Natriumeitrat, die Citronensäure und das Natriumchlorid
v/erden in dem größten Teil des Wassers aufgelöst, die i6-(3-Chloror.henyl)-9a,113,1Sd-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
v/ird zugegeben, und die Lösung wird mit für Injektionen geeignetem Wasser auf Volumen gebracht.
Die Lösung wird filtriert, um teilchenförmige Feststoffe
zu entfernen, in neutrale Glasampullen gefüllt und im Autoklaven behandelt, wobei eine injizierbare pharmazeutische
bzw. Veterinäre Zusammensetzung erhalten wird.
Das Prostadiensäurederivat kann natürlich durch eine äquivalente
Menge eines anderen erfindungsgemäßen Prostadiensäurederivats ersetzt v/erden.
G/V
15-(4-Trifluoromethylphenoxy)-
9 α, 113,15α-tr!hydroxy-16,17,18,19,20-
pen"canor~5-cis,13-trans-prostadiensäure
Natriumphosphat
Natriumhydrogenphosphat für Injektionen geeignetes Wasser
Das Natriumphosphat wurde in ungefähr 80 Yo des Wassers aufgelöst,
worauf in der Lösung das Prostadiensäurederivat und nach
dessen Auflösung das Natriumhydrogenphosphat zugegeben wurde. Die Lösung wurde mit für Injektionen geeignetem Wasser auf Volumen
gebracht, und der pH wurde auf 6,7 bis 7,7 eingestellt
- 32 609809/1015
| 0 | ,003 |
| 2 | ,90 |
| 0 | ,30 |
| auf 100 |
Die Lösung wurde filtriert, ma teilchenförmigen Feststoff zu.
entfernen, durch Filtration sterilisiert und in vorsterilisierte neutrale Glasanpullen uiruer aseptischen Bedingungen eingefüllt.
Unmittelbar vor der Verwendung wird der Inhalt einer
lö rr.it natriumchlorid 3.P. verdünnt, um dann durch intravenöse
InXuEion verwendet zu v/erden.
Das Prostadiensäurederivat kann natürlich durch eine äquivalente
Kci?.re eines anderen erfindungsgeraäßen Prostansäurederiva'cs
er se- ~zt v/erden.
- 33 609809/1015
Claims (1)
- Patentansprüche:1. /Verfahren zur Herstellung von 11-epi-Prostansäurederivaten der FormelY.CHR2.XR3worin R' für ein Carboxy- oder Hydroxymethylradikal oder ein Aikoxycarbonyl- oder Alkoxymethylradikal mit bis zu11 Kohlenstoffatomen steht, R für ein Hydroxyradikal oder ein Alkcxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, A für ein Ä";hylen- oder Vinylenradikal steht, Y für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, X für eine direkte Bindung, ein Alkylidenoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoff-atomen, wobei das Alkyliden an -CHR - und der Sauerstoff an R gebunden ist, oder ein Alkylenradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, und R^ für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das unsubstituiert ist oder das ein oder zwei Substituenten trägt, die aus Halogenatomen,- Nitro-, Hydroxy-, Phenyl- oder Trifluoromethylradikalen, Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxyradikalen mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoradikalen, worin jedes Alkvl 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, ausgewählt sind,4 v 5R für ein Hydroxyradikal steht und R für ein Wasserstoff-4 5
atom steht oder R und R^ gemeinsam ein Oxoradikal bilden,-j
und f\lr der. Pail, daß R für das Carboxyradikal steht, aucli vcn pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man:(a) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Carboxyradikal steht und X für etwas anderes als eine direkte Bindung steht, eine Verbindung der Formel- 34 -609809/1015.A(CH2) RXII Y. CHR7.XR51 "5hydrolysiert, wobei R , R , A und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R für ein Tetrahydropyran-2-yloxy-7 oder C/_10-Alkoxydialkylmethoxyradikal steht, R für einAlkoxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Tetrahydropyran-2-yloxy- oder C, ^-Alkoxydialkylmethoxyradikal* ft ZLsteht und R die oben für R angegebene Bedeutung besitzt oder für ein Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal steht; oder R für ein Hydroxyradikal oder ein Aroyloxyradikal mit bis7
zu 15 Kohlenstoffatomen steht, R für ein Hydroxyradikal steht und R für ein Aroyloxyradikal mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen steht, und, wenn ein Salz gewünscht wird, das so erhaltene Produkt mit einer Base umsetzt; oder(b) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Carboxyradikal steht, A für ein Vinylenradikal steht und X für eine direkte Bindung steht, ein Lactol der FormelIIIY.CHR2.XR32 "5
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumsalz in Gegenwart einer starken Base umsetzt und, wenn ein Salz gewünscht wird, das so erhaltene Produkt mit einer Base umsetzt; oder- 35 -609809/1015(c) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal steht, die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R für ein Carboxyradikal steht, mit einem Diazoalkan mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen umsetzt oder ein Salz davon mit einem Alkylhalogenid umsetzt; oder(d) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Hydroxymethylradikal steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal steht, reduziert; oder(e) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Alkoxy-radikal steht, die entsprechende Verbindung der Formel I,worin R für ein Hydroxyradikal steht, mit einem Alkylhalogenid mit I.bis 4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer starken Base umsetzt; oder(f) für diejenigen Verbindungen, worin A für ein trans-Vinylenradikal steht, ein Gemisch aus der Verbindung, worin A für ein trans-Vinylenradikal steht, und der entsprechenden Verbindung, worin A für ein cis-Vinylenradikal steht, trennt.2. 11-epi-Prostansäurederivate der Formel I von Anspruch 1, worin R1, R2, R3, R , R-\ A, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.3. 11-epi-Prostansäurederivate nach Anspruch 2, worin R für ein Carboxy-, Hydroxymethyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Hexyloxymethyl- oder2
Decyloxymethylradikal steht, R für ein Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxyradikal steht, A, Y, R und Pv die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, X für eine direkte Bindung oder ein Methylenoxy-, Äthylenoxy-, Isopropylidenoxy-, 1-Methylpropylidenoxy-, 1-Äthylpropylidenoxy-, Methylen-, Äthyliden-, Isopropyliden-, Propyliden-, 1-Methylpropyliden-, 1-Äthylpropyliden-, Äthylen-,- 36 -6098G9/1015-ν?1-Methyläthylen-, 1,1-Dimethyläthylen-, 2-Hethyl."tthylenode-r Trimethylenradikal steht und R-5 für ein Chloro-, Brcrno-, Fluor-c-» liitro-, Hydroxy-, Phenyl-, Trifluoromethyl-, Methyl- , Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Methoxy-, Athoxy-, Propoxy- oder Dimethylaminotihenyl- oder -naphthylradikal steht,und für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Carboxyradikal steht, die Ammonium-, Alkylamincnium- (mit 1 bis 4 Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Alkanolamnionium- (mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen) und Alkalimetallsalze davon.4. 11-epi-Prostansäurederivate nach Anspruch 2 oder 3> worin R für ein Carboxy-, Hydroxymethyl- oder Methoxycarbonylradikal steht, A für ein cis-Vinylenradikal steht, R , R und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,2
R für ein Hydroxy- oder Methoxyradikal steht, X für eine direkte Bindung oder ein Methylenoxy- oder Methylenradikal steht und R-5 für ein Phenyl-, Chlorophenyl- oder Trif luoromethyl phenylradikal steht.5. 11-epi-Prostansäurederivate nach Anspruch 2, worin R fürein Carboxy- oder Kydroxymethylradikal oder ein Alkoxycarbo-2 nvlradikal mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht und R ,3 Ls. 5R , ?·.', R , A, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.6. 11-epi-Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 2 bis5, worin R für ein Carboxy-, Hydroxvmethyl-, ilethoxycarbo--2nyl- odor Athoxycarbonylradikal steht, κ für ein Hydroxyradikal steht, A für ein cis-Vinylenradikal steht, Y für ein trans-Vinylenradikal steht, X für eine direkte Bindung oder ein Methylenoxyradikal steht, worin das Methylen an2 3 3-CHR - und der Sauerstoff an R gebunden ist, und R für ein Chlorophenyl- oder Trifluoromethylphenylradikal steht.7. ΙΊ-e'oi-Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 2 bis 6, worin X für ein Methylenoxyradikal steht und R für ein 3-Chlorophenyl- oder 3-Trifluoromethylphenylradikal steht.- 37609809/10153. 11-epi-Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 2 bis 6, worin X für eine direkte Bindung steht und R für ein Trifluoromethylphenylradikal steht.9. Die folgenden 11-epi-Prostansäurederivate nach Anspruch 2: 16-(3-Chlorophenoxy)-9#, 11ß,15&-trihydroxy-17,18,19,20-tatranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, 1S-(3-Chlorophenoxy )-9ß,11ß,15a-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, i6-(3-Chlorophenoxy)-9a, 11ß,15&- trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, 16-(3-Chlorophenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-1,9a,11ß,15a-tetraol, 1o-(3-Chlorophenoxy) -11 ß, 15-dihydroxy-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-5-cis,1,3-trans-prostadiensäure und 9oc, 11 ß, 15oc-Trihydroxy-15-(4-trifluoromethylphenyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure.10. 11-epi-Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 2 bis 9, welche eine racemisehe Form aufweisen.11. 11-epi-Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 2 bis 9, welche eine luteolytisch wirksame optisch aktive Form aufweisen.12. Pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen, welche ein 11-epi-Prostansäurederivat nach Anspruch 1 gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.13. 11-epi-Prostansäurederivate nach Anspruch 2, wie sie in einem der Beispiele 1 bis 14 beschrieben sind.14. 11-epi-Prostansäurederivate nach Anspruch 5, wie sie in einem der Beispiele 1 bis 4 beschrieben sind.15. Zusammensetzung nach Anspruch 12, wie sie in Beispiel 15 oder 16 beschrieben ist.PÄTWTANWXm WWHÖ.H.FINCKE, DIPl.4NG.HiOM»' - 38 -609809/1015
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB34334/74A GB1486832A (en) | 1974-08-05 | 1974-08-05 | Prostanoic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2534989A1 true DE2534989A1 (de) | 1976-02-26 |
Family
ID=10364354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19752534989 Withdrawn DE2534989A1 (de) | 1974-08-05 | 1975-08-05 | Prostansaeurederivate |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51125042A (de) |
| AT (1) | ATA606175A (de) |
| AU (1) | AU502146B2 (de) |
| BE (1) | BE832098A (de) |
| CA (1) | CA1067490A (de) |
| DD (1) | DD124595A5 (de) |
| DE (1) | DE2534989A1 (de) |
| DK (1) | DK354575A (de) |
| FI (1) | FI752196A (de) |
| FR (1) | FR2281101A1 (de) |
| GB (1) | GB1486832A (de) |
| IE (1) | IE43198B1 (de) |
| IN (1) | IN141386B (de) |
| NL (1) | NL7509078A (de) |
| NO (1) | NO752734L (de) |
| SE (1) | SE7508779L (de) |
| ZA (1) | ZA754491B (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4128725A (en) * | 1976-05-10 | 1978-12-05 | The Upjohn Company | 16-Phenoxy-11β-PGE-analogs |
| EP0639563A3 (de) * | 1993-08-03 | 1996-10-16 | Alcon Lab Inc | Verwendung von Cloprostenol, Fluprostenol und ihrer Analogen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom und okularer Hypertension. |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8625325D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5688819A (en) * | 1992-09-21 | 1997-11-18 | Allergan | Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
| US5352708A (en) * | 1992-09-21 | 1994-10-04 | Allergan, Inc. | Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
| US6184250B1 (en) | 1993-08-03 | 2001-02-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol and fluprostenol analogues to treat glaucoma and ocular hypertension |
-
1974
- 1974-08-05 GB GB34334/74A patent/GB1486832A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-07-11 IE IE1550/75A patent/IE43198B1/en unknown
- 1975-07-14 ZA ZA00754491A patent/ZA754491B/xx unknown
- 1975-07-15 CA CA231,547A patent/CA1067490A/en not_active Expired
- 1975-07-16 IN IN1391/CAL/75A patent/IN141386B/en unknown
- 1975-07-16 AU AU83102/75A patent/AU502146B2/en not_active Expired
- 1975-07-30 NL NL7509078A patent/NL7509078A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-07-31 FI FI752196A patent/FI752196A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-08-04 NO NO752734A patent/NO752734L/no unknown
- 1975-08-04 BE BE158923A patent/BE832098A/xx unknown
- 1975-08-04 FR FR7524249A patent/FR2281101A1/fr active Granted
- 1975-08-04 SE SE7508779A patent/SE7508779L/xx unknown
- 1975-08-05 JP JP50095328A patent/JPS51125042A/ja active Pending
- 1975-08-05 DE DE19752534989 patent/DE2534989A1/de not_active Withdrawn
- 1975-08-05 DK DK354575A patent/DK354575A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-08-05 DD DD187691A patent/DD124595A5/xx unknown
- 1975-08-05 AT AT606175A patent/ATA606175A/de not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4128725A (en) * | 1976-05-10 | 1978-12-05 | The Upjohn Company | 16-Phenoxy-11β-PGE-analogs |
| EP0639563A3 (de) * | 1993-08-03 | 1996-10-16 | Alcon Lab Inc | Verwendung von Cloprostenol, Fluprostenol und ihrer Analogen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom und okularer Hypertension. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI752196A (de) | 1976-02-06 |
| CA1067490A (en) | 1979-12-04 |
| GB1486832A (en) | 1977-09-28 |
| FR2281101A1 (fr) | 1976-03-05 |
| JPS51125042A (en) | 1976-11-01 |
| AU502146B2 (en) | 1979-07-12 |
| ATA606175A (de) | 1978-05-15 |
| IE43198L (en) | 1976-02-05 |
| NL7509078A (nl) | 1976-02-09 |
| SE7508779L (sv) | 1976-02-06 |
| ZA754491B (en) | 1976-06-30 |
| BE832098A (fr) | 1976-02-04 |
| DK354575A (da) | 1976-02-06 |
| IN141386B (de) | 1977-02-19 |
| NO752734L (de) | 1976-02-06 |
| FR2281101B1 (de) | 1978-11-10 |
| IE43198B1 (en) | 1981-01-14 |
| DD124595A5 (de) | 1977-03-02 |
| AU8310275A (en) | 1977-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2437388A1 (de) | Prostansaeurederivate | |
| DE2322673A1 (de) | Neue verbindungen vom prostaglandintyp und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0055208A2 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2757919A1 (de) | Bicyclische prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaer-zubereitung | |
| DE2223365C3 (de) | Prostansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, solche Derivate enthaltende pharmazeutische und veterinäre Zusammensetzungen sowie Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Derivate | |
| CH623036A5 (de) | ||
| DE2753244A1 (de) | Neue prostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2348632A1 (de) | Prostansaeurederivate | |
| CH618968A5 (de) | ||
| DE2322142C2 (de) | Prostansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinäre Zuammensetzungen | |
| CH638773A5 (en) | Prostane derivatives and process for their preparation | |
| DE2234709C2 (de) | Prostanoesäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2534989A1 (de) | Prostansaeurederivate | |
| DE3226550A1 (de) | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2434133C2 (de) | 15,15-Äthylendioxy-Prostansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2739277A1 (de) | 11-deoxy-11-oxaprostaglandinverbindungen | |
| DE2510818C2 (de) | Neue Prostaglandin-Analoge sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel die diese enthalten | |
| DE2517801A1 (de) | Prostansaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2910474C2 (de) | ||
| DE2360893A1 (de) | Cyclopentanderivate | |
| DE2757834A1 (de) | Prostanderivate | |
| EP0105288A1 (de) | Carbacycline, herstellung und verwendung. | |
| CH617187A5 (de) | ||
| DE2945781A1 (de) | Prostacyclinzwischenprodukte und protacyclinanaloge | |
| DE2429766A1 (de) | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven bicyclischen lactondiolen und deren racemische gemische |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |