DE2429766A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven bicyclischen lactondiolen und deren racemische gemische - Google Patents

Verfahren zur herstellung von optisch aktiven bicyclischen lactondiolen und deren racemische gemische

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven bicyeiischen Lactondiolen und deren racemische Gemische.';.— , - .— '
Die Erfindung betrifft Zwischenprodukte, die sich zur Herstellung von Prostaglandinen eignen,und ein Verfahren zu deren Hers te llung.'
Jedes-der bekannten Prostaglandine ist ein Derivat der Prostansäure, die folgende Struktur und Atomnuraerxerung aufweist:
COOH
Ein systematischer Name für Prostansäure ist 7~-/T2ß-Octyl)-
409884/U47
cyclopent-la-yJL/heptartsäure.
Prostaglandin E3, 11PGE "3 hat folgende Strukturformel:
COOH
OH
Prostaglandin Fga* "PGP2a">hat folSende Strukturformel:
HO
COOH
Prostaglandin F„„, "PGF 1J, hat folgende Struktur:
COOH
Die vorstehend genannten Prostaglandinformeln habenalle mehrere AsymmetrieZentren. Jede Formel stellt ein Molekül der jeweiligen optisch aktiven Form des Prostaglandins dar, das aus gewissen Säugetiergeweben, wie beispielsweise Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge und menschlichem Samenplasiaa, oder durch Reduktion oder Dehydrierung eines so erhaltenen Prostaglandins erhalten' wird. Vergleiche beispielsweise Bergström et al, Pharmacol. Rev. 20, 1
A09884/U47 ■ . ...
(1968) und die darin genannten Druckschriften. Das Spiegalbild jeder Formel stelle ein Molekül der anderen enantiomeren Form dieses Prostaglandins dar. Die racemische Form der Prostaglandine besteht aus der gleichen Anzahl <3 η zwei Molekülarten, wobei die eine durch eine der vorstehenden Formeln und die andere durch das Spiegelbild dieser Formel dargestellt wird. Es sind somit beide Formeln erforderlich, um ein racemisches Prostaglandin darzustellen. Vergleiche Natrjue 212, 38 (1966), v/orin die Stereochemie der Prostaglandine besprochen wird.
In den vorstehenden sowie"in den nachstehenden Formeln zeigen durch gestrichelte Linien dargestellte Bindungen an den Cyclopentanring Substituenten in α-Konfiguration an, d.h. unterhalb der Gyclopentanringebene. Durch fette Linien dargestellte Bindungen an den Cyclopentanring zeigen Substituenten in ß-Konfiguration an, d.h. oberhalb der Cyclopentanringebene. In den vorstehenden Formeln ist die Hydroxy1-bindung an das Kohlenstoffatom in 15-Stellung in der α-Konfiguration, wie durch die gestrichelte Linie angezeigt wird. In den nachstehenden Formeln wird diese Regel ebenfalls für Zwischenprodukte angewendet, die einen Hydroxy1-substituenten in der entsprechenden Stellung in der Seitenkette aufweisen. Eine Wellenlinie zeigt an, daß die Bindung an das C1 ,--Atom entweder in α- oder ß-Konfiguration vorliegen kann.
Die verschiedenen optisch aktiven und racemischen Prostaglandine und deren Alkylester eignen sich für verschiedene pharxnakologische Zwecke. Vergleiche insbesondere im Hinblick
A09884/U4
-H-
auf PGP beispielsweise B~rgström et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und die darin genannten Druckschriften, Wiqvist et al., The Lancet, 889 (1970) und Karim et al., J. Obstet. Gynaec. B.-it. Cwlth., 76, 769 (I969). Bezüglich der anderen Prostaglandine vergleiche beispielsweise Ramwell et al., Nature 221, 1251 (1969).
Zuerst wurde über die Herstellung eines als Zwischenprodukt dienenden bicyclischen Lactondiols der Formal
von E.J. Corey et al., J.Am.Chem.Soc. 91, 5675 (I969) berichtet und später durch E,J. Corey et al., J.Am.Chem.Soc. 92, 397 (1970) eine optisch aktive Form beschrieben. In diesen Veröffentlxchungen wurde die Umwandlung dieses Zwischenprodukts in PGEp und PGF entxreder in die raceraische (dl-) oder optisch aktive Form beschrieben.
Aufgabe der Erfindung war es, neue Zwischenprodukte sowie ein Verfahren zu deren Herstellung bereitzustellen, die sich zur industriellen Herstellung von hochreinen Prostaglandinen in wesentlichen Mengen auf preiswerte Weise eignen.
409884'/1447
Man fand eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel
H-W
oder ein racemisches Gemisch aus einer Verbindung dieser Formel unH deren Spiegelbild 5 worin R. ein Wasserst off atom, einen Alkyirest mit 1 bis 19 C-Atomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 C-Atomen, der mit 0 bis 3 Halogenatomen substituiert sein kann, R2 einen Methyl- oder Äthylrest, VJ einen 1-Pentyl-,» eis-1-Pent«·2-enyl- oder l-Pent~2-ynylrest bedeuten und ^sw^ die Bindung des Restes an die Seitenkette in α- oder ß-konfiguration anzeigt. . .
Man fand außerdem ein Verfahren t durch welches der cyclische Orthoester II hergestellt und anschließend in ein bicyclisches Lactondiol der allgemeinen Formel . ,
■:■■■■■■'.--,■ : 0 ' - -
in
wird.
Es wurde somit ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven bicyclischen Lactondiols der allgemeinen Formel
!1I
oder ein racemisches Gemisch aus einer Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild bereitgestellt, worin W einen 1-Pentyl-, cis-l-Pent-2-enyl- oder l-Pent-27ynylrest bedeutet und ^\> die Bindung der Hydroxylgruppe an die Seitenkette in α- oder ß-Konfiguration anzeigt 4 das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) ein optisch aktives tricyclisches Lactonglykol der allgemeinen Formel
IV
oder ein racemischea Gemisch aus einer Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild, worin W vorstehende Bedeutung hat und^^>.die Bindung des Restes an den Cyclopropanring in
Exo- oder Endo-Konfiguration und an die Seitenkette in a-oder ß-Konfiguration anzeigt, nit einem ortho-Ester der allgemeinen Formel
R1-C-OR9
X0R2 -
worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 19 C-Atomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 C-Atomen3 der mit 0 bis 3 Halogenatomen, substituiert sein kann, und
bedeutet
R„ einen Methyl- oder Äthylrest^unter Bildung eines optisch aktiven cyclischen ortho-Esters der allgemeinen Formel
1 I
oder eines racemischen Gemischs aus einer Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild, worin R^, Rp, Vi und ?~^s vorstehende Bedeutung haben, umsetzt;
£098 8 4./
b) diesen cyclischen ortho-Ester mit Ameisensäure unter* Bildung eines optisch aktiven Dioldiesters der allgemeinen Formel
oder eines racemischen Gemische aus einer Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild, xrorin R^, W und „—'vorstehende Bedeutung haben, umsetzt und
c) die Acy!gruppen dieses Dioldiesters durch Wasserstoffatome ersetzt.
Stufen, durch die Glykol IV in Diol III umgewandelt wird, wurden bereits in der US-PS 3 711 515 beschrieben. Beispielsweise werden die Glykolwasserstoffatome des Glykols IV durch eine Alkylsulfonylgruppe ersetzt und das Produkt hydrolysiert. Eine weitere Alternative besteht darin, die gemischten isomeren Glykole IV in die Diformiate des bicyclischen Lactondiols III in lOOgiger Ameisensäure und anschließend in das Diol III, beispielsweise mit Kaliumbicarbonat in Methanol, umzuwandeln.
Es wurde nun gefunden, daß die Umwandlung von Glykol IV in Diol III stereospezifisch und folglich mit höherer Ausbeute des gewünschten Isomeren auf dem Weg über einen cyclischen ortho-Ester durchgeführt werden kann. Schema A, Stufen a, h und c veranschaulichen das Verfahren, durch welches dies
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erreicht'wird. In Schema A bedeutet R1 ein Wasserstoffatoia, einen Alkylrest mit 1 bis 19 C-Atomen oder einen Aralkylresfc mit 7 bis 12 C-Atomen, der mit Q bis 3 Halogenatomen substituiert sein kann, R2 einen Methyl- oder Äthylreat und W einen l-Pentyl-, Cis-l-pent-2-enyl-oder l-Pent-2-ynylrest und s*^, zeigt die Bindung des Restes an die Seitenkette in α- oder ß-Konfiguration an.
In Stufe a des Schemas A wird das tricyclische Lactonglykol IV in den cyclischen ortho-Ester II umge;iandelt. Glykol IV existiert in zv/ei Erythro- und zwei Threo-Formsn:
IVa
IVb
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Schema A.
IV
)Η
:h-w
)Η
Stufe a
Ii
;η
R1 OR2
Stufe b
O7CHO OCR1
Stufe c
I I
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2A29766
Vc
IVd
Die verschiedenen Glykole sind erhältlich beispielsweise duzten Hydroxylierung eines entsprechenden Alkens oder Alkenyns, wie es in vorstehend genannter US-PS 3 711 515 beschrieben wird, wobei man die 1-Pentyl- oder l-Pent-2-ynyIverbindungen erhält. Wenn die Cis-l-pent-2-enyl-verbindungen erhalten werden sollen, ivird nach der Hydroxylierungsstufe der -C=C-Rest der l-Pent-2-ynylverbindungen zum -CH=CK-Rest reduziert. In der US-PS 3 711 515, insbesondere in den Beispielen 1 bis 6 und 13 bis 17, wird die Herstellung und Trennung der entsprechenden Glykole beschrieben.
Die vier Glykole IVa, IVb, IVc und IVd, worin W den 1-Pentylrest bedeutet, werden folgendermaßen bezeichnet:
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Endo-6-(IR,2S-dihydroxyheptyl)-exo-3-hydroxybicyclo- _/3,l,o7hexan~exo-2-essigsäure-Y-lacton,
Endo-6-(IS 52R-dihydroxyheptyl)-exo-3-hydroxybicyclo-
Ehdo-6-(lS,2S-dihydroxyheptyl)-exo-3-hydroxybicyclo-/3»*j07hexan-exo-2-essigsäure-Y-lacton und
Endo-6-(IR,2R-dihydroxyheptyl)-exo-3-hydroxybicyclo-/3,13o7hexan-exo-2-essigsäure-Y-lacton.
Die "R" und "S"-Nomenklatur wird beispielsweise von R.S. Chan, J.Chem.Ed. hl, 116 (196-4) beschrieben. Es wird darauf hingewiesen, daß im vorliegenden die Bezeichnung "2S" die S-Konfiguration des C-2-Atoms, dem zweiten Kohlenstoff in der Seitenkette,vom Ring aus gezählt, betrifft.
Für die erfindungsgemäßen Zwecke wird gemäß Schema A, wenn das 3S -Formel-III-diol gewünscht wird, entsprechend einem 15S-Endprodukt-PGF„ entweder das Formel-IVa- oder das Formel-IVc:r2S-glykol als Ausgangsverbindung verwendet. Die "S"-Konfiguration in der latenten C-15-Btellung wird während der Umwandlung der Stufen a, b und c des Schemas A beibehalten. Auf gleiche Weise wird, wenn das 3R-Formel-III-diol gewünscht wird, entweder das Forme1-IVb- oder das Formel-IVd-2R-glykol verwendet.
Gemäß Schema A wird der Formel-II-cyclische ortho-Ester in Stufe a durch Umsetzung von Glykol IV mit einem ortho-Ester der Formel
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worin R^ und R„ vorstehende Bedeutung haben, erhalten. Die Reaktion verläuft bei einer Temperatur von -5O0C bis +100 C glatt, obgleich, zweckmäßigerweise eine Temperatur von 0°C bis +500C im allgemeinen bevorzugt wird. Es werden 1,5 bis/Moläquivalente des ortho-Esters zusammen mit einem Säurekatalysator verwendet. Die Menge an Katalysator beträgt gewöhnlich einen kleinen Teil des Glykol— gewichts, man kann sagen 1 %, wobei zu den typischen Katalysatoren Pyridinhydrochlorid, Ameisensäure, Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure oder Tri— fluoressigsäure gehören. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise.Benzol, Dichlormethan, Ithylacetat oder Diäthylather durchgeführt. Sie ist im allgemeinen innerhalb weniger Minuten beendet,und anschließend findet zweckmäßigerweise eine TLC (Dünnschichtchromatographie a.n basischen Silicagelplatten) statt.
Die ortho-Ester sind bekannt oder lassen sich leicht durch bekannte Methoden erhalten» Siehe beispielsweise S.M. McElvain et al., J. Am.Chem.Soc. 64, I925 (1942), wobei von einem entsprechenden Nitril ausgegangen wird. Beispiele für brauchbare ortho-Ester sind:
Trimethylorthoforraiat,
Triäthylorthoacetat\
Tr iäthylorthopropionat,
Trimethylorthobutyrat,
Triäthylorthovalerat,
Trimethylorthooctanoat,
Trimethylorthophenylacetat und
Trimethylortho.(2,4-dichlorphenyl)acetat,
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- lh -
Diejenigen ortho-Ester, in denen R^ einen AlkyIrest mit 1 bis 7 C-Atomen bedeutet, sind bevorzugt, wobei diejenigen, worin IL. einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, besonders bevorzugt sind.
Der Pormel-V-diester wird in Stufe b durch Umsetzung des Formel-II-cyollschen ortho-Esters mit wasserfreier Ameisensäure erhalten. "Wässerfreie Ameisensäure" bedeutet, daß sie nicht mehr als 0,5 % Wasser enthält. Die Reaktion wird mit einem Überschuß an Ameisensäure durchgeführt, die als solche als Lösungsmittel für die Reaktion dienen kann. Es können Lösungsmittel vorhanden sein, beispielsweise Dlchlorraethan, Benzol oder Diäthyläther, jedoch gewöhnlich nicht über 20 Vol.-? der Ameisensäure. Es können außerdem organische Säureanhydride, wie beispielsweise Esslgsäurean— hydrxd,oder Alky!orthoester, wie beispielsweise Triiaethylorthoformiat, vorliegen, die als Trockenmittel für die Ameisensäure geeignet sind. Obgleich die Reaktion Innerhalb eines weiten Temperaturbereichs vonstatten geht, wird sie zweckmäßxgerwexse bei etwa 20 bis 30 C durchgeführt und Ist normalerweise Innerhalb etwa 10 Minuten beendet. Danach wird das Produkt gewonnen und gegebenenfalls nach bekannten Methoden gereinigt.
Das Formel-HI-dial wird In Stufe c durch Alkoholyse des Formel-V-dlesters In Gegenwart einer Base erhalten. Beispiele für die Base sind Natrium- oder Kaliumcarbonat odeir Natriumoder Kaliumalkoxide einschließlich Hethoxlde oder Äthoxlde. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise In einem Überschuß des Solvolysereagens, beispielsweise Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Die Temperatur beträgt zwischen -50 und 100°C. Die Zelt, die zur Beendigung der Reaktion erforderlich
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ist, schwankt in Abhängigkeit von der Bedeutung von R^ und der Base, wobsi sie im Fall von Alkalicarbonaten, wenn FL ein Wasserstoffatom bedeutet, wenige Minuten beträgt, jedoch wenn R^ einen Äthylrest bedeutet beispielsweise bis zu mehreren Stunden beträgt.
Im Schema B werden verschiedene Wege vom Diester Va zum Diol IHa gezeigt» In Stufe a wird der Diester Va zur Triolsäure VII unter Öffnung des Lactons hydrolysiert. Die Hydrolyee findet in Gegenwart einer Base, wie Natriumoder Kaliumcarbonat oder -hydroxid statt. Bei Alkalicarbonaten wird ein wasserhaltiges Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol/Wasser,oder Tetrahydrofuran/Wasser, verwendet, während bei Alkalihydroxiden kein Wasser zugesetzt werden braucht. Danach wird Triolsäure VII zum Diol lila in Stufe d durch Lactonisierung in Gegenwart einer Säure
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Schema
Stufe _a
Stufe b
Stufe c
OH
\ CH2-COOH
Stufe d
Va
Vl
Stufe, e
VII
I Πα
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wie beispielsweise Pyridinhydrochlorid, Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure und dgl., in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Benzol, Toluol oder Chloroform, bei Rückflußtemperatur umgewandelt. Bei Temperaturen oberhalb 100°C, beispielsweise in rückfließendem Toluol, verläuft die Lactonisierung ohne einen Säurekatalysator. Nach der Bildung des Läctons iiird zweckmäßigerweise TLG angewandt.
Außerdem, wenn R1 kein Viasserstoff atom bedeutet, wird, in Stufe b ein Monoester der Formel VI erhalten durch vorzugsweise Alkoholyse der Formylgruppe des Diesters Va. Für diesen Zweck eignet sich Methanolyse mit Kaliumbicarbonat oder Kaliumcarbonat. Dieses Zwischenprodukt VI eignet sich entweder zur Herstellung der Triolsäure VII in Stufe c durch die vorstehend beschriebene alkalische Hydrolyse oder durch alkalische Alkoholyse binnen einer Zeit, die ausreicht, um den - 0
Il
Rest zu entfernen.
Die im Schema B gezeigten Stufen führen zu den 3S-Diolen der Formel lila. Ausgehend von den 3R-Diestern entsprechend der Formel Va, worin die Bindung an das C-3 in ß-Konfiguratior vorliegt, führt die gleiche chemische Umlagerung zu den 3R-Diolen entsprechend der Formel lila.
Wie vorstehend ausgeführt, führen die 2R-Glykole der Formel IVb oder IVd gemäß den Stufen des Schemas A zum 3R-Formel-III-diol. Wenn das 3S-Formel-III-diol gewünscht wird, kann man jedes der 2R-Glykole zu 2S-Glykolenepiiaerisieren.
In Schema C werden die Stufen gezeigt, durch die Glykol'VIII zu Glykol XII epimerisiert wird. In Glykol VIII befindet sich
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der 2-Hydroxyrest in der R-Konfiguration und der 1-Hydroxyrest entweder in R- oder S-Konfigurafcion. In Glykol XII befindet sich der 2-Hydroxyrest in der S-Konfiguration und der 1-Hydroxyrest in der gleichen Konfiguration wie in VIII. Somit zeigt in Schema C ^v^ die Bindung des Restes an die Seitenkette entweder in α- oder ß-Konfiguration an. In Schema C bedeuten außerdem R1. und R1^ einen Alkylreat mit 1 bis 10 C-Atomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 C-Atomen, einen Phenylrest oder einen mit 1 oder 2 Halogenatomen oder Alkylresten mit 1 bis k C-Atomen substituierten Phenylrest. Wenn R-, einen Alkylrest bedeutet, so ist es vorzugsweise ein Rest mit 3 oder mehr C-Atomen. R^ und Rj, können gleich oder verschieden sein. Beispielsweise kann R, n-Butyi bedeuten, wenn Ri Methyl ist. In Formel XI bedeutet einer der beiden Reste E und M ein Vasserstoffatom und der andere einen Acylrest der Formel -C(O)-R^.
Formel VIII umfaßt vorstehendes Glykol IVb und Glykol IVd, die nach dem ig der US-PS 3 711 515 beschriebenen Verfahren erhalten wurden und Formel XII umfaßt sowohl Glykol IVa und Glykol IVc, die sich zur Herstellung der Diole III und lila nach den Stufen der Schemen A und B eignen.
Schema C zeigt weiterhin, daß das Forme1-IX-sulfonat in Stufe a durch Umsetzung von Glykol VIII mit einem Sulfonylchlorid der Formel R5-SOpCl, worin R, vorstehende Bedeutung hat, erhalten wird. Um eine selektive Aktivierung der C-2 Hydroxylgruppe zu erzielen, enthält die R..-Gruppe Vorzugs weise 3 oder mehr C-Atome und ist beispielsweise n-Butyl, Phenyl oder p-Tolyl. Die Reaktion wird vorzugsweise mit etwa 3 Moläquxvalenten des Sulfonylchlorids in Gegenwart eines tertiären Amins durchgeführt. Vorzugsweise wird ein Lösungs-
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mittelsystem aus Dläthyläther oder Dxchlormethan, das ein tertiäres Amin enthält, wie beispielsweise Pyridin, in etwa 33 Vol.—5ί verwendet.
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Scharia C
JH OH
^H CH
W Stufe a
H P-SO2-R3 CH CH,
VIII IX
Stufe b
0-C-R4
0-SO2-R3 CK
Stufe C
OE OM
CH- CH
Stufe d
I OH
I. pil
' UlK
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Die Reaktion wird vorzugsweise bei etwa O0C durchgeführt und ist im allgemeinen binnen 5 Tage, vrie durch TLC angezeigt wird, beendet.
Diester X wird in Stufe b durch Umsetzung von Sulfonat IX mit einem Säureanhydrid der Formel (R^)2 0 oder Acylhalogenid der Formel Rj-HaI, worin Hai Chlor oder Brom bedeutet, erhalten. Besonders geeignet sind für diesen Zweck Acylierungs— mittel, in denen Rj, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atoraen bedeutet, wie beispielsweise Essigsäureanhydrid oder Propionsäure anhydrid.
Gemischte Monoester XI werden in Stufe c durch Behandlung des Diesters X mit 90£iger wäßriger Essigsäure, die 4 Moläquivalente Natriumacetat enthält bei 9O0C erhalten. Die Reaktion ist im allgemeinen in einigen Stunden beendet. Vgl. R.B.Woodward et al,· J.Am.Chem.Soc. 80, 209 (1958).
Schließlich, wird Glykol XII in Stufe d durch Entfernung der Acy!gruppe erhalten. Dies wird vorzugsweise in absolutem Methanol mit Natriummethoxid durchgeführt, wobei anschließend in wäßriger Essigsäure abgeschreckt wird. Ferner erhält man bei der Verwendung von 2N Natriumhydroxid in Methanol/Wasser eine ähnliche Lactonoffnung und Hydrolyse der Acy!gruppe. Ansäuerung auf einen pH-Wert\on 3 stellt den Lactonring wieder her und gestattet die Gewinnung von Glykol XII.
Die in Schema C gezeigten Stufen füfaen zu 2S-Glykolen der Formel XII. Wenn man anstelle dessen von den 2S-Glykolen entsprechend der Formel VIII ausgeht mit S-Konfiguration. am C-2-Atom, ergibt die gleiche chemische Umwandlung 2R-Glykole entsprechend· der Formel XII, jedoch-mit R-Konfiguration am C-2-Atom.
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Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
IR-Spektren wurden mit einem Perkin-Elmer-Modell 421-Infrarotspektrophotometer ermittelt. Außer^wenn anders angegeben, wurden unverdünnte (reine) Proben verwendet.
Die NMR-Spektren wurden mit einem Varian A-60 Spektrophotometer in Deutereochloroformlösungen mit Tetramethylsllan als ein interner Standard (Sownfield) ermittelt.
"Sole" bedeutet Im vorliegenden eine wäßrige gesättigte Natriumchloridlösung. .".
"Skellysolve B" bedeutet im vorliegenden gemischte isomere Hexane.
11TLC" bedeutet im vorliegenden Dünnsehiehtchromatographie. Unter Silicagelchromatographie, wie sie Im vorliegenden angewendet wird, versteht man Eluierung, Sammeln von Fraktionen und Kombination dieser Fraktionen, wie sie durch TLC gezeigt werden, wobei man das gewünschte Produkt, das frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen ist, erhält.
Beispiel 1
Cyclische örtho-Ester von Endo-6-(lR,2S-dihydroxyheptyl)-exo-3-hydroxybicyclo/J, 1 ,oThexan-exo^-essigsäure-Y-lac ton (Formel II: R^ = Wasserstoff, R- = Methyl, tf = 1-Pentyl, CH-O- von C-I ist in R-Konfiguration und CH-O- von C-2 ist in S-Konfiguration) -
Schema A. Glykol IV wurde durch Beispiel 16 der ÜS-PS 3 711 515 iyiter Verwendung des weniger polaren Erythroglykols erhalten. Eine 1-20 £ige Lösung des Glykols in Benzol wurde mit Triraethylorthoformiat (1,5 - 10 Holäquivalente)
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und einer katalytischen Menge C 1 Gew.-^ des Glykols) Pyridinhydrochlorid bei etwa 25°C behandelt. Die Reaktion wurde anschließend dünnschichtchromatographiert und war in einigen Hinuten beendet. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man die Formel -II-Verbindung erhielt; lOOSige Ausbeute; NMR-Peaks bei 0,7-3,1, 3,39, 3,4-3,8, 3,9-4,5, 4,7-5,1, 5,72 und 5
Beispiel 2
Cyclischer ortho-Ester von Endo-6-(lR,2S-dihydroxyheptyl)-exo-3-hydroxybicycloJ/5,l,07hexan-exo-2-essigsäure-Y-lacton (Formel II: R1 = Methyl, R3 = Äthyl und W = 1-Pentyl)
Schema A. Man verfuhr nach Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Triäthylorthoacetat anstelle von Trimethylorthoformiat und erhielt die Formel-II-Titelverbindung; lOO^ige Ausbeute; Rf 0,77 (TLC an Silicagel in 1:1 Äthyl- . acetat/Skellysolve B).
Beispiel 3
Cyclischer ortho-Ester von Endo-6-(lR,2S~dihydroxyheptyl)-exo-3-hydroxybicyclo/3,l,07hexan-exo-2-essigsäure-Y-lacton (Formel II: R1 und R = Äthyl und Vi = 1-Pentyl)
Schema A. Man verfuhr nach Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Triäthylorthopropionat anstelle von Trimethylorthoformiat und erhielt die Formel-II-Titelverbindung; lOOJiige Ausbeute; R 0,80 (TLC an Silicagel in 1:1 Äthylacetat/Skellysolve B).
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- 2k -
Man verfuhr nach Beispiel 3, ersetzte jedoch das als Ausgangsverbindung verwendete Formel-IV-Glykol durch die entsprechenden Glykole, worin W Cis-l-pent-2-enyl oder 1-Pent-2-ynyl bedeutet (US-PS 3 711 515, insbesondere Beispiel 7) und erhielt die entsprechenden^Formel-II-cyclisehen ortho-Ester, nämlich den
cyclischen ortho-Ester von Endo-6-(lR,2S-dihydroxyhept-4-enyl) exo-3-hydrocybicyclo/^3,1 s0/hexan-exo-2-essigsäure-Y-lacton und
den cyclischen ortho-Ester von Endo-6-(lR,2S-dihydroxyheptii-ynyl)-exo-3-hydroxybicycloJA3al,£7hexan-exo-2-essigsäure-γ-lacton»
V/enn man auf ähnliche Weise nach Beispiel 3 verfuhr, jedoch unter Verwendung der entsprechenden racemischen Glykole (ÜS-PS 3 711 515) erhielt man die racemischsn cyclischen ortho-Ester entsprechend der Formel II.
Beispiel k
3a- (Formyloxy) -5a-hydroxy-2ß-^T3S) -3-a.eetyloxy-trans-loctenyl/-!la-cyclopentan-essigsäure-y-lacton (Formel V: R1 = Methyl, W = 1-Pentyl und-^ = α)
Schema A. Der Formel-II-cyclische ortho-Ester (Beispiel 2, 0,26 g) wurde mit 20 Volumen lOO^iger Ameisensäure bei etwa 25°C behandelt. Die Reaktion wurde anschließend dünnschichtchromatographiert und war normalerweise in 10 Minuten beendet. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser oder wäßriger alkalischer Bicarbonatlösung abgeschreckt und mit Dichlornethan extrahiert. Die organische Phase
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•114 lit
wurde mit 5?igem wäßrigem Natriumbicarbonat geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Formel-V-Titelverbindung eingeengt; 90$ige Ausbeute; NMR-Feaks bei 0,7-1,8, 2,03, 2,0-3,1, 4,7-5,5, 5,5-5,7, 8,0*1 und 8,09 tf .
Beispiel 5
3a- (Pormy loxy) -5a-hydroxy ~2ß-A("3S) -3-propionylaxy-trans-loctenylT-la-cyclopentanessigsäure-y-lacton (Formel V: R1 = Äthyl, Vi = 1-Pentyl und ^-^ = a).
Schema A. Man verfuhr nach Beispiel k und wandelte den cyclischen ortho-Ester des Beispiels 3 in die Formel-V-Titelverbindung um; 86£ige Ausbeute; NMR-Peaks bei 0,65-* 1,9, 2,1-3,1, 4,7-5,5, 5,5-5,7 und 8,05<Λ
Man verfuhr-nach Beispiel 5, ersetzte jedoch den cyclischen ortho-Ester dieses Beispiels durch cyclische ortho-Ester entweder in optisch aktiver oder in racemischer Form gemäß Beispiel 3 und erhielt die Formel-V-dioldiester und die entsprechenden racemischen Verbindungen, nämlich:
3a- (Formy loxy ) ~5a-hydroxy-2ß-/J3S) -3-propiony loxy-trans-1-cis-5-octadienyl7-la-cyclopentanessigsäure-Y-lacton und
3a-(Formyloxjr)-5a-hydroxy-2ß-/j3S)-3-propionyloxy-trans-locteri-SjrnylT-ia-cyclopentanessigsäure-Y-lacton.
Beispiel S ' -
i»azy-2B-_/T3s}*3-hydro>:ytrans-l-octenyl7-la- .
(Formel III: W « i-Pentyl .
.Formel-V-JS-dioldiester (Beispiel H, X,k- g)
wurde mit 10 bis 50 Volumen wasserfreiem Methanol und 0,17 g Kaliumcarbonat bei etwa 25°C behandelt. Die Reaktion wurde anschließend dünnschichtchroniatographiert und wenn sie nach 2 Stunden nicht beendet war, wurden weitere 0,1 g Kaliumcarbonat zugesetzt, wobei mit dem Rühren fortgefahren wurde bis die Reaktion beendet war. Man erhielt die Formal-III-Titelverbindung; 96£ige Ausbeute; IR-Absorptionsbanden bei 3390, 1760,1115, 1085, 1035, 970 und 905 cm"1.
Beispiel 7
3a, 5a-Dihydroxy-2ß-/T3S) ^-hydroxy-trans-l-actenylV-lacyclbpentanessigsäure-Y-lacton (Formel III: W = 1-Pentyl und ^w = cc.) .. - .
Man verfuhr nach Beispiel 6, ersetzte jedoch den Diolester des Beispiels durch den in Beispiel 5 erhaltenen Diolester (1,4 g) und erhielt die Formel-III-Titelverbindung , die die gleichen Eigenschaften wie die Verbindung des Beispiels 6 aufwies.
Man verfuhr nach Beispiel 7, ersetzte jedoch den Diole3ter dieses Beispiels durch, die Diolester entweder in optisch aktiver oder in racemiseher Form gemäß Beispiel 5 und erhielt die Formel-III-diole und die entsprechenden racemischan Verbindungen, nämlich: '
3a , 5a-Dihydroxy-2ß-/T3S) -^-hydroxy-trans-l-eis-S-oc tadienyl7-Ια-cyclopentanessigsäure-Y-lacton und
3s j 5a-Dihydroxy-2ß-2[T3S ) -^-hydroxy-trans-l-octen-S-yny17-
403334/144? COPY
Beispiel 8
3α, 5a.-Dihyäro>:y-2ß-/j3R) -3-hydroxy-trans-l-octenylT-lacyclopentanessigsäure-Y-laeton (Formel III: ¥ = 1-Penfcyl und t~s-, = ß)
Schema A. (a) Man verfuhr nach Beispiel 3 ersetzte jedoch das weniger polare Erythroglykol dieses Beispiels durch das mehr polare Erythroglykol mit 1S,2R-Konfiguration (Beispiel 16 der US-PS 3 711 515) und erhielt den cyclischen ortho-Ester von Endo-6-(lS,2R-dihydroxyheptyl)-exo-3-hydroxybicyclo^jljOThexan-exo-Z-essigsäure-Y-lacton.
(b) Man verfuhr nach Beispiel 4 und wandelte das Produkt der vorstehenden Stufe (a) in den entsprechenden Forrnal-V-3R-dioldiester um.
(c) Man verfuhr nach Beispiel 6 und wandelte das Produkt der Stufe (b) (1,0 g) in die Formel-III-Titelverbindung um; 95£ige Ausbeute; R„ 0,52 (TLC an Silicagel in Aceton/Dichlormethan (AO / 60)).
Beispiel 9
Triolsäure (Formel VII: W = 1-Pentyl)
1. Schema A und B.. Nach den Stufen (a) und (b) des Schemas A wurde zunächst der Formel-Va-3^-dioldiester hergestellt.
,.Das Formel-IV-lR,2S-glykol (vgl. Beispiel 1, 1,0 g) in 5 nil Benzol wurde mit 2,0 ml Trxäthylorthopropxonat behandelt und das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 nil Benzol aufgenommen und mit 5ju1 einer gesättigten Lösung von Pyridinhydrochlorid in Dichlormethan behandelt. TLC zeigte an, daß die Reaktion in AO Hin. bei etwa 25 C beendet war.
COPY 40988A/U4 7
Man fuhr mit Stufe (b) fort, entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und behandelte den Rückstand mit 30 ml 100£iger Ameisensäure. Nach 10 Minuten wurde die Reaktion mit etwa 75 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung abgeschreckt und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den Formel-va-3S-dioldiester (R1 = Äthyl und W = n-Pentyl) als ein Öl erhielt; 1,46 g.
2. Das vorstehende Produkt des Teils 1 wurde mit 15 ml Methanol und 15 ml IN Natriumhydroxid 30 Minuten lang bei etwa 25 G verseift. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, mit molarer Phosphorsäure auf einen von 3j5 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck zur Formel-VII-Titelverbindung <■ 1,26g eines Öles, das kristallisierte, eingeengt. Nach Umkristalli sierung aus Äthylacetat erhielt man farblose Kristalle; Schmelzpunkt 99 - 102°C; kO%±ge Ausbeute.
Man verfuhr nach Beispiel 9 ersetzte jedoch den Pormel-V-dioldiester dieses Beispiels durch die Dioldiester entweder in optisch aktiver oder racemischer Form gemäß Beispiel 5 und erhielt die Formel-VII-triolsäuren einschließlich den jenigen, worin W Cis-l-pent-2-enyl und l-Pent-2-ynyl bedeutete und die entsprechenden racemischen Produkte.
Beispiel 10
Bicyclisches Lactondiol (Formel Ilia: W = 1-Pentyl)
Schema B. Die For;nel-VII-triolsäure wurde durch einstündiga Behandlung mit 0,015 g Pyridinhydrochlorid in Chloroformlösung bei Rückflußteniperatur relactonisiert. Das Gemisch vfur'l
4/U47
gekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Silicagelchromatographie unterworfen, wobei man mit Methylacetat/Skellysolve B (80/20) eluierte und die Forme1-IIIa-Titelverbindung erhielt.
Beispiel 11
Bicyclisches Lactondiolmonopropionat ( Formel VI: R. =
Äthyl und W = 1-Pentyl) ......
Schema B. Der Formel-Va-3S-dioldiester (Beispiel 5» 0,2 g) wurde in 3 ml Methanol mit 0,02 g Natriumbicarbonat und anschließend mit 0,01 g Natriumcarbonat behandelt. Die Reaktion war in 1.5 Minuten beendet. Das Gemisch wurde mit Essigsäure angesäuert, 0,5 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit normaler Salzsäure und 5#igem wäßrigem Natriumhydrogenkarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Einengung unter Druck ergab die Formel-VI-Titelverbindung; Rf 0,42 (TLC an Silicagel in Äthylacetat/Skellysolve B (1:1)).
Beispiel 12
Endo-6—(IS,2S-dihydroxyheptyl)-exo-3-hydroxybicycloY3 ,l yo7r hexan-exo-2-essigsäure-y-lacton (Formel XII:>->^ = α und
W = 1-Pentyl) .
Schema C. (a) Endo-6-(IS,2R-dihydroxyhepty 1)-exo-3-hydroxybicyclo^3»l»9_/hexan-exo-2-essigsäure-Y-lacton (das mehr polare Erythroglykol des Beispiels 16 der US-PS 3 7H 515, 14,4 g) in 400 ml Diäthylather und 200 ml Pyridin wurde bei 5°C mit 42,8 g p-Toluolsulfonylchlorid behandelt und danach 6,5 Tage bei -6°C gehalten, worauf sich das 2R-Monotosylat bildete.
A09884/U47
(b) Dem vorstehenden Reaktionsgemisch wurden 46,5 g Essigsäureanhydrid langsam unter Rühren zugesetzt und das Gemisch anschließend etwa 16 Stunden lang bei - 6°C gehalten. Anschließend wurde das Gemisch 1 1 Eiswasser zugesetzt, 30 Minuten lang gerührt, mit Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und mehrere Male mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck unter Bildung der Formel-X-Verbindung eingeengt.
(c) Die Hälfte des Produktes von (b) (16,3 g) wurde in 100 ml 90%iger Essigsäure gelöst und mit 13. g Natriumaeetat behandelt Das Gemisch wurde 2,5 Stunden lang auf 900C erhitzt, auf etwa 25°C abgekühlt, mit wäßriger gesättigter Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 6 eingestellt und anschließend mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, wobei sich 10,7 g der Formel-XI-gemischten Monoester in Form eines Öles bildeten.
(d) Das Produkt der Stufe c wurde in 20 ml Methanol und
20 ml wäßrigem 2N Natriumhydroxid gelöst und bei etwa 25°C unter Stickstoff 3 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck teilweise eingeengt und mit Dichlormethan zur Entfernung der neutralen Verbindungen extrahiert. Das rückständige Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert, wobei gekühlt und gerührt wurde, bis die Relactonisierung vollständig war. Das Gemisch wurde mit Natriumchlorid gesättigt und 4 χ mit Xthylacetat extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit 5Jiigem wäßrigem Natr Lumbicarbonat bis auf einen pH-Wert von 8 gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet
409884/1U7
und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich 5*5 g der Formel-XII-Titelverbindung bildeten (76 2ige Ausbeute).
Beispiel 13
Endo-6-(lR,2S~dihydroxyheptyl)-exo-3-hydroxybicycloJ/5,l,o7-hexan-exo-2-e5sigsäure-y-lacton (Formel XII: ""^ - ß und W =1-Pentyl)
Dieses Beispiel veranschaulicht die Verwendung eines Epoxidzwischenprodukts.
(a) Nach dem Verfahren des Beispiels 12, Stufe (a), wurden 13,8 g Endo-6-(IS , 2R-dihydroxyhepty1)-exo-3-hydroxybicyclo- ^3,l,07r-hexan-exo-2-essigsäure-Y-lacton mit p-Toiuolsulfonylchlorid unter Bildung des 2R-Monoto3ylats umgesetzt. Das Gemisch wurde zur Entfernung des Äthers eingeengt und das rückständige Gemisch anschließend 600 ml Eiswasser zugesetzt 15 Minuten lang gerührt, mit Phosphorsäure auf einen pH-Wert von H angesäuert und von einem gurnmiartigen Rückstand abgetrennt. Die Lösung und der gummiartige Rückstand wurden getrennt mit Äthylacetat .extrahiert, wobei die Extrakte anschließend vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt wurden. Der ölige Rückstand wurde aus Äthylacetat /Skellysolve B ajLs Honoto-sylat kristallisiert (13 g) · Das Produkt wurde an Silicagel chromatographiert, wobei man mit 50 bis 70 % Äthylacetat in-Skellysolve B eluierte; Ausbeute 9,4 g des kristallinen Produktes; Schmelzpunkt
4098 8 47 UÄ7
(b) Das Epoxid wurde dann wie folgt hergestellt. Eine Lösung von 0,26 g des Monotosylats der Stufe a in 7 Methanol, die auf 5°C gekühlt worden war», wurde mit 0,035 g Natriummethoxid versetzt. Nachdem die Reaktion beendet war, was durch TLC angezeigt wurde ,.und etwa 15 Minuten dauerte, wurde das Gemisch zu 20 g Eis und HO ml eines 10%igen pH 6,8 Puffers zugesetzt. Das Gemisch wurde mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 0,17 g Endo-6-(lS,2S-epoxyheptyl)-exo-3-hydroxybieyclo^_3 a1,O/hexan-exo-^-essigsäure-y-lacton; Rf 0,56 (TLC an Silicagel in fithylacetat/Skellysolve B (1:1)).
(c) Das Epoxid wurde dann wie folgt geöffnet. Ein Gemisch aus 0,5 g des vorstehenden Epoxids, 3 nil 20%iger wäßriger Natriumformiatlösung und 0,13 ml Ameisensäure in J ml Tetrahydrofuran wurde bei etwa 25°C 32 Stunden lang gerührt. Danach wurden 0,1 ml Ameisensäure zugesetzt und das Rühren fortgesetzt. Bei der 73- Stunde wurden 0,1 g Kaliumhydrogencarbonat und 2 ml eines pH 6,8 Puffers zugesetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen 20 ml Wasser und 20 RiI Dichlornethan aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in 6 ml Methanol mit 0,06 g Kaliumhydrogencarbonat solange gerührt, bis kein Formiat mehr vorhanden war, was durch TLC angezeigt wurde. Nach 1,75 Stunden wurden 2 ml eines pH 6,8 Phosphatpuffers zugesetzt und das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen 20 ml Wasser und 20 ml Dichlormethan aufgeteilt.
409884/1447
Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Produkt eingeengt, das etwa 75 % der Titslverbindung enthielt, wobei der Rest das entsprechende IS,2S-Glykol und eine kleine Menge des Formel-IIIa-diols war.
4098 84/144 7

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    II j Verfahren zur Herstellung einesjoptiseh aktiven bicye- ■' lischen Lactondiols der allgemeinen Formel
    oder eines racemischen Gemischs aus einer Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild, worin Vf einen 1-Pentyl-, Cis-l-pent-2-enyl- oder l-Pent-2-ynylrest bedeutet und r^ die Bindung des HydroxyIrestea an die Seitenkette in α- oder ß-Konfiguration anzeigt, dadurch gekennzeichnet, daß,man j
    a) . ein optisch aktives tricyclisches
    Laetonglykol der allgemeinen Formel
    CH-CH-W
    OH OH
    oder ein racemisches Geraisch aus einer Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild, worin W vorstehende Bedeutung hat und .- die Bindung des Restes an den Cyclopropan-
    A09884/UA7
    ring in Bxo- und Endo-Konfiguration und an die Seitenkette in a- oder ß-Konfiguration anzeigt mit einem ' ortho-Ester der allgemeinen Formel
    OR2
    R1 - C- OR2
    OR2
    worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 19 C-Atomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 C-Atomen, der mit 0 bis 3 Halogenatomen substituiert sein kann, und R2 einen Methyl- oder Äthylrest bedeuten, unter Bildung eines optisch aktiven cyclischen ortho-Esters der allgemeinen Formel
    H—CH-W
    oder eines racemischen Gemische aus einer Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild, worin R1, R0, W
    j x ά und ^~^y vorstehende Bedeutung haberiumsetzt,
    b) diesen cyclischen ortho-Ester mit Ameisensäure unter Bildung eines optisch aktiven Diolesters der allgemeinen Formel
    A09884/U47
    °'CH0 OCR
    OCR1
    oder eines raceinischen Gemischs aus einer Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild, worin R1, W und ^^> vorstehende Bedeutung haben, umsetzt und
    c) die Acylgruppen dieses Dioldiesters durch Wasserstoff ersetzt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ausgangsglykol verwendet, worin das /-^0H an1 -CH-W in α-Konfiguration gebunden ist.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen bedeutet.
    h. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet.
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest und W einen 1-Pentylrest bedeuten.
    409884/1447
    •6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, worin R1 einen Äthylrest bedeutet.
    7. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven bicyclischen Lactondiols der allgemeinen Formel
    oder eines racemischen Gemische aus einer Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild, worin W einen 1-Pentyl-, Gis-l-pent-2-enyl- oder .l-Pent-2-ynylrest bedeutet und /^•die Bindung des Hydroxylrestes an die Seitenkette in α- oder ß-Konfiguration anzeigt, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) ein optisch aktives Lacton der allgemeinen Formel
    OR5 OCR
    409884/UA7
    oder ein raeemisches Gemisch aus einer Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild, worin R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 19 C-Atomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 C-Atomen, der rait O bis 3 Halogenatomen substituiert ist, R1- ein Wasserstoffatom oder einen Formylrest bedeutet und W und ^^vorstehende Bedeutung haben, in eine optisch aktive Triolsäure der allgemeinen Formel
    OH X • CH2-COOH
    c/h V)H
    oder ein raeemisches Gemisch aus einer Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild, worin W und ^x vorstehende Bedeutung haben, umwandelt und
    (b) diese Triolsäure unter Bildung des bicyclischen Lactondiols lactonisiert.
    8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen bedeutet.
    409884/1447
    9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, worin ^_^ α bedeutet.
    10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, worin R- ein Wasserstoffatom bedeutet.
    11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, worin R,- einen Pormylrest bedeutet.
    12. Optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel
    H-W
    oder ein racemisches Gemisch aus einer Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild, worin R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 19 C-Atomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 C-Atomen, der mit 0 bis 3 Halogenatomen substituiert ist, R„ einen Methyl- oder Äthylrest und W einen 1-Pentyl-, Cis-l-pent-2-enyl- oder l-Pent-2-ynylrest bedeuten und ,-^, die Bindung an die Seitenkette in α- oder ß-Konfiguration anzeigt.
    13, Verbindung nach Anspruch 12, worin^ an -CH-W in α-Konfiguration gebunden ist.
    A098 84/UA7
    - iJO -
    14. Verbindung nach Anspruch 13, worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen bedeutet.
    15. Verbindung nach Anspruch 13, worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis k C-Atomen bedeutet.
    16. Verbindung nach Anspruch 13, worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest und W einen 1-Pentylrest bedeutet.
    17. Verbindung nach Anspruch 13, worin R1 einen Äthylrest und W einen 1-Pentylrest bedeuten und ^_^ an C-I α-Konfiguration anzeigt.
    18. Optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel"
    OCHO
    oder ein racemisches Gemisch aus einer Verbindung dieser Formel und deren Spiegelbild, worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis I9 C-Atomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 C-Atomen, der mit 0 bis 3 Halogenatomen substituiert ist, und W einen 1-Pentyl-, Cis-l-pent-2-enyl- oder l-Pent-2-ynylrest bedeuten und ^s die Bindung an die Seitenkette in α- oder ß-Konfiguration anzeigt.
    409884/ 1U7
    · Verbindung nach Anspruch 18 , worin ,-^ α-Konfiguration anzeigt.
    20. Verbindung nach Anspruch 19, worin R^ einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen bedeutet.
    21. Verbindung nach Anspruch 19, worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet.
    22. Verbindung nach Anspruch 19, worin R1 einen Methyl- oder Äthylrest und W einen 1-Pentylrest bedeuten.
    23. Verbindung nach Anspruch 19, worin R1 einen Äthylrest und W einen 1-Pentylrest bedeuten.
    Für: The Upjohn Company
    Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt
    4098 8 4/1447
DE2429766A 1973-06-28 1974-06-21 Optisch aktive cyclische ortho-Ester und deren racemische Gemische, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von optisch aktiven bicyclischen Lactondiolen und deren racemischen Gemischen Expired DE2429766C2 (de)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2339603A1 (fr) * 1976-02-02 1977-08-26 Upjohn Co Procede de preparation d'aldehydes et cetones acryliques de lactones bicycliques

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4061657A (en) * 1975-05-08 1977-12-06 The Upjohn Company Process for preparing a 2(R) or 2(S) tricyclic lactone glycol
US4242268A (en) * 1976-02-02 1980-12-30 The Upjohn Company Bicyclic lactones
US4170596A (en) * 1976-10-05 1979-10-09 Kowa Company, Ltd. Novel monoesters of cis-cyclopentenediol, process for preparation thereof, and process for preparation of lactones from the monoesters
US4217284A (en) * 1976-10-05 1980-08-12 Kowa Company Ltd. Process for preparation of optically pure lactones from monoesters of cis-cyclopentenediol
WO2001087816A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Pharmacia & Upjohn Company Process and intermediates to prepare latanoprost

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2843603A (en) * 1954-03-26 1958-07-15 Research Corp 2-methyl-2-carboxymethylcyclopentanol-3-carboxylic acid lactone and preparation thereof
US3542810A (en) * 1968-09-05 1970-11-24 Eastman Kodak Co 5-acetal-2-norbornene compounds
US3711515A (en) * 1970-11-27 1973-01-16 Upjohn Co Tricyclic lactone alkene or alkenyne

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
US-Journal American Chem. Soc. 91, 1969, S. 5675-5677 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2339603A1 (fr) * 1976-02-02 1977-08-26 Upjohn Co Procede de preparation d'aldehydes et cetones acryliques de lactones bicycliques

Also Published As

Publication number Publication date
DK343974A (de) 1975-02-24
BE817051A (fr) 1974-12-30
FR2235125A1 (de) 1975-01-24
JPS5025557A (de) 1975-03-18
ZA743557B (en) 1975-05-28
CH602698A5 (de) 1978-07-31
IL44911A0 (en) 1974-07-31
JPS5926629B2 (ja) 1984-06-29
SE413508B (sv) 1980-06-02
FR2244768B1 (de) 1978-02-03
GB1433973A (en) 1976-04-28
AU6989774A (en) 1975-12-11
DE2463208C2 (de) 1985-01-17
DE2429766C2 (de) 1984-07-26
FR2244767A1 (de) 1975-04-18
SE7408395L (de) 1974-12-30
FR2244767B1 (de) 1978-02-03
HU172560B (hu) 1978-09-28
CA1020166A (en) 1977-11-01
PL100185B1 (pl) 1978-09-30
GB1433971A (en) 1976-04-28
US3904648A (en) 1975-09-09
FR2244768A1 (de) 1975-04-18
IL44911A (en) 1978-03-10
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