DE2900352C2 - Carbacyclinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Carbacyclinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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Description

  • Die Prostaglandine stellen eine bekannte Verbindungsgruppe dar, die eine Vielzahl wertvoller pharmakologischer Wirksamkeiten aufweist. In der letzten Zeit wurde Prostacyclin (PGI&sub2;) entdeckt, und es zeigte sich, daß es eine starke inhibierende Wirkung auf die Aggregation von Blutplättchen aufweist. Ungünstigerweise ist Prostacyclin ziemlich instabil und wird rasch zum stabilen, jedoch weniger aktiven 6-Oxoprostaglandin F1α hydrolysiert. Es wurde nun eine Reihe von Carbacyclinderivaten gefunden, deren Aktivitäten mit der des Prostacyclins und Prostaglandins E&sub1; (PGE&sub1;) vergleichbar sind, die jedoch wesentlich stabiler sind als Prostacyclin und PGE&sub1;.
  • So betrifft die Erfindung Carbacyclinderivate der allgemeinen Formel I °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;in der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedrig-Alkylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet; und R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt; und n eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 8 darstellt sowie die pharmakologisch geeigneten Salze der Verbindungen mit R¹=H.
  • Durch die Erfindung werden auch Arzneimittel bereitgestellt, die die Carbacyclinderivate der Formel I im Gemisch mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
  • In den vorstehend genannten Verbindungen stellt R¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedrig-Alkylgruppe mit 1-15 Kohlenstoffatomen dar. Diese niedrig-Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigtkettig sein und enthält vorzugsweise 1-5 Kohlenstoffatome. Beispiele für derartige Gruppen umfassen die Hexyl-, Heptyl-, n-Octyl-, 2-Methyloctyl-, n-Nonyl-, 2-Methylnonyl-, 2-Äthyloctyl-, n-Decyl-, 2-Äthyldecyl-, Dodecyl-, 2-Pentylheptyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, 2-Hexyloctyl- und Pentadecylgruppen, vorzugsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl-, n-Pentyl- und Isopentylgruppen.
  • R² stellt eine Alkylgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2-12 Kohlenstoffatomen dar, und diese können geradkettig oder verzweigtkettig sein. Beispiele für die Alkylgruppe sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, 1,1-Dimethylpentyl-, 2-Äthylpentyl-, n-Octyl-, 2-Methyloctyl-, n-Nonyl-, 2-Methylnonyl-, 2-Äthyloctyl-, n-Decyl-, 2-Methyldecyl- und 2-Äthyldecylgruppen. Beispiele für die Alkenylgruppen sind die Vinyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Pentenyl-, 2-Methyl-3-pentenyl-, 4-Hexenyl-, 5-Heptenyl-, 6-Methyl-5-heptenyl-, 2,6-Dimethyl-5-heptenyl-, 1,1,6-Trimethyl- 5-heptenyl-, 6-Methyl-5-octenyl-, 2,6-Dimethyl-5- octenyl-, 6-Äthyl-5-octenyl-, 2-Methyl-6-äthyl-5-octenyl- und 2,6-Diäthyl-5-octenylgruppen.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen (Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl) bedeutet; R² eine Alkylgruppe mit 4-10 Kohlenstoffatomen (z. B. Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Isopentyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, n-Hexyl, N-Heptyl, 1,1-Dimethylpentyl, 2-Äthylpentyl, n-Octyl, 2-Methyloctyl oder 2-Äthyloctyl) oder eine Alkenylgruppe mit 5-12 Kohlenstoffatomen (z. B. 3-Pentenyl, 2-Methyl-3-pentenyl, 4-Hexenyl, 5-Heptenyl, 6-Methyl-5- heptenyl, 2,6-Dimethyl-5-heptenyl, 1,1,6-Trimethyl-5-heptenyl, 6-Methyl-5-octenyl, 2,6-Dimethyl-5-octenyl, 6-Äthyl-5- octenyl, 2-Methyl-6-äthyl-5-octenyl oder 2,6-Diäthyl-5- octenyl) bedeutet und n eine ganze Zahl von einschließlich 1 bis einschließlich 5 darstellt.
  • Die Verbindungen der Formel I, in der R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, können, falls gewünscht, in ein pharmakologisch geeignetes Salz umgewandelt werden. Beispiele für solche Salze sind Salze von Alkalimetallen, z. B. Natrium oder Kalium; Salze von Erdalkalimetallen, z. B. Magnesium oder Calcium; Ammoniumsalze; quaternäre Ammoniumsalze, wie Tetramethylammoniumsalze, Tetraäthylammoniumsalze, Benzyltrimethylammoniumsalze oder Phenyltriäthylammoniumsalze; Salze von niedrigen aliphatischen Aminen, niedrigen alicyclische Aminen oder niedrigen Aralkylaminen, wie z. B. Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Triäthylamin, N-Methylhexylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, α-Phenyläthylamin oder Äthylendiamin; Salze von heterocyclischen Aminen und deren niedrig-Alkylderivaten, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, Pyridin, 1-Methylpiperazin oder 4-Äthylmorpholin; und Salze von Aminen, die eine hydrophile Gruppe enthalten, wie Monoäthanolamin, Äthyldiäthanolamin oder 2-Amino-1-butanol.
  • Die Verbindungen der Formel I können in Form verschiedener Stereoisomerer vorliegen, in Abhängigkeit von der Konformation der Hydroxylgruppe in der Seitenkette, die an den Cyclopentanring gebunden ist (die 15-Hydroxylgruppe, unter Anwendung des Bezifferungssystems für Prostaglandine); von der Doppelbindung, die an den anderen Cyclopentanring gebunden ist (in der 5-Stellung, bei Verwendung des Prostaglandin-Bezifferungssystems); und, falls R² eine Alkenylgruppe darstellt, von der Doppelbindung in R². Erhält man eine Verbindung der Formel I als Gemisch dieser Stereoisomeren, so können die einzelnen Isomeren durch übliche Trennungs- und Spaltungstechniken erhalten werden. Zwar werden diese Stereoisomeren alle durch eine einzige Formel I dargestellt, jedoch umfaßt die vorliegende Erfindung sowohl die einzelnen Isomere als auch deren Gemische.
  • Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind im folgenden aufgeführt:
    • 1. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxyprost-5(Z),13(E)-diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 2. 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxyprost-5(Z),13(E)-diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 3. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxyprost-5(E),13(E)-diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 4. 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxyprost-5(E),13(E)-diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 5. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-4-norprost-5(Z),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 6. 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-4-norprost-5(Z),13(E)-diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 7. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-4-norprost-5(E),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 8. 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-4-norprost-5(E),13(E)-diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 9. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-3,4-dinorprost-5(Z),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 10. 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-3,4-dinorprost-5(Z),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 11. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-3,4-dinorprost-5(E),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 12. 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-3,4-dinorprost-5(E),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 13. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-20-norprost-5(Z),13(E)-diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 14. 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-20-norprost-5(Z),13(E)-diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 15. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-20-norprost-5(E),13(E)-diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 16. 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-20-norprost-5(E),13(E)-diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 17. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-20-methylprost-5(Z),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 18. 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-20-methylprost-5(Z),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 19. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-20-methylprost-5(E),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 20. 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-20-methylprost-5(E),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 21. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17-methylprost-5(Z),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 22. 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-17-methylprost-5(Z),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 23. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17-methylprost-5(E),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 24. 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-17-methylprost-5(E),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 25. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-16,16-dimethylprost-5(Z),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 26. 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-16,16-dimethylprost-5(Z),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl und Isopropylester.
    • 27. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy,16,16-dimethylprost-5(E),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl und Isopropylester.
    • 28. 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-16,16-dimethylprost-5(E),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 29. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-20-äthylprost-5(Z),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 30. 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-20-äthylprost-5(Z),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 31. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-20-äthylprost-5(E),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 32. 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-20-äthylprost-5(E),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 33. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-20-methylprost-5(Z),13(E),19- triensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 34. 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-20-methylprost-5(Z),13(E),19- triensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 35. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-20-methylprost-5(E),13(E),19- triensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 36. 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-20-methylprost-5(E),13(E),19- triensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 37. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-20-isopropylidenprost-5(Z),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 38. 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-20-isopropylidenprost-5(Z),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 39. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-20-isopropylidenprost-5(E),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 40. 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-20-isopropylidenprost-5(E),13(E)- diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 41. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17-methyl-20-isopropylidenprost- 5(Z),13(E)-diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 42. 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-17-methyl-20-isopropylidenprost- 5(Z),13(E)-diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 43. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17-methyl-20-isopropylidenprost- 5(E),13(E)-diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 44. 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-17-methyl-20-isopropylidenprost- 5(E),13(E)-diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 45. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-20-(1-äthylpropyliden)- prost-5(Z),13(E)-diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 46. 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-20-(1-äthylpropyliden)- prost-5(Z),13(E)-diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 47. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-20-(1-äthylpropyliden)- prost-5(E),13(E)-diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.
    • 48. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-20-(1-äthylpropyliden)- prost-5(E),13(E)-diensäure; ihre Natrium- und Kaliumsalze; und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester.

  • Von diesen sind die bevorzugtesten Verbindungen die Säuren mit den Nummern 1, 2, 3, 4, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 und 44, und die Natriumsalze und Methylester mit den Nummern 3, 39 und 43.
  • Die Carbacyclinderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch geeigneten Salze zeigen eine ausgezeichnete inhibierende Wirkung auf die Thrombocytenagglutination, eine ausgezeichnete dilatatorische Wirkung auf die Coronarblutgefäße und eine ausgezeichnete bronchodilatatorische Wirkung. Von diesen Wirkungen werden die Ergebnisse der Untersuchung der inhibierenden Wirkung auf die Thrombocytenagglutination im folgenden genauer diskutiert.
    • Untersuchungsverfahren
  • Inhibierung der Aggregation der Blutplättchen wurde nach der turbidimetrischen Methode von Born bewertet (Nature, 194, 927- 929, 1962).
  • Blut wurde durch Herzpunktur aus einer männlichen Ratte des Sprague-Dawley-Stammes (Körpergewicht 250-300 g) entnommen. Das Blut wurde mit einem Zehntel des Volumens einer 3,8%igen (Gew./Vol.) Natriumcitratlösung vermischt, und das Gemisch wurde zentrifugiert, unter Bildung eines mit Blutplättchen angereicherten Plasmas (PRP). Die Blutplättchenaggregation wurde folgendermaßen bestimmt: 0,05 ml einer Testflüssigkeit (enthaltend die Verbindung, deren inhibitorische Wirkung untersucht werden soll) wurden zu 1 ml dieses mit Plättchen angereicherten Plasmas gefügt. 2 Minuten nach dem Zusatz wurden 0,2 ml einer Kollagen-enthaltenden Flüssigkeit (Endkonzentration 100 µg/ml) oder 0,2 ml einer Adenosindiphosphat (ADP)-enthaltenden Flüssigkeit (Endkonzentration 5 µm) zugesetzt, und die Zunahme der Lichttransmission bei 600 nm wurde mittels eines Blutplättchen-Aggregometers bestimmt. Die Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation wurde durch Vergleich der Zunahme der Lichttransmission in der mit PRP behandelten Testprobe im Vergleich mit einer Kontrollprobe aus Vehikel, behandelt mit PRP, bewertet, und die zur 50%igen Inhibierung erforderliche Konzentration wurde berechnet. Es wurden folgende Verbindungen untersucht:
    Verbindung A:
    6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxyprost-5(E),13(E)-diensäure
    Verbindung B:
    6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxyprost-5(Z),13(E)-diensäure
    Verbindung C:
    6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxyprost-5(E),13(E)-diensäure
    Verbindung D:
    6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxyprost-5(Z),13(E)-diensäure
    Verbindung E:
    6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-20-isopropyliden-prost-5(Z),13(E)- diensäure
    Verbindung F:
    6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-20-isopropyliden-prost-5(E),13(E)- diensäure
    Verbindung G:
    6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-20-isopropyliden-prost-5(E),13(E)- diensäure
    Verbindung H:
    6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17R-methyl-20-isopropyliden- prost-5(E),13(E)-diensäure (optisches Isomeres I)
  • Ebenfalls untersucht werden das bekannte PGE&sub1; und Acetylsalicylsäure.
  • Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. °=c:210&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz20&udf54; &udf53;vu10&udf54;
  • Aus den vorstehenden Untersuchungsergebnissen ist ersichtlich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I und somit ihre pharmakologischen Salze geeignet sind zur Behandlung und Prophylaxe der Thrombose. Die Verbindungen werden vorzugsweise als pharmazeutische Zusammensetzung im Gemisch mit einem oder mehreren Verdünnungsmitteln und/oder Exzipienten verabreicht. Sie können beispielsweise oral (z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirup) oder parenteral (z. B. durch intravenöse Injektion) verabreicht werden. Zwar hängt die Dosierung von den Symptomen, dem Alter und Körpergewicht des Patienten ab, jedoch können die erfindungsgemäßen Verbindungen an einen Erwachsenen in einer Dosierung von etwa 0,001 bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 100 mg in einer einzelnen Dosis oder in unterteilten Dosierungen verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;mit einem Wittig-Reagens der Formel III °=c:30&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz2&udf54; &udf53;vu10&udf54;und anschließende Umwandlung des erhaltenen Produkts in eine freie Säure durch Behandeln mit einer Säure. Das Produkt dieser Stufe ist eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, in der jedoch die beiden Hydroxylgruppen durch die Gruppe R³ geschützt sind. Falls erforderlich, kann dieses Produkt anschließend verestert werden, um die freie Säure in den gewünschten Ester (R¹ stellt eine niedrig-Alkylgruppe mit 1-15 Kohlenstoffatomen dar) umzuwandeln. Zu diesem Zeitpunkt ist das Produkt eine Verbindung der allgemeinen Formel IV °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;
  • Schließlich werden die Hydroxyl-Schutzgruppen entfernt, und gegebenenfalls kann der Ester zur entsprechenden Säure hydrolysiert werden.
  • Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein Verfahren zur Herstellung von Carbacyclinderivaten der allgemeinen Formel I °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;in der R¹, R² und n die angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;in der R² wie vorstehend definiert ist und R³ eine Hydroxylschutzgruppe darstellt, mit einem Wittig-Reagens der allgemeinen Formel III °=c:30&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz2&udf54; &udf53;vu10&udf54;in der R&sup4; eine Arylgruppe oder eine Alkylgruppe darstellt, M ein Alkalimetallatom bedeutet und n wie vorstehend definiert ist, umsetzt;
    • b) das so erhaltene Produkt mit einer Säure zur Bildung der freien Säure umsetzt;
    • c) gegebenenfalls das Produkt der Stufe b) verestert;
    • d) die Hydroxylschutzgruppen von dem Produkt der Stufen b) oder c) entfernt und
    • e) gegebenenfalls das Produkt der Stufe d) hydrolysiert.

  • Es besteht keine spezielle Beschränkung hinsichtlich der Natur der Hydroxyl-Schutzgruppe R³, vorausgesetzt, daß sie nicht derart gestaltet ist, daß ein anderer Teil der Verbindung beeinträchtigt wird, wenn dSchutzgruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird. Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind: 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppen mit einem Sauerstoff- oder Schwefelatom im Ring, die unsubstituiert sein können oder einen oder mehrere Alkoxy- Substituenten aufweisen können, beispielsweise 2-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydropyranyl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl oder 2-Tetrahydrothiopyranyl; eine niedrig-Alkylgruppe mit einem oder mehreren Alkoxy- und/oder Aralkoxysubstituenten, beispielsweise Methoxymethyl, Äthoxymethyl, 1-Äthoxyäthyl oder Benzyloxymethyl; oder eine Tri-(niedrig-Alkyl)-silylgruppe, beispielsweise Trimethylsilyl, Triäthylsilyl oder Tri-n-propylsilyl.
  • R&sup4; stellt eine Arylgruppe (z. B. Phenyl) oder eine Alkylgruppe (z. B. Methyl oder n-Butyl) dar. R¹ stellt ein Wasserstoffatom oder eine niedrig-Alkylgruppe mit 1-15 Kohlenstoffatomen dar, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl oder Isopentyl. M stellt ein Alkalimetallatom, beispielsweise Natrium, Kalium oder Lithium dar.
  • Vorzugsweise erstreckt sich die Erfindung auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedrig-Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet; R² eine C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkenylgruppe darstellt; und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, und insbesondere auf Verbindungen der Formel I, in der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedrig-Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet; R² eine C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkenylgruppe darstellt; und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt.
  • Die Wittig-Reaktion, bei der die Verbindung der Formel II mit dem Wittig-Reagens der Formel III umgesetzt wird, führt man vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durch und verwendet vorzugsweise 1-20 Mol des Wittig-Reagens der Formel III pro Mol der Verbindung der Formel II, besonders bevorzugt verwendet man einen Überschuß des Wittig-Reagens.
  • Bei dem für diese Reaktion verwendeten Lösungsmittel kann es sich um jedes organische Lösungsmittel handeln, das allgemein für Wittig- Reaktionen verwendet werden kann, und es besteht diesbezüglich keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion aufweist. Beispiele hierfür sind: Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan; Thioäther bzw. Sulfolan; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol; Dialkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid; aliphatische Säuredialkylamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chloroform; und Phosphorsäuretriamide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA). Die Reaktion wird vorzugsweise unter einem Inertgasstrom, beispielsweise Stickstoff, Argon oder Helium durchgeführt. Zwar ist die Reaktionstemperatur nicht besonders kritisch, normalerweise führt man die Reaktion jedoch bei einer Temperatur von -10°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur durch. Die für die Reaktion erforderliche Zeit variiert mit der Reaktionstemperatur, liegt jedoch normalerweise im Bereich von 6-24 Stunden. Das durch die Wittig-Reaktion erhaltene Produkt ist ein Salz, das leicht in eine freie Säure durch Behandeln mit einer Säure, bei der es sich um eine organische Säure (beispielsweise Essigsäure, Propionsäure oder Oxalsäure) oder eine anorganische Säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure) handeln kann, umgewandelt wird.
  • Nach Beendigung der Wittig-Reaktion kann das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsmedium in üblicher Weise gewonnen werden. Beispielsweise kann Eiswasser zu dem Reaktionsgemisch gefügt werden, das resultierende Gemisch mit einer Säure (wie vorstehend erwähnt) behandelt und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, extrahiert werden, worauf die organische Phase mit Wasser gewaschen und getrocknet wird, das Lösungsmittel aus der organischen Phase abdestilliert werden kann, wobei man das gewünschte Produkt erhält. Falls erforderlich, kann dieses Produkt anschließend verestert werden. Die Veresterung kann durchgeführt werden durch Behandlung des Produkts mit einem Veresterungsmittel, in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels. Es besteht keine spezielle Beschränkung bezüglich der Natur des verwendeten Veresterungsmittels, und tatsächlich kann jedes derartige Mittel verwendet werden, das gewöhnlich zur Umwandlung einer normalen Carboxylgruppe in eine Alkoxycarbonylgruppe verwendet wird. Beispiele für Veresterungsmittel, die bei dieser Reaktion verwendet werden können, sind: Diazoalkane, wie Diazomethan, Diazoäthan, Diazo-n- propan, Diazoisopropan oder Diazo-n-butan; oder Kombinationen eines Alkohols, der eine Estergruppe bildet (z. B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol) mit einer anorganischen Säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure) oder einer organischen Säure (z. B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure). Verwendet man ein Diazoalkan, so führt man die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durch; es besteht keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Natur des Lösungsmittels, vorausgesetzt, daß dieses die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Äther, wie Diäthyläther oder Dioxan, sind bevorzugte Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch, verwendet man jedoch ein Diazoalkan, so führt man die Veresterungsreaktion vorzugsweise unter Eiskühlung durch, um Nebenreaktionen zu unterdrücken und die Zersetzung des Diazoalkans zu verhindern. Werden als Veresterungsmittel ein Alkohol plus Säure verwendet, so verwendet man vorzugsweise einen Überschuß des Alkohols als Lösungsmittel. Auch hier ist die Reaktionstemperatur nicht besonders kritisch; vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des verwendeten Alkohols durchgeführt. Die Reaktionszeit variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und der Art des verwendeten Alkohols; gewöhnlich beträgt sie 1 Stunde bis 2 Tage.
  • Nach beendeter Umsetzung kann der erhaltene Ester aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen werden. Eine derartige Verfahrensweise umfaßt: Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch; Auflösen des Rückstands in einem organischen Lösungsmittel; Waschen der Lösung mit einer wäßrig-alkalischen Lösung (vorzugsweise einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, wie Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat); Trocknen der organischen Lösung; und Abdestillieren des organischen Lösungsmittels.
  • Die zur Entfernung der Hydroxyl-Schutzgruppe von der so erhaltenen Verbindung der Formel IV verwendete Reaktion hängt hauptsächlich von der Natur der Schutzgruppe ab.
  • Handelt es sich bei der Schutzgruppe um eine heterocyclische Gruppe (z. B. 2-Tetrahydropyranyl) oder Alkoxy- oder Aralkoxy- substituierte niedrig-Alkylgruppe (z. B. Methoxymethyl oder Benzyloxymethyl), so kann die Reaktion leicht durchgeführt werden, durch Behandlung der Verbindung der Formel IV mit einer Säure. Die verwendete Säure kann eine organische Säure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Oxalsäure oder Malonsäure) oder eine anorganische Säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure) sein. Die Reaktion kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, jedoch verläuft die Reaktion glatter in Anwesenheit eines Lösungsmittels. Die Natur des Lösungsmittels ist nicht besonders kritisch, vorausgesetzt, daß es sich nicht ungünstig auf die Reaktion auswirkt. Lösungsmittel, die vorzugsweise verwendet werden, sind: Wasser; Alkohole, wie Methanol oder Äthanol; Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; oder ein Gemisch von Wasser mit einem oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht besonders kritisch, und bevorzugt führt man die Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittels, besonders bevorzugt bei Raumtemperatur aus.
  • Handelt es sich bei der Hydroxyl-Schutzgruppe um eine Tri-(niedrig-alkyl)- silylgruppe, so erzielt man die Entfernung der Schutzgruppe am besten durch Behandlung der Verbindung der Formel IV mit Wasser, das gegebenenfalls eine Säure oder Base enthält. Eine besondere Beschränkung hinsichtlich der Natur der Säure oder der Base besteht nicht, Beispiele hierfür sind organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Oxalsäure und Malonsäure; anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure; Alkali- oder Erdalkalihydroxide, wie Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid; und Alkali- oder Erdalkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat. Verwendet man Wasser als Lösungsmittel, so ist kein anderes Lösungsmittel für die Reaktion erforderlich. Verwendet man jedoch ein von Wasser unterschiedliches Lösungsmittel, so kann es ein Gemisch von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther (z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan) oder einem Alkohol (z. B. Methanol oder Äthanol) sein. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch, und aus diesem Grunde führt man die Reaktion bevorzugt bei etwa Raumtemperatur durch.
  • Nach beendeter Reaktion kann das Produkt aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen werden. Ein Beispiel für eine geeignete Methode wird im folgenden aufgeführt: Das Reaktionsgemisch wird neutralisiert; man fügt ein geeignetes Lösungsmittel zu, und das Produkt wird in das Lösungsmittel extrahiert; der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet; und anschließend wird das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestilliert, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand zurückbleibt.
  • Handelt es sich bei dem Produkt der vorstehenden Reaktion um einen Ester, so kann die Estergruppe durch Hydrolyse, gegebenenfalls durch Behandlung der Verbindung mit einer Säure oder einer Base in Anwesenheit eines Lösungsmittels entfernt werden. Hinsichtlich der Natur der verwendeten Säure oder Base besteht keine Beschränkung, und es kann jede Säure oder Base verwendet werden, die gewöhnlich bei Hydrolysereakionen eingesetzt wird. Die Reaktion führt man vorzugsweise unter basischen Bedingungen durch, wobei man ein Alkali- oder Erdalkalihydroxid verwendet, z. B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid oder Bariumhydroxid. Es besteht auch keine Beschränkung hinsichtlich der Natur des verwendeten Lösungsmittels, vorausgesetzt daß dieses keine nachteilige Auswirkung auf die Reaktion hat. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein organisches Lösungsmittel, beispielsweise ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol; ein Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan; oder es kann ein Gemisch von einem oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser sein. Zwar ist die Reaktionstemperatur nicht kritisch, vorzugsweise jedoch wird die Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 12 Stunden und variiert mit der Reaktionstemperatur und den anderen Reaktionsbedingungen.
  • Nach beendeter Hydrolysereaktion kann das Produkt aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen werden. Ein Beispiel für eine derartige Verfahrensweise wird im folgenden aufgeführt: Ansäuern des Reaktionsgemischs; Extraktion des Gemischs mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel; und Abdestillieren des organischen Lösungsmittels, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand zurückbleibt.
  • Jede der in den vorstehenden Reaktionsstufen hergestellten Verbindungen kann weiter gereinigt werden, falls dies nötig ist, durch übliche Techniken, wie Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie oder Umkristallisieren. In Fällen, wo man die so gebildete, gewünschte Verbindung als Gemisch von geometrischen oder optischen Isomeren erhält, können diese Isomeren gespalten bzw. getrennt werden in einer geeigneten Stufe der Synthese.
    • Herstellung der Zwischenprodukte Wittig-Reagens
  • Das Wittig-Reagens der Formel III, das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, kann hergestellt werden, durch Reaktion einer Verbindung der Formel III&min; °=c:40&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz3&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R&sup4; und n wie vorstehend definiert sind und X ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom, bedeutet, mit einer Alkalibase, z. B. einem Alkalihydrid, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid; einem Alkalialkoxid, wie Natriummethoxid, Natriumäthoxid oder Kalium-t-butoxid; einem Alkaliamid, wie Natriumamid oder Kaliumamid; einem Alkalalkyl, wie n-Butyllithium; oder einem Alkalidimethylsulfoxidanion, wie dem Natriumdimethylsulfoxidanion. Bei dem für diese Reaktion verwendeten Lösungsmittel kann es sich um jegliches Lösungsmittel handeln, das als Beispiel für die Reaktion des Wittig-Reagens mit der Verbindung II angegeben wurde.
    • Herstellung der Verbindung II Methode A
  • Die Verbindung der Formel II, die man als weiteres Ausgangsmaterial beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet, ist eine neue Verbindung, die hergestellt werden kann, beispielsweise nach der im folgenden Reaktionsschema dargestellten Methode: °=c:150&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; &udf53;vu10&udf54;°=c:150&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; &udf53;vu10&udf54;°=c:170&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz16&udf54; &udf53;vu10&udf54;°=c:190&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz18&udf54; &udf53;vu10&udf54;°=c:130&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;
  • In den vorstehenden Formeln sind R² und R³ wie vorstehend definiert; R&sup6; stellt eine Arylgruppe (z. B. Phenyl) dar; R&sup7; und R&sup8;, die gleich oder verschieden sein können, stellen jeweils eine niedrig-Alkylgruppe dar, wie z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl; R&sup9; hat die gleiche Bedeutung wie für R³ definiert, d. h. es ist eine Hydroxyl-Schutzgruppe; R¹º stellt ein Wasserstoffatom oder die gleiche Gruppe, wie für R³ definiert, dar, d. h. eine Hydroxyl-Schutzgruppe; und Z bedeutet eine Carbonyl-Schutzgruppe. Hinsichtlich der Natur der Carbonyl- Schutzgruppe, die durch Z dargestellt ist, besteht keine Beschränkung, vorausgesetzt, daß andere Teile der Verbindung nicht beeinflußt werden, wenn die Schutzgruppe entfernt wird. Beispiele für derartige Schutzgruppen sind: Dialkoxygruppen, wie Dimethoxy oder Diäthoxy; Alkylendioxygruppen, wie Methylendioxy oder Äthylendioxy; und Alkylendithiogruppen, wie Äthylendithio oder Trimethylendithio.
  • Dieses Reaktionsschema verwendet als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel V, die hergestellt werden kann nach der in Tetrahedron Letters (1976), Seite 101, beschriebenen Verfahrensweise.
  • In der ersten Stufe dieses Reaktionsschemas erhält man eine Verbindung der Formel VI durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel V und anschließende Decarboxylierung des Produkts. Diese beiden Reaktionen können durchgeführt werden nach einer Standard-Verfahrensweise durch Erwärmen der Verbindung V unter Rückfluß mit einem Gemisch von anorganischen und organischen Säuren. Beispiele für geeignete anorganische Säuren sind verdünnte Chlorwasserstoffsäure, verdünnte Schwefelsäure oder verdünnte Perchlorsäure, und Beispiele für geeignete organische Säuren sind Essigsäure oder Propionsäure.
  • Die zweite Stufe besteht in der Behandlung einer Verbindung der Formel VI mit einem Halogenierungsmittel, unter Bildung eines Säurehalogenids der Formel XVIII °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin R&sup6; wie vorstehend definiert ist und X ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom darstellt, Reaktion des Halogenids XVII mit Diazomethan, gelöst in Äther, unter Bildung eines Diazoketonderivats der Formel XIX °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;und anschließendes Unterziehen des Diazoketonderivats XIX einer Wolff-Umlagerung in Anwesenheit eines Alkohols. Die Reaktion der 2. Stufe ist als Arndt-Eistert-Reaktion bekannt und kann durchgeführt werden ohne Isolierung der Zwischenverbindungen XVIII und XIX. Das Halogenierungsmittel, das man in dem ersten Teil dieser Stufe verwendet, kann beispielsweise Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid sein. Es besteht keine Beschränkung hinsichtlich der Natur des bei der Wolff-Umlagerung des Diazoketonderivats XIX verwendeten Alkohols, vorausgesetzt, daß er eine Estergruppe in der gewünschten Verbindung VII bilden kann, und Beispiele für geeignete Alkohole sind Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und Isobutanol. Die Wolff-Umlagerungs-Reaktion führt man vorzugsweise in Anwesenheit eines Metallkatalysators oder von Licht durch. Beispiele für geeignete Metallkatalysatoren sind Silbersalze oder andere Silberverbindungen, wie Silbernitrat, Silberoxid, Silberacetat oder Silberbenzoat; und Kupfersalze, wie Kupfersulfat oder Kupferacetat.
  • Die 3. Stufe für dieses Verfahren besteht in der Herstellung einer Verbindung der Formel VIII durch Reaktion der Verbindung der Formel VII mit einem Bromierungsmittel, unter Bildung einer bromierten Verbindung der Formel XX °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;mit Selenophenol oder Phenylmercaptan; und anschließende Oxidation der so erhaltenen Seleno- oder Mercaptoverbindung. Alternativ kann die bromierte Verbindung XX einfach mit einer Base behandelt werden. Beispiele für geeignete Bromierungsmittel sind N-Bromsäureamide, wie N-Bromacetamid oder N-Bromsuccinimid. Beispiele für Oxidationsmittel, die zur Oxidation der Seleno- oder Mercaptoverbindung verwendet werden können, sind wäßriges Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure, t-Butylhdroperoxid und Natriummetaperjodat. Beispiele für Basen, die verwendet werden können zur Behandlung der bromierten Verbindung XX sind alle üblichen Dehydrohalogenierungsmittel, vorzugsweise organische Basen, wie 1,5-Di-azabicyclo/4,3,0/nonen-5 (DBN) oder 1,8-Diazabicyclo/5,4,0/undecen- 7 (DBU).
  • Die 4. Stufe besteht in der Herstellung einer Verbindung der Formel IX durch oxidative Aufspaltung der Verbindung der Formel VIII unter Bildung eines Aldehyds der Formel XXI °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;
  • Oxidation des Aldehyds XXI zu einer Carbonsäure der Formel XXII °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;und anschließende Veresterung der Carbonsäure XXII in üblicher Weise. Die gesamte Reaktionsfolge kann ohne Isolierung der Zwischenprodukte oder Reinigung der Zwischenprodukte XXI und XXII durchgeführt werden. Das bei der oxidativen Aufspaltung unter Bildung des Aldehyds XXI verwendete Oxidationsmittel ist vorzugsweise Natriummetaperjodat oder Osmiumtetraoxid. Das zur Bildung der Carbonsäure XXII verwendete Oxidationsmittel ist vorzugsweise ein Chromat, wie Chromsäureanhydrid, Natriumdichromat oder Kaliumdichromat; Kaliumpermanganat; oder Silberoxid. Die Veresterung der Carbonsäure XXII zur gewünschten Verbindung IX kann durchgeführt werden durch Behandeln mit einem Veresterungsmittel, unter Bedingungen, die man üblicherweise für Veresterungsreaktionen anwendet, ähnlich den vorstehend beschriebenen.
  • Die 5. Stufe besteht in der Herstellung der Verbindung der Formel X durch Schutz der Carbonylgruppe der Verbindung der Formel IX. Die Natur dieser Reaktion hängt von der speziellen gewählten Carbonyl-Schutzgruppe ab, was für den Fachmann ersichtlich ist. Normalerweise besteht sie einfach in der Behandlung der Verbindung IX mit einer Verbindung, die zur Bildung der gewünschten Schutzgruppe geeignet ist. Beispiele für diese Verbindungen sind Orthoameisensäureester, die Ketale bilden, wie Methylorthoformiat oder Äthylorthoformiat; Alkylenglykole, die cyclische Ketale bilden, wie Methylenglykol oder Äthylenglykol; und Alkylendithioglykole, die cyclische Thioketale bilden, wie Äthylendithioglykol oder Trimethylendithioglykol.
  • In der 6. Stufe dieses Verfahrens wird die Verbindung der Formel X einer Dieckmann-Kondensationsreaktion unterzogen, zur Herstellung einer Verbindung der Formel XI. Diese Reaktion führt man durch, unter Verwendung einer Base in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels unter üblichen Bedingungen. Geeignete Basen sind z. B. Alkalialkoxide, wie Natriummethoxid oder Kalium-t-butoxid; oder Alkalihydride, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid.
  • Die 7. Stufe besteht in der Reduktion der Verbindung der Formel XI in eine Verbindung der Formel XII. Eine Begrenzung hinsichtlich der Natur des verwendeten Reduktionsmittels besteht nicht, vorausgesetzt, daß es nur eine Carbonylgruppe in eine Hydroxylgruppe umwandelt. Bevorzugte Reduktionsmittel sind verschiedene Metallhydride, z. B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Lithium-tri-t-butoxy-aluminiumhydrid, Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid oder Natriumcyanoborhydrid.
  • Die 8. Stufe dieses Verfahrens besteht im Schutz der Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel XII, unter Bildung der Verbindung der Formel XIII. Diese Reaktion führt man in üblicher Weise durch, durch einfache Behandlung der Verbindung der Formel XII mit einer Verbindung, die zur Bildung einer Hydroxyl-Schutzgruppe geeignet ist. Beispiele für solche Verbindungen sind heterocyclische Verbindungen, wie Dihydropyran, Dihydrothiopyran, Dihydrothiophen und 4-Methoxy-5,6-dihydro-(2H)-pyran; Alkoxy- oder Aralkoxy- substituierte Alkylhalogenide, wie Methoxymethylchlorid, Äthoxyäthylchlorid oder Benzyloxymethylchlorid; ungesättigte Äther, wie Methylvinyläther oder Äthylvinyläther; oder Silylverbindungen, wie Hexamethyldisilazan oder Trimethylsilylchlorid. Wird eine heterocyclische Verbindung oder ein ungesättigter Äther verwendet, so führt man die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit einer geringen Menge einer Säure durch, bei der es sich um eine Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, oder eine organische Säure, z. B. Pikrinsäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulphonsäure, handeln kann. Verwendet man ein Alkoxy- oder Aralkoxy-substituiertes Alkylhalogenid oder eine Vinylverbindung, so führt man die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit einer Base durch.
  • Die 9. Stufe besteht in der Reduktion der Verbindung der Formel XIII zu einer Verbindung der Formel XIV. Diese Reaktion führt man gewöhnlich unter Anwendung eines Reduktionsmittels in Anwesenheit eines Lösungsmittels durch. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Lithiumtri-t-butoxyaluminiumhydrid oder Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid.
  • Die 10. Stufe besteht in der Herstellung einer Verbindung XV durch Oxidation einer Verbindung der Formel XIV zu einer Verbindung der Formel XXIII °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;und anschließende Reaktion dieser Verbindung XXIII mit einem Wittig-Reagens der Formel XXIV °=c:30&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz2&udf54; &udf53;vu10&udf54;oder mit einem modifizierten Wittig-Reagens der Formel XXV °=c:50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54; &udf53;vu10&udf54;
  • Bevorzugte Oxidationsmittel, die zur Herstellung der Verbindung der Formel XXIII verwendet werden, sind Chromate, wie Chromsäureanhydrid, Chromsäureanhydrid-Pyridinkomplex (Collins Reagens), Chromsäureanhydrid- konzentrierte Schwefelsäure-Wasser (Jones Reagens), Natriumdichromat oder Kaliumdichromat; eine organische aktive Halogenverbindung, wie N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid, N-Bromphthalimid, N-Chlor-p-toluolsulfonamid oder N-Chlorbenzolsulfonamid; ein Aluminiumalkoxid, wie Aluminium-t-butoxid oder Aluminiumisopropoxid; oder Dimethylsulfoxid-dicyclocarbodiimid. Der so erhaltene Aldehyd XXIII kann gewöhnlich ohne Reinigung mit dem Wittig- Reagens XXIV oder modifizierten Wittig-Reagens XXV umgesetzt werden, und die Reaktionsbedingungen sind gleich den im erfindungsgemäßen Verfahren angewendeten, wenn die Verbindung II mit dem Wittig- Reagens III umgesetzt wird.
  • Die 11. Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Reduktion einer Verbindung der Formel XV zu einer Verbindung der Formel XVI. Die in dieser Stufe verwendeten Reaktionsbedingungen sind gleich den vorstehend in der 7. Stufe beschriebenen.
  • Die 12. Stufe dieses Verfahrens besteht in der Herstellung einer Verbindung der Formel XVII und kann durchgeführt werden durch Entfernen der Carbonyl-Schutzgruppe von der Verbindung der Formel XVI. Die Natur dieser Reaktion hängt von der Natur der Carbonyl-Schutzgruppe ab, die entfernt werden soll. Ist die Schutzgruppe eine Dialkoxygruppe (z. B. Dimethoxy oder Diäthoxy) oder Alkylendioxygruppe (z. B. Methylendioxy oder Äthylendioxy), so kann sie entfernt werden durch Behandlung der Verbindung der Formel XVI mit einem Gemisch einer Säure und eines wäßrigen Lösungsmittels, z. B. Essigsäure/ Wasser, verdünnte Chlorwasserstoffsäure/wäßriges Aceton, verdünnte Chlorwasserstoffsäure/wäßriges Acetonitril oder verdünnte Schwefelsäure/wäßriges Aceton. Eine derartige Reaktion entfernt normalerweise gleichzeitig die Hydroxyl-Schutzgruppe.
  • Ist die Carbonyl-Schutzgruppe eine Alkylendithiogruppe (z. B. eine Äthylendithio- oder Trimethylendithiogruppe), so kann sie durch Behandlung der Verbindung mit Quecksilber-II-Chlorid in Anwesenheit eines Lösungsmittels entfernt werden.
  • Die 13. Stufe dieses Verfahrens besteht im Schutz der Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel XVII, unter Bildung einer Verbindung der Formel II. Die für diese Stufe verwendeten Bedingungen sind im allgemeinen gleich den Verbindungen, die man in der 8. Stufe dieses Verfahrens anwendet.
  • In den vorstehend erwähnten Stufen kann, falls gewünscht, jede der gewünschten Verbindungen am Ende der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise abgetrennt werden, die so erhaltenen Verbindungen können weiter in üblicher Weise, z. B. durch Säulenchromatographie oder Dünnschichtchromatographie gereinigt werden. Darüber hinaus können, falls die erhaltene Verbindung aus einem Gemisch verschiedener geometrischer oder optischer Isomerer besteht, diese Isomeren im Gemisch verwendet werden, oder können sie in üblicher Weise vor einer nächsten Stufe getrennt werden.
    • Methode B
  • Eine alternative Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden, besteht in der Herstellung einer Verbindung der Formel IX oder X, wie vorstehend definiert, durch Oxidation einer Verbindung der Formel XXX °=c:50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin A eine Oxogruppe oder eine Carbonyl-Schutzgruppe darstellt, und anschließend, gegebenenfalls, Veresterung der so erhaltenen Carbonsäure. Die so erhaltene Verbindung weist die Formel XXXI °=c:90&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz8&udf54; &udf53;vu10&udf54;auf, in der Rª eine Hydroxylgruppe oder eine niedrig-Alkylgruppe bedeutet und A wie vorstehend definiert ist.
  • In der Verbindung der Formel XXXI kann Rª eine Hydroxyl- oder eine Alkoxygruppe bedeuten; sie stellt eine Alkoxygruppe dar, so kann diese gerad- oder verzweigtkettig sein und weist vorzugsweise 1- 4 Kohlenstoffatome auf; Beispiele hierfür sind Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und Isobutoxygruppen. A stellt eine Oxogruppe oder eine Carbonyl-Schutzgruppe dar, beispielsweise eine Dialkoxygruppe (z. B. Dimethoxy oder Diäthoxy), eine Alkylendioxygruppe (z. B. Äthylendioxy) oder eine Alkylendithiogruppe (z. B. Äthylendithio oder Trimethylendithio).
  • Die Oxidation der Verbindung der Formel XXX kann durchgeführt werden, unter Anwendung eines Oxidationsmittels, das dazu geeignet ist, Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung unter Bildung von Aldehydgruppen aufzuspalten, und das gegebenenfalls dazu geeignet ist, diese Aldehydgruppen weiter zu Carbonsäuregruppen zu oxidieren. Gewisse Oxidationsmittel können sowohl die oxidative Aufspaltung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung als auch die Oxidation der resultierenden Aldehydgruppen zu Carbonsäuregruppen bewirken. Andere Oxidationsmittel können nur die oxidative Aufspaltung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, unter Bildung von Aldehydgruppen bewirken, und es ist anschließend notwendig, andere Oxidationsmittel einzusetzen, um diese Aldehydgruppen in Carbonsäuregruppen umzuwandeln. Beispiele für Oxidationsmittel, die für die oxidative Aufspaltung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung unter Bildung von Aldehydgruppen geeignet sind, sind Natriummetaperjodat, Osmiumtetraoxid, Ozon und Zink/Essigsäure. Beispiele für Oxidationsmittel, die verwendet werden können, um die Aldehydgruppen in den so erhaltenen Verbindungen (gewöhnlich ohne Isolierung der Zwischenprodukt-Aldehydverbindung) in Carbonsäuregruppen umzuwandeln, sind Cromate [z. B. Chromsäureanhydrid/konzentrierte Schwefelsäure/Wasser (Jones Reagens), Natriumdichromat oder Kaliumdichromat], Permanganate (z. B. Natriumpermanganat oder Kaliumpermanganat) und Silberoxid. Beispiele für Oxidationsmittel, die verwendet werden können, um die Verbindung der Formel XXX direkt in die gewünschte Carbonsäureverbindung der Formel XXXI umzuwandeln sind: eine Kombination von Ozon und Wasserstoffperoxid; eine Kombination von Natriumperjodat und Kaliumpermanganat; und eine Kombination von Natriummetaperjodat und Rutheniumtetraoxid. Hinsichtlich der Natur des Lösungsmittels, das bei dieser Oxidationsreaktion verwendet wird, besteht keine Einschränkung, vorausgesetzt, daß dieses die Reaktion nicht negativ beeinflußt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind: Wasser; Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon; tertiäre Alkohole, wie t-Butanol; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff; organische Säuren, wie Essigsäure; oder ein Gemisch von Wasser und einem oder mehreren dieser in Wasser löslichen organischen Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht kritisch, jedoch werden relativ geringe Temperaturen bevorzugt, um Nebenreaktionen zu verringern. Vorzugsweise wird die Reaktion gewöhnlich bei einer Temperatur von -10°C bis Raumtemperatur durchgeführt. Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt von der Art des verwendeten Oxidationsmittels und der Reaktionstemperatur ab, sie liegt im allgemeinen bei 1-15 Stunden.
  • Nach beendeter Umsetzung kann das Produkt aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen werden. Ein Beispiel für eine derartige Technik wird im folgenden angegeben: Zusatz eines organischen Lösungsmittels zu dem Reaktionsgemisch; Waschen der organischen Phase mit Wasser; Trocknen der gewaschenen organischen Phase; und schließlich Abdestillieren des organischen Lösungsmittels.
  • Anschließend ist es günstig, die Carbonsäuregruppen der so erhaltenen Verbindung zu verestern. Die Veresterungsreaktion kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel und Veresterungsmittel, die für diese Veresterung verwendet werden können, sind die gleichen, wie die Bedingungen, Lösungsmittel und Veresterungsmittel, die in bezug auf die einen Teil des erfindungsgemäßen Verfahrens darstellende Veresterungsreaktion beschrieben wurden. Falls gewünscht, kann die so erhaltene Verbindung aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden, wobei sich Einzelheiten darüber, wie dies erzielt werden kann, ebenfalls aus der einen Teil des erfindungsgemäßen Verfahrens darstellenden Veresterungsreaktion ergeben.
  • Die Verbindung der Formel XXX stellt ebenfalls eine neue Verbindung dar und kann hergestellt werden beispielsweise durch die Verfahrensweise, die durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht wird: °=c:510&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz50&udf54; &udf53;vu10&udf54;
  • In den vorstehend angegebenen Formeln hat A die bereits angegebene Bedeutung; Rb stellt eine niedrig-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl- oder Isopropyl) oder eine Arylgruppe (z. B. Phenyl oder p-Tolyl) dar; und R&sup5; bedeutet eine niedrig-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl).
  • Die 1. Stufe in diesem Reaktionsschema besteht darin, eine Verbindung der Formel XXXIII herzustellen durch Reduktion einer Verbindung der Formel XXXII. Diese Reaktion kann durchgeführt werden durch Behandlung der Verbindung der Formel XXXII mit einem Reduktionsmittel in Anwesenheit eines Lösungsmittels. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Alkalialuminiumhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Äther, wie Äthyläther oder Tetrahydrofuran.
  • Die 2. Stufe dieses Reaktionsschemas besteht in der Reaktion der Verbindung der Formel XXXIII mit einem Sulfonylhalogenid der Formel RbSO&sub2;X (der in Rb wie vorstehend definiert ist und X ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom, darstellt) zur Bildung einer Verbindung der Formel XXXIV. Geeignete Sulfonylhalogenide sind beispielsweise Methansulfonylchlorid und p-Toluolsulfonylchlorid. Die Reaktion führt man vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Triäthylamin, Pyridin oder 2,6-Lutidin durch.
  • Die 3. Stufe dieses Reaktionsschemas besteht in der Behandlung der Verbindung der Formel XXXIV mit einem Alkalicyanid in Anwesenheit eines Lösungsmittels. Das Alkalicyanid ist vorzugsweise Natriumcyanid oder Kaliumcyanid. Hinsichtlich der Natur des Lösungsmittels besteht keine Einschränkung; Beispiele hierfür sind: Wasser; Alkohole, wie Methanol oder Äthanol; Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon; Dialkyl-aliphatische-Säureamide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Dialkylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; oder Phosphorsäuretriamide, wie HMPA; alternativ kann ein Gemisch von Wasser mit einem oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel verwendet werden.
  • In der 4. Stufe wird die in der 3. Stufe hergestellte Verbindung der Formel XXXV alkoholisiert durch Behandlung mit einem Alkohol der Formel R&sup5;OH in Anwesenheit einer Säure. Die Säure ist vorzugsweise eine anorganische Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.
  • In der 5. Stufe wird die in der 4. Stufe hergestellte Verbindung der Formel XXXVI einer Dieckmann-Kondensation unterzogen. Diese kann in üblicher Weise durchgeführt werden, unter Verwendung einer Base in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalialkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumäthoxid oder Kalium-t-butoxid; oder Alkalihydride, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Geeignete inerte Lösungsmittel sind: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; Dialkyl-aliphatische-Säureamide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; Dialkylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; und Phosphorsäuretriamide, wie HMPA.
  • Die 6. und letzte Stufe dieses Reaktionsschemas besteht in der Hydrolyse und Decarboxylierung der in der 5. Stufe erhaltenen Verbindung der Formel XXXVII und anschließend gegebenenfalls Schutz der Carbonylgruppe der so erhaltenen Verbindung.
  • Die einleitende Hydrolyse und Decarboxylierung können durchgeführt werden durch Erwärmen der Verbindung der Formel XXXVII unter Rückfluß mit einem Gemisch einer anorganischen Säure und einer organischen Säure, in üblicher Weise. Geeignete Mineralsäuren sind verdünnte Chlorwasserstoffsäure, verdünnte Schwefelsäure oder verdünnte Perchlorsäure, und geeignete organische Säuren sind Essigsäure oder Propionsäure.
  • Die Carbonylgruppe in der resultierenden Verbindung der Formel XXXX °=c:50&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz4&udf54; &udf53;vu10&udf54;kann in dem Fachmann bekannter Weise geschützt werden. Verbindungen, die zur Bildung der Schutzgruppe verwendet werden können, sind beispielsweise: Orthoameisensäureester, die Ketale bilden, wie Methylorthoformiat oder Äthylorthoformiat; Alkylenglykole, die cyclische Ketale bilden, wie Äthylenglykol; und Alkylenthioglykole, die cyclische Thioketale bilden, wie Äthylendithioglykol oder Trimethylendithioglykol.
  • In jeder dieser Stufen können die gewünschten Verbindungen abgetrennt werden aus dem Reaktionsgemisch durch Behandeln der Reaktionsgemische in üblicher Weise nach Beendigung der Umsetzung. Falls gewünscht, können die so erhaltenen Verbindungen weiter durch Standardtechniken gereinigt werden, z. B. Säulenchromatographie oder Dünnschichtchromatographie.
  • Die erfindungsgemäßen Carbacyclinverbindungen können anschließend hergestellt werden unter Verwendung der so erhaltenen Verbindung der Formel XXXI anstelle der Verbindung der Formel IX oder X in der Verfahrensweise, die als Methode A beschrieben wurde.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Herstellungsverfahren 1-23 veranschaulichen die Methode A, wohingegen die weiteren Herstellungsverfahren die Methode B erläutern.
    • Beispiel 1 Methylester von 6,9α-Methylen-11α,15α-di-(2-tetrahydropyranyloxy)- prost-5,13(E)-diensäure
  • OTHP = Tetrahydropyranyloxy
  • Zu 996 mg 3α-(2-Tetrahydropyranyloxy)-4β-[3&min;α-(2&min;&min;-tetrahydropyranyloxy)- 1&min;-octenyl]-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan wurde eine Ylid- Lösung gefügt, hergestellt aus 17,9 g Triphenylphosphin-ε-carboxybutylbromid und einer Lösung des Dimethylsulfoxidanions (hergestellt aus 3,63 g einer 55%igen Lösung von Natriumhydrid in Öl und 200 ml Dimethylsulfoxid) in Dimethylsulfoxid gefügt. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Argon-Atmosphäre stehengelassen. Anschließend wurden Eiswasser und schließlich Essigsäure zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde mit Diäthyläther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther verestert und anschließend durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt, unter Bildung von 1,165 g des gewünschten Produkts in Form eines Öls.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1740.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 0,90 (3H, Triplett);
      3,66 (3H, Singulett);
      4,70 (2H, Multiplett);
      5,40 (3H, Multiplett).
    Beispiel 2 Methylester von 6,9α-Methylen-11α,15β-di-(2-tetrahydropyranyloxy)- prost-5,13(E)-diensäure
  • In der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 wurde die Reaktion einer Ylid-Lösung mit anschließender Behandlung des Reaktionsgemischs durchgeführt, wobei jedoch 1,247 g 3α-(2-Tetrahydropyranyloxy)- 4β-[3&min;β-(2&min;&min;-tetrahydropyranyloxy)-1&min;-octenyl]-7-oxobicyclo-[3,3,0]- octan verwendet wurden und 1,460 g des gewünschten Produkts in Form eines Öls erhalten wurden.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1740.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 0,90 (3H, Triplett);
      3,70 (3H, Singulett);
      4,74 (2H, Multiplett);
      5,40 (3H, Multiplett).
    Beispiel 3 Methylester von 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-prost-5,13(E)- diensäure
  • Zu 40 ml einer Lösung aus 1,165 g Methyl-6,9α-methylen-11α,15α- di-(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-5,13(E)-dienoat in Essigsäure wurden 20 ml Wasser und 10 ml Tetrahydrofuran gefügt, und das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumchlorid wurde anschließend zugefügt, und das resultierende Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt, wobei man 376 mg der gewünschten Verbindung erhielt.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1735, 3350.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 3,75 (3H, Singulett);
      5,22 (1H, Triplett);
      5,45 (2H, Multiplett).
    Beispiel 4 Methylester von 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-prost-5,13(E)- diensäure
  • In der gleichen Weise, wie im Beispiel 3, wurde die Reaktion mit Essigsäure und anschließender Behandlung des Reaktionsgemischs durchgeführt, wobei 1,140 g des Methylesters von 6,9α-Methylen- 11α,15β-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-5,13(E)-diensäure verwendet wurden, unter Bildung von 518 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1740, 3370.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 3,68 (3H, Singulett);
      5,24 (1H, Triplett);
      5,62 (2H, Multiplett).
    Beispiel 5 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxyprost-5(E),13(E)-diensäure und 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxyprost-5(Z),13(E)-diensäure
  • Ein Gemisch von 200 mg Methyl-6,9α-methylen-11α,15α-dihydroxyprost- 5,13(E)-dienoat und 10 ml einer 5%igen Lösung von Kaliumhydroxid in wäßrigem Methanol (Wasser : Methanol = 3 : 7 Vol./Vol.) wurde bei Raumtemperatur während 4,5 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure angesäuert. Eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumchlorid wurde anschließend zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt. Aus den weniger polaren Fraktionen erhielt man 35 mg einer kristallinen Verbindung (das gewünschte 5(Z)-Isomere). Dieses wurde aus einem gemischten Lösungsmittel aus Äthylacetat und Hexan in einem Volumenverhältnis von 3 : 7 umkristallisiert, unter Bildung der Kristalle vom Fp.=89-91°C. Aus den polareren Fraktionen erhielt man 123 mg des gewünschten Produkts als kristalline Verbindung (5E-Isomeres). Beim Umkristallisieren aus einem gemischten Lösungsmittel aus Äthylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 3 : 7, erhielt man Kristalle vom Fp.=68-69°C. 5Z-Isomeres Infrarot-Absorptionsspektrum (geschmolzener Film) ν max cm-1:
    • 1710, 3350.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 0,97 (3H, Triplett);
      3,70 (1H, Multiplett);
      4,05 (1H, Multiplett);
      5,25 (1H, Multiplett);
      5,53 (2H, Multiplett).
    5E-Isomeres Infrarot-Absorptionsspektrum (geschmolzener Film) ν max cm-1:
    • 1710, 3350.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 0,89 (3H, Triplett);
      3,70 (1H, Multiplett);
      4,05 (1H, Multiplett);
      5,28 (1H, Multiplett);
      5,55 (2H, Multiplett).
    Beispiel 6 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxyprost-5(E),13(E)-diensäure und 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxyprost-5(Z),13(E)-diensäure
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 5 wurde eine Hydrolysereaktion mit anschließender Behandlung des Reaktionsgemischs durchgeführt, wobei jedoch 518 mg des Methylesters von 6,9α-Methylen-11α,15β- dihydroxyprost-5,13(E)-diensäure verwendet wurde, unter Bildung von 142 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls (5Z-Isomeres) aus den weniger polaren Fraktionen und von 379 mg einer öligen Verbindung (5E-Isomeres) aus den polareren Fraktionen. 5Z-Isomeres Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1710, 3350.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 0,89 (3H, Triplett);
      3,70 (1H, Multiplett);
      4,10 (1H, Multiplett);
      5,30 (1H, Multiplett);
      5,65 (2H, Multiplett).
    5E-Isomeres Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1710, 3350.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 0,89 (3H, Triplett);
      3,70 (1H, Multiplett);
      4,10 (1H, Multiplett);
      5,30 (1H, Multiplett);
      5,65 (2H, Multiplett).
    Beispiel 7 Methylester von 6,9α-Methylen-11α,15α-di-(2-tetrahydropyranyloxy)- 20-isopropylidenprost-5,13(E)-diensäure
  • Wie in Beispiel 1 wurde eine Ylid-Lösung zur Reaktion gebracht, und das Gemisch wurde anschließend behandelt, wobei man jedoch 1,25 g 3α-(2-Tetrahydropyranyloxy)-4β-[3α&min;-(2&min;&min;-tetrahydropyranyloxy)- 9&min;-methyl-1&min;,8&min;-decadienyl]-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan verwendete, unter Bildung von 978 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1745.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 3,31 (3H, Singulett);
      4,68 (2H, Multiplett);
      5,10 (2H, Multiplett);
      5,50 (2H, Multiplett).
    Beispiel 8 Methylester von 6,9α-Methylen-11α,15β-di-(2-tetrahydropyranyloxy)- 20-isopropylidenprost-5,13(E)-diensäure
  • Eine Ylid-Lösung wurde zur Reaktion gebracht und behandelt, wie im Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1,25 g 3α-(2-Tetrahydropyranyloxy)- 4β-[3&min;β-(2&min;&min;-tetrahydropyranyloxy)-9&min;-methyl-1&min;,8&min;- decadienyl]-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan, unter Bildung von 756 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1745.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 3,31 (3H, Singulett);
      4,68 (2H, Multiplett);
      5,10 (2H, Multiplett);
      5,60 (2H, Multiplett).
    Beispiel 9 Methylester von 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-20-isopropylidenprost- 5,13(E)-diensäure
  • Eine essigsaure Lösung wurde umgesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde behandelt, wie im Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 970 mg des Methylesters von 6,9α-Methylen-11α,15α- dihydroxy-20-isopropyliden-prost-5,13(E)-diensäure, unter Bildung der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 3380, 1740.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 1,59 (3H, Singulett);
      1,68 (3H, Singulett);
      3,65 (3H, Singulett);
      5,10 (2H, Multiplett);
      5,49 (2H, Multiplett).
    Beispiel 10 Methylester von 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-20-isopropyliden- prost-5,13(E)-diensäure
  • Die Reaktion einer essigsauren Lösung mit anschließender Behandlung des Reaktionsgemischs wurde, wie im Beispiel 3 durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 470 mg des Methylesters von 6,9α-Methylen- 11α,15β-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-5,13(E)- diensäure, unter Bildung der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 3350, 1740.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 1,60 (3H, Singulett);
      1,68 (3H, Singulett);
      3,65 (3H, Singulett);
      5,20 (2H, Multiplett);
      5,62 (2H, Multiplett).
    Beispiel 11 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-20-isopropyliden-prost-5,13(E)- diensäure und 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-20-isopropyliden- prost-5(Z),13(E)-diensäure
  • Eine Hydrolysereaktion und die anschließende Behandlung des Reaktionsgemischs wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 5 durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 591 mg des Methylesters von 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-20-isopropylidenprost-5,13(E)- diensäure, unter Bildung eines Öls (5Z-Isomeres) aus den weniger polaren Fraktionen und eines weiteren Öls (5E-Isomeres) aus den polareren Fraktionen. Das 5E-Isomere kristallisierte und wies einen Schmelzpunkt von 66-67°C auf. 5Z-Isomeres °=c:120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 3450, 1710, 965.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 1,60 (3H, Singulett);
      1,68 (3H, Singulett);
      3,85 (2H, Multiplett);
      5,22 (2H, Multiplett);
      5,55 (2H, Multiplett).
    5E-Isomeres °=c:120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 3450, 1710, 965.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 1,60 (3H, Singulett);
      1,68 (3H, Singulett);
      3,85 (2H, Multiplett);
      5,22 (2H, Multiplett);
      5,55 (2H, Multiplett).
    Beispiel 12 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-20-isopropyliden-prost-5(E),13(E)- diensäure und 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-20-isopropyliden- prost-5(Z),13(E)-diensäure
  • Eine Hydrolysereaktion mit anschließender Behandlung des Reaktionsgemischs wurde in gleicher Weise, wie in Beispiel 5, durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 591 mg des Methylesters von 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-20-isopropylidenprost-5,13(E)- diensäure, unter Bildung einer öligen Verbindung (5Z-Isomeres) aus den weniger polaren Fraktionen und einer weiteren öligen Verbindung (5E-Isomeres) aus den polareren Fraktionen. 5Z-Isomeres °=c:120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 3450, 1710, 965.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 1,60 (3H, Singulett);
      1,70 (3H, Singulett);
      3,92 (2H, Multiplett);
      5,33 (2H, Multiplett);
      5,63 (2H, Multiplett).
    5E-Isomeres °=c:120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 3450, 1710, 965.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 1,60 (3H, Singulett);
      1,70 (3H, Singulett);
      3,92 (2H, Multiplett);
      5,33 (2H, Multiplett);
      5,63 (2H, Multiplett).
    Beispiel 13 Methylester von 6,9α-Methylen-11α,15-di-(2-tetrahydropyranyloxy)- 17R-methyl-20-isopropylidenprost-5,13(E)-diensäure
  • Die Reaktion einer Ylid-Lösung mit anschließender Behandlung des Reaktionsgemischs wurde in gleicher Weise, wie in Beispiel 1, durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 1,20 g 3α-(2-Tetrahydropyranyloxy)- 4β-[3&min;-(2&min;&min;-tetrahydropyranyloxy)-5&min;R,9&min;-dimethyl-1&min;,8&min;- decadienyl]-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan, unter Bildung von 908 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1740.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 0,91 (3H, Doublett);
      3,68 (3H, Singulett);
      5,30 (4H, Multiplett).
    Beispiel 14 Methylester von 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17R-methyl-20- isopropylidenprost-5,13(E)-diensäure und Methylester vom 6,9α- Methylen-11α,15β-di-hydroxy-17R-methyl-20-isopropylidenprost- 5,13(E)-diensäure
  • Die Reaktion einer Essigsäurelösung unter Behandlung des Reaktionsgemischs wurden wie in Beispiel 3 durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 1,15 g des Methylesters von 6,9α-Methylen-11α,15-di- (2&min;-tetrahydropyranyloxy)-17R-methyl-20-isopropylidenprost-5,13(E)- diensäure, unter Bildung des 15β-Isomeren aus den weniger polaren Fraktionen (2 Flecken; dieses Gemisch kann in 2 optische Isomere aufgespalten werden). Anschließend erhielt man das optische Isomere I des 15α-Isomeren aus den Fraktionen, die polarer sind, als die des 15β-Isomeren, und das optische Isomere II des 15α-Isomeren erhielt man aus den polarsten Fraktionen. 15β-Isomeres Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1735,3400.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 0,90 (3H, Dublett);
      3,63 (3H, Singulett);
      5,10 (2H, Multiplett);
      5,53 (2H, Multiplett).
    Optisches Isomeres I des 15α-Isomeren Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1750, 3400.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 0,91 (3H, Dublett);
      3,68 (3H, Singulett);
      5,18 (2H, Multiplett);
      5,48 (2H, Multiplett).
    Optisches Isomeres II des 15α-Isomeren Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1740, 3400.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 0,90 (3H, Dublett);
      3,63 (3H, Singulett);
      5,15 (2H, Multiplett);
      5,48 (2H, Multiplett).
    Beispiel 15 6,9α-Methylen-11α,15β-dihydroxy-17R-methyl-20-isopropylidenprost- 5,13(E)-diensäure
  • Eine Hydrolyse und anschließende Behandlung des Reaktionsgemischs wurden in gleicher Weise, wie in Beispiel 5, durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 290 mg des Methylesters von 6,9α-Methylen- 11α,15β-dihydroxy-17R-methyl-20-isopropylidenprost-5,13(E)-diensäure, unter Bildung der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1710, 3350.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 0,90 (3H, Dublett);
      1,61 (3H, Singulett);
      1,70 (3H, Singulett);
      5,20 (2H, Multiplett);
      5,60 (2H, Multiplett).
    Beispiel 16 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17R-methyl-20-isopropylidenprost- 5(Z),13(E)-diensäure (optisches Isomeres I) und 6,9α-Methylen- 11α,15α-dihydroxy-17R-methyl-20-isopropylidenprost-5(E),13(E)- diensäure (optisches Isomeres I)
  • Eine Hydrolyse und Behandlung des Reaktionsgemischs wurden wie im Beispiel 5 durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 93 mg des Methylesters von 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17R-methyl-20- isopropylidenprost-5,13(E)-diensäure (optisches Isomeres I), unter Bildung der gewünschten Verbindung (5Z-Isomeres) in Form eines Öls, aus den weniger polaren Fraktionen und einer weiteren gewünschten Verbindung (5E-Isomeres) als Öl aus den polareren Fraktionen. 5Z-Isomeres (optisches Isomeres I) °=c:120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1710, 3350.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 0,91 (3H, Dublett);
      1,61 (3H, Singulett);
      1,68 (3H, Singulett);
      5,17 (2H, Multiplett);
      5,48 (2H, Multiplett).
    5E-Isomeres (optisches Isomeres I) °=c:120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1710, 3350.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 0,92 (3H, Dublett);
      1,61 (3H, Singulett);
      1,68 (3H, Singulett);
      5,17 (2H, Multiplett);
      5,48 (2H, Multiplett).
    °=c:20&udf54;&udf53;vu10&udf54;Ä&udf57;°Ka&udf56;À@X:20:D&udf54;¤=¤+¤28,1ijÆÆ(C=1, CHClË)&udf50; Beispiel 17 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17R-methyl-20-isopropylidenprost- 5(Z),13(E)-diensäure (optisches Isomeres II) und 6,9α- Methylen-11α,15α-dihydroxy-17R-methyl-20-isopropylidenprost- 5(E),13(E)-diensäure (optisches Isomeres II)
  • Eine Hydrolyse und Behandlung des Reaktionsgemischs wurden, wie in Beispiel 5, durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 91 mg des Methylesters von 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17R-methyl- 20-isopropylidenprost-5,13(E)-diensäure (optisches Isomeres II), unter Bildung einer Verbindung (5Z-Isomeres) in Form eines Öls, aus den weniger polaren Fraktionen und einer weiteren Verbindung (5E-Isomeres) als Öl aus den polareren Fraktionen. 5Z-Isomeres (optisches Isomeres II) °=c:120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1710, 3350.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 0,90 (3H, Dublett);
      1,60 (3H, Singulett);
      1,68 (3H, Singulett);
      5,18 (2H, Multiplett);
      5,47 (2H, Multiplett).
    5E-Isomeres (optisches Isomeres II) °=c:120&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz11&udf54; &udf53;vu10&udf54;Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1710, 3350.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 0,90 (3H, Dublett);
      1,60 (3H, Singulett);
      1,68 (3H, Singulett);
      5,18 (2H, Multiplett);
      5,47 (2H, Multiplett).
    °=c:20&udf54;&udf53;vu10&udf54;Ä&udf57;°Ka&udf56;À@X:20:D&udf54;¤=¤þ¤38,2ijÆÆ(C=1, CHClË)&udf50; Herstellungsverfahren 1 3α-(3-Phenylpropyl)-4α-carboxycyclopentanon
  • In einem Gemisch aus 300 ml Essigsäure und 300 ml verdünnter, wäßriger Chlorwasserstoffsäure wurden 83,5 g 2β,4α-Dimethoxycarbonyl- 3α-(3-phenylpropyl)-cyclopentanon [das hergestellt worden war nach der in Tetrahedron Letters, 101 (1976), beschriebenen Verfahrensweise] gelöst, und das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden 45 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wurde eine gesättigte, wäßrige Lösung von Natriumchlorid zugefügt, und das resultierende Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt, unter Bildung von 52,1 g der gewünschten Verbindung als kristalline Verbindung. Die kristalline Verbindung wurde aus einem gemischten Lösungsmittel von Äthylacetat und Hexan (3 : 7 Vol.) umkristallisiert, unter Bildung von Kristallen vom Fp.=76-78°C.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (geschmolzener Film) ν max cm-1:
    • 1705, 1740.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 7,22 (5H, Singulett);
      10,47 (1H, Singulett).
    Herstellungsverfahren 2 3α-(3&min;-Phenylpropyl)-4α-methoxycarbonylmethyl-cyclopentanon
  • Zu 2 ml einer Lösung von 496 mg 3α-(3&min;-Phenylpropyl)-4α-carboxycyclopentanon, gelöst in Benzol, wurden 2 ml Oxalylchlorid gefügt, und das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurde eine Lösung aus Diazomethan in Äther (hergestellt unter Verwendung von 7 g Diazald) gefügt, und das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, und der so erhaltene Rückstand (der die rohe Diazoketonverbindung enthielt) wurde in einem Gemisch von 10 ml Methanol und 5 ml Triäthylamin gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde 1 g Silberbenzoat gefügt, und das resultierende Gemisch wurde 20 Minuten gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand wurde mit Äthylacetat nach Zusatz von gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt, unter Bildung von 399 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1742.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 3,72 (3H, Singulett);
      7,34 (5H, Singulett).
    Herstellungsverfahren 3 3α-(3&min;-Phenyl-2&min;-propenyl)-4α-methoxycarbonylmethyl-cyclopentanon
  • Zu 6 ml einer Lösung von 376 mg 3α-(3&min;-Phenylpropyl)-4α-methoxycarbonylmethyl- cyclopentanon in Tetrachlorkohlenstoff wurden 200 mg N-Bromsuccinimid sowie eine katalytische Menge Azobisisobutyronitril gefügt, und das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluß erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Succinimid durch Filtrieren entfernt, und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat abdestilliert, unter Bildung einer rohen Bromverbindung. Die rohe Bromverbindung wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die resultierende Lösung wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer äthanolischen Lösung von Natriumselenophenol (hergestellt unter Verwendung von 240 mg Diphenyldiselenid, 64 mg Natriumborhydrid und 10 ml Äthanol) getropft, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Nach der Zugabe von 2 g Magnesiumsulfat wurden 0,6 ml einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung tropfenweise zugesetzt. Nach 2stündigem Rühren wurde verdünntes wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt, unter Bildung von 322 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1738.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 3,70 (3H, Singulett);
      6,12 (1H, Multiplett);
      6,55 (1H, Dublett);
      7,36 (5H, Singulett).
    Herstellungsverfahren 4 3α,4α-Dimethoxycarbonylmethylcyclopentanon
  • Zu 4 ml einer Lösung aus 85 mg 3α-(3&min;-Phenyl-2&min;-propenyl)-4α- methoxycarbonylmethylcyclopentanon, gelöst in Tetrahydrofuran, wurden 2 ml Wasser und 200 mg Natriummetaperjodat gefügt, und anschließend wurde eine katalytische Menge Osmiumtetraoxid zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden und 15 Minuten gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert, nach Zusatz von gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde in 3 ml Aceton gelöst, 0,5 ml Jones-Reagens wurden zu der resultierenden Lösung unter Eiskühlen gefügt, und anschließend wurde das Gemisch 15 Minuten stehengelassen. Nach beendeter Umsetzung wurde die überschüssige Menge des Reagens mit Isopropylalkohol zersetzt, und nach dem Zusatz von gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid wurde das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Die so erhaltene rohe Carboxy-Verbindung wurde nach Veresterung mit Diazomethan gelöst in Äther, gereinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel, unter Bildung von 60 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1735.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 3,78 (6H, Singulett).
    Herstellungsverfahren 5 1,1&min;-Äthylendioxy-3α,4α-dimethoxycarbonylmethylcyclopentan
  • Zu 50 ml einer Lösung von 470 mg 3α,4α-Dimethoxycarbonylmethylcyclopentanon, gelöst in Benzol, wurden 2 ml Äthylenglykol sowie eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure gefügt, und das resultierende Gemisch wurde unter entwässernden Bedingungen erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wurde verdünntes wäßriges Natriumbicarbonat, und das resultierende Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt, unter Bildung von 336 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1740.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 3,70 (6H, Singulett);
      3,90 (4H, Singulett).
    Herstellungsverfahren 6 4β-Methoxycarbonyl-7,7&min;-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan-3-on
  • Zu 5 ml einer Lösung aus 120 mg 1,1&min;-Äthylendioxy-3α,4α-dimethoxycarbonylmethylcyclopentan, -gelöst in Dimethylsulfoxid, wurden 0,8 ml einer methanolischen Lösung von Natriummethoxid (enthaltend Natriummethoxid, entsprechend 9,5 mg Na) gefügt, und das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten auf eine Temperatur erwärmt, bei der das Methanol abdestillierte. Anschließend wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde stehengelassen, mit wäßriger Essigsäure neutralisiert und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt, unter Bildung von 73 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1620, 1665. 1730, 1755.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 3,78 (3H, Singulett);
      3,90 (4H, Singulett).
    Herstellungsverfahren 7 3α-Hydroxy-4β-methoxycarbonyl-7,7&min;-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]- octan
  • Zu 5 ml einer Lösung aus 250 mg 4β-Methoxycarbonyl-7,7&min;-äthylendioxybicyclo- [3,3,0]-octan-3-on, gelöst in wasserfreiem Methanol, wurden unter Eiskühlung 35 mg Natriumborhydrid gefügt. Nach 13 Minuten wurde das überschüssige Reagens mit Essigsäure zersetzt; wäßriges gesättigtes Natriumchlorid wurde zugesetzt; und das resultierende Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt, unter Bildung von 145 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1730, 3450.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 3,75 (3H, Singulett);
      3,98 (4H, Singulett);
      4,33 (1H, Multiplett).
    Herstellungsverfahren 8 3α-(2&min;-Tetrahydropyranyloxy)-4β-methoxycarbonyl-7,7&min;-äthylendioxybicyclo- [3,3,0]-octan
  • Zu 5 ml einer Lösung aus 140 mg 3α-Hydroxy-4β-methoxycarbonyl- 7,7&min;-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan in wasserfreiem Benzol wurden 0,6 ml Dihydropyran und eine katalytische Menge Pikrinsäure gefügt, und das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde unter Eiskühlung stehengelassen. Anschließend wurde Äthylacetat zu dem Reaktionsgemisch gefügt, und die resultierende Mischung wurde nach dem Waschen mit verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat und anschließend Wasser getrockne t. Der nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillieren erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, unter Verwendung von Aluminiumoxid (Stufe III), unter Bildung von 173 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1735.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 3,70 (3H, Singulett);
      3,90 (4H, Singulett);
      4,62 (1H, Multiplett).
    Herstellungsverfahren 9 3α-(2&min;-Tetrahydropyranyloxy)-4β-hydroxymethyl-7,7&min;-äthylendioxybicyclo- [3,3,0]-octan
  • Zu 7 ml einer Lösung aus 165 mg 3α-(2&min;-Tetrahydropyranyloxy)-4β- methoxycarbonyl-7,7&min;-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan in Äther wurden 130 mg Lithiumaluminiumhydrid unter Eiskühlung gefügt, und das resultierende Gemisch wurde 20 Minuten gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurden 0,51 ml 4%iges wäßriges Natriumhydroxyd zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Der so gebildete weiße Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt, unter Bildung von 84 mg des gewünschten Produkts in Form eines Öls.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 3450.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 3,82 (4H, Singulett);
      4,55 (1H, Multiplett).
    Herstellungsverfahren 10 3α-(2&min;-Tetrahydropyranyloxy)-4β-(3&min;-oxo-1&min;-octenyl)-7,7&min;-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan
  • -
  • Zu 5 ml einer Lösung aus 100 mg 3α-(2&min;-Tetrahydropyranyloxy)-4β- hydroxymethyl-7,7&min;-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan in 5 ml Methylenchlorid wurde eine Lösung des Chromsäureanhydrid-Pyridin- Komplexes in Methylenchlorid (hergestellt aus 500 mg Chromsäureanhydrid, 0,7 ml Pyridin und 15 ml Methylenchlorid) gefügt, und die resultierende Mischung wurde 10 Minuten unter Eiskühlung stehengelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde eine überschüssige Äthermenge zugefügt, und die organische Schicht wurde nacheinander mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid, verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat und anschließend gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Die so erhaltene rohe Aldehydverbindung wurde ohne Reinigung in 5 ml Äther gelöst, und nach Zusatz von 130 mg 2-Oxoheptyliden- tri-normal-butylphosphoran wurde das resultierende Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der verbleibende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt, unter Bildung von 98 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1620, 1670, 1685.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 3,90 (4H, Singulett);
      4,65 (1H, Multiplett);
      6,50 (2H, Multiplett).
    Herstellungsverfahren 11 3α-(2&min;-Tetrahydropyranyloxy)-4β-(3&min;-hydroxy-1&min;-octenyl)-7,7&min;- äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan
  • Zu 6 ml einer Lösung aus 95 mg 3α-(2&min;-Tetrahydropyranyloxy)-4β- (3&min;-oxo-1&min;-octenyl)-7,7&min;-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan in wasserfreiem Methanol wurden 150 mg Natriumborhydrid unter Eiskühlung gefügt, und das resultierende Gemisch wurde 10 Minuten stehengelassen. Anschließend wurde Essigsäure zugesetzt, um überschüssiges Reagens zu zerstören,und gesättigtes wäßriges Natriumchlorid wurde zugesetzt, worauf mit Äthylacetat extrahiert wurde. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und man erhielt die gewünschte Verbindung als Öl.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 3450.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 0,90 (3H, Triplett);
      3,90 (4H, Singulett);
      4,67 (1H, Multiplett);
      5,58 (2H, Multiplett).
    Herstellungsverfahren 12 3α-Hydroxy-4β-(3&min;α-hydroxy-1&min;-octenyl)-7-oxobicyclo-[3,3,0]- octan und 3α-Hydroxy-4β-(3&min;β-hydroxy-1&min;-octenyl)-7-oxobicyclo- [3,3,0]-octan
  • Zu 100 ml einer Lösung von 4,80 g 3α-(2&min;-Tetrahydropyranyloxy)- 4β-(3&min;-hydroxy-1&min;-octenyl)-7,7&min;-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan in wäßrigem Aceton (Wasser : Aceton = 3 : 7) wurden 2,5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure gefügt, und das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde unter Eiskühlung und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Verdünntes, wäßriges Natriumbicarbonat und gesättigtes wäßriges Natriumchlorid wurden anschließend zugefügt, worauf mit Äther extrahiert wurde. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt, unter Bildung von 580 mg der gewünschten Verbindung (3&min;β-Isomeres) in Form eines Öls aus den weniger polaren Fraktionen und von 1,267 g einer weiteren gewünschten Verbindung (3&min;α-Isomeres) in Form eines Öls aus den polareren Fraktionen. 3&min;β-Isomeres Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1732, 3380.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 0,90 (3H, Triplett);
      4,03 (2H, Multiplett);
      5,61 (2H, Multiplett).
    3&min;α-Isomeres Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1733, 3380.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 0,89 (3H, Triplett);
      3,80 (2H, Multiplett);
      5,50 (2H, Multiplett).
    Herstellungsverfahren 13 3α-(2&min;-Tetrahydropyranyloxy)-4β-[3&min;α-(2&min;&min;-tetrahydropyranyloxy)- 1&min;-octenyl]-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan
  • Zu 12 ml einer Lösung von 500 mg 3α-Hydroxy-4β-(3&min;α-hydroxy-1&min;- octenyl)-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan in wasserfreiem Benzol wurden 8 ml Dihydropyran und eine katalytische Menge Pikrinsäure gefügt, und das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch als solches durch Säulenchromatographie gereinigt, unter Verwendung von Aluminiumoxid, wobei man 800 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhielt.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1740.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 0,90 (3H, Triplett);
      4,67 (2H, Multiplett);
      5,50 (2H, Multiplett).
    Herstellungsverfahren 14 3α-(2&min;-Tetrahydropyranyloxy)-4β-[3&min;β-(2&min;&min;-tetrahydropyranyloxy)- 1&min;-octenyl]-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan
  • Die Reaktion mit Dihydropyran und Nachbehandlung des Reaktionsgemischs wird im Beispiel 13 durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 710 mg 3α-Hydroxy-4β-(3&min;β-hydroxy-1&min;-octenyl)-7- oxobicyclo-[3,3,0]-octan, unter Bildung von 1,247 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1740.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 0,89 (3H, Triplett);
      4,66 (2H, Multiplett);
      5,50 (2H, Multiplett).
    Herstellungsverfahren 15 3α-(2&min;-Tetrahydropyranyloxy)-4β-(3&min;-oxo-9&min;-methyl-1&min;,8&min;-decadienyl)- 7,7&min;-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan
  • 648 mg 52,9% Natriumhydrid in Öl wurden mit wasserfreiem Petroläther zur Entfernung des Öls gewaschen, und der Rückstand wurde in 25 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der Suspension wurden 15 ml einer Lösung aus 5,08 g 2-Oxo-8-methyl-7-nonenylphosphonat in Tetrahydrofuran gefügt, und das resultierende Gemisch wurde weitere 3 Stunden 30 Minuten gerührt. Zu der Lösung wurden 20 ml einer Lösung von 2,50 g 3α-(2&min;-Tetrahydropyranyloxy)-4β-formyl- 7,7&min;-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan in Tetrahydrofuran gefügt, die in gleicher Weise, wie im Herstellungsverfahren 10 erhalten worden war, und das resultierende Gemisch wurde weitere 45 Minuten gerührt. Nach beendeter Reaktion wurden Essigsäure und anschließend gesättigtes wäßriges Natriumchlorid zu dem Reaktionsgemisch gefügt, worauf mit Äther extrahiert wurde. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, unter Verwendung von Aluminiumoxid, wobei man die gewünschte Verbindung als Öl erhielt.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1630, 1675, 1700.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 1,60 (3H, Singulett);
      1,78 (3H, Singulett);
      3,93 (4H, Singulett);
      4,70 (1H, Multiplett);
      5,18 (1H, Triplett);
      6,50 (2H, Multiplett).
    Herstellungsverfahren 16 3α-(2&min;-Tetrahydropyranyloxy)-4β-(3&min;-hydroxy-9&min;-methyl-1&min;,8&min;- decadienyl)-7,7&min;-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan
  • Eine Reduktionsreaktion und die Nachbehandlung des Reaktionsgemischs wurden in gleicher Weise, wie beim Herstellungsverfahren 11 durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 290 mg 3α-(2&min;-Tetrahydropyranyloxy)- 4β-(3&min;-oxo-9&min;-methyl-1&min;,8&min;-decadienyl)-7,7&min;- äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan, unter Bildung der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 3450.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 3,87 (4H, Singulett);
      4,62 (1H, Multiplett);
      5,10 (1H, Triplett);
      5,54 (2H, Multiplett).
    Herstellungsverfahren 17 3α-Hydroxy-4β-(3&min;β-hydroxy-9&min;-methyl-1&min;,8&min;-decadienyl)-7-oxobicyclo- [3,3,0]-octan und 3α-Hydroxy-4β-(3&min;α-hydroxy-9&min;-methyl)- 1&min;,8&min;-decadienyl)-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan
  • Die Reaktion mit Chlorwasserstoffsäurelösung und Nachbehandlung des Reaktionsgemischs wurden, wie im Herstellungsverfahren 12, durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 3,485 g 3α-(2&min;-Tetrahydropyranyloxy)- 4β-(3&min;-hydroxy-9&min;-methyl-1&min;,8&min;-decadienyl)-7,7&min;- äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan, unter Bildung einer gewünschten Verbindung (3&min;β-Isomeres) in Form eines Öls aus den weniger polaren Fraktionen und einer weiteren gewünschten Verbindung (3&min;α-Isomeres) in Form eines Öls aus den polareren Fraktionen. 3&min;β-Isomeres Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 3400, 1735.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 1,80 (3H, Singulett);
      1,70 (3H, Singulett);
      5,15 (1H, Triplett),
      5,61 (2H, Multiplett).
    3&min;α-Isomeres Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 3400, 1735.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 1,57 (3H, Singulett);
      1,65 (3H, Singulett);
      5,10 (1H, Triplett);
      5,50 (2H, Multiplett).
    Herstellungsverfahren 18 3α-(2&min;-Tetrahydropyranyloxy)-4β-[3&min;α-(2&min;&min;-tetrahydropyranyloxy)- 9&min;-methyl-1&min;,8&min;-decadienyl]-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan
  • Die Reaktion mit Dihydropyran und Nachbehandlung des Reaktionsgemischs werden in gleicher Weise, wie im Herstellungsverfahren 13, durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 910 mg 3α-Hydroxy-4β- (3&min;α-hydroxy-9&min;-methyl-1&min;,8&min;-decadienyl)-7-oxobicyclo-[3,3,0]- octan, unter Bildung der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1740.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 5,10 (1H, Triplett);
      5,50 (2H, Multiplett).
    Herstellungsverfahren 19 3α-(2&min;-Tetrahydropyranyloxy)-4β-[3&min;β-(2&min;&min;-tetrahydropyranyloxy)- 9&min;-methyl-1&min;,8&min;-decadienyl]-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan
  • Die Reaktion mit Dihydropyran und Nachbehandlung des Reaktionsgemischs werden in gleicher Weise, wie im Beispiel 13, durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 510 mg 3α-Hydroxy-4β-(3&min;β-hydroxy- 9&min;-methyl-1&min;,8&min;-decadienyl)-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan, wobei man die gewünschte Verbindung in Form eines Öls erhielt.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1740.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 5,10 (1H, Triplett);
      5,60 (2H, Multiplett).
    Herstellungsverfahren 20 3α-(2&min;-Tetrahydropyranyloxy)-4β-(3&min;-oxo-5&min;R,9&min;-dimethyl-1&min;,8&min;- decadienyl)-7,7&min;-äthylendioxy-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan
  • Die Reaktion und Nachbehandlung wurden in gleicher Weise, wie im Herstellungsverfahren 15, durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 327 mg 52,9% Natriumhydrid in Öl, 2,74 g Dimethyl-2-oxo-4R,8- dimethyl-7-nonenylphosphonat und 1,20 g 3α-(2&min;-Tetrahydropyranyloxy)- 4β-formyl-7,7&min;-äthylen-dioxybicyclo-[3,3,0]-octan, das nach der Verfahrensweise des Herstellungsverfahrens 10 erhalten worden war, unter Bildung des gewünschten Produkts in Form eines Öls.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1625, 1665, 1690.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 0,90 (3H, Dublett);
      1,62 (3H, Singulett);
      1,67 (3H, Singulett);
      3,94 (4H, Singulett);
      6,50 (2H, Multiplett).
    Herstellungsverfahren 21 3α-(2&min;-Tetrahydropyranyloxy)-4β-(3&min;-dihydroxy-5&min;R,9&min;-dimethyl- 1&min;,8&min;-decadienyl)-7,7&min;-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan
  • Die Reduktionsreaktion und Nachbehandlung des Reaktionsgemischs wurden in gleicher Weise, wie im Herstellungsverfahren 11 durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 1,35 g 3α-(2&min;-Tetrahydropyranyloxy)- 4β-(3&min;-oxo-5&min;R,9&min;-dimethyl-1&min;,8&min;-decadienyl)-7,7&min;-äthylendioxy- cis-bicyclo-[3,3,0]-octan, unter Bildung der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 3480.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 3,88 (4H, Singulett);
      5,08 (1H, Multiplett);
      5,52 (2H, Multiplett).
    Herstellungsverfahren 22 3α-Hydroxy-4β-(3&min;-hydroxy-5&min;R,9&min;-dimethyl-1&min;,8&min;-decadienyl)- 7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan
  • Die Reaktion einer Chlorwasserstoffsäurelösung und die Nachbehandlung des Reaktionsgemischs wurden in gleicher Weise, wie beim Herstellungsverfahren 12, durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 1,31 g 3α-(2&min;-Tetrahydropyranyloxy)-4β-(3&min;-hydroxy-5&min;R,9&min;- dimethyl-1&min;,8&min;-decadienyl)-7,7&min;-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan, unter Bildung der gewünschten Verbindung (als Gemisch der Isomeren hinsichtlich der 3&min;-Stellung) in Form eines Öls.
  • Die Reaktion erfolgte in gleicher Weise bei Verwendung von Essigsäure und Wasser.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1740, 3400.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 0,91 (3H, Dublett);
      1,60 (3H, Singulett);
      1,67 (3H, Singulett);
      5,02 (1H, Multiplett);
      5,50 (2H, Multiplett).
    Herstellungsverfahren 23 3α-(2&min;-Tetrahydropyranyloxy)-4β-[3&min;-(2&min;&min;-tetrahydropyranyloxy)- 5&min;R,9&min;-dimethyl-1&min;,8&min;-decadienyl]-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan
  • Die Reaktion und Nachbehandlung des Reaktionsgemischs wurden in gleicher Weise, wie im Herstellungsverfahren 13, durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 830 mg 3α-Hydroxy-4β-(3&min;-hydroxy-5&min;R,9&min;- dimethyl-1&min;,8&min;-decadienyl)-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan, unter Bildung der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1740.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 0,92 (3H, Dublett);
      4,66 (2H, Multiplett).
    Herstellungsverfahren 24 4α,5α-Dihydroxymethyl-1-cyclohexen
  • In 100 ml entwässertem Tetrahydrofuran wurden 5 g Lithiumaluminiumhydrid suspendiert und 7 g 4α,5α-Dicarboxy-1-cyclohexen wurden allmählich zugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reagens mit 33 ml gesättigtem wäßrigem Natriumsulfat zersetzt, und die weiße Ausfällung wurde durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei man 6,0 g des gewünschten Produkts als ölige Substanz erhielt.
    Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 3320.

    Kernmagnetisches Resonanzspektrum (NMR) (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 5,61 (2H, Multiplett).
    Herstellungsverfahren 25 4α,5α-Dimethansulfonyloxymethyl-1-cyclohexen
  • Zu 2,11 ml einer Lösung von 31,2 g Methansulfonylchlorid in Pyridin wurden allmählich bei -10°C bis 0°C 5 ml einer Lösung von 1,30 g 4α,5α-Dihydroxymethyl-1-cyclohexen in Pyridin getropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur während 2 Stunden stehengelassen, und 56 ml verdünnte wäßrige Chlorwasserstoffsäure wurden zugesetzt, wobei das Reaktionsgemisch bei nicht über 5°C gehalten wurde.
  • Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen, wobei man 2,33 g des gewünschten Produkts erhielt. Das Produkt wurde aus einem gemischten Lösungsmittel aus Äthylacetat und Hexan (1 : 1 Vol./Vol.) umkristallisiert, unter Bildung von Kristallen vom Fp.=84-85°C.
    IR-Spektrum (Nujol) ν max cm-1:
    • 1340.

    NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 3,03 (6H, Singulett);
      4,12 (4H, Multiplett);
      5,70 (2H, Multiplett).
    Herstellungsverfahren 26 4α,5α-Dicyanomethyl-1-cyclohexen
  • Zu 200 g einer Lösung von 8,5 g Natriumcyanid in Dimethylsulfoxid wurden 23,3 g 4α,5α-Dimethansulfonylhydroxymethyl-1-cyclohexen gefügt, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rühren auf 100- 105°C erwärmt. Nach dem Kühlen wurde Eiswasser zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Hexan kristallisiert, unter Bildung von 9,6 g des gewünschten Produkts. Das Produkt wurde aus Äthylacetat-Hexan (1 : 1 Vol./Vol.) umkristallisiert, unter Bildung von Kristallen vom Fp.=43-45°C.
    IR-Spektrum (Nujol) ν max cm-1:
    • 2260.

    NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 5,68 (2H, Multiplett).
    Herstellungsverfahren 27 4α,5α-Diäthoxycarbonylmethyl-1-cyclohexen
  • Ein Gemisch von 407 mg 4α,5α-Dicyanomethyl-1-cyclohexen und 5 ml Äthanol, gesättigt mit gasförmigem Chlorwasserstoff, wurde unter Eiskühlung 4 Stunden 30 Minuten stehengelassen. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und Wasser wurde zu dem so erhaltenen Rückstand gefügt, worauf das Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel durch Filtrieren entfernt wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, unter Verwendung von 15 g Siliciumdioxidgel, wobei man 308 mg des gewünschten Produkts als ölige Substanz aus der Fraktion erhielt, die mit 1-3% Äthylacetat-Toluol eluiert wurde.
    IR-Spektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1735.

    NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 1,22 (6H, Multiplett);
      4,10 (4H, Quartett);
      5,59 (2H, Multiplett).
    Herstellungsverfahren 28 7β-Äthoxycarbonyl-8-oxo-cis-bicyclo-[4,3,0]-nonen-3
  • Zu 150 ml einer Lösung von 14,3 g 4α,5α-Diäthoxycarbonylmethyl- 1-cyclohexen in Dimethylsulfoxid wurde eine Lösung von Natriumäthoxid in Äthanol gefügt, hergestellt aus 2,2 g metallischem Natrium und 50 ml Äthanol, und das Gemisch wurde erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, und Eis wurde zugesetzt, worauf die resultierenden ausgefällten Kristalle durch Filtrieren gewonnen wurden (8,2 g). Die Kristalle wurden aus 50% Vol./Vol. wäßrigem Äthanol umkristallisiert, unter Bildung von Kristallen vom Fp.=40-41°C.
    IR-Spektrum (Nujol) ν max cm-1:
    • 1720, 1743.

    NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 1,25 (3H, Triplett);
      4,18 (2H, Quartett);
      5,68 (2H, Multiplett).
    Herstellungsverfahren 29 8-Oxo-cis-bicyclo-[4,3,0]-nonen-3
  • Zu 40 ml einer Lösung aus 8,0 g 7β-Äthoxy-carbonyl-8-oxo-cis- bicyclo-[4,3,0]-nonen-3 in Essigsäure wurden 40 ml verdünnte wäßrige Chlorwasserstoffsäure gefügt, und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Zusatz von gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid wurde das Gemisch mit Äthanol extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen, worauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, unter Bildung von 4,00 g des gewünschten Produkts in Form einer öligen Substanz.
    IR-Spektrum ν max cm-1:
    • 1740.

    NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 5,64 (2H, Multiplett).
    Herstellungsverfahren 30 3α,4α-Dimethoxycarbonylmethyl-cyclopentanon
  • Zu 20 ml einer Lösung aus 1 g 8-Oxo-cis-bicyclo-(4,3,0]-nonen-3 in Tetrahydrofuran wurden 8 ml Wasser und 4,3 g Natriumemtaperjodat gefügt. Anschließend wurde eine katalytische Menge Osmiumtetroxid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 1 Stunde 15 Minuten gerührt. Eine große Menge Äther wurde zugesetzt, und die ätherische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, und der so erhaltene Rückstand (Dialdehydverbindung: IR-Spektrum, flüssiger Film, ν max cm-1: 2720, 1710) wurde in 5 ml Aceton gelöst. Eine überschüssige Menge Jones-Reagens wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 40 Minuten stehengelassen. Nach beendeter Umsetzung wurde die überschüssige Menge des Reagens mit Isopropylalkohol zersetzt, Äther wurde zugefügt, und die ätherische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillieren entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde mit Diazomethan behandelt, worauf durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 20 g Siliciumdioxidgel gereinigt wurde, wobei man 679 mg des gewünschten Produkts in öliger Form aus der mit 15-30% Äthylacetat-Hexan eluierten Fraktion erhielt.
    IR-Spektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1735.

    NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 3,78 (6H, Singulett).
    Herstellungsverfahren 31 8,8&min;-Äthylendioxy-cis-bicyclo-[4,3,0]-nonen-3
  • Durch Acetalbildung und Behandlung des Reaktionsgemischs in gleicher Weise, wie beim Herstellungsverfahren 5, jedoch unter Verwendung von 1,0 g 8-Oxo-cis-bicyclo-[4,3,0]-nonen-3 erhielt man 870 mg des gewünschten Produkts.
    NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 5,63 (2H, Multiplett).
    Herstellungsverfahren 32 1,1&min;-Äthylendioxy-3α,4α-dimethoxy-carbonylmethylcyclopentan
  • Oxidation und Behandlung des Reaktionsgemischs wurden in gleicher Weise, wie im Herstellungsverfahren 30, durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 465 mg 8,8&min;-Äthylendioxy-cis-bicyclo-[4,3,0]-nonen-3, unter Bildung des gewünschten Produkts als ölige Substanz.
    IR-Spektrum (flüssiger Film) ν max cm-1:
    • 1740.

    NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
    • 3,70 (6H, Singulett);
      3,90 (4H, Singulett).

Claims (13)

1. Carbacyclinderivate der allgemeinen Formel I °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;in welcher
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedrig-Alkylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt;
n eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet;
sowie die pharmakologisch geeigneten Salze der Verbindungen mit R¹=H.
2. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxyprost-5(Z),13(E)-diensäure.
3. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxyprost-5(E),13(E)-diensäure, ihr Natriumsalz und ihr Methylester.
4. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17-methylprost-5(Z),13(E)- diensäure.
5. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17-methylprost-5(E),13(E)- diensäure.
6. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-16,16-dimethylprost-5(Z),13(E)- diensäure.
7. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-16,16-dimethylprost-5(E),13(E)- diensäure.
8. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-20-isopropylidenprost- 5(Z),13(E)-diensäure.
9. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-20-isopropylidenprost- 5(E),13(E)-diensäure, ihr Natriumsalz und ihr Methylester.
10. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17-methyl-20-isopropylidenprost- 5(Z),13(E)-diensäure.
11. 6,9α-Methylen-11α,15α-dihydroxy-17-methyl-20-isopropylidenprost- 5(E),13(E)-diensäure, ihr Natriumsalz und ihr Methylester.
12. Verfahren zur Herstellung von Carbacyclinderivaten der allgemeinen Formel I °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;in welcher R¹, R² und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II °=c:110&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz10&udf54; &udf53;vu10&udf54;in der R² wie vorstehend definiert ist und R³ eine Hydroxylschutzgruppe darstellt, mit einem Wittig-Reagens der allgemeinen Formel III °=c:30&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz2&udf54; &udf53;vu10&udf54;in welcher R&sup4; eine Arylgruppe oder eine Alkylgruppe darstellt, M ein Alkalimetallatom bedeutet und n wie vorstehend definiert ist, umsetzt;
b) das so erhaltene Produkt mit einer Säure zur Bildung der freien Säure umsetzt;
c) gegebenenfalls das Produkt der Stufe b) verestert;
d) die Hydroxylschutzgruppen von dem Produkt der Stufen b) oder c) entfernt und
e) gegebenenfalls das Produkt der Stufe d) hydrolysiert.

13. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, sowie übliche Hilfs- und Trägerstoffe.
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