JPS5978179A - エポキシカルバサイクリン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカルバサイクリン誘導体の２−異性体をＥ−異
性体へ変換するために有用であシ、かつ新規なエポキシ
カルバサイクリン誘導体およびその塩並びにそれらの製
造法に関するものである。

カルバサイクリン誘導体は化学的に安定な化合物で、血
栓性疾患等の治療薬として現在開発が進めら−れている
。この化合物は通常の合成的手段による方法、例えばウ
イテッヒ反応を経る方法によっては、エキソニ重結合に
ついてのＥ−および２−異性体の混合物として得られる
。

Ｅ−、Ｚ−異性体のうち、Ｅ−異性体が有用であるため
、本願発明者等は有用でない２−異性体をＥ−異性体へ
変換する方法について長年に亘り鋭意検討を行なった結
果、エポキシカルバサイクリン誘導体／Ｉ”、　ｚ−異
性体からＥ−異性体への変換方法における重要な中間体
であることを見出して本発明を完成した。

本発明に係るエポキシカルバサイクリン誘導体は一般式 〔式中、Ｒ４およびＲ２げ同一または異なって、水素原
子または水酸基の保護基を示し、　Ｒ５は置換されても
よい炭素数１乃至１２個を有するアルキル基、炭素数２
乃至１２個を有するアルケニル基、炭素数２乃至６個を
有するアルキニル基または式−Ａ基（式中、Ａは置換さ
れてもよいシクロアルキル基を示す。）を示し、Ｒ４は
水素原子、炭素数１乃至４個を有するアルキル基または
アラルキル基を示し、Ｘはエチレン基、トランス−ビニ
レン基または一〇＝Ｏ−基を示す。〕を有する。

Ｒ１オよびＲ２の水酸基の保護基としては、この分野で
通常用いられる水酸基の保護基であれば特に限定されな
いが、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プ
ロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシ
メチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ｎ−プ
ロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ｎ−ブチ
ルチオメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシメチル、ｐ−ブロモベンジルオキシメチル、
２．２．２−）リクロロエチル、２．２．２−１リブロ
モエチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、
２−メトキシ−２−プロピル、２−メトキシ−２−ブチ
ル基のような置換分として炭素数１乃至４個のアルコキ
シ基、炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、若しくハト
リハロゲノメチル基、アラルキルオキシ基をα位に有す
る炭素数１乃至４個のアルキル基；２−メトキシエトキ
シメチル基；４−示す。）；トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジメチル七
−プチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニル
−ｔ−ブチルシリルのようなトリアルキル（炭素数１乃
至４個を有する。）、ジアルキル（炭素数１乃至４個を
有する。）フェニル若シ＜はジフェニルアルキルシリル
基；ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジ
ルのようなアラルキル基；２−フェニル−２−プロピル
基；２−フェニル−２−フチル基；ジフェニルメチル基
；トリチル基またはアセチル、プロピオニル、ブチリル
、ベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイルのようなアシル基
をあげることができるが、好適には置換分として炭素数
１乃至４個のアルコキシ基、炭素数１乃至４個のアルギ
ルチオ基、トリハロゲノメチル基若しくはアラルキルオ
キシ基をα位に有する炭素数１乃至４個のアルキル基；
２−メトキシエトキシメチル基；テトラヒドロフラン−
２−イル基；テトラヒドロピラン−２−イル基；４−メ
トキシテトラヒドロチオピラン−４−イル基；トリアル
キル（炭素数１乃至４個を有する。）若しくはジアルキ
ル（炭素数１乃至４個を有する。）フェニルシリル基；
アセチル基；プロピオニル基またはベンゾイル基をあげ
ることができ、さらに好適にはメトキシメチル基、テト
”ｙヒドロピラン−２−イル基、ジメチルｔ−ブチルシ
リル基、アセチル基またはベンゾイル基である。

Ｒ３の置換されてもよい炭素数１乃至１２個を有するア
ルキル基としては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチ
ル、イソペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、１．１−ジメチ
ルペンチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル
、２−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２−メチルオク
チル、ｎ−ノニル、２−メチルノニル、２−エチルオク
チル、ｎ−デシル、２−メチルデシルまたは２−エチル
デシル基をあげることができ、無置換あるいは後述する
ようにハロゲン原子またはアルコキシ基を置換分として
有する場合は好適には炭素数４乃至１０個を有するアル
キル基、例えばΩ−ブチル、イソブチル、０−ペンチル
、イソペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペン
チル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、１．１−ジメチル
ペンチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、
２−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２−メチルオクチ
ルまたは２−エチルオクチル基をあげることができ、さ
らに好適に）ｔ　ｎ−ペンチル、１−メチルペンチル、
ｎ−ヘキシル、１．１−ジメチルペンチル、１−メチル
ヘキシル基マたは２−メチルヘキシル基をあげることが
でき、後述するように式−Ａ基（式中、Ａは前述したも
のと同意義を示す。）、式−Ｂ基（式中、Ｂは置換され
てもよいアリール基を示す。）または式−Ｙ−Ｂ基（式
中、Ｙは酸素原子、硫黄原子または−ＮＨ基を示し、Ｂ
は前述したものと同意義を示す。）を置換分として有す
る場合は、好適には炭素数１乃至３個を有するアルキル
基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプ
ロピル基をあげることができ、さらに好適にはメチル基
またはエチル基である。

これらのアルキル基の置換基としては、弗素、塩素、臭
素のようなハロゲン原子；メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシのような炭素
数１乃至４個を有するアルコキシ基；式−Ａ基（式中、
Ａは前述したものと同意義を示す。さらに詳しくはへの
置換されてもよいシクロアルキル基は三員環乃至七員環
状のシクロアルキル基であり、例えばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは
シクロヘプチル基であり、好適にはシクロペンチル基ま
たはシクロヘキシル基をあげることができる。これらの
シフロア（１１） ルキル基の置換基としては、弗素、塩素、臭素のような
ハロゲン原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチルのような炭素数１乃至４個を有する
アルキル基またはトリフルオロメチル基をあげることが
できるが、好適にはメチル基またはエチル基である。）
；式−Ｂ基（式中、Ｂは前述したものと同意義を示す。

さらに詳しく）ｊＢの置換されてもよいアリール基はフ
ェニルまたはナフチル基であり、好適にはフェニル基を
あげることができる。こレラのアリール基の置換基は上
記のシクロアルキル基の置換基と同様なものである。）
または式−Ｙ−Ｂ基（式中、ＹおよびＢは前述したもの
と同意義を示す。）をあげることができ、好適には弗素
原子、メトキシ基、エトキシ基、シクロヘンチル基、３
−メチルシクロペンチル基、３−エチルシクロペンチル
基、シクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、
３−エチルシクロヘキシル基、フェニル基、ｍ−クロル
フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基また（１２
） Ｒ３の炭素数２乃至１２個を有するアルケニル基として
は例えばビニル、アリル、２−ブテニル、２−ペンテニ
ル、３−ペンテニル、５−ペンテニル、２−メチル−３
−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチ
ル−４−ペンテニル、４−へキセニル、５−へキセニル
、１．４−ジメチル−３−ペンテニル、５−へブテニル
、６−メチル−５−へブテニル、２，６−シメチルー５
−へフチニル、１，１．６−ドリメチルー５−ヘンテニ
ル、６−メー１−ルー５−オクテニル、２．６−シメチ
ルー５−オクテニル、６−エチル−５−オクテニル、２
−メチル−６−エチル−５−オクテニルまたは２゜６−
シエチルー５−オクテニル基をあげることができ、好適
には炭素数４乃至１２個を有するアルケニル基、例工＆
ｆ　２−　フチニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル
、５−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−
メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル
、４−へキセニル、５−へキセニル、１．４−ジメチル
−３−ペンテニル、５−へフチニル、６−メーｆルー５
−へフチニル、２，６−シメチルー５−ヘプテニル、１
，１゜６−ドリメチルー５−ヘプテニル、６−メチル−
５−オクテニル、２，６−シメチルー５−オクテニル、
６−エチル−５−オクテニル、２−／’チルー６−ニチ
ルー５−オクテニルまたは２，６−ジエチル−５−オク
テニル基をあげることができ、さらに好適には２−ペン
テニル、５−ペンテニル、４−へキセニル、５−へキセ
ニル、６−メチル−５−ヘプテニルまたは２，６−シメ
チルー５−ヘプテニル基をあげることができる。

Ｒ３の炭素数２乃至６個を有するアルキニル基としては
、例えばエチニル、プロパルギル、２−フチニル、２−
ペンチニル、３−ペンチニル、１−１チル−２−フーｔ
−ニル、２−へキセニル、１−メチル−２−ペンチニル
、１−７’−１−ルー３−ペンチニル基であり、好適に
は炭素数４乃至６個を有するアルキニル基、例えば２−
ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−７１
（１５） チル−２−ペンチニル基マたは１−メチル−３−ペンチ
ニル基をあげることができ、さらに好適には１−メチル
−３−ペンチニル基である。

なお、Ｒ３の−Ａ基のＡは前述の炭素数１乃至１２個を
有するアルキル基の置換基におけるＡと同様であるが、
Ｒ３の−Ａ基の好適な基としてシクロヘキシル、シクロ
ペンチルまた）’！　１−　ｎ−ブチル−１−シクロプ
ロピル基をあげることができる。

Ｒ３に含まれる式−Ｙ−Ｂ基のＹは好適には酸素原子ま
たは硫黄原子である。

Ｒ４の炭素数１乃至４個を有するアルキル基はメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル基で
あシ、好適にはメチル基またはエチル基である。

Ｒ４のアラルキル基ハベンジル、ｐ−ブロモベンジル、
ｐ−ニトロベンジル基であり、好適にはベンジル基であ
る。

Ｘは好適にはエチレン基またはトランス−ビニレン基で
ある。

（１６） また、一般式（Ｉ）において、　　Ｒ４が水素原子であ
る化合物は塩の形にすることができ、それらの塩として
は、リチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ
金属塩をあげることができるが、好適にはナトリウム塩
またはカリウム塩である。

次に好適な化合物（Ｉ＋を以下にあげることができる。

１）Ｒ１およびＲ２が同一または異なって水素原子また
は水酸基の保護基であり、Ｒ３が置拗分として、弗素原
子、メトキシ基、エトキシ基を有してもよい炭素数４乃
至１０個を有するアルキル基：置換分として、シクロペ
ンチル基、３−メチルシクロペンチル基、３−エチルシ
クロペンチル基、シクロヘキシル基、３−メチルシクロ
ヘキシル基、３−エチルシクロヘキシル基、フェニル基
、ｐ−）リフルオロメチルフェノキシ基、フェノキシ基
、フェニルチオ基、ｐ−トリルオキシ基を有する炭素数
１乃至３個を有するアルキル基；炭素数４乃至１２個を
有するアルケニル基；炭素数４乃至６個を有するアルキ
ニル基；シクロペンチル基；３−メチルシクロペンチル
基；３−エチルシクロペンチル基；シクロヘキシル基；
３−メチルシクロヘキシル基または３−エチルシクロヘ
キシル基であり、Ｒ４レン基または一〇ミＣ−基である
化合物。

２）Ｒ１およびＲ２が同一であって、水素原子、置換分
として炭素数１乃至４個のアルコキシ基、炭素数１乃至
４個のアルキルチオ基、アラルキルオキシ基若しくはト
リハロゲノメチル基をα位に有する炭素数１乃至４個の
アルキル基、２−メトキシエトキシメチル基、テトラヒ
ドロフラン−２−イル基、テトラヒドロピラン−２−イ
ル基、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イル
基、トリアルキル（炭素数１乃至４個を有する。）若し
くはジアルキル（炭素数１乃至４個を有する。）フェニ
ルシリル基、アセチル基、プロピオニル基またはベンゾ
イル基である１）の化合物。

３）Ｒ１およびＲ２は同一であって、水素原子、メトキ
シメチル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、ジメチ
ルｔ−ブチルシリル基、アセチル基またはベンゾイル基
であり、Ｒ３がｎ−ペンチル基、１−メチルペンチル基
、ｎ−ヘキシル基、１−メチルヘキシル基、１．１−ジ
メチルペンチル基、２−メチルヘキシル基、２−メチル
−１−エトキシ−２−プロピル、５−メトキシペンチル
、１−メチル−５−メトキシペンチル、１−フルオロペ
ンチル、シクロペンチルメ一 チル、３−メチルシクロペンチルメチｉンウクロペンチ
ルエチル、１−シクロペンチル−２−プロピル、シクロ
ヘキシルメチル、３−エチルつ− ル、フェノキシメチル、ｍ−クロロフェノキシメチル、
フェニルチオメチル、２−ペンテニル、５−ペンテニル
、４−へキセニル、５−へキセニル、６−メチル−５−
へブテニル、２．６−ジ（１９） メチル−５−へブテニル、３−ペンチニル、１−メチル
−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、シク
ロペンチル、３−エチルシクロペンチル、シクロｌ＼キ
シル、３−メチルシフ基である化合物。

４）Ｒ１およびＲ２が同一であって、水素原子、テトラ
ヒドロビラン−２−イル基、ジメチルｔ−ブチル基また
はアセチル基であ’）　、Ｒｓがｎ−ペンチル基、１−
メチル−ヘキシル基、１．１−ジメチルペンチル基、５
−メトキシベンチルージメチル−５−ヘプテニル基、１
−メチル−３−ペンチニル基またはシクロペンチル基°
ごあり、Ｒ４が水素原子またはメチル基であυ、Ｘがト
ランス−ビニレン基である化合物。

（２０） また、化合物（Ｉｌにおいて、好適な化合物は次表に具
体的に例示することもできる。

番号　　　Ｒ，Ｒ２Ｒ５、Ｘ １６　　　ゆ　　　’ｅｌ　　−ＯＨ鐘００１乙ゝ０Ｉ
（＝ＯＨ〜品。

〒Ｈ３ ２０−０００Ｈ・　　　−０００Ｈ・　　　１Ｈ５ ２１亡　　　ｉ　　−ＣＨ２♂　　ゝＯＨ司Ｈ２２２−
ＣＯＣＨ，−０００Ｈ５−ＣＨｒ−Ｃ”５　−０Ｈ２０
Ｈ２−２３”Ｃ，Ｊ　　　　Ｔ、）　　　（ＥＨ，／’
−＝−’””　　’０Ｈ＝ＯＨ。

２４０　　　わ　−ＣＨ２〜ＯＪ　　０Ｈ２０Ｈ２−２
５ゆ　　　わ　シＨ２〜０８３　　ゝ（！Ｈ，−０＼２
７　　　′ｃ１”［、）　　−０Ｈ２ｈ　　−ＣＨ２Ｃ
ｊＨ２−２８Ｕ　　　　Ｕ　　−０Ｈｒ−ｃｎ、　　′
０Ｈ−ＣＨ１（２３） （２４） ＣＨ５ ５０う　　う　（］　　　　−］ａＨ，，ｃＨ，，−５
１−０つ　　−ＣＯや　　唱　　　　−〇）Ｉ２０Ｉ（
２−５２う　　　０　（Ｘｌ　　　ゝ０Ｈ＝ＯＨ。

５４　　咄、０ＯＨ２拗咄２閃Ｈ２［相］−ＣＩ　　　
　　−ｃ＝ａ−５６う　　　う　−Ｃ＞　　　　−０Ｈ
２０Ｈ２−５７亡　うつ　ゝ０Ｈ＝ＯＨ。

５８　−Ｉ５　　　う　ＮうＨ，−ＣＩ（２０Ｈ２−５
７　−０００Ｈ５−００ＣＨ５−ＣＨ２０Ｈ２−Ｏ−Ｃ
Ｈ２０Ｈ２−７５−ＣＯＣＨ２−００ＣＨ３−ＯＨ２は
ラ　　ゝ０Ｈ−（Ｅ）Ｉ。

Ｄノ ア７　　　ｂ６　　−ＣＨ２０Ｈ２℃　ゝ０Ｈ＝ＯＨ−
。

η。

（２７） ９９　−０００Ｈ３−０００Ｈ５−（３Ｈ２Ｓ（）Ｂ、
　　−ＣＨ２０Ｈ２−（２９） （２Ｂ） ９３　　わ　　　Ｈ−ＯＨ２〜価、　　’０Ｈ−ＯＨ％
９４　　　　ＨＨ、−０Ｈ２△へＣＨ５−ＯＨ２０Ｈ２
−９５ＨＨ−０Ｈ２△△ｃ＋Ｈ４＼０Ｈ−（）Ｈ。

９６　　　　　　ＨＨ−０Ｈ２／ゝ／ゝ’ＯＨ５−Ｃ三
Ｃ−９７Ｈ亡−０Ｈ２〜）３０Ｈ２０Ｈ２−９８亡　　
　Ｈ−０Ｈ２／′Ｖ″′ＯＨ５”０Ｈ−（３Ｈ＼９９　
　泊−０００Ｈ３−ＯＨ２〜””ｆｉＨ，”ＣＨ−ＣＨ
＼１Ｑ　Ｑ　　　　　Ｈ−００ＣＨ５０Ｈ’Ｃ！Ｈ＝Ｏ
Ｈ％２　　　０Ｈ５ ＣＨ３ １０３カ　　　芭　−０Ｈ２△””’ＯＨ，−０Ｈ２Ｃ
Ｈ２−１０４−（！ＯＯＪ　　　　　　Ｈ−０Ｈ２／″
′ＤＨ，”０Ｈ＝ＯＨ％（３０） １０８　　　　ＨＨ−０Ｈ２”ＶＡ″０ｃａｓ　　−Ｏ
Ｈ，、ｃＨ２１１０ＨＨ−０Ｈ２／””νＯＨｓ　　−
０Ｈ２ｔａＨ２−（３１） （３２） ３８ ＯＨ５ １２６Ｃ００Ｈ５Ｈ−♂Ｈ−：Ｅ−”Ｈ３−ＣＨ２０Ｈ
２−４１ １２８ＨＯ−（］　　　　−ｃＨ２ｃｕ２−４２ １２９　　　Ｈｉ　　　−Ｃ１ゝ０Ｈ＝ＯＨ。

１３０　　カ　　１　　℃　　　−０１２°”２１４４
１ａ１′ｃｌＨ−０’０Ｈ＝ＯＨ。

４５ １３２　　　ＨＨ−（］　　　　　−０Ｈ２０Ｈ２−１
３３ＨＨ−（］　　　　　”０Ｈ＝ＯＨ。

１３４　　　　　　　ＨＨ−（］　　　　　　　　　　
　−ａ三Ｃ−４７ １３５ＯＨ−Ｏ，’ＣＨ工ＯＨ。

４８ ＯＨ３ １３７ＨＨ−ＣＩ’　　　　−０Ｈ２０Ｈ２−（３３）
−６８１− 、ＨＨ，ＯＨ，、。□＝ＯＨ１ ＨＨ１ｃＨ，’０Ｈ＝Ｃ！Ｈ３ ＨＨ−ＯＨ２つ　　ゝ０Ｈ−ＯＨ。

ＨＨ−０Ｈ２−Ｃ）　　　　ゝ０Ｈ−（３Ｈ。

ＨＨ−０Ｈ２（）　　　　−０Ｈ２０Ｈ２−ＨＨ−ａＨ
２−＠）−０Ｈ２０Ｈ２−’ＨＨ−０Ｈ２℃　　　ゝＯ
Ｈ＝ＯＨｓ （３４） １５０　　ＨＨ−ＣＨ２−４かＯＨ５＼ＯＨ紀Ｈ１１５
１ＨＨ−０Ｈ２０Ｈ４Ｃ１−ＣＨ２ＣＨ２−１５２ＨＨ
−（ＣＨ２ＮＨ−（）　　　ゝＯＨ司Ｈ１１５３ＨＨ−
ａｎ２ｏ＠　　　−ＣＨ２ＣＨ２−１５４ＨＨ、−０Ｈ
２叶→　　＼０Ｈ＝ＯＨ。

１５５　　　ＨＨ−０Ｈ２０（）ＯＨ５ゝＯＨ刊Ｈ１１
ｓｓ　　　ＨＨ−ａｎ２ｏ（）ｃｚ　　ゝ０Ｈ＝ＯＨ。

１５７　　　ＨＨ−ＣＩ（２８つ　　−０Ｈ２０Ｈ２−
１５８ＨＨ−ａＨ２ｓ＠　　　ゝ０Ｈ−ＯＨ。

１５９　　　ＨＨ−０Ｈ２Ｓ（）ＢＴ−ＯＨ２０Ｈ２−
１６０ＨＨ−ａｎ２ＮＨ＠　　　ゝ０Ｈ＝ＯＨ。

表中、ｔ−Ｂｕはｔ−ブチル基を示す。

上記張におけるすべての化合物について、Ｒ４が水素原
子、メチル基、エチル基、ベンジル基、ナトリウム原子
またはカリウム原子である化合物をさらにあげることが
できる。

本発明に係る化合物（Ｉ）は以下に示す方法に従って、
製造することができる。

（１１）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
唾）ＯＲ１０Ｒ２ （Ｉ） （３５） 上記式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＸけ前述した
ものと同意義を示す。

第１工程は一般式（Ｉｆｆｌを有する化合物を製造する
工程で、一般式（ｍ＋を有するカルバサイクリン誘導体
の２−異性体を不活性溶剤中、塩基の存在下、沃素とア
ルカリ金属沃化物と処理することによって達成される。

本工程の原料化合物（■）は公知の方法、例えば特開昭
５４−９５５５２号、特開昭５４−１３０５４３号、特
開昭５５−３１０７７号または特開昭５５−２８９４５
号等の記載の方法に従って容易に製造することができる
。

使用される不活性溶剤としては、水、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツール、ｎ−フ
タノール、ベンジルアルコール、ｐ−ニトロベンジルア
ルコールのヨウナアルノール類、エーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム
のようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドのようなアミド類またはジ（３６） メチルスルホキシドのようなスルホキシド類するいはそ
れらの混合溶剤をあげることができるが、好適にはアル
コール類である。

使用される塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物
、水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ
土類金属水酸化物炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよう
なアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド
、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコ
キシドをあげることができるが、好適にはアルカリ金属
炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩である。

使用されるアルカリ金属沃化物としては、沃化リチウム
、沃化ナトリウム、沃化カリウムをあげることができる
が、好適には沃化カリウムである。

反応温度は通常、室温付近であり１反応に要する時間は
２時間乃至１５時間である。

第２工程は一般式ＣＩ）を有するエポキシカルバサイク
リン誘導体を製造する工程で、化合物ｆｌ［）を不活性
溶剤中、塩基の存在下、一般式％式％（ される塩基としては第１工程のものと同様であるが、好
適には　Ｒ４が水素原子の場合はアルカリ金属水酸化物
またはアルカリ金属炭酸塩であり、Ｒ４がアルキル基ま
たはアラルキル基の場合はアルカリ金属炭酸塩またはア
ルカリ金属アルコキシドである。

使用される不活性溶剤としては、第１工程で用いられる
溶剤と同様のものであるが、好適には、　Ｒ４が水素原
子である化合物を製造する場合は水またヲマ水と第一工
程で用いられる溶媒との混合物であり、Ｒ４がアルキル
基またはアラルキル基である化合物を製造する場合は過
剰の化合物（ＩＶ）である。

（３９） 反応温度は通常、室温付近であり、反応に要する時間は
１時間乃至５時間である。

プらに、化合物（＋）において、Ｒ４がアルキル基また
はアラルキル基である化合物はＲ４が水素原子である化
合物を通常のエステル化方法、例えばジアゾアルカンと
処理する方法または和尚する酸ハライドに変換略せた後
に、対応するアルコールと反応させる方法に従って製造
で詐る。

以上の各工程の目的化合物は反応終了後、常法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応混合物を水にあ
け、必袋ならば還元剤で処理し食後または希酸で酸性に
した後、水不混和性有機溶剤で抽出し、抽出液ン乾燥し
溶剤を留去することによって得ることができる。さらに
必賛なら常法、例えば再結晶法、分増薄層クロマトグラ
フィー、カラムクロマトグラフィー等ニヨって精製する
こともできる。

本発明に係る化合物（＋）は以下に示す工程に従って容
易に薬理活性の強いカルバサイクリン誘導体のＥ−異性
体に導くことができる。

（４０） 上記式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＸは前述した
ものと同意義を示す。

本工程は不活性ガス気流中、不活性溶剤中、アルカリ金
稿を一般式 （式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、炭素数
１乃至６個ｌ有するアルキル基、例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル若しくはｎ−ヘキシル基、
ベンジル基、またはアリール基、例えばフェニル、ペン
タフルオロフハロゲン原子を示す。）を有する化合物と
反応させ、反応液中に、一般式 （式中、Ｒ５およびＲ６は前述したものと同意義を示し
、Ｍはアルカリ金属を示す。）を有すゐ化合物を製造し
、次いで得られた化合物（■）を化合物（１）と処理し
た後、妊らに一般式％式％（） （式中、Ｒ，ｌ’Ｉ炭素数１乃至４個を有するアルキル
基またにアラルキル基ケ示し、Ｑはハロゲ７　ａ子、メ
タンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ｎ−
プロパンスルホニルオキシのヨりなアルカンスルホニル
オキシ基またはベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ
基を示す。）を有する化合物を反応させることによって
達成される。

使用される化合物（Ｖｌ）は好適にはクロロジフェニル
ホスフィン、クロローシハラトリルホスフイン、ｔたは
ブロモジフェニルホスフィンである。

使用感れるアルカリ金属は好適にはリチウムである。

使用される化合物（■）は好適にはＲ７がメチル基、エ
チル基、ベンジル基であり、Ｑが臭素原子、沃素原子、
メタスルホニル基、ベンゼンス／１＝Ａ４４たａ’ｐ−
トルエンスルホニル基テある化合物である。

使用される不活性溶剤としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−へ
ブタン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類または
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジ
グラムのようなエーテル類をあげることができるが、好
適にはエーテル類である。

反応温度は通常、−２０℃乃至１００℃であり、好適に
は室温付近であり、反応に要する時間は反応温度、溶剤
、反応試薬等によって異なるが化合物（■）を調製する
第１段階は１時間乃至５時間であり、化合物（■）と化
合物（１）との反応および化合物（Ｖ）を製造する第２
および第３段（４３） 階は１０分間乃至３時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混
合物から採取される。例えば反応混合物を水にあけ、酸
性とした後、水不混和性有機溶剤で抽出し、抽出液を乾
燥し溶剤ケ留去することによって得ることができる。ゾ
らに盛装なら常法、例えば再結晶法、分取薄層クロマト
グラフィー、カラムクロマトグラフィー等によって精製
することもできる。

また、本発明の化合物（１）は以下に示す方法に従って
、カルバサイクリン誘導体の重壁中間体である一般式 （） （式中、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３およびＸは前述したものと同
意義を示す。）を有する化合物へ導くこ（４４） ともできる。

（＋）　　　　　　　　　　　　　（Ｘ）Ｔ第６エ程 （１・）（Ｍ） （ｘ）　　　　　　　　　　　　　（ｍ）上記式中、Ｒ
１，Ｒ２，Ｒ５，Ｒ４およびＸは前述したものと同意義
ン示す。

第４工程は一般式（Ｘ）を有するジヒドロキシカルバサ
イクリン誘導体を製造する工程で、化合物（１）を不活
性溶剤中、酸または塩基と処理することによって達成て
れゐ。

使用される酸としては特に限定されないが、塩酸、硫酸
、硝酸、過塩素酸のような鉱酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンス
ルホン酸、カンファースルホン酸のようなスルホン酸、
酢酸、またはトリフルオロ酢酸をあげることができるが
、好適には酢酸またはカンファースルフォン酸である。

１だ使用感れる塩基としては反応に、関与しなければ特
に限定されないが第一工程で記載した化合物乞あげるこ
とができ、好適には水酸化リチウムである。

使用される不活性溶剤としては、反応に関与しなけｎは
特に制限されないが、例えば水または水と不活性有機溶
剤の混合溶剤をあげることができ、好適にはアルコール
、テトラヒドロフラン、アセトンまたげこれらと水との
混合溶剤である。

反応温度は通常、室温乃至１００℃であり、反応に袈す
ゐ時間は３０分間乃至１０時間である。

第５工程は一般式（わを有するヒドロキシラクトン化合
物を製造する工程で、化合物（１つを不活性溶剤中、酸
と処理することによって達成される。

本工程は前述の第４工程における酸による反応と同様に
実施され、反応条件によってＵ　Ｒ４が水素原子である
化合物（Ｘ）も得られる。

第６エ程は化合物（ＸＩ）から化合物（Ｘ）　ｙｔ製造
する工程で、化合物（Ｍ）を不活性溶剤中、塩基と処理
することによって達成される。

本工程は前述の第２工程と同様に実施される。

第７エ程は一般式（ＩＸ）を有する化合物を製造する工
程で、化合物（Ｘ）　’ｌ酸化することによって達成感
れる。

使用感ｎる酸化剤としては、１．２−ジオ−（４７） ル化合物の炭素−炭素結合を切断する試薬なら特に限定
されないが、好適には過沃素酸ナトリウムまたは四酢酸
鉛である。

使用感れる不活性溶剤としては、反応に関与しなけｎば
特に限定されないが、好適には酸化剤が過沃素酸ナトリ
ウムの場合は水、テトラヒドロフランのようなエーテル
類、アルコール類、アセトンのようなケトン類、酢酸の
ような脂肪酸またはこ牡らの混合溶剤であり、酸化剤が
四酢酸鉛の場合はベンゼン、トルエン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類である。

反応温度は通常、室温付近であり、反応に委する時間は
１０分間乃至２時間である。

反応終了後、以上の各工程の目的化合物は常法に従って
反応混合物から採増される。例えば反応混合物を水にあ
け、必要に応じて還元剤および／凍たけ酸と処理した後
、水不混和性有機溶剤で抽出し、抽出液を乾燥し溶剤を
留去することによって得ることができる。さらに心壁な
ら常法、例えば再結晶法、公地薄層クロマト（４８） グラフィー、カラムクロマトグラフィー等によって精製
することもできる。

また、本発明の第１、第２および第３と同様な工程に従
って、カルバサイクリン誘導体のＥ−異性体から２−異
性体への変換ンすることもできる。

さらに、一般的にδ、ε−不飽和カルボン酸誘導体のＥ
−異性体から２−異性体への変換反応または２−異性体
からＥ−異性体への変換反応も本発明の第１〜第３工程
と同様の方法に従って達成することもできる。

次に実施例ケあげて本発明暑さらに具体的に説明すゐ。

実施例１ 一ラクトン ６．９α−メチレン−１１α、１５α−ジ（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−１７β−メチル−２０−４ソ
プロピリテンブロスト−５（Ｚｌ、１３（ト）−ジエン
酸　４．０．！ｉｌＹ３２ｗＬｅのインプロパツールに
溶解し０．５Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液２９ｍ１を
加えて１０分間攪拌する。次いで、ヨード３．５４９と
ヨードカリ６．９６ｇを２０ｍ１の水に溶解して加え室
温［６，５時間攪拌する。反応液１パ ケ５チチオ硫、酸ナトリウム水浴液属希釈し酢酸エチル
抽出、抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧にて留去と順次行い油状目的化合物４．９１９
を得た。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑｕｉｄ）　：　　１７３０　ｃ
ｍ　’ＮＭＲスペクトル（ｃＴ）ｃ１５）　’　　４−
６４　（２Ｈ−ｍ　）　。

ｓ、ｏｓ（１ａ、　ｔ）、　ｓ、５ｏ（ｚａ、　ｍ）実
施例２ ５−ヒドロキシ−６−ヨートー６．９α−メチレンー１
１α、１５α−ジ（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
　−１ｒβ−メチル−２０−イソプロビリテンプロスト
−１３（ト）−エン［ｉ、５−ラクトン４．９ｇを３０
ｍ１のメタノールに溶解して１０チ水酸化ナトリウム水
溶液１０１１Ａ＠加え室温に３時間攪拌する。反応液を
氷水に希釈して希塩酸で酸性として酢酸エチル抽出、抽
出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
にて留去と順次行い４．５ｇの油状残渣娑得た。この残
渣を　５０ｇのシリカゲルヶ用いたカラムクロマトに付
し、ｎ−ヘキサンに酢酸エチルを２０．３０，４０．５
０．６０％と２００１づつ流し、４０〜６０％より流出
した部分より２．６ｇの目的化合物ケ得た。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑｕｉｄ）　：　９７５　、　１
７１０　。

１７３５　、　　：Ｈ２Ｏｃｍ ＮＭＲスペクトル（ａ＋：＋ａ１３）　：　４．６５　
（２Ｈ，ｍ）。

５．０４（ＩＨ，ｔ）、　５．５（２Ｈ，ｍ）、　９．
０（ＩＨ，ｍ）実施例３ ５．６−エポキシ−６，９α−メチレン−（５１） １１α、１５α−ジ（２−テトラヒドロピラニルオキシ
例１で得られたら一ヒドロキシ−６−ヨートー６．９α
−メチレン−１１α、１５α−ジ（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−１７β−メチル−２０−インプロピリ
デンプロスト−１３（匂−エン酸　１，５−ラクトン２
．３０９をメタノール２３彪に溶解して無水炭酸カリウ
ムｏ、ｓｏｇｖ加えて６０℃に３０分間攪拌する。反応
液を、氷水に希釈して酢酸エチル抽出、抽出液を水洗、
硝酸ナトリウム乾燥、溶媒ケ減圧にて留去と順次行い２
．０４９の油状残渣を得た。この残渣ケ３０９のシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付しｎ−ヘキ
サンに酢酸エチルを５゜１０．２０．３０．４０％と２
００　ｒＬｌづつ流して１０〜２０チより流出した部分
より１．３６ｇの目的化合物乞帯た。

ＩＲスペクトル（Ｌｉｑ＋１ｉｄ）　：　１０２０　、
　１［１３０。

１７４０α （５２） ＮＭＲスペクトルＣ，ＣＤＣ１５）　：　０−９　（３
Ｈｌｍ　）　。

３．７５（３Ｈ，ｓ）、　　４．７５（２Ｈ，ｍ）、　
　４．９　５．９（３Ｈ，ｍ） このメチルエステル坏をメタノール−水（８：２）溶媒
中、水酸化リチウムで加水分解し、溶媒ＹＷＩ去すゐと
対応すゐカルボン酸のリチウム塩が得られた。

実施例４ ６．９α−メチレン−１１α、　　１５α−ジアセトキ
シ−１７β−メチル−２０−イソプロビリテンプロスト
−５（囚、１３（捕−ジエン酸　１．４６，９火実施例
１および実施例２と同様に処１伸して、目的化合物を０
８８ｇ州だ。

ＩＰスペクトル（Ｌｊ、ｑｕｉｃＬ）　：　ｔ２４０　
、　１７３５　ｃｍ−’ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃＪ、
）　：　　０．８８（３Ｈ，ｄ）。

２．０３（６Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）実施例５ ５．６−ニポキシー６．９α−メチレン−６，９α−メ
チレン−１１α、１５α−ジヒドロキシ−１７β−メチ
ル−２０−イソプロビリテンプロスト−５（Ｚｌ、ｉ３
Ｃ頂−ジエン酸　０４０ｇを実施例１と同様に処理し、
ヨードラクトン体ン０．４５９得た。次いでヨードラク
トン体を実施例２と同様に処理して目的物を０３５ｇ得
た。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑｕｉｄ）：　１７４０　、　３
４００　ｔｙｎ−１実施例６ ６．９α−メチレン−１１α、１５α−ジ（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）プロスト−５（囚。

１３（ＦＪジエン酸　２，５ｇを実施例１と同様に処理
してヨードラクトン体３．０９　’＆得た。このヨード
ラクトン体は不安定の為、直ちに実施例２と同様の処理
ケ行い目的化合物１．７　ｊＪ　’４得た。

エＲスペクトル（Ｌｉｑｕｊ、ｄ）　：　９７５　、　
１７１０　。

１７３５　、　３１５０　ｃｍ 実施例７ ン酸 ６．９α−メチレン−１１α、１５α−ジ（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−２０−メトキシプロスト−５
（Ｚ）、　　１３（ｍジエン酸０．４５　ｇ　Ｙ実施例
１および２と同柳の処、Ｉ′！Ｉ！し行い、目的仕合物
０２１ｇケ得た。

ＩＲスペクトル（Ｌｉｑｕｉｄ、）　：　９７０　、　
１７１０　。

１７３５　、　３１５０　ｃｍ　’ 実施例８ （５５） テトラヒドロピラニルオキシ）−１６−メチル−１８，
１９テトラテヒドロブロスト−５（ｚ。

１３（ト）ジエン酸　ｏ３ｔｇ７実施例１および２と同
様の処理を行い、目的化合物０．１７ｇ７得た。

工Ｒスペクトル（Ｌｌｑｕｌａ）　：　９７５．　　ｒ
ｒｌｏ。

１７３５　、　３１５０　ｃｍ−１ 実施例 （Ｋｌ−エン酸 ６．９α−メチレン−１１α９１５α−ジ（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−１５−シクロペンテルー１６
．１７．１８，１９．２０−ペンタツルプロスト−５（
２）、１３（Ｆ、ｌ−ジエン酸０５４ｇを実施例１およ
び２と同様の処理を行い、目的化合物０．３４９を得た
。

工Ｐスペクトル（Ｌｉｑｕｊ、ｄ−）　：　９７４．　
１７１０゜１７４０　、　３１４０　ｃｍ （５日） 実施例１０ ６．９α−メチレン−１１α、１５α−ジ（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−１６−フニノキシー１７．１
８．１９．２０−テトラノルプロスト−５（刀、１３（
ト）−ジエンｒｇＯ，７１，９を用い、実施物１および
２と同様に反応処理すめと０３８ｇの油状の目的化合物
が得られた。

１Ｆスペクトル（Ｌｉｑｏｉｄ−）　：　９７０　、　
１７１Ｑ　。

１７３５ｚ’ 実施例 （ト）−ジエン酸 ２５ＷＬ／、の無水テトラヒドロフランに金属リチし ラムｏ、　ｓ　ｇ　Ｙ人ｔ″′ｒ、債１’ｌ＝、チッ素
ガス気渾下に５ｇのクロロジフェニルホスフィンを加え
て室温に２時間攪拌し、リチウムジフェニルホスフィト
浴液な調製する。５．６−エポキシ−６゜９α−メチレ
ン−１１α、１５α−ジ（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）　−１７β−メチル−２０−イソプロビリテンプ
ロスト−１３（捕−エン酸０、６　ｇ’Ｙ上記調製のリ
チウムジフェニルホスフィト溶液６　ｍ、ｌに溶解して
テラ累ガス気流下に３０分間撹拌する。次いで、１ｒｎ
ｔのヨードメチルを加えて室温に３０分間布拌後、氷水
に希釈して希塩酸で酸性として酢酸エチル拍出、抽出液
ヶ水洗、無水硫酸ナトリウム乾辣、溶媒ケ減圧にて留去
と順次行い１．４ｇの残渣を得た。この残？＊’＆、２
８ｇのシリカゲル！用いたカラムクロマトに付し、ｎ−
ヘキサノに酢酸エチルを１０゜１５．２０，２５．３０
．３５弼と２００解づつ流して２０〜３０チより流出し
た部分より０．４ｇの目的化合物を得た。

〔α］、＋１３．６°（ｃｍ　１．０　、　ａＨａｌ、
）ＸＲスペクトル（Ｌｉｑｕｉｄ）　＋　９７５　、　
１７１０　。

１７４０　、　３１００　ｃｍ−’ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（！１３）　：　　０．９（３
Ｈ，ｍ）。

４．７（２Ｈ，ｍ）、５．１−５．６（４Ｈ，ｍ）同様
の反応を対応すめメチルエステルで実施しリチウムジフ
ェニルホスフィト（５モル過剰）ケ使用し反応終了後、
メタノールで処理すめと、Ｊ−＊ｒ：、目的仕合物のメ
チルエステルが得らｆＬだ。

実施例１２ エポオキシ体（実施例６の化合物）　１．７　ｊ；ｌを
実施例１１と同様に処理して０９５ｇの油状目的化合物
ケ得た。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑｕｌｄ）　：　１０２０　、　
１１３０　。

１７１０、　１７４０．３１００ｃｒｎ−１ＢＭＲスペ
クトル（ｃｎｃｔ３）　：　　４．７０　（２Ｈｌｍ　
）　。

５．０−５．６　（３Ｈ，ｍ） 夾施秒！：１３ ６．９α−メチレン−１１α、１５α−ジ（２−（５９
） テトラヒドロピラニルオキシ）−１５−ジクロロ、９α
−メチレン−１１α５１５α−ジ（２−テトラヒドロビ
ラニルオキシ）−１５−シクロペンテルー１６．１７．
１Ｂ、１９．２０−ペンタツルプロスト−５（Ｚｌ、１
３（ト）−ジエン酸２、０９乞実施例１．２および１１
と同様の処理ケ行い０．８９の油状目的化合物を得た。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑｕｉｄ）　＋　９７０．　１７
１０゜１７４０　、　３１００　ｃｍ−’ ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｌ、）　：　　４．７１　（
２Ｈ，ｍ）。

５．１−５．７　（３Ｈ，ｍ） 実施例１４ ６．９α−メチレン−１１α、１５α−ジ（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−プロスト−５（乃、１３（ト
）、１７（Ｚｌ−トリエン酸１．４７．９を用い（６０
） 実施例１．２および１１と同様に反応、処理ｊを行なう
と０５８ｇの油状の目的化合物を傅だ。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑｕｉｄ）　：　９７８　、　１
０２３　、　１０３５゜１７１０、　１７４０　、　３
１００　ｃｍ−’ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（！１３）　
：　　４−６５　（２Ｈ，ｍ　）−５，０−５，７（５
Ｈ，ｍ） 実施例１５ ６．９α−メチレン−１１α、１５α−ジ（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−２０−メチレンゲロスト−５
（凶、１３（ＦＪ−ジエン酸２．０１９’を実施例１．
２および１１と同様に処理す々と０７９ｇの目的化合物
が油状物として得らｆ′Ｌだ。

工Ｒスペクトル（Ｔ、１ｑｕｉｄ）　　：　９７０．　
１０２０．１７１０゜３１００ｃｔｎ’ ＮＭＲスペクトル（Ｃ＋ＤＯ１３）　’　　４５　６１
（８Ｈ−ｍ）実施例 テトラヒドロピラニルオキシ）−２０−メトキロ、９α
−メチレン−１１α、１５α−ジ（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−２０−メトキシプロスト−５（Ｚｌ、
１３（可−ジエン酸　２０７ｇを用い実施例１．２およ
び１１と同様に処理すめと０８２ｇの油状の目的化合物
が得らｆｌた。

工Ｆスペクトル（Ｔ、１ｑｕｉＪ）　　：　９７０　、
　１７１０　。

１７３５　、　３１００　ｃｍ　’ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌρ　　４．７１　（２Ｈ，
ｍ）。

３．２１　（３１，ｅ）、　５．１−５．６（３Ｈ，ｍ
）実施例１７ ６．９α−メチレン−１１α、１５α−ジ（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−１６，１６−シメチルプロス
トー５（Ｚｌ、　　１３（ＦＪ−ジエン酸１．９７ｇを
用い実施例１．２および１１と同様に反応処理すると０
．８１ｇの油状の目的化合物が得られだ。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑｕｉｄ）　　：　９７０．１７
１Ｇ。

１７３５　、　３１００　ｃｍ−” ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）　：　　０．７−１．
１　（９Ｈ。

ｍ）、４．７０（２Ｈ，ｍ）、５．１−６．０（３Ｈ，
ｍ）実施例１８ ６．９α−メチレン−１１α、１５β−ジ（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）プロスト−５（ｚ。

１３（ＦＪ−ジエン酸　２．３ｇン実施例１．２および
１１と同様に処理すると０９１ｇの油状の目的化合物が
得らｆ′１．た。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑｕｉｄ）　　：　１７１０．　
１７４０゜３１００ｃｙｎ−’ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ１３）　：　　０．７−１
．１　（３Ｈ，ｍ）。

４．７０　（２Ｈ，ｍ）、　５．０−５．６　（３Ｈ，
ｍ）実施例１９ ６．９α−メチレン−１１α、１５α−ジ（２−（６３
） テトラヒドロピラニルオキシ）−２０−イソプロ、９α
−メチレン−１１α、　　１５α−ジ（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）−２ｏ−イソプロビリテンプロスト
−５（Ｚｌ、１３（ト）−ジエン酸１．０ｇを実施例１
．２および１１と同様に反応、処理すると０．３９ｇの
油状の目的化合物が得られた。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑｕｉｄ）　　：　９７５　、　
１０２０　。

１７１０、　１７４０．　３１００副−１ＨＭＲスペク
トルＣ０ＤＣ１３）　’　　４．７０　（２Ｈ，ｍ）。

５１−５．９（４ａ、ｍ） 実施例２０ ６．９α−メチレン−１１α、１５α−ジ（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−１Ｓ−フェノキシ−１７，１
８，１９，２０−テトラヒドロ（６４） ロスト−５（Ｚｌ、１３（ト）−ジエン酸　１．５０．
！９ヶ実施例１，２および１１と同様に反応処理すると
０．６０ｇの油状の目的化合物が得られた。

ｒｔＸペクト／’　ＣＴ、１ｑ＋、ｔｆｄ）　　二９７
０　、　１０３０　。

３１００ｃｒｎ−’ ＮＭＲ，’（ベクトルＣＣＤＣｌ５）　：　　６．８［
１−７，５０（５Ｈ，ｍ） 実施例２１ ６．９α−メチレン−１１α、１５α−ジ（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−１６，２０−ジメチルグロス
トー５（Ｚｌ、１３（ト）−ジエン酸２．０５，９Ｙ笑
実施１．２および１１と同様に処理すると０．８５ｇの
油状の目的化合物が得られた。

工Ｒスペクト／’　（Ｌｉｑｕｉｃｉ）　　：　９７Ｇ
　、　　１７１０　。

１７４０　、　３１００　ｏｎ−’ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）　：　　０．７−１．
１　（６Ｈ。

ｍ）、　４．７０（２Ｈ，ｍ）、　５．０−５．７（３
Ｈ，ｍ）実施例２２ ６．９α−メチレン−１１α、１５α−ジ（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−１６−メチル−１８，１９−
ジデヒドロプロスト−５（乃、１３（ト）−ジエン酸　
１．９６＆Ｙ実施例１．２および１１と同様に処理する
と０．８ｇの油状の目的化合物が得られた。

工ＲスペクトルＣＬｉｑしｉｄ）　　：　９７０．　１
７１０゜１７３５、　２９６０　、　３１００　ｔｙｎ
　’ＮＭＲスペクトル（ＣＤ０Ｉ３）　：０９　（３Ｈ
−ｍ　）　。

１．７５（３Ｈ，ｔ）、　４．７０（２Ｈ，ｍ）、　５
．０−５．７（３Ｈ，ｍ） 参考例１ ０ビリデンプロスト−１３（ト）−エン酸メチルエステ
ル ｓ、ｂ−エポキシ−６，９α−メチレン−１１α、１５
α−ジ（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１１β−
メチル−２０−イソフロビリテンプロスト−１３（ト）
−エン酸メチルエステル０７０ｇをアセトン３０ｍ／Ｖ
Ｃ溶解して水１１彪とカンファースルホンＭ、　　０．
１０ｊＪ　５加えて室温に１時…１．４０℃に３時間攪
拌する。反応液ケ、食塩水に希釈して酢酸エチル抽出、
抽出液ケ水洗、硝酸ナトリウム乾燥、溶媒ケ減圧下に留
去と順次行い０７２ｇの油状残渣乞イ４た。この残渣ン
、１５ｇのシリカゲルを用いたカラムクロマトに付しｎ
−ヘキサンに酢酸エチル５０，６０゜７０．８０，９０
゜１００％と２００ｍ１づつ流して１０〜１００％より
流出した部分より０．３５９の目的化合物を得た。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑｕｉｄ、）　：　９７０．　１
７２５゜３４００　ｒｒｒｒ　’ ＮＭＲスペクトル（ＯＤＯ１３）　：　　０．９　（３
Ｈ，ｄ、　）。

３．６４（３Ｈ，θ）、５．０５　（Ｉ　Ｈ，ｔ）、　
５．４７（６７） （２Ｈ，ｍ） この反応乞酢醇゛酸性で実施すると水酸基の保嫂基が脱
離されることなく反応が進行し５．６−ジヒドロキシ体
が得られた。

参考例２ 実施例２で得られた５、６−ニポキシー６゜９α−メチ
レン−１１α、１５α−ジ（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−１７β−メチル−２０−イソプロビリテンプ
ロスト−１３（Ｅｌ−エン酸０．８ｇヶメタノールと酢
酸エチルの混合溶媒に浴かし５係塩酸水ン加え振とり後
有機層を公卿して水洗、硫酸ナトリウム乾燥、溶媒ケ減
圧下に留去と順次行い得らｆｌ、た残渣ンシリカゲルク
ロマトにて和製することにより０．５　ｆｊの目的化合
物を得た。

よりスペクトル（Ｌｉｑｕｉｄ）　：　１０２０．　１
７３５゜（６８） ３４５０　ｔｗｒ　” 参考？ｌ＋　３ ５．６−シヒドロキシー６．９α−メチレン−１１α、
１５α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１７β
−メチル−２０−イソフロビリテンプロスト−１３（Ｅ
ｌ−エン酸−１，５−ラクトン０．２２９ｑメタノ一ル
１０ｍ／！ｖｃ浴解して無水炭酸カリウム５ａｍｇｔ；
＜加え室温に１時間攪拌する。

反応液ケ、水ＶＣ希釈して酢酸エチル抽出、抽出液ン水
洗、硝酸ナトリウム乾燥、減圧下に酢酸エチル留去と＋
１ｍ次行い０．２０ｇの油状目的化合物を得た。

１只スペクトル（Ｌｉｑｕｉｄ）　：　１０２０　、　
１７４０　。

３４６０　ｃｍ　’ このエステルはアルカリで加水分解すると対応すめカル
ボン酸に導ケタ。

参考例４ ５、　６．　１１α、１５α−テトラヒドロキシ−６゜
９α−メチレン−１７β−メチル−２０−イソプロピリ
チンプロスｌ−−（１３Ｆ）−エン酸メチルエステル　
０．３０ｐ乞アセトン：酢酸：水＝４：２：１の混合溶
媒１４ｍ１．に俗解し過沃素酸ナトリウム０．１７９１
ｉ加えて室温に１時間攪拌する。反応液ケ、水に希釈し
て塩析後、酢酸エチル抽出、抽出液ン水洗、硝酸ナトリ
ウム乾燥、溶媒を減圧下に留去とＩＩＥＩ次行い０．２
７ｇの油状残渣ン得た。

この残渣乞、７．５ｇのシリカゲルアルいたカラムクロ
マトに付し精製することにより油状目的化合物０１５ｇ
ケ得た。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑｕｉｄ）　：　９７０．　１０
９０゜１７４０　、　３４００　ｃｍ　’ ＮＭＢスペクトルＣｃＤｃｔ３）　：　　０．９（３Ｈ
，ａ）。

５．１　（Ｉ　Ｈ，ｔ　）、　５．５　（２Ｈ，ｍ）参
考例５ オクタン ＋１１５．６−シヒドロキシー６．９α−メチレン−１
１α、１５α−ジ（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−１７β−メチル−２０−イソプロビリテンプロスト−
１３（９）−エン酸メチルエステル０．１８ｇ’９ベン
ゼン１０解に溶解して四酢酸鉛乞加え室温に２０分間攪
拌する。反応液に、沃化ナトリウム−アセトン溶液を加
えた後、テ第４ＩＩｌｉ酸ナトリウム水にて洗浄、有機
層部分−Ｉ［シて水洸、硫酸ナトリウム乾燥、溶媒を減
圧下に留寿とＩＩＦｊ次行い０１７ｇの油状残渣ｙａ１
′得た。この残渣ン、１０ｇのシリカゲルケ用い友カラ
ムクロマトに付しｎ−ヘキサンに酢酸エチル欠５．１０
．２０．３０％と２００ｍＡづつ流して２０〜３０％よ
り流出した（７１） 部分よりｏ１ｔ７ｇの目的化合物欠得た。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑｕｉｄ）　：　９７０　、　１
０２０　。

１０３０　、　１１３０　、　１７４２　ｃｔｎ−１Ｈ
ＭＲスペクトル（ｃＤｃ１３）　’　　０．９　（３Ｈ
，ｍ　）　。

４．６８（２Ｈ，ｍ）、　５．１（ＩＨ，ｔ）、　５．
３５−５．６５　（２Ｈ，ｍ） （２）　　カルボン酸リチウム塩（参考例８の化合物）
０．５４ｇ）２参考例５（１）と同様に処理して目的化
合物０．３７ｇを得た。

参考例６ エポキシ体（実施例４の化合物）０．８８ｇを参考例１
および４と同様に処理して目的化合物０．３０ｇ乞得π
０ 工Ｒスペクトル（Ｌｉｑｕｉｄ）　：　１２４０　、　
１７３５　ｃｗｒ参考例７ （７２） 口［３，３，０］オクタン エポキシ体（実施例６の化合物）０．６０．９を参考例
１および４と同様に処理して目的化合物０３０ｇ乞得た
６ 帯Ｒスペクトル（Ｌｉｑｕｉｄ）　：　１７３３　、　
３３８０　ｃｍ　”参考例日 ５．６−エポキシ−６，９α−メチレン−１１α、１５
α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１７β−メ
チル−２０−イソプロビリテンプロスト−１３（ト）−
エン酸メチルエステル０．６３、！ｉ’ｙａｌ′ｔｏｍ
／のメタノールに溶解し、４１の水と５５〜の水酸化リ
チウム（１結晶水）′？加え６０℃で５時間攪拌する。

水とメタノールケ減圧下に留去し残渣ケベンゼンに溶解
して水を共沸にて留去後、減圧濃縮しＯＪｔ３ｇのガラ
ス状目的化合物を得た。

工Ｒスペクトル（Ｎｕｊｏｌ）：　１０２０　、　１５
８０　。

３３８０　ｃｍ−１ ＮＭＲスペクトル（ＯＤＯ！５）　　　４７　（２Ｈｌ
ｍ　）　。

ｓ、ｏ−５，７（３Ｈ，ｍ） このリチウム塩を稀塩酸水で処理し常法通り処理すめと
カルボキシ体が得られた。

参考例９ ５．６−エポキシ体（実施例９の化合物）ｏ、ｓｔｇを
使用する塩基を倍量とし参考例８と同様に反応処理する
と０．５０ｇのガラス状の目的化合物が得ら１．左。

工Ｒスペクトル（ｎｕｊｏ’ｌ）　：　１０２０．　１
５８０゜３３８０ｒｒｎ−’ ＮＭ、ＲスペクトルＣＣＤＣｌ５　）　：　　４．８　
（２Ｈ，ｍ　）’。

ｓ、ｔ−５，７（２Ｈ，ｍ） 参考例１０ 象 ５．６−エポキシ体（実施ｆｌ１６の化合物）０．７５
９ケ参＊ｌｉｔ、１　Ｂと同様に反応処理すゐと０．７
２ｇのガラス状の目的化合物が傅らｆ′Ｌ；ｉ。

工Ｒスペクトル（ｎｕｊｏｌ）　：　１０２０．　１５
８０゜３３８０ｃｙ−’ ＮＭＲスペクトルＣＣＤＣｌ５）　４７　（２Ｈ，ｍ　
）　。

５．１−５．７　（２Ｔ（、ｍ） 孕らに実施ｆ１７捷だに８のエポキシ体を参考例８と同
様に処理すゐと対応すめ５．６−ジヒドロキシ体（共（
Ｃ工Ｒスペクトル（ｎｕｊｏｌ）　：１Ｇ２０．　１５
８０．　３３８０ｍ　　）が得られた。

参考例１１ （１５） ２０−テトラノルプロスト−１３（Ｅｌ−エン酸リチウ
ム エポキシ体（実施例１０の化合物）な参考例８と同様に
処理すると０３４ｇのガラス状の目的出願人　三共株式
会社 代理人　　弁理士　樫　出庄治 （７６） 手続補正書（自発） １、事件の表示 昭和５７年特許願第１８７７６０号 ２、発明の名称 エポキシカルバサイクリン誘導体およびその製造法３、
補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　　　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　　河村喜典 ４、代理人 居所　〒’１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三
共株式会社内 ６・補正の対象　　発明の詳細な説明の欄７、補正の内
容　　別紙の通り １、　明細壺第９頁１行目の「若しくはトリハロゲノメ
チル基、」を「トリハロゲノメチル基若しくは」と訂正
する。

２、　同第１４頁４行目乃至５惰目の「５−ペンテニル
Ｊをｒ４−ペンテニル」ニ訂正する。

３　同第１４頁下から３行目の「５−ペンテニル」を「
４−ペンテニル」と訂正する。

４、　同第１５頁９行目乃至１０行目の「５−ペンテニ
ル」を「４−ペンテニル」と訂正する。

５、　同第１５頁下から５行目の「２−へキセニル」を
「２−へキシニル」と訂正する。

６　同第１９頁下から２行目の１５−ペンテニル」を「
４−ペンテニル」と訂正する。

Ｔ、　同第２０頁１１行目の「−ブチル基」を「−ブチ
ルシリル基」と訂正する。

８、　同第２０頁１５目の「５−ペンテニル」を「４−
ペンテニル」と訂正する。

９、同第３２頁４行目の「ゝ０Ｈ＝ＯＨ，Ｊを「−０Ｈ
２０Ｈ２−Ｊ　　と訂正する。

１０、　　同第３３頁下から２行目の「ゝ［？、ＩＪを
「〒）」と削正する。

１１．　　同第３５頁下から２杓目の ［１６０ＨＨ−ＯＲ２ＮＭ−＠　　ゝＣＨ＝ＯＨ，Ｊの
恢に次の昭句を仲人する。

１２　　同第３７頁１０行目の「５５−３１０７７　Ｊ
を１”’　５５−５７５５９　Ｊと削正する。

１３　　同第４３頁６行目乃至７行目の「メタスルホニ
ル基、ベンゼンスルホニルＭ　ｆ　ｆｃ　Ｈｐ　−）　
ルエンスルホニル基」を［メタンスルホニルオキシ基、
ベンゼンスルホニルオキシ基マたＢ　ｐ　−トルエンス
ルホニルオキシＭ　Ｊ　トｉＴ　正ｆ　ル。

１４　　同第５３頁１１行目の「エン酸」を「エン酸メ
チルエステル」と訂正する。

１５、　　同第５３負１５行目の「実施例２」を「実施
例３」と削正する。

１６　　同第５５貞下から３行目の「−１８、１９−Ｊ
をｒ−１８、１８、１９、１９−Ｊとｔ■正する。

１７、　　同第５６頁２行目の［−１ｏ、１９ｊを［−
１８゜１Ｂ　、　１９　、１９−Ｊと副圧する。

１Ｂ、　　同第６６貢４行目の「−１ｏ　、　１９−Ｊ
をｒ−１８゜１８　、１９　、１９−Ｊと削正する。

１９、　　同第６６頁８行目の「−１８、１９−ジデヒ
ドロ」をｌ’−−１８、１８、１９、１９−テトラテヒ
ドロ」と訂正する。

２０、　　同第７２真下から２行目の「ヒドロキシ−１
゜８−」を「ヒドロキシ−５β、９−ジメチル−１，８
−Ｊと訂正する。

２１、　　同第７３頁２イテ目の「実施例６」を「実施
例５」と訂正する。

２２、　　同第７６頁３行目の「エポキシ体（実施ｆｌ
ｌＩＯの化合物）」を「エポキシ体（実施例１０の化合
物）　０．３８　、ｌｉ’　Ｊと訂正する。

以上 ６９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 〔式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原
   子または水酸基の保護基を示し、　Ｒ３は置換されても
   よい炭素数１乃至１２個を有するアルキル基、炭素数２
   乃至１２個を有するアルケニル基、炭素数２乃至６個を
   有するアルキニル基または式−Ａ基（式中、八は置換さ
   れてもよいシクロアルキル基を示す。）を示し、　Ｒ４
   は水素原子、炭素数１乃至４個を有するアルキル基また
   はアラルキル基を示し、又はエチレン基、トランス−ビ
   ニレン基または−ＣミＣ−基を示す。〕を有するエポキ
   シカルバサイクリン誘導体およびその塩。 ２）一般式 〔式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原
   子または水酸基の保護基を示し、Ｒ３は置換されてもよ
   い炭素数１乃至１２個を有するアルキル基、炭素数２乃
   至１２個を有するアルケニル基、炭素数２乃至６個を有
   するアルキニル基、または式−Ａ基（式中、Ａは置換さ
   れてもよいシクロアルキル基を示す。）を示し、又はエ
   チレン基、トランス−ビニレン基または−Ｃ＝Ｃ−基を
   示す。〕を有する２−カルバサイクリン誘導体を塩基の
   存在下、沃素およびアルカリ金属沃化物と処理して、一
   般式 ２０Ｒ２ ０Ｒｊ （式中、Ｒ１＊　Ｒ２およびＲｓ　　＆？前述したもの
   と同意義を示す。）を有するラクトン化合物を製造し、
   次いで得られた化合物を一般式 （式中、　Ｒ４は水素原子、炭素数１乃至４個を有する
   アルキル基またはアラルキル基を示す。）を有する化合
   物と反応させることを特徴とする一般式 （式中ｓ　Ｒ１＊　Ｒ２＊　Ｒ３＊　Ｒ４およびＸ　）
   ？前述したものと同意義を示す。）を有するエポキシカ
   ルバサイクリン誘導体およびその塩の製造法。 ３）一般式 〔式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原
   子または水酸基の保護基を示し、Ｒ３は置換されてもよ
   い炭素数１乃至１２個を有するアルキル基、炭素数２乃
   至１２個を有するアルケニル基、炭素数２乃至６個を有
   するアルキニル基または式−入幕（式中、Ａは置換され
   てもよいシクロアルキル基を示す。）を示し、′Ｒ４は
   水素原子、炭素数１乃至４個を有するアルキル基または
   ７ラルキル基を示し、ｘはエチレン基、トランス−ビニ
   レン基または一０ＥＯ−基を示す。〕を有するエポキシ
   カルバサイクン誘導体またはその塩をアルカリ金属およ
   び一般式（式中、　Ｒ５およびＲ６は同一または異なっ
   て炭素数１乃至６個を有するアルキル基またはアリール
   基を示し、２はハロゲン原子を示す。）を有するリン化
   合物とから調製した一般式（式中、Ｒ５およびＲ６ハ前
   述したものと同意義を示し、Ｍはアルカリ金属を示す。 ）を有する化合物と処理し、続いて一般式 （式中、　Ｒフハ炭素数１乃至４個を有するアルキル基
   またげアラルキル基を示し、Ｑはハロゲン原子、アルカ
   ンスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ
   基を示す。）ヲ有スる化合物と処理することを特徴とす
   る一般式％式％ （式中、Ｒ１＊　Ｒ２＊　Ｒ３＊　Ｒ４およびＸは前述
   したものと同意義を示す。）を有するＥ−カルバサイク
   リン誘導体およびその塩の製造法。