DK146025B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af trans-delta2-prostaglandinanaloge - Google Patents

Description

(%

(19) DANMARK V

f„2) FREMLÆGGELSESSKRIFT ud 146025 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 0025/77 (51) Int.CI.3: C 07 C 177/00 (22) Indleveringsdag: 04 jan 1977 (41) Aim. tilgængelig: 06 jul 1977 (44) Fremlagt: 30 maj 1983 (86) International ansøgning nr.: - (30) Prioritet: 05jan 1976US646316 20apr 1976GB15982/76 (71) Ansøger: ΌΝΟ PHARMACEUTICAL CO. LTD.; Osaka, JP.

(72) Opfinder: Masaki 'Hayashl; JP, Seiji *Kori; JP, Hlrohisa *Wakatsuka; JP.

(74) Fuldmægtig: Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co (54) Analogifremgangsmdde til fremstilling af trans-delta2-prostaglandinanaloge

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte trans-Δ -prostaglandinanaloge.

I beskrivelsen til britisk patent nr. 1.416.410 er bl.a. be-2 skrevet trans-Δ -prostaglandinanaloge med formlen CO [a I R1 1 U> 12 IR I V2 CM ^ “Siv/J- O X 1

S OH

* Ω 2 146025 hvor A er en gruppe med formlen L· λ,· L·· / 8 / \ l eller / 8

\l2\^ \UI

OH OH

II III IV

X er ethylen, dvs. -CH2CH2- eller trans-vinylen, dvs. -CH=CH-, er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-10 carbonatomer eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, der har en phenylsubstituent eller en cycloalkylsubstituent 2 med 5-7 carbonatomer, R er et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, den bugtede linie betyder, at hydroxygruppen er knyttet til carbonatomet i a- eller β-konfiguration, og C2-C^-dobbeltbindingen er trans, samt al-kylestere deraf med 1-10 carbonatomer i en lige eller forgrenet kæde, og cyclodextrinclathrater af sådanne syrer eller estere og ikke toksiske salte af sådanne syrer er også beskrevet deri. I ovennævnte patentbeskrivelse nævnes det, at forbindelserne er i besiddelse af kendte værdifulde farmakologiske egenskaber, der er typiske for prostaglandiner, men på en selektiv måde, herunder især hypotensiv virkning, hæmmende virkning på sammenklumpning af blodplader, hæmmende virkning på mavesyresekretion og dannelse af mavesår, samt bronchodilaterende virkning, og at de er værdifulde ved behandlingen af hypertension, ved behandling af forstyrrelser i det perifere kredsløb, til forebyggelse og behandling af cerebral thrombose og myocardieinfarkt, ved behandlingen af mavesår og behandling af asthma.

Det har nu ved yderligere forskning og forsøg vist sig, at trans--Δ -prostaglandinanaloge med formlen I, hvor A er en gruppe med formlen 146025 3 0

U

0H

X er trans-vinylen, R er 1,1-dimethylpentylgruppen, dvs.

CH3 -c-(ch2)3-ch3, έΗ3 2 2 og R er et hydrogenatom, dvs. 16,Ιβ-άΙπιβ^γΙ-^βηε-Δ -PGE^^ samt methylesteren deraf, cyclodextrinclathraterne af en sådan syre eller ester og ikke-toksiske salte af en sådan syre, hvilke forbindelser ikke er direkte beskrevet i ovennævnte britiske patentskrift, er i besiddelse af uventet fremragende farmakologiske egenskaber.

Disse hidtil ukendte prostaglandinanaloge kan også illustreres med formlen

O

4° 8f 14 ?H3 VI

oh Ib hvor R betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, eller cyclo-dextrinclathrater deraf eller, såfremt R er hydrogen, ikke-toksiske salte deraf med baser, f.eks. natriumsaltet.

Den foreliggende opfindelse angår fremstillingen af alle sådanne forbindelser i den "naturlige" form som afbildet, og frem 4 146025 gangsmåden er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

De med formlen VI afbildede forbindelser har fire chirali-tetscentre, der ligger ved de carbonatomer i den alicycliske ring, der er betegnet 8, 11 og 12, og ved C-15-carbonatornet, hvortil en hydroxygruppe er lenyttet. Tilstedeværelsen af chiralitet fører som bekendt til forekomsten af isomeri. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen angår fremstillingen af alle isomere med formlen VI og blandinger heraf.

De prostaglandinanaloge med formlen VI og, når R er hydrogen, ikke-toksiske salte deraf har vist sig at være i besiddelse af usædvanlig god abortfremkaldende lægemiddelvirkning og stimulerende lægemiddelvirkning på kontraktionen af uterus, hvilke virkninger ikke er omtalt i britisk patentskrift nr. 1.416.410 for specifikt omtalte forbindelser med den deri viste formel I. Disse forbindelser skal derfor anvendes som lægemidler til afslutning af graviditet, som lægemidler til fremkaldelse af veer hos gravide hunpattedyr og som lægemidler til menstruationsregulering hos hunpattedyr. Sådanne forbindelser har ligeledes hypotensiv virkning.

Prostaglandinforbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har forholdsvis svag kraft ved fremkaldelse af diarré sammenlignet med deres værdifulde farmakologiske egenskaber som nævnt ovenfor og kan derfor anvendes til de angivne formål i passende dosisstørrelser, der ikke fremkalder diarré som uønsket bivirkning.

Den foretrukne forbindelse med hensyn til abortfremkaldende aktivitet og stimulerende virkning på sammentrækning af uterus er 2 16, Ιδ^^π^Ι^Ι-ΐ^ηε-Δ -PGE. -methylester.

Λ Således stimulerer 16,16-dimethyl-trans-A -PGE^-methylester (i) f.eks. ved standard laboratorieprøver sammentrækning af uterus, når den indgives intravenøst til en drægtig rotte på drægtighedsperiodens 20. dag i en dosis på 0,5 ]ig/kg legemsvægt, (ii) fremkalder et fald i blodtrykket, når den indgives intravenøst til en allobar-bital-anæstetiseret hund i en dosis på 1 jig/kg legemsvægt, og (iii) fremkalder diarré ved en dosis på 1200 pg/kg legemsvægt ved oral 2 5 146025 indgivelse hos 50% behandlede mus.

Af de virkninger, som 16,16-dimethyl-trans-A-PGE^-methyl-ester har, er (i) den uterus-sammentrækkende aktivitet den værdifulde virkning, og (ii) den hypotensive og (iii) den diarré-fremkaldende virkning betragtes som uønskede virkninger. De farmakologiske virkninger på rotter af 16,16-dimethyl-trans-A2-PGE1-methyl-ester og af prostaglandinanaloge, der allerede er kendt fra britisk patentskrift nr. 1.416.410, f.eks. 16(R)-methyl-trans-Δ -PGE,, O o ^ 16 Cj>) -phenyl-OJ-trinor-trans-A -PGE^ og 15 $) -methyl-trans-A-PGE^, er sammenlignet i følgende tabel, der også indeholder data for 16,16--dimethyl-trans-A -PGE^. I tabellen er de to nederste forbindelser således fremstillet ifølge opfindelsen, medens de tre øverste er kendte sammenligningsforbindelser, der repræsenterer den nærmest liggende teknik.

6 146025 m ri η- O * ni

-- H CM O O

\ Il N II \ O O m ,-s mor- in O ^ \ r-~ •H \rfcri \ o cm m ΓΗ in σι O ni m •H CO Η II CM Η II Η || ^ o H CM CM in

•H in h cm o - II II

— \ O \ O O m CM

\ m - cm - il *· *·

— 1 O O O O w O O

•H ‘ ' \ \ \

-ri o II O II H ri H

t) tn η ύ ØH

m a -» ε x tn •H ø M ,¾ m O O O m Η M -H \ co h cm O in

ri in > &i σι cm H

— VI) El Η H

M 0 S-ι >d ns β

H 0 P

> h tn m d

— C H &i in CM

H -HOC X O O

ø η -μ x \ -

Λ — o M tn O O HH H

ø a h El B >i > S _ c ø tn ,¾ g ra Μ -Η β ft) d u in

U 0 t n - CM

+) U +1 X o

η d h d \ mo m i O

—- ø > tp CM CM

f*ø a - ø a o ø Ό co __

CM

\ I I

H 3 —i Η Η Η Η H

Η I I H >1 H >1 H

H O Η ω H U ,β O .GO

>i a >i g a +> a m +> a

Λ 1 G ø Λ I 0 I 0 0 I

+> cm 0 k *P cm g CM -μ g CM

g<Jai I si ø n ø ø N

I Ild I I I I H I I

— 01 r-, O λ a »i W >1 l£> [fl cd d <?-> d h>=h d h d Æ h d — ø — H W —' ø 'ø+> - ø co MioUOmtøioMØiDM H 4JH+iaH+)H4JgH+) 146025 7

Som det vil ses af tabellen, frembringer 16,16-dimethyl--trans-A2-PGE^ og dens methylester en stærk ønsket virkning (sammentrækning af uterus), der er mindst 10 gange kraftigere end de kendte forbindelsers. Desuden er selektivitetsindekset (adskillelse af ønsket aktivitet fra bivirkninger, dvs. forhol-

O

det mellem (ii)/(i) eller (iii)/(i) for 16,16-dimethyl-trans-A --PGE^ og dens methylester langt højere end de kendte forbindelsers. Disse data viser, at 16,16-dimethyl-trans-A2-PGE^ og dens methylester har stærkt sammentrækkende virkning på uterus, der er de kendte afprøvede forbindelsers tilsvarende aktivitet stærkt overlegen. Derfor er de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser bedre og sikrere som lægemidler til brug ved afslutning af graviditet og til fremkaldelse af veer hos gravide hunpattedyr og til menstruationsregulering hos hunpattedyr, end de kendte afprøvede forbindelser, der i Øvrigt er de bedste i så henseende inden for teknikkens stade.

Trans-Δ-prostaglandinerne med formlen VI kan fremstilles ved, at a) et cyclopentanderivat med formlen

OH

i

/ T ch3 VII

4 hvor R er en 2-tetrahydropyranylgruppe, der eventuelt er substitueret med en eller flere alkylgrupper, eller en 2-tetrahydrofu-ranyl- eller 1-ethoxyethylgruppe, men fortrinsvis en 2-tetrahydropyranylgruppe, omsættes med et alkylphosphonat med formlen

(R50)„PCH-COOR6 VIII

0 8 146025

C

fortrinsvis i form af natriumderivatet deraf, hvor Ir er en methyl- eller ethylgruppe, og R^ er en methyl- gruppe eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 2-12 car- β bonatomer, hvorpå,når R er en alkylgruppe med 2-12 carbonatomer, eller, om ønsket, når R er methyl, den herved fremkomne trans-A --prostaglandinester med formlen

OH

IX

OR4 OR4 4 6 hvor R og R har de tidligere anførte betydninger, dernæst hydrolyseres til den tilsvarende syre med formlen

OH

i

/ CH3 X

! 4 I 4

0R OR

4 hvor R har de tidligere anførte betydninger, hvorpå 9a-hydroxygrup- β pen i forbindelsen med formlen IX, hvor R er en methylgruppe, eller i forbindelsen med formlen X ved i og for sig kendte metoder om- 4 dannes til en oxogruppe, hvorpå OR -grupperne i den fremkomne trans-2 -A -prostaglandinforbindelse med formlen

l ^ /V £00R

! * i 4 3

OR OR

4 146026 9 hvor R er et hydrogenatom eller en methylgruppe, og R har de tidligere anførte betydninger, hydrolyseres til hydroxygrupper til opnåelse af en PGE-forbindelse med formlen VI.

I formlerne VII, IX, X og VI er de afbildede dobbeltbindinger trans og afbildes som eller i de følgende formler; hvorimod cis-dobbeltbindinger i de følgende formler afbildes \ ^.

Ved udtrykket "i og for sig kendte metoder", som det anvendes i beskrivelsen, skal forstås hidtil anvendte eller i den kemiske littereaur. beskrevne metoder.

Reaktionen mellem cyclopentanderivaterne med formlen VII og alkylphosphonaterne med formlen VIII, fortrinsvis i form af et natriumderivat f.eks. dannet ved omsætning af natriumhydrid med alky lphosphonatet i et inaktivt organisk medium, udføres under de betingelser, der er normale for en Wittig-reaktion, f.eks. i et inaktivt organisk opløsningsmiddel ved en temperatur på ikke over 30°C. Reaktionen udføres fortrinsvis ved at suspendere en stærk base såsom natriumhydrid i et inaktivt organisk medium, f.eks. tetra-hydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan, at tilsætte alkylphosphonatet for herved at danne dets natriumderivat under udvikling af hydrogen og til den fremkomne opløsning af natriumalkylphosphonatet sætte cyclopentanderivatet med formlen VII. Ved Wittig-reaktionen dannes 2 en trans-Δ -dobbeltbinding stereospecifikt, og der fås en forbindelse med formlen IX.

Hydrolysen af alkylesterne med formlen IX til de tilsvarende syrer med formlen X udføres ved i og for sig kendte metoder, f.eks. ved behandling af esteren med en vandig opløsning af et alkali, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid eller -carbonat i nærværelse af et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahy-drofuran eller en alkanol med 1-4 carbonatomer, såsom methanol.

Den alicycliske PGF-ring i forbindelserne med formlen IX, hvor g R er methylgruppen, og i forbindelserne med formlen X kan omdannes til en PGE-ring ved i og for sig kendte metoder til omdannelse af en hydroxygruppe i et prostaglandins 9-stilling til en oxogruppe, f.eks. ved hjælp af en chromsyreopløsning, chromtrioxid, mangansulfat og svovlsyre i vand, eller Jones' reagens.

4 10 146025 OR -grupperne i forbindelserne med formlen XI kan omdannes til hydroxygrupper med mild hydrolyse med en vandig opløsning af en organisk syre, f.eks. eddikesyre, eller med en fortyndet vandig uorganisk syre, f.eks. saltsyre, fordelagtigt i nærværelse af et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahy-drofuran eller en alkanol med 1-4 carbonatomer, f.eks. methanol.

Den milde hydrolyse kan udføres ved en temperatur, der ligger fra omgivelsernes til 60°C, fortrinsvis ved en temperatur under 45°C, med en syreblanding, f.eks. en blanding af saltsyre med tetrahy-drofuran eller methanol, eller en blanding af eddikesyre, vand og tetrahydrofuran.

Produkterne med formlen VI kan renses ved søjlechromatogra-fi på silicagel, hvilket, når mellemforbindelsen med formlen XI er 4 en blanding af forbindelser med OR -gruppen i 15-stillingen i Clog (3-konfiguration, kan føre til en adskillelse af de fremkomne 15a-hydroxy- og 153-hydroxyisomere med formlen VI.

Cyclopentanderivaterne med formlen VII, der anvendes som udgangsmaterialer i den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, kan fremstilles ud fra bicyclo-octanderivater med formlen

rf»°H

0- J XI1 4 < 4

OR OR

-4 hvor R har de tidligere anførte betydninger, ved anvendelse af metoder beskrevet i beskrivelsen til britisk patent nr. 1.416.410 til fremstilling af analoge cyclopentanderivater.

Alkylphosphonat-udgangsmaterialerne med formlen VIII kan syntetiseres ved den af G.M. Kosolapoff i J. Amer. Chem. Soc. 68, 1103 (1946) beskrevne metode efter følgende reaktionsrække: 146025 11 ,- ? NaOC9H9 ς S C1CH9C00R6 r ? ,

(R 0)2PH - ~y (R°0)2PNa ---> (R C»2PCH2COOR

5 6 hvor R og R har de tidligere anførte betydninger.

Forbindelserne med formlen XII kan fremstilles ved til at begynde med at anvende 2-oxa-3-oxo-6-syn-formyl-7-anti-acetocy-cis-bicyclo[3,3,0]octan (E.J. Corey m.fl., J. Amer. Chem. Soc., 91, 5675 (1969) og natriumderivatet af et dialkylphosphonat med formlen CH-.

7 1 ^ vttt (R 0)9PCH9C-Cv 0 O ^ 7 hvor R er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og hertil anvende kendte metoder, se f.eks. J. Amer. Chem. Soc., 92, 397 (1970) og fransk patentskrift nr. 7.215.314 (fremlæggelsesnr. 2.134.673).

Dialkylphosphonaterne med formlen XIII kan fremstilles ved at omsætte en opløsning af n-butyllithium i diethylether med en opløsning af et dialkylmethylphosphonat med formlen

(r7o)2pch3 XIV

0 7 hvor R har den tidligere anførte betydning, f.eks. dimethylmethyl- phosphonat eller diethylmethylphosphonat, i tetrahydrofuran ved en o temperatur under -50 C og derefter drabevis til reaktionsblandingen sætte en opløsning af en forbindelse med formlen CH3

R800C-C^ . XV

O

hvor R er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, i tetrahydrofuran 146025 12 ved en temperatur under -50°C i 2-4 timer og derefter omrøre i 2-18 timer ved en temperatur på fra omgivelsernes til 0°C, hvilket giver det ønskede dialkylphosphonat med formlen XIII.

Ifølge et yderligere aspekt fremstilles de trans-Δ -prosta-glandinanaloge med formlen VI ved/ at b) en forbindelse med formlen

OH

i i. .. COOR6 «k4 L4 4 6 4 hvor R og R har de tidligere anførte betydninger, idet R fortrinsvis er en 2-tetrahydropyranylgruppe, omsættes med en forbindelse med formlen R\ .

NLi XVII

R1^ 9 10 hvor R og R , der kan være ens eller forskellige, hver er en li-gekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer, f.eks. lithiumdiisopropyl-amid, til opnåelse af et lithiumesterenolat med formlen <pLi COOR6

/ CH3 Li XVIII

0R4 OR4 Δ hvor R og R har de tidligere anførte betydninger, hvorpå lithium-esterenolatet omsættes med benzenselennylbromid, dvs. ØSeBr, hvor 0 146025 13 er en phenylgruppe, eller diphenyldiselenid eller et dialkyl- eller diphenyldisulfid med formlen R^SSR^, hvor symbolerne R^beg-ge er alkylgrupper med 1-4 carbonatomer eller phenylgrupper, og det herved fremkomne mellemprodukt hydrolyseres til omdannelse af —OLi-gruppen, der er knyttet til cyclopentanringen, til en a-hy-droxygruppe til opnåelse af en forbindelse med formlen

OH

Av" ^^^\Aoor6

/ f CH3 Q XIX

6r4 or4 4 6 hvor R og R har de tidligere anførte betydninger, og Q er -SeØ, hvor 0 har den tidligere anførte betydning, eller en gruppe -SR^, hvor R11 har den tidligere anførte betydning, hvorpå den herved fremkomne forbindelse behandles med hydrogenperoxid eller natrium-periodat, og den herved fremkomne forbindelse med formlen

OH

i I £

V .COOR

/ 8 CH3 q=o XX

i 4 1 4 OR OR4 4 6 hvor Q, R og R har de tidligere anførte betydninger, dekomponeres til omdannelse af gruppen Λ /COOR6 Q=0 der er knyttet til cyclopentanringens 8-stilling, til en trans-- Δ2-gruppe 146025 14 g hvor R har den tidligere anførte betydning, dvs. til opnåelse af 4 en forbindelse med formlen IX, hvor R og R har de tidligere anførte betydninger, og forbindelsen med formlen IX behandles som angivet under a) ovenfor til opnåelse af en prostaglandinanalog med formlen VI.

Reaktionen mellem prostaglandinforbindelsen med formlen XVI og den lithierede amin med formlen XVII kan udføres i et organisk opløsningsmiddel ved f.eks. dråbevis at tilsætte en opløsning af en prostaglandinforbindelse med formlen XVI i tetrahydrofuran til en opløsning af en amin med formlen XVII i tetrahydrofuran ved lav temperatur, f.eks. -70°C, idet molforholdet mellem forbindelserne med formlerne XVI til XVII i reaktionsblandingen er 1:2-3. Efter at tilsætningen af prostaglandinopløsningen er tilendebragt, omrøres reaktionsblandingen ved samme temperatur i ca. 30 minutter til opnåelse af en opløsning af lithiumesterenolatet med formlen XVIII.

Reaktionen mellem lithiumesterenolatet med formlen XVIII og benzenselenylbromid, diphenyldiselenid eller dialkyl- eller diphe-nyldisulfid udføres fortrinsvis i tetrahydrofuran, diethylether, hexan eller pentan eller en blanding af to eller flere af disse, idet tetrahydrofuran er det foretrukne opløsningsmiddel, ved lav temperatur, f.eks. -70°C. Således kan der til lithiumesterenolat-opløsningen, der fås som beskrevet ovenfor, sættes en opløsning i tetrahydrofuran af 3 eller 4 molækvivalenter benzenselenylbromid eller diphenyldiselenid eller 2-3 molækvivlaneter dialkyl- eller diphenyldisulfid for hver molækvivalent lithiumesterenolat, der er til stede, idet temperaturen i de to opløsninger er -70°C. Reaktionsblandingen omrøres ved -70°C (a) i 1 time, når en selenforbin-delse er reaktant, og (b) i 30 minutter, når et disulfid er reaktant, og derefter ved omgivelsernes temperatur, f.eks 15°C, i 30 minutter. Efter tilsætning af f.eks. en lille smule af en mættet vandig aiamo-niumchloridopløsning til opløsningen af det herved fremkomne pro-staglandinmellemprodukt til hydrolysering af —OLi-gruppen, der er 146025 15 knyttet til cyclopentanringen, til en α-hydroxygruppe, kan produktet med formlen XIX ekstraheres med ethylacetat.

Når produktet med formlen XIX er en forbindelse, hvor Q er benzenselenyl, dvs. -SeØ, kan ethylacetatopløsningen af produktet derefter behandles med 5-7 molækvivalenter hydrogenperoxid ved en temperatur under 30°C eller med 5 molækvivalenter natriumperiodat i nærværelse af et lavere alkanol, fortrinsvis methanol og vand, ved en temperatur vinder 20°C, fortrinsvis i ca. 24 timer, til dannelse af en forbindelse med formlen XX, hvor 0=Q- er benzenselen-inyl, dvs. -Se(0)0, og omrøring af reaktionsblandingen ved en temperatur på 25-30°C i en time resulterer i dekomponering af forbindelsen til en forbindelse med formlen IX, der kan skilles fra reaktionsmediet ved i og for sig kendte metoder og renses ved søjle-chromatografi på silicagel.

Når produktet med formlen XIX er en forbindelse, hvor Q er en 11 11 gruppe -SR , idet R har den tidligere anførte betydning, kan produktet skilles fra ethylacetatopløsningen ved i og for sig kendte metoder og behandles med hydrogenperoxid eller natriumperiodat på samme måde som tidligere beskrevet for et produkt med formlen XIX, hvor Q er benzenselenyl, til opnåelse af en forbindelse med formli 11 len XX, hvor Q er en gruppe -SR , idet R har den tidligere anførte betydning, og som kan skilles fra reaktionsmediet ved i og for sig kendte metoder.

Når forbindelsen med formlen XX er en sådan, hvor Q er en al-kylthiogruppe —SR11, hvor R11 er en alkylgruppe med 1-4 carbonato-mer, kan forbindelsen opløses i toluen, og opløsningen omrøres, fortrinsvis i nærværelse af en lille smule calciumcarbonat, ved en temperatur på 100-120°C i et tidsrum fra 5-24 timer for at nedbryde forbindelsen til en forbindelse med formlen IX. Når forbindelsen med formlen XX er en, hvor Q er phenylthiogruppen, kan forbindelsen opløses i carbontetrachlorid, og opløsningen omrøres, fortrinsvis i nærværelse af en lille smule calciumcarbonat, ved en temperatur på ca. 50°C i et tidsrum fra 5 til 24 timer for at nedbryde forbindelsen til en forbindelse med formlen IX. Forbindelserne med formlen IX kan skilles fra reaktionsmidlet ved i og for sig kendte metoder og renses ved søjlechromatografi på silicagel.

16 146025

Udgangsmaterialerne med formlen XVI, der anvendes ved denne udførelsesform af den foreliggende opfindelse, kan fremstilles ud fra de tilsvarende syrer med formlen

OH

/ CH3 XXI

OR4 OR4 4 hvor R har de tidligere anførte betydninger, ved omsætning med (i) tilsvarende diazoalkanforbindelser, f.eks. diazomethan, (ii) tilsvarende alkoholer i nærværelse af dicyclohexylcarbodiimid som kondenseringsmiddel, (iii) tilsvarende alkoholer efter dannelsen af et blandet syreanhydrid ved tilsætning af en tertiær amin og derefter et pivaloylhalogenid eller et arylsulfonyl- eller alkyl-sulfonylhalogenid, jvf. de britiske patentskrifter nr. 1.362.956 og 1.364.125, (iv) tilsvarende alkyIhalogenider, f.eks. methylio-did, og (a) kaliumcarbonat i acetone, jvf. J. Org. Chem. 34, 3717 (1969), (b) natriumbicarbonat i Ν,Ν-dimethylacetamid eller N,N-di-methylformamid, jvf. Advan. Org.'Chem. 5, 37 (1965), (c) calciumoxid i dimethylsulfoxid, jvf. Synthesis, 262 (1972), eller (v) tilsvarende Ν,Ν-dimethylformamid - dialkylacetaler, f.eks. N,N-dime-thylformamiddimethylacetal, i tør benzen, jvf. Helv. Chim. Acta, 48,.1947 (1965).

Forbindelser med formlen XXI kan fremstilles ved at omsætte et bicyclooctanderivat med formlen XII, hvor R4 har de tidligere anførte betydninger, med 4-carboxy-n-butylidentriphenylphosphoran med formlen 03P=CH- (CT^) 3~COOH, hvor 0 har den tidligere anførte betydning, til opnåelse af et cyclopentanderivat med formlen

OH

i • 13 2 3 14 i 4

OR OR

XXII

4 17 146026 hvor R har de tidligere anførte betydninger, og ved på i og for sig kendt måde at hydrogenere cis-dobbeltbindingen i C^-Cg-stil-lingen til opnåelse af en syre med formlen xxi. Der skal anvendes milde reducerende betingelser i dette reduktionstrin for kun at reducere Cg-Cg-dobbeltbindingen og ikke påvirke C^-C^-dobbelt-bindingen. Reduktionen kan passende udføres ved hydrogenering i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, f.eks. palladium på trækul, i nærværelse af et inaktivt organisk opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol såsom methanol eller ethanol ved labora-torietemperatur ved normalt eller forhøjet tryk, f.eks. ved et hydrogentryk fra atmosfærisk til 15 kg/cm . Fortrinsvis iagttages den mængde hydrogen, der omsættes, under reaktionsforløbet, så at reaktionen kan afsluttes, før der indtræffer en reduktion af C^--dobbeltbindingen til ethylen.

Reaktionen mellem bicyclooctanet med formlen XII og 4-carb-oxy-n-butylidentriphenylphosphoran, f.eks. fremstillet ved reaktion mellem natriummethylsulfinylmethylid med 4-carboxy-n-butyl-triphenylphosphoniumbromid, kan udføres under de betingelser, der normalt anvendes ved udførelsen af Wittig-reaktionen, f.eks. i et inaktivt opløsningsmiddel ved omgivelsernes tempetatur. Reaktionen udføres fortrinsvis i dimethylsulfoxid, fordi phosphoran-forbindelsen er praktisk taget uopløselig i andre opløsningsmidler, f.eks. tetrahydrofuran, og fordi der ved Wittig-reaktionen skal dannes en cis-dobbeltbinding stereospecifikt. For at få en bedre udførelse af Wittig-reaktionen er mere end to molækvivalenter af phosphoranforbindelsen nødvendige til hvert mol af bicyclo-octanreaktanten. Reaktionen udføres i reglen ved en temperatur på 10-40°C, fortrinsvis ved 20-30°C, og er i reglen løbet til ende efter ca. 30 minutter til fire timer ved laboratorietemperatur. Syreproduktet med formlen XXII kan ekstraheres fra reaktionsblandingen ved gængse metoder og kan yderligere renses ved søjle-chromatografi på silicagel.

De lithierede aminer med formlen XVII, der anvendes ved ovennævnte fremgangsmåde ifølge opfindelsen, f.eks. lithiumdiisopro-pylamid, og benzenselenylbromid og diphenyldiselenid kan fremstil- 146025 18 les ved kendte metoder, f.eks. som beskrevet i J. Amer. Chem. Soc., 95, 6Ϊ39 (1973.

Ifølge et yderligere aspekt af fremgangsmåden ifølge opfindel- 2 sen fremstilles de trans-Λ -prostaglandinanaloge med formlen VI ved, at c) en forbindelse med formlen OR13 * i o

/ T XXIII

Y^^CHO

( 4 OR4 12 hvor R er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 car-13 bonatomer, R er en alkylcarbonylgruppe med 2-5 carbonatomer, og 4 R har den tidligere anførte betydning, fortrinsvis 2-tetrahydro-pyranylgruppen, omsættes med natriumderivatet af et dialkylphospho-nat med formlen CH3

(R70)9PCH9C-Cv - XIII

0 O CH3 7 hvor R er alkyl med 1-4 carbonatomer til opnåelse af en forbindelse med formlen OR13

/ CH3 XXIV

OR4 O

hvor R4, R12 og R^3 har de tidligere anførte betydninger, hvorpå 15-oxogruppen i den herved fremkomne forbindelse reduceres til en 146025 19 hydroxygruppe ved i og for sig kendte metoder til opnåelse af en forbindelse med formlen OR13

1 12 / CH3 XXV

OR4 OH

4 12 13 hvor R , R og R har de tidligere anførte betydninger, hvorpå den herved fremkomne forbindelse omsættes med dihydropyran, der eventuelt er substitueret med en eller flere alkylgrupper, dihy-drofuran eller ethylvinylether, til opnåelse af en forbindelse med formlen OR13 t • i o \ 9H3 xxvi 6r4 or4 hvor de forskellige symboler har den tidligere anførte betydning, og den herved fremkomne forbindelse hydrolyseres under alkaliske betingelser til opnåelse af en forbindelse med formlen

OH

i

XXVII

>4 1 4 or’ or hvor R er et hydrogenatom eller en methylgruppe, og R4 har de tidligere anførte betydninger, hvorpå 9a-hydroxygruppen i forbindel- 146025 20 sen med formlen XXVII ved i og for sig kendte metoder omdannes til 4 en oxogruppe, og OR -grupperne i den herved fremkomne forbindelse med formlen 0

\ X i!3 XI

OR4 OR4 4 hvor R og R har de tidligere anførte betydninger, hydrolyseres til hydroxygrupper til opnåelse af en PGE-forbindelse med formlen VI.

Omsætningen mellem et aldehyd med formlen XXIII og natriumderivatet af et dialkylphosphonat med formlen XIII udføres under normale betingelser for udførelse- af Wittig-reaktionen. Denne udføres fortrinsvis ved at suspendere natriumhydrid i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan, og at tilsætte dialkylphosphonatet med formlen XIII. Det fremkomne natriumderivat af dialkylphosphonatet kan derefter omsættes med forbindelsen med formlen XXIII ved en temperatur på 20-45°C til dannelse af trans--enonforbindelsen med formlen XXIV stereoselektivt.

Reduktionen af 15-oxogruppen i en forbindelse med formlen XXIV til en hydroxygruppe udføres passende (1) med overskud af natriumbor-hydrid i en alkanol med 1-4 carbonatomer, f.eks. methanol, ved lav temperatur, fortrinsvis ved -30 til -60°C, eller (2) med zinkborhydrid i et passende inaktivt organisk opløsningsmiddel, f.eks. 1,2-dimethoxyethan, ved en temperatur på -10 til 10°C. Det således opnåede produkt er en blanding af isomere med formlen XXV, hvor 15-hydroxygruppen er i a- eller β-konfiguration. Eventuelt kan isomeren med hydroxygruppen i α-konfiguration skilles fra isomeren med hydroxygruppen i β-konfiguration ved søjlechromatografi på silicagel. De adskilte isomere kan anvendes ved de nedenfor nærmere anførte fremgangsmåder til fremstilling af prostaglandinanaloge med formlen VI, hvor hydroxygruppen i 15-stillingen er i a- eller β-konfiguration.

146025 21

Omsætningen af en forbindelse med formlen XXV med en dihy-dropyran, dihydrofuran eller ethylvinylether kan udføres i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid, i nærværelse af et kondenseringsmiddel, f.eks. p-toluensulfonsyre.

Hydrolysen af forbindelser med formlen XXVI under alkaliske betingelser kan udføres (1) med en vandig opløsning af et alkali, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid eller -carbonat i nærværelse af et med vand blandbart opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller en alkanol indeholdende 1-4 carbonatomer, hvilket giver forbindelser med formlen XXVII, hvor R er et hydrogenatom, eller (2), såfremt R er methyl, med vandfri kaliumcarbonat i vandfri methanol, hvilket giver forbindelser med formlen XXVII, hvor R er methylgrup-pen.

Omdannelse af hydroxygruppen i 9-stillingen i PGF-forbindel-serne med formlen XXVII til en oxogruppe sker ved i og for sig kendte metoder til omdannelse af PGF-alicyclisk ring til en PGE--ring, f.eks. ved hjælp af chromsyreopløsning, f.eks. af chrom-trioxid, mangansulfat og svovlsyre i vand, eller Jones' reagens.

4

Hydrolyse af OR -grupperne i forbindelserne med formlen XI til hydroxygrupper kan ske som tidligere beskrevet.

Forbindelser med formlen XXIII, hvor de forskellige symboler har de tidligere anførte betydninger, er hidtil ukendte forbindelser. De kan fremstilles ad en ny syntetisk vej ud fra kendte forbindelser med formlen XXVIII, der afbildes nedenfor, ved den nedenfor i skema A skematisk afbildede reaktionsrække, hvor de forskellige symboler har de tidligere anførte betydninger.

146025 22

Skema A

OH OH

i i * 1 1 ? A_''\===/^/\coor12 A^'\^ns^\^/coor

V^0H * \X/0H

i 4 < 4

OR OR

XXVIII XXIX

OH OH

\A^H Q / v^Ny311 i 4 ί 4

OR OR

XXX XXXI

OH

<\i^,°Si(CH313

åR4 XXXII

OR13 . , OR13 i \K i ! 12 1 12 ννιιπΛ vJs^*13 : 4 ,/ ί 4

OR / OR

XXXIII / XXXIV

OR13 OR13 i ^ i ! 12 1 12

I . I

'4 ‘4 OR* OR*

XXXV XXIII

146025 23

Forbindelser med formlen XXVIII kan reduceres til forbindelser . med formlen XXIX. Reduktionen kan passende udføres ved hydrogenering i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, f.eks. palladium på trækul, palladiumsort eller platindioxid, i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol såsom methanol eller ethanol ved laboratorietemperatur ved normalt eller forhøjet tryk, f.eks. ved et 2 hydrogentryk fra atmosfærisk til 15 kg/cm

Forbindelser med formlen XXXI kan fremstilles ved en fremgangsmåde, hvor en forbindelse med formlen XXIX omsættes med en forbindelse 9 10 med formlen XVII, hvor R og R har de tidligere anførte betydninger, til opnåelse af en lithiumforbindelse med formlen OLi

/ I XXXVI

Vvoti <k4 4 12 hvor R og R har de tidligere anførte betydninger, lithiumforbindel- sen omsættes med benzenselenylbromid, dvs. CgH^SeBr, eller diphenyl- diselenid, eller et dialkyldisulphid eller diphenyldisulphid med formil 11 11 len R SSR , hvor R har den tidligere anførte betydning, det fremkomne mellemprodukt hydrolyseres til opnåelse af en forbindelse med formlen XXX, den herved fremkomne forbindelse behandles med hydrogen-peroxid eller natriumperiodat, og den herved fremkomne forbindelse med formlen

OH

i

1 12 ' ^ . COOR

Λγ'Χ/Χ/'γ

\ JL JOH Q=0 XXXVII

t

1 4 OR

146025 24 hvor de forskellige symboler har de tidligere anførte betydninger, dekomponeres til omdannelse af gruppen 12

COOR

Q=0 der er knyttet til cyclopentanringens 8-stilling, til en trans-Δ --gruppe 12 12 hvor R har den tidligere anførte betydning.

Reaktionen mellem en forbindelse med formlen XXIX og en lithie-ret amin med formlen XVII udføres i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ved lav temperatur, f.eks. -78°C, idet molforholdet mellem forbindelser med formlen XXIX og med formlen XVII i reaktionsblandingen justeres på passende måde til opnåelse af en lithiumforbindelse med formlen XXXVI.

Reaktionen mellem lithiumforbindelsen med formlen XXXVI og benzens elenylbromid, diphenyldiselenid eller et dialkyldisulphid eller diphenyldisulphid udføres fortrinsvis i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, hexamethylphosphotriamid, die-thylether, n-hexan eller n-pentan eller en blanding af to eller flere heraf, ved lav temperatur, f.eks. ved -78°C.

Når produktet med formlen XXX er en forbindelse, hvor Q er -SeCgHg, behandles produktet derefter (1) med hydrogenperoxid i en blanding af ethylacetat og tetrahydrofuran eller methanol ved en temperatur under 30°C, eller (2) med natriumperiodat i nærværelse af vand og en lavere alkanol, fortrinsvis methanol, ved en temperatur under 20°C til dannelse af en forbindelse med formlen XXXVII, hvor 0=Q- er -Se(0)CgH5, og omrøring af reaktionsblandingen ved en temperatur på 25-30°C giver dekomponering af forbindelsen med formlen XXXVII til en 2 trans- -forbindelse med formlen XXXI, der kan skilles fra reaktionsmediet ved i og for sig kendte metoder og eventuelt renses ved søjle-chromatografi på silicagel.

146025 25 Når produktet med formlen XXX er en forbindelse, hvor Q er en 11 11 gruppe -SR , hvor R har den tidligere anførte betydning, behandles produktet med hydrogenperoxid eller natriumperiodat på samme måde som tidligere beskrevet for et produkt med formlen XXX, hvor Q er benzen- selenyl, til opnåelse af en forbindelse med formlen XXXVII, hvor Q er 11 11 en gruppe -SR , idet R har den tidligere anførte betydning, og som kan skilles fra reaktionsmediet ved i og for sig kendte metoder.

Når forbindelsen med formlen XXXVII er en sådan, hvor Q er en 11 11 alkylthiogruppe -SR , hvor R har den tidligere anførte betydning, opløses forbindelsen i toluen, og opløsningen omrøres, fortrinsvis i nærværelse af en lille smule calciumcarbonat, ved en temperatur på 100-120°C for at nedbryde forbindelsen til en trans-/\ -forbindelse med formlen XXXI. Når forbindelsen med formlen XXXVII er en sådan, hvor Q er phenylthiogruppen, opløses forbindelsen i carbontetrachlo-rid, og opløsningen omrøres, fortrinsvis i nærværelse af en lille smule calciumcarbonat, ved en temperatur på ca. 50°C for at nedbryde for-bindeisen til en trans-A -forbindelse med formlen XXXI.

Forbindelser med formlen XXXII kan fremstilles ved at omsætte forbindelser med formlen XXXI med trimethylchlorsilan i et inaktivt or9^nisk opløsningsmiddel, f.eks. methylenehlorid, i nærværelse af en base, f.eks. pyridin eller en tertiær amin, ved lav temperatur, f.eks. ved -30 til 0°C.

Forbindelser med formlen XXXIII kan fremstilles ved at omsætte en trimethylsilylether med formlen XXXII med et tilsvarende acyl-chlorid eller syreanhydrid i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid, i nærværelse af en base, f.eks. pyridin eller en tertiær amin, ved lav temperatur, f.eks. 0-30°C.

Forbindelser med formlen XXXV kan fremstilles ved at behandle forbindelser med formlen XXXIII ved i og for sig kendte metoder til fjernelse af trimethylsilylgruppen, f.eks. ved behandling med en syre; det foretrækkes ikke at anvende en stærk syre for at undgå risikoen 4 for at fjerne gruppen R .

Forbindelser med formlen XXXV kan ligeledes fremstilles ved acy-lering af forbindelser med formlen XXXI,(på samme måde som tidligere beskrevet ved omdannelsen af forbindelser med formlen XXXII til for- 146026 26 bindeiser med formlen XXXIII) til forbindelser med formlen XXXIV og at hydrolysere sådanne forbindelser med et alkali, f.eks. kaliumeller natriumcarbonat i en alkanol med 1-4 carbonatomer, f.eks. methanol, ved forholdsvis lav temperatur, f.eks. 0-5°C.

Forbindelser med formlen XXXV kan omdannes til forbindelser med formlen XXIII under milde og neutrale betingelser, f.eks. med chrom-trioxid-pyridinkompleks eller Jones' reagens eller dimethyl- eller methylphenylsulphid-N-chlorsuccinimidkompleks eller dimethyl- eller methylphenylsulphidchlorkompleks, jvf. J. Amer. Chem. Soc., 94, 7586 (1972), eller dicyclohexylcarbodiimid-dimethylsulphoxidkompleks, jvf.

J. Amer. Chem. Soc., 87, 5661 (1965) ved forholdsvis lav temperatur.

Forbindelser med formlen XXVIII, der anvendes som udgangsmateriale i den reaktionsrække, der er afbildet i skema A, kan fremstilles ved de i belgisk patenskrift nr. 838.582 beskrevne metoder ud fra de kendte forbindelser med formlen XXXVIII, fremstillet som beskrevet i J. Amer. Chem. Soc., 91, 5675 (1969) og samme, 92, 397 (1970) ved den nedenfor i skema B skematisk afbildede reaktionsrække, hvor Ac er acetylgruppen og de øvrige symboler har de tidligere anførte betydninger .

27 146025

Skema B

0 _S 0__/° 1 i

Ον^οη ^ Ov/OH

! /

OAc S' °H

XXXVIII XXXIX

0 _</° * -S

1 t <\X^/oA° > ,\X^°Kc 0H yS ώπ4

XL XL I

o_V® <j)H

<X-—- <xr^ OR4 OH4

XLII . XLIII

?H / /^Y /^^/'^r-onR12 \Ly* ! 4

OR

XXVIII

146025 28

Forbindelser med formlen XXXIX kan fremstilles ved hydrolyse under alkaliske betingelser af forbindelser med formlen XXXVIII, f.eks. under anvendelse af kaliumcarbonat i methanol. Forbindelser med formlen XL kan fås ved acetylering af forbindelser med formlen XXXIX under milde betingelser og kan omdannes til forbindelser med formlen XLI ved omsætning med en dihydropyran/ dihydrofuran eller ethylvi-nylether i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlo-rid, i nærværelse af et kondenseringsmiddel, f.eks. p-toluensulphon-syre. Forbindelser med formlen XLII kan fremstilles ved at reducere forbindelser med formlen XLI med diisobutylaluminiumhydrid i toluen ved en temperatur under -60°C. Dimsylanion, der tidligere er fremstillet af natriumhydrid og dimethylsulphoxid, omsættes med 4-carb-oxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid til dannelse af 4-carboxy-n--butylidentriphenylphosphoran. Til denne forbindelse sættes en forbindelse med formlen XLII, og blandingen bringes i dimethylsulphoxid til ved stuetemperatur at reagere til dannelse af forbindelser med formlen XLIII. Syrerne med formlen XLIII esterificeres derefter til forbindelser med formlen XXVIII på samme måde som tidligere nævnt for omdannelsen af forbindelser med formlen XXI til forbindelser med formlen XVI.

2

Methylesteren af trans-A -prostaglandinen med formlen VI, (dvs. R er methyl), kan fås ved omsætning af syren (R er hydrogen), med (i) diazomethan, (ii) methanol i nærværelse af dicylohexyl-carbodiimid som kondenseringsmiddel, og (iii) methanol efter dannelsen af et blandet syreanhydrid ved tilsætning af en tertiær amin og derefter et pivaloylhalogenid eller et arylsulfonyl- eller alkylsulfonylhalogenid, jf. britiske patentskrifter nr. 1.362.956 og 1.364.125.

En syre med formlen VI kan om ønsket omdannes ved i og for sig kendte metoder til ikke-toksiske salte med baser.

Ved udtrykket "ikke-toksiske salte", som det anvendes i den fore-liggende beskrivelse, skal forstås salte, hvis kationer er forholdsvis uskadelige for dyreorganismen, når de.anvendes i doser, hvor de gavnlige farmakologiske egenskaber af-forbindelserne med formlen VI ikke ødelægges af bivirkninger, der stammer fra disse kationer.

146025 29

Saltene er fortrinsvis vandopløselige. Egnede salte omfatter saltene af alkalimetallerne, f.eks. natrium og kalium, og ammoniumsaltene og farmaceutisk acceptable, dvs. ikke-toksiske, aminsal-te. Aminer, der er egnede til dannelsen af sådanne salte med carboxylsyrer, er kendt og omfatter f.eks. aminer, der er teoretisk afledt ved udskiftning af det ene eller flere hydrogenatomer i ammoniak med grupper, der kan være ens eller forskellige, når mere end et hydrogenatom udskiftes, f.eks. alkylgrupper med 1-6 carbon-atomer og hydroxyalkylgrupper med 1-3 carbonatomer.

De ikke-toksiske salte kan fremstilles af en syre med formlen VI (R=H) f.eks. ved omsætning af støkiometriske mængder af en syre med formlen VI og en passende base, f.eks. et alkalimetalhydroxid eller -carbonat, ammoniumhydroxid, ammoniak eller en amin i et passende opløsningsmiddel. Saltene kan isoleres ved lyofilise-ring af opløsningen eller hvis disse er tilstrækkelig uopløselige i reaktionsmediet, ved filtrering, om nødvendigt efter fjernelse af en del af opløsningsmidlet.

2

De trans-Δ -prostaglandinanaloge med formlen VI kan eventuelt omdannes til cyclodextrinclathrater. Clathraterne kan fremstilles ved at opløse cyclodextrinet i vand, og/eller et organisk opløsningsmiddel, der er blandbart med vand og til opløsningen sætte prostaglan-dinforbindelsen i et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel. Blandingen opvarmes derefter, og det ønskede cyclodextrinclathratpro-dukt isoleres ved inddampning af blandingen under formindsket tryk eller ved afkøling og fraskillelse af produktet ved filtrering eller dekantering. Forholdet mellem organisk opløsningsmiddel og vand kan varieres alt efter udgangsmaterialernes og produkternes opløselighed. Fortrinsvis må temperaturen ikke overstige 70°C under fremstillingen af cyclodextrinclathraterne. a-, β- eller γ-Cyclodex-triner eller blandinger deraf kan anvendes ved fremstillingen af cy-clodestrinclathraterne. Omdannelsen til cyclodextrinclathrater tjener til at forøge prostaglandinforbindelsernes stabilitet.

Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, skal anvendes i farmaceutiske præparater, der som aktivt stof omfatter mindst en prostaglandinanalog med formlen VI eller et cy- r 146025 30 clodextrinclathrat deraf eller, når R er hydrogen, ikke-toksisk salt deraf med en base knyttet til et farmaceutisk bærerstof eller overtræk. Ved klinisk praksis indgives disse forbindelser normalt oralt, vaginalt, rectalt eller parenteralt.

I reglen indeholder præparaterne normalt mindst 0,025 vægtprocent aktivt stof, når disse skal anvendes til injektionj til oral indgivelse indeholder præparaterne normalt mindst 0,1 vægtprocent aktivt stof. Den anvendte dosis afhænger af den ønskede terapeutiske virkning, indgivelsesvejen og behandlingens varighed.

Til et voksent menneske ligger dosis pr. person i reglen mellem 1 og 1000 pg ved oral, intravaginal, intravenøs eller ekstraamniotisk indgivelse med henblik på regulering af menstruation hos kvinder og til afslutning af svangerskab og fremkaldelse af veer hos gravide kvinder, alt efter lægelig indikation.

Til hundyr såsom køer, hopper, søer, hunfår og tæver ligger dosis i reglen mellem 0,001 og 50 mg/dyr ved intramuskulær, sub-cutan, intrauterin, intravaginal og intravenøs indgivelse med henblik på fremkaldelse af abort og veer,efter veterinær indikation.

I referenceeksemplerne fremstilles udgangsmaterialer, og i eksemplerne fremstilles hidtil ukendte prostaglandinanaloge ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Heri betegner "IR", "NMR" og "TLC" henholdsvis "infrarødt absorptionsspektrum", kernemagnetisk resonansspektrum" og "tyndtlagschromatografi". Hvor der er angivet opløsningsmiddelforhold ved chromatografisk adskillelse, er disse forhold angivet efter rumfang.

Referendeeksempel 1 A. (2-Carboxyethyl)-triphenylphosphoniumbromid

En opløsning af 90 g triphenylphosphin og 50 g 3-brompropionsyre i 550 ml acetonitril tilbagesvales i to dage. Reaktionsblandingen destilleres derefter under formindsket tryk for at fjerne acetonitril, og remanensen omrøres godt sammen med diethylether, og derefter fjernes det øverste etheriske lag ved dekantering. Ope- 146025 31 rationen gentages to gange til dannelse af det krystallinske produkt, der rekrystalliseres ud fra acetonitril. Udbyttet af den i overskriften nævnte forbindelse er 115 g, smeltepunkt 195-198°C.

IR (kaliumbromidtablet): 2880, 1740, 1434, 1382, 1322, 1230, 1105, 745, 690, 520 og 505 cm B.

9a-Hydroxy-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethyl-a--dinor-prost-trans-13-ensyre

En opløsning af 92 g (2-carboxyethyl)-triphenylphosphoniumbro-mid, fremstillet som beskrevet under A, i 200 ml dimethylsulfoxid blandes med 200 ml af en 2,1 molær opløsning af natriummethylsul-finylmethylid i dimethylsulfoxid, idet temperaturen holdes på 25°C.

Til den herved fremkomne røde blanding sættes 150 ml af en opløsning indeholdende 34 g 2-oxa-3-hydroxy-6-syn-(3a-2'-tetrahydropyra-nyloxy-4,4-dimethyl-oct-trans-l-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy) -cis-bicyclo[ 3,3,0] octan, fremstillet som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.398.291, referenceeksempel 8, i dimethylsulfoxid.

Den fremkomne blanding omrøres i 2 timer ved 25°C og i en time ved 40°C og hældes derefter i en blanding af 3,5 liter isvand, 500 ml diethylether og 6 g kaliumcarbonat og ekstraheres med ethylacetat.

Det vandige lag ekstraheres tre gange med en blanding af diethylether og ethylacetat (1:1) for at fjerne de neutrale stoffer. Det vandige lag indstilles til pH 2 med oxalsyre og ekstraheres 4 gange med en blanding af diethylether og penten (1:1) , og ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes under formindsket tryk. Remanensen renses ved chromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af en blanding af ethanol og benzen (1:20) som elueringsmid-del, hvilket giver 9a-hydroxy-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)--16,16-dimethyl-a-dinor-prosta-cis-(og trans)-5,trans-13-diensyrer som en farveløs olie i et udbytte på 12 g.

TLC (fremkaldende opløsningsmiddel methylenchlorid:methanol = 19:1): Rf = 0,21.

Produktet opløses i 300 ml methanol, blandes med 4 g 5% palladium på trækul og behandles med en ækvimolær mængde hydrogen ved » 32 146025 stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreres gennem et glasfilter for at fjerne katalysatoren, og filtratet inddampes under formindsket tryk, hvilket giver 12 g af den i overskriften nævnte forbindelse.

TLC (fremkaldende opløsningsmiddel methylenchlorid:methanol = 19:1): Rf = 0,21.

C.

Methyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dime-thyl-a-dinor-prost-trans-13-enoat Til en opløsning af 6 g 9a-hydroxy-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy) -16,16-dimethyl-g-dinor-prost-trans-13-ensyre, fremstillet som beskrevet under B, i 100 ml diethylether sættes til en frisk fremstillet opløsning af diazomethan i diethylether, indtil reaktionsblandingen bliver gul. Reaktionsblandingen inddampes derefter under formindsket tryk ved lag temperatur, og remanensen renses ved hjælp af chromatografi på silicagelsøjle under anvendelse af en blanding af ethylacetat og cyclohexan (1:1) som elueringsmid-del, hvilket giver 4,92 g af den i overskriften nævnte forbindelse som en farveløs olie.

TLC (fremkaldende opløsningsmiddel ethylacetat/cyclohexan = 1:1). Rf = 0,59.

D.

9g-Hydroxy-llg,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethyl-a--dinor-prost-trans-13-enaldehyd En opløsning af 8 g af det under C fremstillede produkt i 230 ml toluen afkøles til -65°C, blandes med 34 ml toluenopløsning indeholdende diisobutylaluminiumhydrid, 25% vægt/volumen, og reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter ved samme temperatur.

Der tilsættes gradvis og dråbevis methanol og efter at boblingen er ophørt, hæves den herved fremkomne blandings temperatur til * 0°C, derefter omrøres der med 50 ml vand i 30 minutter. Det dannede aluminiumhydroxid filtreres fra, og filtratet vaskes med en van- * dig natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og ind- U6025 33 dampes under formindsket tryk, hvorved der fås 8 g af den i overskriften nævnte forbindelse som en farveløs olie.

TLC (fremkaldende opløsningsmiddel ethylacetat/cyclohexan = 1:1). Rf = 0,44.

Eksempel 1 A.

Ethyl-9a-hydroxy-lla,15a-bls-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethyl--prosta-trans-2,trans-13-dienoat Til en blanding af 1,02 g natriumhydrid, renhed 65%, og 110 ml tetrahydrofuran sættes dråbevis under omrøring 6,2 g triethylphospho-noacetat, idet reaktionsblandingen holdes på en temperatur under 30°C. Omrøringen fortsættes ved 25°C i 30 minutter, indtil hydrogenudviklingen er ophørt. Hertil sættes 4 g af det i referenceeksempel ID fremstillede produkt i 135 ml tetrahydrofuran, og den fremkomne blanding omrøres i 50 minutter ved 25°C, indstilles til pH 7 med eddikesyre, fortyndes med vand, ekstraheres med diethylether, og etherekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes. Remanensen renses ved chromato-grafi på silicagel under anvendelse af en ethylacetat/cyclohexanblan-ding (1:3) som elueringsmiddel, hvilket giver 4 g af den i overskriften nævnte forbindelse som en farveløs olie.

TLC (fremkaldende opløsningsmiddel ethylacetat/cyclohexan = 1:1). Rf = 0,55.

B.

9-Oxo-lla,15n-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethyl-prosta-trans- -2,trans-13-diensyre 4 g ethyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16--dimethyl-prosta-trans-2,trans-13-dienoat, fremstillet som beskrevet under A opløses i 130 ml af en blanding af ethanol og vand (3:1) blandet med 3,9 g kaliumhydroxid og omrøres ved 25°C i 2 timer. Reaktionsblandingen gøres derefter sur med en vandig opløsning af oxalsyre til pH 5, fortyndes med 100 ml vand og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakterne vaskes med vand, tørres over natriumsulphat og inddampes under formindsket tryk, hvorved fås 3,88 g 9a-hydroxy-lla,15a-bis-(2- 146025 34 -tetrahydropyranyloxy) -ti6,16-dimethyl-prosta-trans-2,trans-13-diensyre.

TLC (fremkaldende opløsningsmiddel ethylacetat/cyclohexan = 1:1):

Rf = 0,18.

2,46 g af den fremstillede forbindelse opløses i 72 ml diethyl-ether, og opløsningen omrøres ved 3°C. En opløsning af 15 g mangan-sulphat, 3,1 g chromtrioxid, 72 ml vand og 3,5 ml svovlsyre tilsættes. Efter omrøring i 3,5 timer ved 3°C ekstraheres reaktionsblandingen med diethylether. Det organiske lag vaskes med vand, tørres over na-triumsulphat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af ethylacetat/ben-zen (1:1) som elueringsmiddel, hvilket giver 2,35 g af den i overskriften nævnte forbindelse, der har følgende fysiske data: TLC (fremkaldende opløsningsmiddel methylenchlorid/methanol = 20:1): Rf = 0,24.

IR (væskefilm): 2925, 2850, 1740, 1690, 1645, 1445, 1375, 1350, 1240, 1140, 1090, 1045 og 980 cm-1.

C.

2 16,16-Dimethyl-trans-A [9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16,16-dimethyl- prosta-trans-2,trans-13-diensyre] ~ 2,35 g 9-oxo-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethyl-prosta-trans-2,trans-13-diensyre, fremstillet som beskrevet under B, opløses i 6 ml tetrahydrofuran og 60 ml af en 65% (volumen/volumen) vandig eddikesyreopløsning, og opløsningen omrøres ved 60-70°C i 20 minutter. Derefter ekstraheres reaktionsblandingen med ethylacetat, og det organiske lag vaskes med vand, tørres og inddampes under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af ethylacetat/cyclohexan (2:3) som elueringsmiddel, hvilket giver 270 mg af den i overskriften nævnte forbindelse.

TLC (fremkaldende opløsningsmiddel tetrahydrofuran/chloroform/ed-dikesyre = 2:10:1): Rf = 0,30.

NMR (CDCl3-opløsning): 6,99 (IH, dt), 5,78 (IH, d), 5,90 (3H, bred s), 5,70-5,40 (2H, m) , 4,40-3,78 (2H, m) , 2,95-2,55 (IH, dd).

146025 35

Eksempel 2 2 16,16-Dimethy1-trans-A -PGE^-methylester 2 50,8 mg 16,16-dimethyl-trans-A -PGE^, fremstillet som beskrevet i eksempel 1, opløses i 3 ml diethylether, og til denne opløsning sættes en frisk fremstillet etherisk opløsning af diazomethan, så at reaktionsblandingen bliver gul. Reaktionsblandingen inddampes under formindsket tryk ved lav temperatur, og remanensen renses ved søjle-chromatografi på silicagel under anvendelse af ethylacetat/cyclohexan (1:3) som elueringsmiddel, hvilket giver 40 mg af den i overskriften nævnte forbindelse.

TLC (fremkaldende opløsningsmiddel chloroform/tetrahydrofuran/ed-dikesyre = 10:2:1): Rf = 0,51.

IR (væskefilm): 3400, 2940, 2850, 1750, 1730, 1660, 1440 og 1280 cm"1.

A. Eksempel 3

Methyl-9a-hydroxy-lla, 15a-bis- (2-tetrahydropyranyloxy) -16,16-dimethyl- -prosta-trans-2,trans-13-dienoat

En opløsning af 1545 mg diisopropylamin i 33 ml tetrahydrofuran afkøles til -70°C, og hertil sættes dråbevis H-,9 ml af en opløsning af n-butyllithium i hexan (1,3 molær koncentration), og der omrøres i 15 minutter ved -70°C, hvilket giver lithiumdiisopropylamid.

Til denne lithiumdiisopropylamidopløsning sættes dråbevis 3,42 g methyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethyl--prosta-trans-13-enoat i 17 ml tetrahydrofuran ved -70°C, og reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter ved samme temperatur. En opløsning af 2,75 g diphenyldiselenid i 17 ml tetrahydrofuran sættes dråbevis til reaktionsblandingen ved -70°C, og omrøringen fortsættes i en time ved samme temperatur og derefter i 30 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes i en lille smule af en mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid og ekstraheres med 263 ml ethyl-acetat. Det organiske lag vaskes med en lille smule IN saltsyre og en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat. Idet temperaturen holdes under 30°C tilsættes 4,7 ml 30% hydrogenperoxid dråbevis, og reaktionsblandingen omrøres i en time ved 28°C. Reaktionsblandingen 146025 36 vaskes derefter først med vand, så med en mættet vandig opløsning af natriumcarbonat og endelig med en mættet vandig opløsning af natrium-ehlorid, tørres over vandfri magnesiumsulphat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af cyclohexan/ethylacetat (3:1) som elueringsmiddel, hvilket giver 2,33 g (68%) af den i overskriften nævnte forbindelse, der har følgende fysiske data: IR (væskefilm): 3450, 2930, 2850, 1725, 1660, 1440, 1140, 1080 og 980 cm TLC (fremkaldende opløsningsmiddel benzen/cyclohexan = 1:1):

Rf = 0,55.

Det methyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16--dimethyl-prost-trans-13-enoat, der anvendes som udgangsmateriale ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, fremstilles ved esterificering af den tilsvarende syre, 9a-hydroxy-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy) -16,16-dimethyl-prost-trans-13-ensyre, under anvendelse af en etherisk opløsning af diazomethan. Denne syre fremstilles ved en fremgangsmåde i lighed med den i J. Arner. Chem. Soc. 92, 2586 (1970) beskrevne til fremstilling af 9a-hydroxy-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy) -prost-trans-13-ensyre.

B.

9-Oxo-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethyl-prosta-_ -trans-2,trans-13-diensyre 3,95 g methyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)- 16,16-dimethyl-prosta-trans-2,trans-13-dienoat, fremstillet som beskrevet under A, opløses i en blanding af 32 ml ethanol, 6 ml vand og 1270 mg kaliumhydroxid, og opløsningen omrøres ved en temperatur under 50°C i 2 timer. Reaktionsblandingen gøres sur med vandig svovlsyre og fortyndes med ethylacetat. Det organiske lag vaskes med vand, tørres over natriumsulphat og inddampes under formindsket tryk, hvorved fås 3,66 g 9a-hydroxy-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)--16,l6-dimethyl-trans-2,trans-13-diensyre.

146025 37 2,82 g af den ovenfor fremstillede 9a-hydroxy-llct,15a-bis--(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethyl-trans-2,trans-13-dien-syre opløses i 138 ml diethylether, og opløsningen omrøres ved 0°C. En opløsning af 24,8 g mangansulfat, 5,5 g chromtrioxid, 124 ml vand og 5,8 ml svovlsyre tilsættes. Efter omrøring i 1,5 time ved 0-5°C ekstraheres reaktionsblandingen med ethylace-tat. Den organiske ekstrakt vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af ethyl-acetat/benzen (1:1) som elueringsmiddel, hvilket giver 2,35 mg af den i overskriften nævnte forbindelse, der har følgende fysiske data: IR (væskefilm): 2925, 2850, 1740, 1690, 1645, 1445, 1375, 1350, 1240, 1140, 1090, 1045 og 980 cm-1.

TLC (fremkaldende opløsningsmiddel methylenchlorid/methanol = 20:1): Rf = 0,24.

C.

2 16,16-Pimethyl-trans-A. -PGE^ 2,35 g af den under B fremstillede bis-tetrahydropyranyl-ether opløses i en blanding af 1,8 ml tetrahydrofuran og 18 ml 65% (volumen/volumen) vandig eddikesyre, og opløsningen omrøres ved 60-70°C i 20 minutter. Reaktionsblandingen ekstraheres med ethylacetat, og det organiske lag vaskes med vand, tørres og inddampes under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af ethylacetat/cyclohexan (2:3) som elueringsmiddel, hvilket giver 270 mg af den i overskriften nævnte forbindelse, der har følgende fysiske data: IR (væskefilm): 3400, 2930, 1740, 1695, 1650, 980, 870 og 850 cm"1.

NMR (CDC^-opløsning) : 7,2-6,8 (IH, m) , 6,6-5,37 (6H, m) , 5,03-4,7 (IH, m).

TLC (fremkaldende opløsningsmiddel tetrahydrofuran/chloroform/eddikesyre = 2:10:1): Rf = 0,30.

38 166025

Eksempel 4 2 16,16-Dimethyl-trans-/\ -PGE-^-methylester 2 50,8 mg 16,16-dimethyl-trans-/\ -PGE.^, fremstillet som beskrevet i eksempel 3 / opløses i 3 ml diethylether, og til denne opløsning sættes frisk fremstillet etherisk opløsning af diazomethan, så at reaktionsblandingen bliver gul. Reaktionsblandingen inddampes under formindsket tryk ved lav temperatur, og remanensen renses ved søjle-chromatografi på silicagel under anvendelse af ethylacetat/cyclohexan (1:3) som elueringsmiddel, hvilket giver 40 mg af den i overskriften nævnte forbindelse, der har følgende fysiske data: IR (væskefilm): 3400, 2940, 2850, 1750, 1730, 1660, 1440 og 1280 cm TLC (fremkaldende opløsningsmiddel chloroform/tetrahydrofuran/ed-dikesyre = 10:2:1): Rf = 0,51.

NMR (CDCl3~opløsning): 7,10-6,75 (IH, m), 5,95-5,40 (3H, m), 3,71 (3H, s), 4,20-3,60 (2H, m) , 2,75 (IH, dd), 1,00-0,75 (9H, m) .

A. Referenceeksempel 2 2a-(6-Methoxycarbonylhexyl)-3p-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyrany1- oxy)-cyclopentan-la-ol 14,2 g 2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3£)-hydroxymethyl-4a--(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol, fremstillet som beskrevet i belgisk patentskrift nr. 838.582, hydrogeneres ved et tryk på en atmosfære i 300 ml methanol indeholdende 3 g 5% (vægt/vægt) palladium på trækul. Reduktionen standses efter absorption af 1 ækvivalent hydrogen. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes under formindsket tryk, hvilket giver 13,8 g af den i overskriften nævnte forbindelse, der har følgende fysiske data: TLC (fremkaldende opløsningsmiddel benzen/ethylacetat = 1:1):

Rf = 0,28.

IR (væskefilm): 3450, 1740, 1440, 1030 cm-1.

NMR (CDCl^-opløsning): 5,00-4,55 (IH, m), 3,70 (3H, s).

B.

2a-(6-Phenylseleno-6-methoxycarbonylhexyl)-3p-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy) -cyclopentan-la-ol Under nitrogenatmosfære afkøles en opløsning af 19,4 ml diisopro-pylamin i 350 ml tetrahydrofuran til -78°C, og hertil sættes dråbevis U6025 39 114 ml af en 1,2 molær opløsning af n-butyllithium i n-hexan. Blandingen omrøres ved -78°C i 20 minutter, hvilket giver lithiumdiiso-propylamid. Til denne lithiumdiisopropylamidopløsning sættes dråbevis en opløsning af 13,8 g 2a-(6-methoxycarbonylhexyl)-3P-hydroxy-methyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol, fremstillet som beskrevet under A i 100 ml tetrahydrofuran ved -78°C, og blandingen omrøres ved samme temperatur i 30 minutter. En opløsning af 18,2 g diphenyldiselenid i 50 ml tetrahydrofuran sættes dråbevis til reaktionsblandingen ved -78°C, og opløsningen omrøres ved samme temperatur i en time og derefter ved 0°C i 20 minutter. Reaktionsblandingen hældes i en vandig opløsning af ammoniumchlorid og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og en vandig opløsning af natriumchlorid, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjlechro-matografi på silicagel under anvendelse af en blanding af benzen og ethylacetat (3:2) som elueringsmiddel, hvilket giver 15,8 g af den i overskriften nævnte forbindelse, der har følgende fysiske data: TLC (fremkaldende opløsningsmiddel benzen/ethylacetat = 1:1):

Rf = 0,37.

IR (væskefilm): 3450, 1740, 1580, 1440, 1030 cm NMR (CDCl3-opløsning): 7,75-7,10 (5H, m), 5,00-4,55 (IH, m) ' 3,70 (3H, s).

C.

2a-(6-Methoxycarbonylhex-trans-5-enyl)-3g-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy) -cyclopentan-la-ol Til en opløsning af 15,8 g 2a-(6-phenylseleno-6-methoxycarbo-nylhexyl)-38-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan--la-ol, fremstillet som beskrevet under B, i en blanding af 200 ml ethylacetat og 100 ml tetrahydrofuran sættes 4,5 g natriumcarbonat og 6,2 ml 30% hydrogenperoxid, og blandingen omrøres ved 30°C i 30 minutter. Reaktionsblandingen hældes derefter i vand, vaskes med en vandig opløsning af natriumcarbonat, vand og en vandig opløsning af natriumchlorid, tørres over magnesiumsulfat og inddam- 146025 40 pes under formindsket tryk, hvilket giver 10,4 g af den i overskriften nævnte forbindelse, der har følgende fysiske data: TLC (fremkaldende opløsningsmiddel benzen/ethylacetat = 1:1):

Rf = 0,28.

IR (væskefilm): 3450, 1735, 1660, 1440 og 1030 cm \ . NMR (CDCl3-opløsning): 6,90 (IH, dt), 5,82 (IH, d), 5,00-4,55 (IH, m), 3,7) (3H, s).

D.

la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-trans-5-enyl)-3P-hydroxymethyl--4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan Under nitrogenatmosfære sættes en opløsning af 4,3 ml trime-thylchlorsilan i 20 ml methylenchlorid dråbevis til en opløsning af 10,4 g 2a-(6-methoxycarbonylhex-trans-5-enyl)-3P-hydroxymethyl--4a-(2-tetrahydroxypyranyloxy)-cyclopentan-la-ol, fremstillet som beskrevet under C i en blanding af 150 ml methylenchlorid og 18,8 ml pyridin ved -20°C, og blandingen omrøres ved samme temperatur i 20 minutter. Til den således fremstillede opløsning sættes dråbevis en opløsning af 2,45 ml acetylchlorid i 50 ml methylenchlorid ved -20°C, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Derefter sættes 3 ml ethanol til reaktionsblandingen for at nedbryde overskud af acetylchlorid. Pyridin i opløsningen læskes med 80 g natriumbisulfat, og det fremkomne bundfald filtreres fra. Filtratet inddampes under formindsket tryk. Remanensen opløses i 300 ml ethylacetat, der tilsættes 100 ml mættet vandig opløsning af oxalsyre, og blandingen omrøres kraftigt ved stuetemperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen ekstraheres med ethylacetat, ekstrakten vaskes med vand, en vandig opløsning af natriumbisulfit, vand og en vandig opløsning af natriumchlorid, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjle-chromatografi på silicagel vinder anvendelse af en blanding af benzen og ethylacetat (3:1) som elueringsmiddel, hvilket giver 7,2 g af den i overskriften nævnte forbindelse, der har følgende fysiske data: U6025 41 TLC (fremkaldende opløsningsmideel benzen/ethylacetat = 1:1):

Rf = 0,51.

IR (væskefilm): 3450, 1735, 1660, 1440 og 1030 cm NMR (CDCl3”Opløsning): 6,90 (IH, dt), 5,82 (IH, d), 5,25-4,90 (IH, m) , 4,85-4,45 (IH, m), 3,71 (3H, s), 2,05 (3H, s).

E.

la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-trans-5-enyl)-3β-formyl-4a--(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan Under nitrogenatmosfære opløses 34 ml pyridin i 440 ml methy-lenchlorid, der tilsættes 20,2 g chromtrioxid under omrøring, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter. Der tilsættes 88 g infusoriejord til reaktionsblandingen, som derefter afkøles til 0°C. En opløsning af 7,2 g la-acetoxy-2a-(6-methoxycarbonyl-hex-trans-5-enyl)-30-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)--cyclopentan, fremstillet som beskrevet under D, i 100 ml methylen-chlorid ved 0°C tilsættes. Efter omrøring i 10 minutter ved 0°C sættes 155 g natriumbisulfat til reaktionsblandingen, og omrøringen fortsættes i yderligere 10 minutter. Det herved fremkomne bundfald filtreres gennem en pude af magnesiumsulphat, og filtratet inddampes under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af benzen og ethylace-tat (5:1) som elueringsmiddel, hvilket giver 5,85 g af den i overskriften nævnte forbindelse, der har følgende fysiske data: TLC (fremkaldende opløsningsmiddel benzen/ethylacetat = 2:1):

Rf = 0,67.

IR (væskefilm): 1735, 1660, 1440, 1250 og 1030 cm NMR (CDCl3-oplØsning): 10,00-9,70 (IH, m), 6,90 (IH, dt), 5,82 (IH, d), 5,30-4,96 (IH, m) , 4,75-4,10 (2H, m), 3,72 (3H, s), 2,06 (3H, s).

146025 42

Eksempel 5 A

Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-16,16-dimethyl-prosta-trans-2,trans-13-dienoat

Under nitrogenatmosfære sættes en opløsning af 1,62 g dimethyl-2--oxo-3,3-dimethyl-heptylphosphonat, fremstillet som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.398.291, i 6 ml tetrahydrofuran til en suspension af natriumhydrid (63% indhold) i 50 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Til den således fremstillede opløsning sættes en opløsning af 1,98 g la-acetoxy--2a-(6-methoxycarbonylhex-trans-5-enyl)-30-formyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy) -cyclopentan, fremstillet som beskrevet i referenceeksempel 2E, i 10 ml tetrahydrofuran ved stuetemperatur, og opløsningen omrøres ved samme temperatur i en time. Reaktionsblandingen læskes med eddikesyre, filtreres gennem en pude af silicagel, og filtratet inddampes under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjlechroma-tografi på silicagel under anvendelse af en blanding af benzen og ethylacetat (8:1) som elueringsmiddel, hvilket giver 2,36 g af den i overskriften nævnte forbindelse, der har følgende fysiske data: TLC (fremkaldende opløsningsmiddel benzen/ethylacetat = 2:1):

Rf = 0,71.

IR (væskefilm): 1730, 1660, 1630, 1440 og 1030 cm NMR (CDCl-j-opløsning) : 7,20-6,50 (2H, m), 6,16 (IH, d), 5,80 (IH, d), 5,30-490 (IH, m) , 4,80-4,50 (IH, m), 3,72 (3H, s), 2,06 (3H, s), 1,10-0,70 (9H, m).

B.

Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15a-hydroxy-16,16-di-methylprosta-trans-2,trans-13-dienoat Til en opløsning af 2,36 g methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy) -15-0X0-16,16-dimethylprosta-trans-2,trans-13-dienoat, fremstillet som beskrevet under A i 40 ml methanol sættes 700 mg na-triumborhydrid ved -40°C, og opløsningen omrøres ved denne temperatur i 20 minutter. Reaktionsblandingen læskes med eddikesyre 146025 43 og inddampes under formindsket tryk. Remanensen opløses i ethylacetat, og opløsningen vaskes med en vandig opløsning af natriumbicarbo-nat og en vandig opløsning af natriumchlorid, tørres over magnesium-sulphat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af benzen og ethylacetat (4:1) som elueringsmiddel, hvilket giver 790 mg af den i overskriften nævnte forbindelse, 810 mg af dens 15β-hydroxy-isomere og 480 mg af en blanding af isomerene. Den i overskriften nævnte forbindelse har følgende fysiske data: TLC (fremkaldende opløsningsmiddel benzen/ethylacetat = 2:1):

Rf = 0,38, (153-hydroxyisomer Rf = 0,47).

IR (væskefilm): 3450, 1730, 1660, 1440, 1030 og 980 cm-1.

NMR (CDCl^-opløsning): 7,20-6,70 (IH, m) , 6,10-4,90 (4H, m) , 4.80- 4,50 (IH, m), 3,72 (3H, s), 2,06 (3H, s), 1,10-0,70 (9H, m).

C.

Methyl-9a-acetoxy-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethyl-prosta-trans-2,trans-13-dienoat

Til en opløsning af 790 mg methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy ) -15a-hydroxy-16,16-dimethylprosta-trans-2,trans-13-dienoat, fremstillet som beskrevet under B, i 15 ml methylenchlorid sættes 5 mg p-toluensulfonsyre og 0,3 ml 2,3-dihydropyran, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 20 minutter. Reaktionsblandingen fortyndes med 50 ml ethylacetat, vaskes med en vandig opløsning af natriumchlorid, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk, hvilket giver 930 mg af den i overskriften nævnte rå forbindelse, der har følgende fysiske data: TLC (fremkaldende opløsningsmiddel benzen/ethylacetat = 2:1):

Rf = 0,67.

IR (væskefilm): 1730, 1660, 1440, 1030 og 980 cm-1.

NMR (DECl3-opløsning): 7,20-6,70 (IH, m), 6,10-4,90 (4H, m), 4.80- 4,50 (2H, m), 3,72 (3H, s), 2,06 (3H, s), 1,10-0,70 (9H, m).

146025 44 D.

Methyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-di-methylprosta-trans-2,trans-13-dienoat Til en opløsning af 930 mg methyl-9a-acetoxy-lla,15a-bis-(2--tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethylprosta-trans-2,trans-13-diénoat, fremstillet som beskrevet under C i 12 ml methanol sættes 400 mg kaliumcarbonat, og blandingen omrøres ved 40°C i 1,5 timer. Reaktionsblandingen læskes med eddikesyre og ekstraheres med ethyl-acetat. Ekstrakten vaskes med en vandig opløsning af natriumbicar-bonat, vand og en vandig opløsning af natriumchlorid, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af benzen og ethylacetat (6:1) som elueringsmiddel, hvilket giver 745 mg af den i overskriften nævnte forbindelse, der har følgende fysiske data: TLC (fremkaldende opløsningsmiddel benzen/ethylacetat = 2:1):

Rf = 0,47.

IR (væskefilm): 3450, 1730, 1660, 1440, 1030 og 980 cm-1.

NMR (CDClg-opløsning): 7,20-6,70 (IH, m) , 6,10-5,30 (3H, m), 4,80-4,50 (2H, m), 3,72 (3H, s), 1,10-0,70 (9H, m).

E.

Methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16,16-dimethylprosta-trans-2,trans--13-dienoat (eller 16 f 16-dimethyl-trans-A -PGE^-methylester)

Til en opløsning af 745 mg methyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis-(2--tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethylprosta-trans-2,trans-13-dienoat, fremstillet som beskrevet under D i 22 ml diethylether sættes en chromsyreopløsning, fremstillet af 0,94 g chromtrioxid, 4,55 g mangansulfat og 1,06 ml svovlsyre i 22 ml vand, og blandingen omrøres ved 0°C i en time. Reaktionsblandingen ekstraheres derefter med diethylether, og ekstrakten vaskes med en vandig opløsning af natriumchlorid, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk, hvilket giver 732 mg methyl-9-oxo-lla,15a-bis-(2-te-trahydropyranyloxy)-16,16-dimethylprosta-trans-2,trans-13-dienoat, der har følgende fysiske data: 146025 45 TLC (fremkaldende opløsningsmiddel benzen/ethylacetat = 2:1):

Rf = 0,74.

Til en opløsning af 732 mg af den ovenfor fremstillede 9-oxo-for-bindelse i 1,9 ml tetrahydrofuran sættes 19 ml af en 65% (volumen/vo-lumen) vandig opløsning af eddikesyre, og blandingen omrøres ved 55-65°C i en time. Derefter ekstraheres reaktionsblandingen med ethylacetat, og ekstrakten vaskes med vand og en vandig opløsning af natriumchlorid, tørres over magnesiumsulphat og inddampes under formindsket tryk, hvilket giver 119 mg af den i overskriften nævnte forbindelse, der har følgende fysiske data: TLC (fremkaldende opløsningsmiddel chloroform/tetrahydrofuran/eddikesyre = 10:2:1): Rf = 0,51.

IR (væskefilm): 3400, 2940, 2850, 1750, 1730, 1660, 1440 og 1280 cm NMR (CDCl3-opløsning): 7,10-6,75 (IH, m) , 5,95-5,40 (3H, m), 3,71 (3H, s), 4,20-3,60 (2H, m), 2,75 (IH, dd), 1,00-0,75 (9H, m) .

Claims (4)

1. 46 U602B Patentkrav. o Analogifremgangsmåde til fremstilling af trans-/^ -pro-staglandinanaloge med formlen ° 1 Jl 7 5 3 COOR <<^8Γ VI L CHo17 19 OH OH 3 hvor R betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, eller CYClod^tTCi^Cla.thxat.ex deraf, eller al£xe3B.t "B. oic lK23jco<geiE».. ikke-toksiske salte deraf med baser, kendetegnet ved, at a) et cyclopentanderivat med formlen OH / I CH3 VII OR4 OR4 hvor R4 er en 2-tetrahydropyranylgruppe, der eventuelt er substitueret med en eller flere alkylgrupper, eller en 2-te-trahydrofuranyl- eller en 1-ethoxyethylgruppe, omsættes med et alkylphosphonat med formlen (R50)2PCH2COOR6 VIII o f 146026 5 47 fortrinsvis i form af natriumderivatet deraf, hvor R er en me- ø thyl- eller ethylgruppe, og R er en methylgruppe eller en lige-kædet eller forgrenet alkylgruppe med 2-12 carbonatomer, hvor- g på, når R er en alkylgruppe med 2-12 carbonatomer, eller, om g ønsket, når R er methyl, den herved fremkomne prostaglandin-ester med formlen 0H fi \ COOR i , TCH3 0R OR4 4 6 hvor R og R har de tidligere anførte betydninger, dernæst hydrolyseres til den tilsvarende syre med formlen OH i \ X X3 x i § ch3 i 4 ·> 4 J OR OR hvor R4 har de tidligere anførte betydninger, hvorpå 9a-hydro- g xygruppen i forbindelse med formlen IX, hvor R er en methylgruppe, eller i forbindelsen med formlen X ved i og for sig kendte metoder omdannes til en oxo-gruppe, hvorpå OR4-grupperne i den herved fremkomne prostaglandinforbindelse med formlen 48 146025 0 Z'* XI
2. 1. CH, ! 4 ? 4 3 OR OR 4 hvor R er et hydrogenatom eller en methylgruppe, og R har de tidligere anførte betydninger, hydrolyseres til hydroxy-grupper til opnåelse af en PGE-forbindelse med formlen VI, eller b) en forbindelse med formlen OH k . ... ..COOR6 !4 I CH3 0R Ir4 4 6 hvor R og R har de tidligere anførte betydninger, omsættes med en forbindelse med formlen R1 ^NLi XVII / R2 10 2 hvor R og R , der kan være ens eller forskellige, hver er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer, til opnåelse af et lithiumesterenolat med formlen 49 146025 OLi i i 6 / COOR ftI i 4 cjj 0R OR1 2 3 4 5 6 4 6 hvor R og R har de tidligere anførte betydninger, hvorpå lithi-umesterenolatet omsættes med benzenselenylbromid eller diphenyl-diselenid eller et dialkyl- eller diphenyl-disulphid med formlen R'^SSR^'*', hvor begge symbolerne R11 er alkylgrupper med 1-4 carbonatomer eller phenylgrupper, og det herved fremkomne mellemprodukt hydrolyseres til omdannelse af —OLi-grup-pen, der er knyttet til cyclopentanringen, til en a-hydroxy-gruppe til opnåelse af en forbindelse med formlen OH ! 6 COOR \ ® XIX ! T ch3 i 4 T 4 J OR OR 6 2 hvor R og R har de tidligere anførte betydninger, Q er -Seø, 3 hvor 0 er en phenylgruppe, eller en gruppe -SR1^, hvor R^ 4 har den tidligere anførte betydning, hvorpå den herved fremkomne 5 forbindelse behandles med hydrogenperoxid eller natriumperio- 6 dat, og den her ved fremkomne forbindelse med formlen 50 146026 OH \ J!3 =0 xx i 4 0R K 4 6 hvor Q, R og R har de tidligere anførte betydninger, dekom-poneres til omdannelse af gruppen ' COOR6 Q=0 2 knyttet til cyclopentanringens 8-stilling til en trans-A, ~ -gruppe COOR6 hvor R6 har den tidligere anførte betydning, til opnåelse af en forbindelse med formlen IX, og forbindelsen med formlen IX som angivet under a) ovenfor behandles, så der fås en PGE-for-bindelse med formlen VI, eller c) en forbindelse med formlen 51 146025 OR13 JL ^ ^ . COOR12 XXIII CC^ ( ' 4 OR 12 hvor R er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 car-13 bonatomer, R er en alkylcarbonylgruppe med 2-5 carbonato- 4 mer, R har den tidligere anførte betydning, omsættes med natriumderivatet af et dialkylphosphonat med formlen CH-
3. 7 I ^ (r'0)„PCH.,C—C , XIII Al *11 I ° 0 “3 7 o hvor R er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, til opnåelse af en forbindelse med formlen 13 OR-1-3 i /\ ,COOR12 / [ CH3^^ xxiv i 4 O03 OR 4 12 13 hvor R , R og R har de tidligere anførte betydninger, hvorpå 15-oxo-gruppen i den herved fremkomne forbindelse reduceres til en fcydroxygruppe ved i og for sig kendte metoder til opnåelse af en forbindelse med formlen 52 146025 OR13 i 1 12 COOR / ch3 XXV ! 4 \ CH3 OR OH 0 hvor R4, R·*-3 og R^3 har de tidligere anførte betydninger, hvorpå den fremstillede forbindelse omsættes med dihydropyran, der eventuelt er substitueret med en eller flere alkylgrupper, dihydrofuran eller ethylvinylether til opnåelse af en forbindelse med formlen OR13 < 1 12 L '^/Ny^Ay/00011 / CH3 XXVI · ; X CH3 OR4 4 12 13 hvor R , R og R har de tidligere anførte betydninger, og den herved fremkomne forbindelse under alkaliske betingelser hydrolyseres til opnåelse af en forbindelse med formlen OH i. '\y\^y/COOR /9 T CH3 XXVII 1
4. 4 I “3 0R OR4