DE68910774T2 - Cyclopentanheptencarbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. - Google Patents
Cyclopentanheptencarbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue organische Verbindungen und ein Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung neue Verbindungen der Formel I, welche durch Kupplung eines Cupratkomplexes höherer Ordnung mit einem chiralen Cyclopenten hergestellt werden. Die aus dieser Kupplung erhaltenen Produkte sind insbesondere nützlich bei der Herstellung gewisser Prostaglandine, welche eine optische Aktivität haben.
- Der Stand der Technik im Hinblick auf Cupratkomplexe höherer Ordnung ist in Synthesis, 4, S. 325 (1987) zusammengefasst, worin Cupratkomplexe höherer Ordnung der Formeln RtRCu(CN)Li&sub2;, RtCu(2-thienyl)CNLi&sub2; und RtRCu(SCN)Li&sub2; und deren Verwendung beschrieben werden. Rt bedeutet die auf eine organische Verbindung übertragene Gruppe, um in einer nachfolgenden Reaktion mit dem Komplex eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zu bilden.
- JACS, 94, 7210 (1972) beschreibt Lithium-Kupfer-Vinyl-Komplexe. Prostaglandin Synthesis, Academic Press, 1977, Kapitel 7, beschreibt die Prostaglandinsynthese allgemein, einschließlich der konjugierten Addition von organometallischen Derivaten an alpha-substituierte Cyclopentenone.
- Chemical Abstracts, Vol. 70, 1969, No. 106061f offenbart 2β-[[7-(Tetrahydro-2H- pyran-2-yl)oxy]heptenyl]-3-cyclopenten-1S,1alpha-ol sowie die Herstellung verschiedener PGE&sub1;- und PGF&sub1;-Verbindungen, welche in der alpha-Kette gesättigt sind. Dabei wird nur eine geringe Ausbeute des End-Prostaglandins erzielt.
- Synthesis Nr. 4, Seite 325 (1987) beschreibt die Eignung von Cupraten höherer Ordnung, um Rt-Gruppen auf organische Substrate zu übertragen. Diese Veröffentlichung offenbart jedoch nichts über die Herstellung chiraler Isomere unter Verwendung chiraler Zwischenprodukte.
- Ziel vorliegender Erfindung ist es, neue organische Verbindungen der Formel bereitzustellen, welche als Ausgangsmaterialien für die Herstellung optisch aktiver Prostaglandine nützlich sind. Genauer gesagt ist es ein Ziel vorliegender Erfindung, ein chirales Cyclopentenheptensäure-Derivat bereitzustellen, welches bei der Herstellung bestimmter Prostaglandine verwendet werden kann, wobei eine hohe Reinheit der optisch aktiven Form des gewünschten Prostaglandins erzielt wird.
- Es ist ein weiteres Ziel vorliegender Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung chiraler Cyclopentenbeptensäure-Derivate und anderer chiraler Cyclopenten- Derivate bereitzustellen, welche bei der Synthese optisch aktiver Prostaglandine nützlich sind.
- Dementsprechend richtet sich die vorliegende Erfindung in einer breiten Ausführungsform auf eine Verbindung der Formel:
- worin R&sub1; Wasserstoff, -COCH&sub3;, -COCF&sub3;, -CO-phenyl, oder eine Hydroxylschutzgruppe wie z.B. Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl oder tri-niedriges Alkylsilyl bedeutet; worin R&sub2; -CH&sub2;OR&sub1;, -COOH, -COOR, -CHO, -CH&sub2;-OSi(R&sub1;&sub2;)&sub3;,
- bedeutet, worin R niedriges Alkyl ist;
- worin jeder Rest R&sub8; unabhängig voneinander niedriges Alkyl bedeutet;
- worin jeder Rest R&sub1;&sub2; unabhängig voneinander niedriges Alkyl oder Aryl darstellt;
- worin Y cis-Vinylen, trans-Vinylen oder Acetylen darstellt.
- Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
- umfassend das reaktive Miteinander-in-Kontakt-bringen eines, Cupratkomplexes höherer Ordnung der Formel II:
- worin:
- (a) X -CN, -SCN, -OSO&sub2;CF&sub3; oder -S-phenyl bedeutet;
- (b) R&sub3; Thienyl ist; und
- (c) R&sub4; -A-R&sub9; darstellt, worin A Alkenylen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Alkinylen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und worin R&sub9; eine Gruppe
- ist, worin R&sub1;&sub0; Tetrahydropyranyl, Ethylvinylether oder -Si(R&sub1;&sub2;)&sub3; darstellt;
- worin R&sub1;&sub1; Alkyl, Alkylaryl oder -CH&sub2;CH&sub2; darstellt; und
- worin jeder Rest R&sub1;&sub2; unabhängig voneinander niedriges Alkyl oder Aryl bedeutet, mit einem chiralen Cyclopenten der Formel:
- worin R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander -OH oder -OCOR&sub7; mit jedem Rest an ein chirales Kohlenstoffatom gebunden bedeuten, wobei entweder R&sub5; oder R&sub6; durch R&sub4; am Cupratkomplex ersetzt wird, um die Verbindungen der Formel II zu bilden;
- worin R&sub7;-CH&sub3;, -C(CH&sub3;)&sub3;, Phenyl, oder -CF&sub3; bedeutet.
- Diese und andere Ziele und Ausführungsformen werden aus der nachfolgenden detaillierteren Beschreibung der vorliegenden Erfindung ersichtlich.
- Die von der vorliegenden Erfindung umfaßten neuen Verbindungen bilden nützliche Ausgangsmaterialien bei der Herstellung optisch aktiver Prostaglandine. Diese neuen Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel beschrieben werden:
- worin R&sub1; Wasserstoff, -COCH&sub3;, -COCF&sub3;, -CO-phenyl oder eine Hydroxylschutzgruppe wie Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl oder tri-niedriges Alkylsilyl bedeutet;
- worin R&sub2;-CH&sub2;OR&sub1;, -COOH, -COOR, -CHO, -CH&sub2;-OSi(R&sub1;&sub2;)&sub3;,
- bedeutet, worin R niedriges Alkyl und jeder Rest R&sub8; unabhängig voneinander niedriges Alkyl bedeutet;
- und worin Y ("cis-Vinylen"), ("trans-Vinylen"),
- oder -c c- ("Acetylen") darstellt.
- Der hierin verwendete Ausdruck "niedriges Alkyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten mit 1-8 Kohlenstoffatomen.
- Der hierin verwendete Ausdruck "Alkenyl" bedeutet unverzweigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit wenigstens einer Doppelbindung und 2-8 Kohlenstoffatomen.
- Der hierin verwendete Ausdruck "Alkinyl" bedeutet unverzweigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit wenigstens einer Dreifachbindung und 2-8 Kohlenstoffatomen.
- Der Ausdruck "Thienyl" oder "Th" bedeutet eine Verbindung der Formel
- Der Ausdruck "Aryl" bedeutet Phenyl oder Benzyl.
- Formel I illustriert, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Derivate von Cyclopentenheptansäure, Cyclopentenheptensäure oder Cyclopentenheptinsäure sein können.
- Vorzugsweise sind die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung "Cyclopentenheptensäure-Derivate" der Formel V:
- worin R&sub1; und R&sub2; wie in Formel I angegeben definiert sind.
- Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche von den Formeln I und
- V umfaßt aber nicht darauf beschränkt sind, sind die folgenden:
- Ein wesentliches Merkmal der Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung liegt darin, daß sie chiral und per definitionem optisch aktiv sind. Wenn diese Verbindungen als Ausgangsmaterialien bei der Herstellung von Prostaglandinen verwendet werden, wird die Chiralität der Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung auf die Endprodukte übertragen, woraus eine hohe Ausbeute an optisch aktivem Prostaglandin resultiert. Optische Ausbeuten von einzelnen chiralen Isomeren verschiedener Prostaglandine von 90 % und mehr sind möglich, wenn die obigen Verbindungen als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Im folgenden wird eine Beschreibung der Herstellung der Prostaglandine gegeben, wobei von Cyclopentenheptensäure-Derivaten gemäß vorliegender Erfindung ausgegangen wird.
- Wenn das Cyclopentenheptensäure-Derivat gemäß vorliegender Erfindung gebildet ist, kann es unter bekannten Methoden in die entsprechende Cyclopentenonheptensäure umgewandelt werden. Eine bevorzugte Methode zur Umwandlung des Cyclopentenheptensäure-Derivates in Cyclopentenonheptensäure-Derivate wird in Beispiel 13 wiedergegeben, worin die Hydroxylgruppe am derivatisierten Cyclopentanring oxidiert wird ("Swern-Oxidation"), indem man Dimethylsulfoxid mit einem Oxidationsmittel (d.h. Oxalylchlorid) in einem nicht-polaren Lösungsmittel, wie Dichlormethan, vor der Behandlung mit dem tertiären Amin als Base, wie Triethylamin, bei niedrigen Temperaturen, insbesondere bei etwa -78ºC, aktiviert. Die erhaltene Cyclopentenonverbindung kann dann mit einer Vinylzinnverbindung der Formel:
- R³-CH=CH-Sn(R²)&sub3; VI
- umgesetzt werden, worin R³-CH=CH- die omega-Kette eines natürlichen oder synthetischen Prostaglandins darstellt und worin irgendeine darin enthaltene Hydroxygruppe in dieser Kette durch tri-niedriges Alkylsilyl, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylgruppen geschützt ist. In Formel VI bedeutet jeder Rest R² unabhängig voneinander niedriges Alkyl. R³ enthält 1-10 Kohlenstoffatome, welche ungesättigte Vinyl- oder Alkinyl-Elemente enthält. Alternativ kann R³ Cycloalkylgruppen enthalten, worin der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt. Darüberhinaus kann R³ durch Hydroxy, tri-niedriges Alkylsilyloxy, Tetrahydropyranyloxy, Tetrahydrofuranyloxy, Fluor oder Phenoxy substituiert sein. Zusätzlich kann R³ diese Substituenten in optisch aktiver Form aufweisen. Die Vinylzinnverbindungen werden nach im Stand der Technik bekannten Methoden hergestellt. Das allgemeine Verfahren umfaßt die folgende Reaktion:
- R³- CH=CH - H + H-Sn(R²)&sub3; T R³-CH-CH-Sn(R²)&sub3;
- Die US-Patentschriften 4,499,296, 4,322,543, 4,578,505 und 4,271,314 beschreiben die Verfahren zur Herstellung von omega-Seitenketten für Prostaglandine unter Verwendung solcher Zinnverbindungen. Ein Beispiel für solche Zinnverbindungen ist folgendes:
- worin R&sup4; Wasserstoff oder niedriges Alkyl, R² niedriges Alkyl und R&sup5; niedriges Alkyl, enthaltend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, Cycloalkyl, enthaltend 3 bis 6 Kohlenstoffatome, Cycloalkylalkyl, enthaltend 4 bis 7 Kohlenstoffatome, oder Cycloalkylalkenyl, enthaltend 5 bis 7 Kohlenstoffatome, bedeuten und worin n = 0 oder 1 ist.
- Spezifische Vinylstannanverbindungen, welche zur Bildung von Cupratkomplexen höherer Ordnung gemäß vorliegender Erfindung und zur Herstellung pharmakologisch aktiver Prostaglandine nützlich sind, sind die folgenden Verbindungen:
- worin R² wie im vorangegangenen Abschnitt definiert ist und R&sup4; tri-niedriges-Alkylsilyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl bedeutet.
- Das aus der Reaktion zwischen einer Cyclopentenonverbindung, abgeleitet von den Cyclopentenheptensäure-Derivaten gemäß vorliegender Erfindung, und einer Vinylzinnverbindung, wie sie oben beschrieben ist, erhaltene Produkt ist ein Prostglandin. Repräsentative Beispiele chiraler Prostaglandine, welche ausgehend von den Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung hergestellt werden können, sind in Tabelle I dargestellt. Der bevorzugte Reaktionsmechanismus, um solche Prostaglandine zu erhalten, wird in dem nachfolgenden Teil, betreffend die Beispiele, beschrieben. TABELLE I Enisoprost
- Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung umfaßt das Kuppeln eines Cupratkomplexes höherer Ordnung mit einem chiralen Pentenon- Precursor. Der Cupratkomplex höherer Ordnung hat die folgende allgemeine Formel:
- worin:
- (a) X -CN, -SCN, -OSO&sub2;CF&sub3; oder -S-phenyl bedeutet;
- (b) R&sub3; Thienyl ist; und
- (c) R&sub4; die Gruppe -A-R&sub9; darstellt, worin A Alkenylen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Alkinylen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt;
- worin R&sub9; eine Gruppe
- ist, worin R&sub1;&sub0; Tetrahydropyranyl, Ethylvinylether oder -Si(R&sub1;&sub2;)&sub3; darstellt; worin R&sub1;&sub1; Alkyl, Alkylaryl oder -CH&sub2;CH&sub2; ist; und
- worin jeder Rest R&sub1;&sub2; unabhängig voneinander Alkyl oder Aryl bedeutet.
- Die bevorzugte Methode bei der Herstellung von Cupratkomplexen höherer Ordnung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben.
- Mit dem Cupratkomplex höherer Ordnung wird eine Cyclopentenverbindung gekuppelt, um die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung herzustellen. Insbesondere ist dieses Cyclopenten ein Cyclopentenon-Vorläufer. Cyclopentenon-Vorläufer ist jede Verbindung, welche durch chemische Standard-Reaktionstechniken umgewandelt werden kann, wobei eine Cyclopentenonverbindung erhalten wird. Darüberhinaus muß das Cyclopenten chiral sein und wenigstens zwei chirale Zentren aufweisen. Cyclopentene, die gemäß vorliegender Erfindung geeignet sind, sind diejenigen der folgenden allemeinen Formel:
- worin R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander -OH oder -OCOR&sub7; mit jedem Rest an ein chirales Zentrum gebunden bedeuten, und worin entweder R&sub5; oder R&sub6; durch R&sub4; am Cupratkomplex ersetzt wird, und worin R&sub7; -CH&sub3;, -C(CH&sub3;)&sub3;, Phenyl oder -CF&sub3; ist. Wenn das Cyclopenten mit dem Cupratkomplex umgesetzt wird, wird entweder R&sub5; oder R&sub6; durch R&sub4; aus dem Cupratkomplex der Formel III ersetzt. Repräsentative Beispiele von Cyclopentenverbindungen, die bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen solche Verbindungen der folgenden Formel:
- worin R&sub1;&sub3; niedriges Alkyl oder Arylalkyl ist.
- Die Verfahrensbedingungen, welche die Kupplung des Cupratkomplexes höherer Ordnung mit dem Cyclopenten erleichtern, umfassen einen Temperaturbereich zwischen -50 und 25ºC. Typischerweise wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. entweder einem Alkylether-Lösungsmittel, worin die Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, oder in einem Cycloalkylether-Lösungsmittel mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyranen oder in Mischungen dieser Ether mit einem Alkan- Lösungsmittel mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen durchgeführt. Der Unterschied zwischen dem Verfahren gemäß vorliegender Erfindung und den Verfahren gemäß Stand der Technik liegt darin, daß der Stand der Technik die Kupplung des Cupratkomplexes mit Cyclopentenonverbindungen, jedoch nicht mit chiralen Cyclopentenverbindungen lehrt. Das vorliegende Verfahren erfordert das Kuppeln eines Cupratkomplexes mit einem chiralen Cyclopenten.
- Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung werden gemäß den Schemata I-XI hergestellt. Die Schemata I-III stellen die Synthese und das Anbringen der Alkenyl- und Alkinyl-Seitenkette an den Cyclopentenring dar. In Schema 1 wird die OH-Gruppe eines alkoholischen Acetylens der Formel X (worin n eine Zahl von 2 bis 4, vorzugsweise 3, darstellt) zunächst durch Reaktion mit Dihydropyran ("DHP") in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie H&sub2;SO&sub4;, geschützt, um die entsprechende Tetrahydropyranylverbindung XI ("THP") zu bilden. Die THP-geschützte acetylenische Verbindung XI mit n + 2 Kohlenstoffatomen wird in den Alkohol XII mit n + 4 Kohlenstoffatomen durch nachfolgende Reaktion mit einer starken Base, wie n-Butyllithium, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umgesetzt, wonach sich die Addition von Ethylenoxid anschließt. Nach der Addition von Ethylenoxid ist der erhaltene Alkohol XII um zwei Kohlenstoffatome länger als das Ausgangsmaterial, die Acetylenverbindung XI. Der erhaltene acetylenische Alkohol XII kann in das entsprechende acetylenische Bromid XIII durch Reaktion mit Kohlenstofftetrabromid ("CBr&sub4;") in Gegenwart von Triphenylphosphin ("P(Ph)&sub3;") umgewandelt werden. Alternativ kann die Verbindung XII zunächst in den cis-Vinylalkohol XIV durch partielle Hydrogenierung über Ni&sub3;B&sub2; reduziert werden, oder er kann in den Alkylalkohol XV durch vollständige Hydrogenierung umgewandelt werden. Entweder wird der Alkohol XIV oder XV in das entsprechende Bromid XVI oder XVII durch Reaktion mit Kohlenstofftetrabromid (CBr&sub4;) in Gegenwart von Triphenylphosphin umgewandelt.
- Gemäß Schema II werden die Alkinyl- und Alkenylbromverbindungen, welche den Verbindungen XIII und XVI entsprechen, in die entsprechenden Alkinyl- und Alkenylcupratverbindungen höherer Ordnung XVIII und XIX umgewandelt. Die Umwandlung wird durch nachfolgende Reaktion der Verbindungen XIII oder XVI mit einer starken Base, vorzugsweise Naphthyllithium, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), gefolgt von der Addition einer gekühlten Lösung von Lithiumthienylkupfer-(I)-cyanid, vervollständigt, welche gemäß dem Verfahren von Lipshutz et al., Tetrahedron Letters, 28, 945 (1987) frisch in THF hergestellt wurde.
- Gemäß Schema III werden die Cupratkomplexe XVIII und XIX höherer Ordnung mit den Alkinyl- und Alkenylresten in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, bei niedrigen Temperaturen, wie -30ºC, mit cis-4-Cyclopenten-1R,3-diol, 1-Acetat XXV umgestzt, welches nach dem Verfahren von Deardorf et al., Tetrahedron Letters, 26, 5615 (1985) und 27, 1255 (1986) hergestellt worden ist, um das entsprechende Alkinyl XXI bzw. Alkenyl XXII gemäß vorliegender Erfindung herzustellen.
- Gemäß Schema IV werden die Alkinyl- und Alkenylcyclopentenylalkohole, entsprechend den Formeln XXI und XXII in die Alkinyl- und Alkenylcyclopentenylacetate der Formeln XXIV und XXV umgewandelt. Die Umwandlung wird durch Addition von Acetanhydrid, Triethylamin und einer katalytischen Menge von 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin zu einer Lösung des Alkohols in einem nicht-polaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, durchgeführt.
- Gemäß Schema V wird die Tetrahyropyranyl-Schutzgruppe ("THP") aus dem Alkinyl- und dem Alkenylcyclopentenylacetat entsprechend XXIV, XXV und XXVI entfernt, um die alkoholischen Verbindungen XXVII und XXVIII herzustellen. Die Entfernung der THP-Schutzgruppe wird in einem protischen Lösungsmittel, wie Isopropanol, mit einer katalystischen Menge von Pyridinium-p-toluolsulfonat durchgeführt.
- Gemäß Schema VI werden die Alkinyl- und Alkenylalkohole entsprechend XXVII und XXVIII mit Jones-Reagens in Aceton oxidiert, wobei die Alkinyl- und Alkenylcyclopentenylsäuren entsprechend XXX und XXXI erhalten werden.
- Gemäß Schema VII werden die Alkinyl- und Alkenylsäuren entsprechend XXX und XXXI als die entsprechenden 2,2,2-Bicyclo-ortho-ester XXXIII und XXXIV in einer Dreischritt-Reaktion geschützt. Die 2,2,2-Bicyclo-ortho-ester werden hergestellt, indem die Säure zunächst in das entsprechende Säurechlorid unter Verwendung von Thionylchlorid in einem Lösungsmittel, wie Benzol, umgewandelt werden. Nachfolgend wird das erhaltene Säurechlorid mit 3-Methyl-3-oxethanmethanol umgesetzt woran sich die Umlagerung mittels eines Lewis-Säure-Katalysators, wie Aluminiumchlorid, in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, anschließt.
- Gemäß Schema VIII werden die alkoholischen Verbindungen entsprechend XXVII und XXVIII in die entsprechenden geschützten Trialkylsilylalkohole XXXVI und XXXVII umgewandelt. Die Reaktion wird durchgeführt durch Umsetzung des entsprechenden Alkohols mit einem Trialkylsilylchlorid und einer Base, wie Imidazol, in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. Der Ausdruck "Alkyl", wie er in Trialkylsilyl verwendet wird, bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Gemäß Schema VIII ist das Trialkylsilylchlorid Dimethyl-t-butylsilylchlorid oder "(CH&sub3;)&sub2;t-C&sub4;H&sub9;SiCl" (nachfolgend als Me&sub2;t-butylSiCl bezeichnet).
- Gemäß Schema IX werden die alkoholischen Alkinyl- und Alkenylverbindungen entsprechend XXVII und XXVIII in die entsprechenden Alkinyl- und Alkenylaldehydverbindungen XXXIX und XL unter Verwendung von Sarett's-Reagens (CrO&sub3;-(C&sub5;H&sub5;N)&sub2;) in einem polaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, oxidiert.
- Gemäß Schema X werden die Aldehydgruppen der Alkinyl- und Alkenylverbindungen entsprechend XXXIX und XL als 1,3-Dioxolane geschützt. Die Reaktion wird durch Rühren der entsprechenden Aldehyde mit Ethylenglykol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie H&sub2;SO&sub4;, durchgeführt und führt zu den entsprechenden Alkinyl- und Alkenylverbindungen XLII und XLIII.
- Alternativ können gemäß Schema XI die Alkinyl- und Alkenylaldehydverbindungen XXXIX und XL als Alkinyl-, Alkenyl- und Alkylacetale entsprechend XLV und XLVI durch Rühren des entsprechenden Aldehyds mit Methanol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie H&sub2;SO&sub4;, umgewandelt werden. Schema I Schema II Naphthyllithium Lithim-thienyl-cyanocuprat Schema III Schema IV Schema V Schema VI Jones Reagenz (CrO&sub3;,verdünnte H&sub2;SO&sub4;) Aceton Schema VII Schema VIII Imidazol DMF Schema IX Schema X Schema XI
- Die folgenden Beispiele zeigen Details bei der Herstellung der Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung auf. Die Erfindung, welche wie vorstehend offenbart ist, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt. Der auf dem Gebiet vertraute Fachmann wird rasch bekannte Variationen der Bedingungen oder Verfahren der folgenden Herstellungsmethoden erkennen, welche zur Herstellung dieser Verbindungen eingesetzt werden können. Alle Temperaturangaben erfolgen in ºC, sofern es nicht anders angegeben ist, die Zahlen in Klammern entsprechen der in dem nachfolgenden Schema angegebenen Nummer. "R" bedeutet Tetrahydropyranyl und "Th" ist Thienyl. Naphthyllithium Lithium-thienyl-cyanocuprat Jones Oxidation Swern Oxidation Imidazol DMF
- Zu einer gekühlten Lösung (-20ºC) von Tetrahydro-2-(4-pentinyloxy)-2H-pyran (1) (16,8 g, 0,10 Mol) und Tetramethylethylendiamin (45,2 ml, 0,30 Mol über CaH&sub2; unter Stickstoff destilliert) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml, destilliert über Natrium/Benzophenon unter Stickstoff) wurde über eine Spritze eine Lösung von n-Butyllithium (41,0 ml, 0,101 Mol, 2,44 N in Hexan) hinzugegeben. Die Mischung wurde über 30 Minuten auf 0ºC erwärmen gelassen und bei 0ºC für 1 Stunde gerührt, anschießend wurde über eine Kanüle Ethylenoxid (8,8 g, 0,20 Mol, frisch in einen mit Argon gefüllten Zylinder kondensiert) hinzugegeben. Die Lösung wurde bei 0ºC 1 Stunde gerührt und anschließend in einem Kühl schrank (5ºC) für 3 Tage aufbewahrt. Die Reaktionsmischung wurde sodann in Eiswasser (200 ml) gegeben und mit Ether (1 x 200 ml, 2 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden zusammengegeben und mit Wassser (5 x 50 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei 22,80 g eines rohen bernsteinfarbenen Öls erhalten wurden, welches chromatographiert wurde (Ethylacetat/Hexan 1:1), wobei 12,09 g (59%) der Titelverbindung erhalten wurden:
- Rf = 0,32 (Ethylacetat/Hexan: 1/1)
- ¹H NMR (CDCl&sub3;);δ 4,60 (t, J=3 Hz, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,67 (t, J=6 Hz,2H), 3,50 (m, 2H), 2,71 (bs, 1H), 2,40 (m, 4H), 2,29 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,52 (m, 4H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 98,9, 81,5, 77,1, 65,9, 62,2, 61,3, 30,7, 29,0, 25,5, 23,1, 19,5, 15,7 ppm; IR (CHCl&sub3;): 3600, 3460 cm&supmin;¹; Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;O&sub3;: C 67,89; H 9,50; Gefunden: C 67,96; H 9,79.
- Zu einer Stickstoff-gspülten Parr-Flasche (500 ml) wurde unter Rühren eine Lösung von Nickelacetat(H&sub2;O)&sub4; (2,19 g, 8,83 mMol) in Methanol (70 ml) hinzugegeben, gefolgt von einer langsamen Addition einer Lösung aus Ethylendiamin (2,35 ml 35,2 mMol), H&sub2;O (10,0 mMol) und Natriumbomydrid (0,39 g, 10,2 mMol) in Methanol (32 ml). Nach Rühren bei 25ºC für 5 Minuten wurde zu dieser Suspension von schwarzem Nickelborid eine Lösung des Produktes gemäß Beispiel 1 (18,69 g, 88,2 mMol) in Methanol (170 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde dann auf einen Parr-Schüttler gestellt und mit Stickstoff gespült und sodann Wasserstoff bei 64 psi ausgesetzt. Der Verlauf der Reaktion wurde durch die Aufnahme an Wasserstoff aufgezeichnet, und nachdem kein Wasserstoff mehr aufgenommen worden war (bei 95% der Theorie, nahezu 2 Stunden) war die Reaktion beendet. Das Reaktionsgefäß wurde aufgeschlitzt und mit Stickstoff gespült und geöffnet. Der Inhalt wurde über Celit filtriert, welches sodann mit Methanol (100 ml) gespült wurde. Die vereinigten purpurfarbenen Filtrate wurden eingedampft, wobei ein dickflüssiges Öl erhalten wurde, welches zwischen Wasser (100 ml) und Ethylacetat (200 ml) verteilt wurde. Die wäßrige Phase wurde nochmals mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser (2 x 50 ml), gesättigter Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei 18,72 g (1 00%) der Titelverbindung als schwachgelbes Öl erhalten wurden: Rf = 0,32 (Ethylacetat/Hexan: 1/1); ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 5,6-5,3 (m, 2H), 4,56 (t, J=4 Hz, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,75(m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,32 (breit q, J=8 Hz, 2H), 2,18 (breit q, J=8 Hz, 2H), 1,9-1,3 (m, 6H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 132,1, 126,1, 99,0, 66,8, 62,5, 62,2, 30,8, 29,6, 25,5, 24,0, 19,7 ppm; IR (CHCl&sub3;): 3600, 3440, 3000, 1030 cm&supmin;¹; Berechnete Masse für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub2;O&sub3; 214,1596; Gefunden: 214,1569.
- Zu einer gekühlten (-42ºC), heftig gerührten Lösung des Produktes gemäß Beispiel 2 (72,8 g, 0,34 Mol), Kohlenstofftetrabromid (134,7 g, 0,40 Mol) und trockenem Dichlormethan (600 ml, über Phosphorpentoxid unter Argon destilliert) wurde portionsweise über 30 Minuten Triphenylphosphin (96,9 g, 0,37 Mol) hinzugegeben. Die Temperatur wurde unter -38ºC während der Zugabe gehalten, und dann wurde die Mischung auf 25ºC (über etwa 2 Stunden) erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und das erhaltene viskose Öl mit Hexan (1 l) behandelt, auf -78ºC für 1 Stunde gekühlt und dann über Celite filtriert. Der Filterkuchen wurde mit kalten Hexan (200 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Extrakte eingedampft. Das Öl wurde nochmals wie oben beschrieben behandelt, und nach dem Eindampfen wurden 157,8 g eines schwachgelben Öls erhalten, welches chromatographiert wurde (Hexan/Essigester: 95/5), wobei 77,8 g (83% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden. Rf = 0,37 (Hexan/Essigester: 93/7);
- ¹H NMR (CDCl&sub3;): 65,6-5,3 (m, 2H), 4,58 (t, 1H), 3,9-3,3 (m, 4H), 2,62 (q, 2H), 2,15 (q, 2H), 1,9-1,4 (m, ?H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 132,3, 126,4, 98,9, 66,7, 62,4, 32,5, 30,8, 30,7, 29,5, 25,5, 24,1, 19,8; IR (CHCl&sub3;): 3000, 1430, 1265 cm&supmin;¹; Berechnete Massse für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub1;O&sub2;Br: 276,0747; Gefunden: 276,0725.
- Lithiumthienylkupfer(I)-cyanid wurde hergestellt nach dem Verfahren von B.Lipshutz et al., Tetrahedron Letters, 1987, 28, 945. Zu einer auf -30ºC gekühlten Tetrahydrofuranlösung (100 ml) von Thiophen (frisch destilliert, 15,96 g 15,2 ml, 0,19 Mol) wurde n-Butyllithium (2,4 M in Hexan, 79,2 ml, 0,19 Mol) tropfenweise über eine Spritze derart hinzugegeben, daß die Temperatur nicht über -17ºC anstieg. Die homogene Mischung wurde bei -25ºC für 5 Minuten gerührt, für 30 Minuten auf 0ºC erwärmt und dann wieder auf -25ºC gekühlt. Diese Lösung wurde dann über eine Kanüle zu einer heftig gerührten Suspension von Kupfer(I)-cyanid (16,91 g, 0,19 Mol) in gekühltem (-25ºC) Tetrahydrofuran (120 ml) derart hinzugegeben, daß die Temperatur nicht über -20ºC anstieg. Die anfänglich heterogene Mischung wurde bei 125ºC für 1,5 Stunden gerührt, wobei in dieser Zeit der gesamte Feststoff sich löste, was in einer tief-bernsteinfarben gefärbten homogenen Lösung von Lithiumthienylkupfer(I)-cyanid resultierte.
- Das erforderliche Alkyllithium wurde hergestellt unter Verwendung von Naphthyllithium, wie nachfolgend beschrieben wird. Zu einem 2l-Dreihalskolben, der mit einem Tropftrichter mit Druckausgleich und einem mechanischen Rührer ausgestattet war, wurde Tetrahydrofuran (450 ml), gefolgt von Naphthyllithium (0,5 M in Tetrahydrofuran, 750 ml, 0,375 Mol) hinzugegeben. Die verdünnte Naphthyllithiumlösung wurde heftig gerührt und auf -75ºC gekühlt. Eine gekühlte (-75ºC) Lösung des Produktes gemäß Beispiel 3 (51,97 g, 0,189 Mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde sodann über eine Kanüle mit einer derartigen Geschwindigkeit hinzugegeben, daß die innere Temperatur nicht -65ºC überstieg (Zutropfzeit etwa 1 Stunde). Diese Mischung wurde bei -78ºC für 30 Minuten gerührt und dann die frisch hergestellte Lösung von Lithiumthienylkupfer(I)-cyanid (gekühlt auf -25ºC) über eine Kanüle hinzugegeben. Das erhaltene Cuprat höherer Ordnung, Lithiumalkylthienylkupfer(I)-cyanid, wurde bei -78ºC für 5 Minuten gerührt und dann für 30 Minuten auf -30ºC erwärmt.
- Zu einer gekühlten (-30ºC) Lösung von Lithiumalkylthienylkupfer(I)-cyanid (0,19 Mol, 0,11 M in Tetrahydrofuran), hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben, wurde über eine Spritze eine Lösung von cis-4-Cyclopenten-IR,3-diol,1-acetat (11,93 g, 0,084 Mol), hergestellt nach dem Verfahren von Deardorf et al., Tetrahedron Letters, 1985, 26, 5615 und 1986, 27, 1255), in Tetrahydrofuran (30 ml) hinzugegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei -30ºC 3 Stunden gerührt, anschließend schrittweise auf 10ºC über etwa 3 Stunden erwärmt. Die Reaktion wurde durch Zugabe einer 10%igen Lösung von konz. Ammoniumhydroxid in gesättigtem Ammoniumchlorid (650 ml) gequencht, wobei die Mischung heftig gerührt wurde. Anschließend wurde über 1 Stunde lang Luft durch das Reaktionsgefäß durchgeblasen. Die dunkelblaue wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Ether (200 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit einer 10%igen Lösung konz. Ammoniumhydroxids in gesättigtem Ammoniumchlorid (3 x 75 ml, nach der dritten Waschung blieb die wäßrige Phase farblos), mit gesättigtem Natriumchlorid (75 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde, welches festes Naphthalin enthielt. Das Naphthalin wurde durch Destillation (72ºC bei 0,2 mm Hg) entfernt und der bernsteinfarbene ölige Rückstand der Destillation wurde durch Mitteldruckchromatographie (Hexan/Ethylacetat: 7/3) gereinigt, wobei 21,31 g der Titelverbindung (91% Ausbeute) erhalten wurden:
- Rf = 0,46 (Hexan/Ethylacetat: 1/1); ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 5,68 (m, 2H), 5,39 (m, 2H), 4,58 (t, 1H), 4,09 (bs, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,68 (dm, J=2, 17 Hz, 1H), 2,60 (bs, 1H), 2,51 (m, 14H), 2,24 (dm, J=2, 17 Hz, 1H), 1,9-1,2 (m, 10H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 133,1, 130,1, 129,5, 128,0, 98,9, 77,4, 67,0, 62,3, 54,6, 41,7, 33,3, 30,8, 30,0, 25,6, 25,5, 24,0, 19,7 ppm; IR (CHCl&sub3;): 3500, 3010, 1030 cm&supmin;¹.
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub8;O&sub3;: C 72,81, H 10,06. Gefunden: C 72,78, H 10,18.
- Zu einer Lösung des Cuprat-Addukts gemäß Beispiel 5 (28 mg, 0,1 mMol) und trockenem Pyridin (40,0 mg, 0,50 mMol) in trockenem Methylenchlorid (1,5 ml, destilliert über Phosphorpentoxid unter Stickstoff) wurde über eine Spritze eine Lösung von (R)-(+)-alpha-Methoxy-alpha-(trifluormethyl)phenylessigsäurechlorid (hergestellt aus der käuflich erhältlichen Säure durch Umsetzung mit Thionylchlorid) in trockenem Methylenchlorid (1,0 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 25ºC stehengelassen und dann zwischen gesättigtem Natriumchlorid (75 ml) und Ethylacetat (75 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigten Natriumchlorid (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), eingedampft und durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silica, Hexan/Ethylacetat: 8/2) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde: Rf = 0,44 (durch Vergleich mit dem racemischen Material wurde festgestellt, daß während der Chromatographie keine optische Anreicherung erfolgt war). Die optische Reinheit der Verbindung gemäß Beispiel 5 wurde durch ¹H NMR in CDCl&sub3; des entsprechenden Mosher's Esters bestimmt. Die Integration der zwei verschiedenen Multiplets bei delta 2,90 und 2,41 war ein Anzeichen für die optische Reinheit. Das Material wurde mit der 1:1 -Diastereomerenmischung, die aus der Mosher's Esterbildungsreaktion unter Verwendung der racemischen Verbindung von Beispiel 5 erhalten wurde, verglichen, welche auf identische Weise wie die chirale Verbindung hergestellt worden war. Das ¹H NMR-Spektrum dieser 1:1-Mischung der Diastereomeren zeigte vier Multiplets mit gleichen Integrationen bei delta 2,90, 2,85, 2,70 und 2,41. Durch Vergleich der Integration dieser Signale im ¹H-Spektrum der optisch aktiven Titelverbindung konnte bestimmt werden, daß das gewünschte Diastereomer zu mehr oder gleich 97% vorhanden war. Das bedeutet einen Enantiomerenüberschuß von gleich oder mehr als 94% für die Verbindung gemäß Beispiel 5.
- Zu einer gekühlten (5-10ºC) Lösung der Verbindung gemäß Beispiel 5 (41,76 g, 0,149 Mol) in Methylenchlorid (200 ml, destilliert über Phosphorpentoxid unter Argon) wurde trockenes Triethylamin (40,4 g, 55,3 ml, 0,40 Mol, frisch destilliert über CaH&sub2;), 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (122 mg, 1,0 Mol) hinzugegeben, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von Essigsäureanhydrid (30,6 g, 28,3 ml, 0,30 Mol) über eine Spritze. Die Reaktionsmischung wurde in ein Eisbad gestellt, um die Temperatur bei oder unter 10ºC während der Zugabe zu halten. Die Mischung wurde bei 0ºC für 1 Stunde gerührt und dann bei 25ºC über Nacht gerührt. Dünnschichtchromatographie (Hexan/Ethylacetat: 10/1) zeigte, daß die Reaktion abgeschlossen war. Die Mischung wurde dann mit Ether (500 ml) verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (300 ml) und festem Natriumbicarbonat (20 g) behandelt und für 1 Stunde heftig gerührt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ether (100ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (50 ml), gesättigtem Natriumchlorid (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert, bei vermindertem Druck eingeengt und chromatographiert (Hexan/Ethylacetat: 93/7), wobei 44,86 g (93% Ausbeute) der Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wurden: Rf = 0,32 (Hexan/Ethylacetat: 9/1): ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 5,70 (m,1H), 5,39(m, 1H), 5,01 (dt, 1H), 4,58(m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,75 (dt, 1H), 3,49 (dt, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,1 (m, 4H), 1,9-1,3 (m, 8H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 170,8, 132,7, 129,6, 129,5, 127,8, 98,7, 79,2, 66,8, 62,2, 51,5, 38,9, 32,9, 30,7, 29,6, 25,0, 23,8, 21,2, 19,6 ppm; IR (CHCl&sub3;): 1725 cm&supmin;¹; Berechnete Masse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;O&sub2; (M-HOAc): 262,1933; Gefunden: 262,1964.
- Zu einer mit Stickstoff gespülten Lösung des chiralen Acetats gemäß Beispiel 7 (44,0 g, 0,137 Mol) in Isopropanol (500 ml) wurde Pyridinium-p-toluolsulfonat (500 mg, 0,002 Mol) hinzugegeben. Die erhaltene Lösung wurde erhitzt (60ºC) und gerührt, bis die Dünnschichtchromatographie (Hexan/Ethylacetat; 4/1) zeigte, daß die Reaktion vollständig war (nach etwa 20 Stunden). Die Mischung wurde gekühlt, eingeengt und chromatographiert (Hexan/Ethylacetat: 9/1), wobei 29,47 g (91% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden: Rf = 0,20 (Hexan/Ethylacetat: 4/1); 1H NMR (CDCl&sub3;)δ5,70 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 5,02 (dt, 1H), 3,62 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,11 (m, 4H), 2,02 s, 3H), 1,7-1,3 (m, 4H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 172,0, 133,6, 130,6, 130,4, 128,6, 80,1, 62,9, 52,5, 39,7, 33,7, 33,6, 25,9, 24,4, 22,1 ppm; IR (CHCl&sub3;) 3620, 3500, 1725 cm&supmin;¹; Berechnete Masse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub2;O&sub3;: 238,1587; Gefunden: 238,1569.
- In einem Dreihalskolben (500 ml), ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Tropftrichter mit Druckausgleich und einem Eisbad, wurde eine Lösung aus frisch hergestelltem Jones-Reagens (53 ml, 424 mÄqu., 8N) zu Aceton (200 ml) hinzugegeben. Zu dieser gekühlten (0"C), heftig gerührten Mischung wurde tropfenweise über 5 Minuten eine Lösung des Alkohols gemäß Beispiel 8 (20,2 g, 84,9 mMol) in Aceton (35 ml) hinzugegeben. Das Rühren wurde für 20 Minuten bei 0ºC fortgesetzt, wobei ein blaugrüner Niederschlag erhalten wurde. Die Mischung wurde mit Ether (300 ml) verdünnt, für 5 Minuten gerührt, über Celit filtriert, der Filterkuchen mit Ether (100 ml) gewaschen, eingedainpft, wobei ein blaugrünes Öl erhalten wurde, welches wieder in Ethylacetat aufgelöst wurde und mit Wasser (2 x 50 inl), gesättigtein Natriumchlorid (50 ml) gewaschen wurde, getrocknet (MgSO4) und eingedampft wurde, wobei 19,05 g eines Öles (89% Ausbeute) erhalten wurden. Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet. Ein Teil wurde durch Mitteldruckchromatographie (Chloroform/Ethanol: 9/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde: Rf = 0,25 (Silica, Chloroform/Ethanol: 9/1);
- ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 5,70 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,02 (dt, 1H), 2,80 (dm, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,29 (dm, J=18 Hz, 1H), 2,11 (q, J=18 Hz, 4H), 2,03 (s, 3H), 1,6-1,3 (m, 2H); ¹³C (CDCl&sub3;): 179,4, 171,7, 133,0, 131,2, 128,2, 127,8, 79,7, 51,9, 39,2, 34,2, 33,1, 25,3, 22,8, 21,6 ppm; IR (CHCl&sub3;): 3500-2400, 1710 cm&supmin;¹; Brechnete Masse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;O&sub2; (M-HOAc): 192,1174; Gefunden: 192,1150.
- In einen mit einem Magnetrührer und einem Trockenrohr, enthaltend Calciumcarbonat, ausgestatteten Kolben wurde Kaliumcarbonat (12,93 g, 93,0 mMol) und anschließend die Carbonsäure gemäß Beispiel 9 (23,43 g, 93,0 mMol) in Dimethylformamid (getrocknet über 4A-Molekularsiebe, 50 ml) hinzugegeben. Zu dieser heftig gerührten Mischung wurde Methyliodid (28,4 g, 12,5 ml, 0,2 Mol) hinzugefügt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und in Wasser (250 ml) gegeben und mit Ether (1 x 200 ml, 2 x 100 ml) extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt, über Wasser (2 x 50 ml), gesättigtem Natriumchlorid (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wobei 23,67 g (96% Ausbeute) eines bernsteinfarbenen Öls erhalten wurden, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine kleine Probe wurde durch Mitteldruckchromatographie (Gradientenelution aus Hexan/Ethylacetat: 93/7 to Hexan/Ethylacetat: 85/15) gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde; Rf = 0,30 (Hexan/Ethylacetat 4/1); ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 5,70 (m, 1H), 5,40 (m, 2H), 5,02 (dt, J=3 und 7 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 280 (dm, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 2,30 (dm, 1H), 2,11 (dq, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,6-1,3 (bm, 2H); ¹³C (CDCl&sub3;): 173,7 171,1, 132,9, 130,9, 128,1, 128,0, 79,4, 51,8, 51,7, 39,1, 34,2, 33,0, 25,2, 22,9, 21,5 ppm; Berechnete Masse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;O2 (M-HOAc): 206,1306; Gefunden:206,1307.
- Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 10 (28,30g, 0,106 Mol) in trockenem Methanol (100 ml, destilliert über metallischein Magnesium) wurde eine katalytische Menge von Kaliumcyanid (135 mg, 2,0 mMol) hinzugegeben. Diese Lösung wurde bei 50-55ºC gerührt, bis die Reaktion komplett war (Dünnschichtchromatographie, Hexan/Ethylacetat: 1/1, etwa 20 Stunden). Die Lösung wurde eingedampft, wobei ein dickflüssiges Öl erhalten wurde, welches in Ether aufgelöst wurde, mit Wasser (3 x 25 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (25 ml) gewaschen wurde, getrocknet (MgSO&sub4;), eingedampft und chromatographiert wurde (Hexan/Ethylacetat: 7/3), wobei 15,87 g (67% Ausbeute, bezogen auf die Verbindung geinäß Beispiel 8) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden: Rf = 0,30 (Hexan/Ethylacetat: 1/1). ¹H NMR (CDCl&sub2;);δ 5,69 (m, 1H), 5,4 (m, 1H), 4,10 (bm, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,70 (dm, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,38 (m, 2H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 173,8, 133,0, 131,0, 127,9, 127,8, 77,2, 54,5, 51,6, 41,6, 34,0, 33,0, 25,4, 22,8 ppm; IR(CHCl&sub3;): 3600, 3500, 1730 cm&supmin;¹; Berechnete Masse für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;O&sub3;: 224,1429; Gefunden: 224,1412.
- Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung des Hydroxyesters gemäß Beispiel 11 (1,12 g, 5,0 mMol) und Vanadylacetylacetonat (26 mg, 0,10 mMol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde über eine Spitze eine Lösung von t-Butylhydroperoxid (1,95 ml, 5,12 M, 10,0 mMol) in trockenem Isooctan hinzugegeben. Die Lösung wurde sofort dunkelrot. Die Mischung wurde bei 0ºC für mehrere Stunden gerührt und dann auf 2500 erwärmt und über Nacht gerührt (Dünnschichtchromatographie, Hexan/Ethylacetat 1/1, zeigte, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war). Die Reaktionsmischung, welche mit 40 ml Ether verdünnt worden war, wurde über Kieselgel (10 g) filtriert, um den Übergangsmetallkatalysator zu entfernen. Das Kieselgel wurde mit Ether (25 ml) gewaschen und das Filtrat eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, welches in Toluol aufgelöst und eingedampft wurde. Die Toluolbehandlung wurde solange fortgesetzt, bis die aceotrope Entfernung von t-Butylhydroperoxid vollständig war. Das Rohöl wurde chromatographisch (Hexan/Ethylacetat: 1/1) gereinigt, wobei 1,07 g (89% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden. Rf = 0,22 (Hexan/Ethylacetat: 1/1). ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ5,40 (m, 2H), 3,78 (dd, J=5, 12 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (bs, 1H), 3,50 (bs, 1H), 2,41 (d, J=9 Hz, 1H), 2,38 (m, 2H), 2,18 (q, J=7 Hz, 2H), 2,07 (d, J=12 Hz, 1H), 1,99 (dd, J=4, 12 Hz, 1H), 1,22 (m, 2H);
- ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 173,5, 130,1, 128,5, 74,2, 60,7, 57,1, 51,5, 48,5, 35,8, 33,9, 28,8, 25,1, 22,8 ppm; IR (CHCl&sub3;): 3670, 3540, 1730 cm&supmin;¹; Brechnete Masse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;O&sub3; (M-H&sub2;O): 222,1263; Gefunden: 222,1256.
- Zu einer gekühlten (-78ºC) Lösung von destilliertem Oxalylchlorid (1,16 g, 9,18 mMol) in Methylenchlorid (15 ml, frisch destilliert über Phosphorpentoxid unter Argon) wurde über eine Sprize Dimethylsulfoxid (920 ul, 1,01 g, 13,00 mMol, destilliert über Calciumhydrid unter Stickstoff) derart hinzugegeben, daß die innere Temperatur unter -70ºC gehalten wurde. Nach Rühren bei -78ºC für 15 Minuten wurde die Verbindung gemäß Beispiel 12 (2,06 20 g, 8,58 mMol) in Methylenchlorid (4 ml) über eine Spritze tropfenweise hinzugegeben (die innere Temperatur wurde während der Zugabe unter -70ºC gehalten). Die Mischung wurde bei -78ºC für 30 Minuten gerührt, anschließend wurde über eine Spritze Triethylamin (6,01 ml, 4,33 g, 42,90 mMol, frisch destilliert) tropfenweise hinzugegeben. Diese exotherme Reaktion wurde kontrolliert und unter -65ºC durch Einstellung der Geschwindigkeit der Zugabe gehalten. Die Reaktion wurde bei -78ºC 3 Stunden gerührt und dann bei 25ºC über Nacht. Die Mischung wurde mit Ether (150 ml) verdünnt, mit Wasser (2 x 20 ml), gesättigtem Natriumchlorid (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt wobei 2,0 g (97% Ausbeute) einer Mischung aus der Titelverbindung und Methyl-7(3R-hydroxy- 5-oxo-1-cyclopenten-1-yl)-4H-heptenoat (14) (Rf = 0,35 bzw. 0,41, Hexan/Ethylacetat: 1/1 mit 1% Essigsäure) erhalten wurde.
- Die Isomerisierung der Verbindung gemäß Beispiel 13 zu dem gewünschten Enon (14) wurde nach der in dem Artikel von G.Stork, J.Amer.Chem.Soc., 1975, 97, 3258 beschriebenen Methode vervollständigt. Zu einer rohen Mischung der in Beispiel 13 gebildeten Verbindungen (5,40 g, 22,7 mMol) und Triethylamin (1,15 g, 11,4 mMol, frisch destilliert über Calciumhydrid unter Stickstoff) in Methylenchlorid (50 ml) wurde eine Lösung von Chloral (4,54 ml, 2,27 mMol, 0,5 M in Toluol) hinzugegeben. Die erhaltene homogene Mischung wurde bei 25ºC für 48 Stunden gerührt, sodann konzentriert und unter Verwendung von Toluol (2 x 100 m) azeotrop getrocknet, wobei 5,68 g eines Öles erhalten wurden, welches durch Mitteldruckchromatographie (lineare Gradientenelution aus Ethylacetat/ Hexan: 1/1 bis Ethylacetat/Hexan: 3/1) gereinigt wurde, wobei 4,70 g (65%, bezogen auf die Verbindung gemäß Beispiel 12) der reinen Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden. Rf = 0,16 (Ethylacetat/Hexan: 3/1). ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ7,21 (d, J=3 Hz, 1H), 5,37 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,80 (dd, J=6, 17 Hz), 2,35(m, 4H), 2,25 (m, 5H); ¹³C (CDCl&sub3;): 206,8, 173,9, 157,2, 146,7, 129,9, 128,6, 68,3, 51,7, 44,8, 33,9, 25,1, 24,3, 22,7 ppm.
- Zu einer Lösung der Verbindung gemäß Beispiel 14 (4,68 g, 19,7 mMol), destilliertem Triethylamin (3,10 ml, 2,22 g, 22,0 mMol) und Imidazol (1,5 g, 22,0 mMol) in trockenem Dimethylformamid (15 inl, getrocknet über Molekularsieb 4-A) wurde über eine Spritze Triethylsilylchlorid (3,30 g, 3,67 ml, 22,0 mMol) hinzugegeben. Anfangs wurde ein Eisbad verwendet, um diese etwas exotherme Reaktion bei 25ºC zu halten, und dann wurde die Reaktion bei 25ºC über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Hexan (1 x 100 ml, 2 x 25 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (20 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und eingeengt, wobei 7,0 g eines bernsteinfarbenen Öls erhalten wurden, welches durch Mitteldruckchromatographie (lineare Gradientenelution aus Hexan/Ethylacetat: 9/1 bis Hexan/Ethylacetat: 3/1) gereinigt wurde, wobei 6,16 g (89 % Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden. Rf = 0,66 (Hexan/Ethylacetat: 3/1). ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 7,06 (bd, 1H), 5,39 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,76 (dd, J=6, 17 Hz, 1H), 2,35 (m, 4H), 2,32 (dd, 1H), 2,25 (m, 4H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 206,0, 173,0, 157,0, 146,4, 129,9, 128,6, 68,7, 34,0, 25,0, 24,5, 22,8, 6,7, 4,7 ppm.
- Zu einer Lösung von Imidazol (20,6 g, 0,30 Mol) in Dimethylformamid (91 ml) wurde Chlortrimethylsilan (24,52 g, 0,23 Mol), gefolgt von einer Lösung von 1-(E)-Tributylstannyl-4(S)-hydroxy-4-methylocten (65 g, 0,15 mMol) in Dimethylformamid (23 ml) hinzugegeben. Die anfangs homogene Reaktionsmischung wurde bei 25ºC für 1,5 Stunden gerührt (während dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung zweiphasig). Die zweiphasige Lösung wurde in einen Trichter gegeben und die untere Schicht (hauptsächich die Titelverbindung) wurde abgetrennt und mit einer kalten Mischung aus Hexan (64 in) und 10% Triethylamin in Wasser (32 ml) verdünnt. Die obere Schicht (hauptsächlich Dimethylformamid) wurde zwischen einer kalten Mischung aus Hexan (64 ml) und 10% Triethylamin in Wasser (32 ml) verteilt. Die obere Hexanschicht wurde abgetrennt und mit der Hexan/Triethylamin/Wasser (32 ml)-Mischung der Titelverbindung vereinigt. Die Mischung wurde verteilt und die Hexanschicht mit 10% Triethylamin in Wasser (64 in), gesättigtem Natriumchlorid (20 ml), gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), eingeengt und im Vakuum unter Verwendung eines Filmverdampfers (Siedepunkt 105ºC bei 10&supmin;³ mm Hg) destilliert, wobei 31,25 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden. Rf = 0,75 (Hexan/Ethylacetat: 9/1). ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 6,1-5,8 (m, 2H), 2,30 (d, J=6 Hz, 2H), 1,6-1,2 (m, 18H), 1,18 (s, 3H), 1,0-0,8 (m, 18H), 0,10 (s, 9H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 145,1, 129,4, 75,0, 50,2, 41,2, 28,2, 26,6, 26,4, 25,2, 22,3, 13,20, 12,8, 8,5, 1,70 ppm.
- Zu einer gekühlten (0ºC) Suspension von Kupfercyanid (1,21 g, 13,5 mMol), flammengetrocknet unter Vakuum und unter Argon gekühlt) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde über eine Spritze Methyllithium (20,6 ml, 29,7 mMol, 1,44 M in Diethylether) hinzugegeben, wobei die innere Temperatur auf 17ºC anstieg und die Lösung homogen wurde. Anschließend wurde eine Lösung des chiralen Vinylstannans gemäß Beispiel 16 (7,65 g, 15,2 in Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) hinzugegeben. Die erhaltene violette Reaktionsmischung wurde bei 25ºC für 30 Minuten gerührt. Ein Teil (0,01 ml) wurde über eine Sprize abgezogen und zu 0,5 in einer 1:1-Mischung von Hexan/gesättigtem Ammoniumchlorid/konzentriertem Ammoniuimchlorid: 9:1 hinzugegeben. Nach heftigem Schütteln für 5 Minuten wurde die Hexanschicht abgezogen, über K&sub2;CO&sub3; getrocknet und gaschromatographisch im Hinblick auf das Verschwinden des Vinylstannans (Rt = 9,78) und die Bildung des Methyltributylstannans (Rt = 1 ,38 Min.) und des entsprechenden Octens (Rt = 1,76 Min.) untersucht. Nachdem das Vinylstannan vollkommen verbraucht war, wurde die Reaktionsmischung auf -60ºC gekühlt und eine Lösung des chiralen Enons gemäß Beispiel 15 (3,2 g, 9,0 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) über eine Kanüle rasch hinzugegeben. Nach Rühren für 3 Minuten wurde die Reaktionsmischung durch Schütten in eine heftig gerührte Mischung von gesättigtem Ammoniumchlorid/konzentriertem Ammoniumhydroxid: 9/1 (150 ml) und Ethylacetat (150 in) gequencht. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde in Gegenwart von Luft gerührt, während dessen die anfänglich dunkelbraune Mischung wegen der Anwesenheit von Cu(II)-Salzen blau wurde. Die Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht mit gesättigtem Natriumchlorid (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und zu einem gelben Öl eingeengt. Das Öl wurde mit einer Mischung aus Essigsäure/Tetrahydrofuran/Wasser: 3/1/1 für 1,5 Stunden bei 25ºC gerührt und dann zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (150 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit Wasser (2 x 50 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (3 x 50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit Ethylacetat (50 ml) zurückextrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigtem Natriumchlorid (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und zu einem Öl eingeengt (9,5 g). Das Öl wurde in einer Mischung aus Toluol/Heptan: 1/1 (100 ml) gelöst und zu einem heftig gerührten Brei von trockenein Lithiumbromid (30 g) in einer Mischsung von Toluol/Heptan: 1/1 (100 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Nach 1 Stunde Rühren wurde das Lösungsmittel entfernt durch Absaugen über einen porösen Metallfilter. Nachdem der überwiegende Teil des Lösungsinittels entfernt war, wurde der Lithiumbromidkomplex in einer Mischung aus Toluol/Heptan: 1/1 (75 ml) resuspendiert und für 5 Minuten gerührt. Das Rühren wurde beendet und das Lösungsmittel wie oben beschrieben entfernt. Dieser Wasch/Filtrationsprozeß wurde insgesamt fünfmal wiederholt. Nach dem letztmaligen Entfernen des Lösungsmittels wurde Toluol (100 in) zu dem Lithiumbromidkomplex hinzugegeben. Zu diesem gekühlten (10ºC), heftig gerührten Brei wurde Wasser (150 ml) in einer solchen Geschwindigkeit hinzugegeben, daß die Temperatur 25ºC nicht überstieg. Das Rühren wurde für 5 Minuten fortgesetzt, die Schichten anschließend getrennt und die wäßrige Schicht mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, gewaschen mit gesättigtem Natriumchlorid (100 ml), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft, wobei 3,56 g eines viskosen Öls erhalten wurden. Reinigung durch Mitteldruckchromatographie (Eluens: Ethylacetat/Hexan: 40/60 bis 100% Ethylacetat unter Verwendung eines Stufengradienten) führte zu 3,51 g (92%) der Titelverbindung als farbloses Öl. Rf = 0,48 (Ethylacetat). ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 5,73 (dt, J=7, 16 Hz, 1H), 5,41 (dd, J=7, 16 Hz, 1H), 5,35 (m, 2H), 4,05 (offensichtlich q, J=8 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,45 (bs, 1H), 2,72 (dd, J=8, 19 Hz, 1H), 2,40 (dt, J=8, 12 Hz, 1H), 2,35 (m, 4H), 2,24 (dd, J=9, 19 Hz, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,0 (dt, J=8, 12 Hz, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,48 (bm, 2H), 1,31 (bm, 4H), 1,19 (s, 3H); ¹³C (d&sub6;-Aceton): 215,0, 173,8, 133,5, 129,8, 128,3, 72,5, 71,9, 55,0, 53,9, 51,6, 46,1, 44,9, 41,2, 34,0, 27,6, 27,1, 26,2, 24,5, 23,3, 22,8, 14,1 ppm; IR (CHCl&sub3;): 3600, 3010, 2920, 2860, 1740, 1600, 15,20, 1480 cm&supmin;¹; [α]D = -79,6 (0,817 % in CHCl&sub3;); Berechnete Masse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub4;O&sub4;(M&spplus;-H&sub2;O): 362,2680; Gefunden: 362.2610.
Claims (10)
1. Eine Verbindung der Formel
worin R&sub1; Wasserstoff, -COCH&sub3;, -COCF&sub3;, -CO-phenyl, oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe wie
Tetranydropyranyl, Tetrahydrofuranyl oder tri-niedriges Alkylsilyl bedeutet;
worin R&sub2; -CH&sub2;OR&sub1;, -COOH, -COOR, -CHO, -CH&sub2;-OSi(R&sub1;&sub2;)&sub3;,
ist, worin R niedriges Alkyl bedeutet;
worin jede Gruppe R&sub8; unabhängig voneinander niedriges Alkyl bedeutet;
worin jede Gruppe R&sub1;&sub2; unabhängig voneinander niedriges Alkyl oder Aryl bedeutet;
worin Y cis-Vinylen, trans-Vinylen oder Acetylen bedeutet.
2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; Wasserstoff ist und R&sub2; eine Gruppe
bedeutet,
worin R&sub8; unabhängig voneinander niedriges Alkyl ist.
3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
umfassend das miteinander in reaktiven Kontakt bringen eines Cupratkomplexes höherer
Ordnung der Formel:
worin:
(a) X -CN, -SCN, -OSO&sub2; -CF oder -S-Phenyl ist,
(b) R&sub3; Thienyl und
(c) R&sub4; -A-R&sub9; bedeuten, worin A Alkylen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Alkinylen
mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet;
worin R&sub9;
ist, worin R&sub1;&sub0; Tetrahydropyranyl, Ethylvinylether oder -Si(R&sub1;&sub2;)&sub3; bedeutet,
worin R&sub1;&sub1; Alkyl, Alkylaryl oder -CH&sub2;CH&sub2;- ist, und
worin R&sub1;&sub2; unabhängig voneinander Alkyl oder Aryl ist,
mit einem chiralen Cyclopenten der Formel
worin R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander -OH oder -OCOR&sub7; ist, wobei jede Gruppe an ein
chirales Kohlenstoffatom gebunden ist, wobei entweder R&sub5; oder R&sub6; durch R&sub4; am
Cupratkomplex ersetzt wird, um das Cyclopentenheptensäurederivat zu bilden,
worin R&sub7; -CH&sub3;, -C(CH&sub3;)&sub3;, -Phenyl oder -CF&sub3; ist.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
worin R&sub1; Wasserstoff, -COCH&sub3;, -COCF&sub3;, -CC-phenyl, oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe wie
Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl oder tri-niedriges Alkylsilyl bedeutet;
worin R&sub2; -CH&sub2;OR&sub1;, -COOH, -COOR, -CHO, -CH&sub2;-OSi(R&sub1;&sub2;)&sub3;,
ist, worin R niedriges Alkyl bedeutet;
worin jede Gruppe R&sub8; unabhängig voneinander niedriges Alkyl bedeutet;
worin jede Gruppe R&sub1;&sub2; unabhängig voneinander niedriges Alkyl oder Aryl bedeutet;
worin Y cis-Vinylen, trans-Vinylen oder Acetylen bedeutet,
umfassend das miteinander in Kontakt bringen eines Cupratkomplexes höherer Ordnung
der Formel
worin
(a) X -CN, -SCN, -OSO&sub2; -CF&sub3; oder S-Phenyl ist;
(b) R&sub3; Thienyl und
(c) R&sub4; -A-R&sub9; sind, worin A Alkenylen mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Alkinylen mit 2
bis 8 Kohlenstoffatomen ist,
worin R&sub9;
bedeutet,
worin R&sub1;&sub0; Tetrahydropyranyl Ethylvinylether oder -Si(R&sub1;&sub2;)&sub3; ist,
worin R&sub1;&sub1; Alkyl, Alkylaryl oder -CH&sub2;CH&sub2; ist;
worin R&sub1;&sub2; unabhängig voneinander niedriges Alkyl oder Aryl ist,
mit einem chiralen Cyclopenten der Formel
worin R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander -OH oder -OCOR&sub7; sind, mit jedem Rest an ein
chriales Kohlenstoffatom gebunden, wobei entweder R&sub5; oder R&sub6; durch R&sub4; am Cupratkomplex
ersetzt wird, um das Cyclopentenheptensäurederivat zu bilden, wonn
R&sub7; -CH&sub3;, -C(CH&sub3;)&sub3;, -Phenyl oder -CF&sub3; ist.
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