DE2813305A1 - Prostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Prostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2813305A1
DE2813305A1 DE19782813305 DE2813305A DE2813305A1 DE 2813305 A1 DE2813305 A1 DE 2813305A1 DE 19782813305 DE19782813305 DE 19782813305 DE 2813305 A DE2813305 A DE 2813305A DE 2813305 A1 DE2813305 A1 DE 2813305A1
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trans
carbon atoms
thia
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DE19782813305
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Jun Middleton Brawner Floyd
Charles Vincent Grudzinskas
Martin Joseph Weiss
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American Cyanamid Co
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf 3-Thia-13-trans-prostensäuren und Ester der Reihen E, F und A sowie auf Verfahren zu ihrer Herstellung.
Zum allgemeinen Stand der Technik auf diesem Gebiet gehören die US-PS 3 873 607, 3 884 969 und 3 935 254; die BE-PS 792 und die NL-OS 73 05222 Q.
Die neuen Verbindungen der Erfindung umfassen alle möglichen optischen Isomeren, Diastereomeren und Enantiomeren, Racemate und racemischen Gemische der allgemeinen Formel
-S-CH2-C-R1
worin η für 3 oder 4 steht, R1 eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, W eine Gruppe der Formel
809841/0798
- ψ-
HO'
HQ
HO
oder
Hd
und R eine Gruppe der Formel
CH
^-Rs
OH OH Ί
-OH 6
.CH.
CHi^ CH, OH
:h
~-Η
CH
kRfi -k
-y%~(CH2)p-CH<~ * I OH %H
2—(CH2)a , /\
CH. ' CH Ή OH
CH
oder
H OH
OH R
(S)
27^V
OH H
(R) H OH -CH-C-C=C-R
X1O
H OHH
OH
' -CH2-PC-C-C-R12 ,-CH-C
CH, OHB H OH
^09841/0798
J"3
-CH-R7
CH* iH3
-CH-
fC\ ' 2A
B OH R, . OH 1
C R- oder -CH-» C
Jl '
\H OH »Η C r C : R
Ή II OH
%ΌΗ 11
R,
ΪΪ OR,
Ii ÖH Il *OII
H OH OH H
Rll ' I
*6 '
OH H ORg H
bedeutet.
8098 41/0798 ORIGINAL INSPECTED
In den vorstehenden Formeln bedeuten:
R. Wasserstoff oder eine Methylgruppe,
Rj. eine Alkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
R, eine Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R_ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R„ eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
R10 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R11 eine Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen
und
R12 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
ρ ist eine ganze Zahl von O bis 3 und
q ist 1 oder 2;
t bedeutet Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Dichlor,
Trifluormethyl, Methoxy oder t-Butyl und
ζ bedeutet -O- oder -CEL·-.
Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören außerdem die
pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen, in deren
Formel R1 eine Hydroxylgruppe bedeutet.
809841 /0798
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen der eingangs angegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Furyllithium mit einem omega-Chloraldehyd der Formel
0
HC(CH2JnCl,
worin η für 3 oder 4 steht, zu einer Verbindung der Formel
r\
CH-(CH2JnCl OH
umgesetzt wird, die mit einem Mercaptoacetat, wie Ethy!mercaptoacetat zu einer Verbindung der Formel
'CH (CH12) nSCH2COOR" OH
worin R" eine Alkylgruppe bedeutet, umgesetzt, hydrolysiert und mit Säure behandelt wird, die gebildete Verbindung der Formel
-(CH2JnSCH2COOa
unter Bildung einer Verbindung der Formel
809Ö41/0799
worin η die oben angegebene Bedeutung hat und R1 -, und R1 . Schutzgruppen darstellen, mit Schutzgruppen versehen wird, oder daß eine Veresterung und Einfügung von Schutzgruppen unter Bildung der obigen Verbindung, worin R1^ eine Schutzgruppe und R14 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, vorgenommen wird, daß die gebildete Verbindung mit einem Cuprat der Formel
worin W eine Gruppe der Formel
o ν -S-Cu oder
und R5 eine Gruppe der Formel
809841/0798
Λ*5
CH3 Ö-B
S -C-R-" H Ο-Β
-C
H Ο-Β
CH
-C /C ;
CH3 ^CH3
Ο-Β
H Ο-Β
(CH2)p-CH C^ H Ο-Β
CH, CH.
H Ο-Β
Β-ο
CH
B-'
11 ϊ
CH-CH-R11 -O 0-1
CH—CH—R6 (erythro oder threo),
(eythro
-B oder threo),
-CH—CH—R6 ; -CH--CH—C=C-R1n; -CH2-C-R11 B-O OR8
0_fi H2CR H CH| O-B
809841/0798
CH3
-CH2-CH-C-R7 ' Jl
. T3
-CH2-CH-CH-R7 OB
-CH2-C-^=C-R12
CH2 : CH
CH2
Br
Ο-Β
-CH2-C-R6 B-O CH=CH2
bedeutet, worin wiederum R^, Rg, R7, Rg, R1 _, R1 t und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und B eine Schutzgruppe wie -Si(CH3) oder -C(CgH5J3 bedeutet, umgesetzt und anschließend die Schutzgruppen entfernt werden, wodurch eine Verbindung der Formel
SCH2C R1
80984 1/0798
-S-
worin R, η und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten wird, oder (a) die Schutzgruppen entfernt werden und eine Dehydratisierungsbehandlung zu einer Verbindung der Formel
O O
2 R1
T c=c
H R
durchgeführt wird oder (b) die Schutzgruppen entfernt werden und eine Behandlung mit einem Carbonylreduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, zu einer Mischung von Verbindungen der Formel OH OH
0 "5
ii
R1
und
S >to* /
durchgeführt wird, oder (c) die Schutzgruppen entfernt werden und eine Behandlung mit einem stereoselektiven Reduktionsmittel, wie Lithiumperhydro-9b-boraphenylylhydrid oder Lithium-tris-(t-butyl)-borhydrid zu einer Verbindung der Formel
OH
s 0
r /f
,(CH2JnSCH2C R1
H >
worin R, R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, durchgeführt wird.
809841/0798
5Λ
Zum Gegenstand der Erfindung gehören ferner neue Verbindungen der Formel
f!
(CH2JnSCH2C R14 ,
worin η für 3 oder 4 steht und R1-. eine Schutzgruppe wie Trimethylsilyl oder Tetrahydropyranyl und R... eine Trimethylsilyloxy, Tetrahydropyran-2-yl-oxy oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Zum Gegenstand der Erfindung gehört auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel, worin η für 3 oder 4 steht und R._ eine Trialkylsilylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den einzelen Alkylgruppen und R14 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Trialkylsxloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den einzelnen Alkylresten bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Furyl-lithium mit einem omega-Chloraldehyd der Formel
0 HC(CH9) Cl,
worin η für 3 oder 4 steht, zu einer Verbindung der Formel
809841 /0798
umgesetzt wird, die ihrerseits mit einem Mercaptoacetat, zum Beispiel Ethylmercaptoacetat zu einer Verbindung der Formel
(CH2JnSCH2COOR"
SHl H
umgesetzt wird, worauf hydrolysiert und mit einer Säure unter Bildung einer Verbindung der Formel
/CH2)nSCH2COOH
behandelt wird, worauf Schutzgruppen unter Bildung des Produkts eingeführt werden, in dessen Formel R1-, und R14 Schutzgruppen bedeuten, oder verestert und Schutzgruppen unter Bildung des Produkts eingeführt werden, in dessen Formel R. eine Schutzgruppe und R14 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Pharmakologisch annehmbare Salze der oben beschriebenen Verbindungen, in deren Formel R1 eine Hydroxylgruppe bedeutet, sind solche mit den pharmakologisch annehmbaren Metallkationen, Ammonium- und Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen.
Bevorzugte Metallkationen sind solche der Alkalimetalle, zum Beispiel von Lithium, Natrium und Kalium sowie der Erdalkalimetalle, zum Beispiel von Magnesium und Calcium, doch kommen
809841/0798
auch kationische Formen anderer Metalle, zum Beispiel von Aluminium, Zink und Eisen, in Betracht.
Pharmakologisch annehmbare Aminkationen sind solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, zum Beispiel von Mono-, Di- oder Trimethylamin, Ethylamin, Dibutylamin, Tr iisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Mono- oder Dibenzylamin, alpha- oder ß-Phenylethylamin, Ethylendiamin, Diethylentriamin und von araliphatischen Aminen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen sowie von heterocyclischen Aminen, zum Beispiel Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperazin und ihren niederen Alkylderivaten, wie 1-Methylpiperidin, 4-Ethylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin und 2-Methylpiperidin sowie von Aminen mit in Wasser löslich machenden oder hydrophilen Gruppen, zum Beispiel Mono-, Di- oder Triethanolamin, Ethyldiethano2.amin, N-Butylethanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-ethyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methy1-1-propanol, tris-(Hydroxy-methyl)-aminomethan, N-Phenylethanolamin, W-(p-tert-Amy!phenyl)-diethanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin und Procain.
Beispiele für pharmakologisch annehmbare quaternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Benzyltrimethylammonium und Phenyltriethylammonium.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden für verschiedene Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht, zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, bukkal, sublingual, örtlich und in Form von sterilen Implantaten für eine verlängerte Wirkung.
809841/0798
Für intravenöse Injektionen oder Infusionen sind sterile wäßrige isotonische Lösungen bevorzugt. Für diesen Zweck ist es wegen der erhöhten Wasserlöslxchkeit bevorzugt, daß R. Wasserstoff oder ein pharmakologisch annehmbares Kation bedeutet. Für subkutane oder intramuskuläre Injektionen werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure-, Salz- oder Esterform in wäßrigen oder nichtwäßrigen Medien verwendet. Tabletten, Kapseln und flüssige Zubereitungen, wie Sirup, Elixiere und einfache Lösungen mit den üblichen pharmazeutischen Trägern werden für die orale oder sublinguale Verabreichung eingesetzt. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden in an sich bekannter Weise hergestellte Suppositorien verwendet. Für Gewebeimplantate werden sterile Tabletten oder Siliconkautschukkapseln oder andere Gegenstände, die die Substanz enthalten oder damit imprägniert sind, verwendet. In manchen Fällen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Clathrate oder Exnschlußverbxndungen mit Stoffen wie alpha-Cyclodextrin zu verabreichen.
Die Prostaglandine sind eine Familie nahe verwandter Verbindungen, die aus verschiedenen Tiergeweben gewonnen wurden und glatte Muskulatur stimulieren, arteriellen Blutdruck erniedrigen, Antagonisten der epinephrin-induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren darstellen und andere pharmakologische und autopharmakologische Wirkungen bei Säugern zeigen; vergleiche Bergstrom, et al,, J. Biol. Chem. Bd. 233, S. 3555 (1963) und Horton, Experientia, ' Bd. 21, S. 113 (1965) und die darin genannten Literaturstellen. Alle sogenannten natürlichen Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure
809841/079
BS
Die an C-8 und C-12 gebundenen Wasserstoffatome befinden sich in trans-Konfiguration. Die natürlichen Prostaglandine entsprechen nur einem der möglichen optischen Isomeren. Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören alle möglichen optischen Isomeren und Racemate.
Die Konfiguration von Substituenten an dem Prostaglandinmolekül ist so, daß sie in der alpha-Konfiguration vorliegen, wenn sie unter der Molekülebene liegen, wie oben dargestellt, und werden mit einer Bindung bezeichnet. Diejenigen Substituenten, die oberhalb der Molekülebene, wie oben dargestellt, liegen, werden als ß- und durch eine tüte» Bindung bezeichnet.
Die neuen Verbindungen gemäß dieser Erfindung können durch eine neue 1,4-Konjugations-Additions-Arbeitsweise hergestellt werden, wobei das ether-blockierte Cyclopentenon (71) mit einem Lithiocupratreagens, zum Beispiel (68) , (69) oder (70), behandelt wird, das wie in den ReaktionsSchemen A bis H veranschaulicht hergestellt wird.
Die 1,4-Konjugationsaddition wird im Reaktionsschema H gezeigt. Die Herstellung der verschiedenen erforderlichen 1-Iod-trans-1-alkenyl- oder 1-Tributylstannyl-trans-1-alkenyl-derivate wird in den ReaktionsSchemen A bis F veranschaulicht, und die neue Synthese des 4-Hydroxycyclopentenons der 3-Thia-alpha-Kette wird in Verbindung mit dem Reaktionsschema G beschrieben.
Nach dem im Reaktionsschema A dargestellten Schema wird Carbethoxycyclobutan oder Carbethoxycyclopentan durch Behandlung mit einer starken Base, wie Lithiumcyclohexylisopropylamxd, das aus dem entsprechenden Amin und n-Butyllithium (Hexanlösung) in einem Lösungsmittel, wie wasserfreiem Tetrahydrofuran, bei sehr niedrigen Temperaturen, wie -78 0C, hergestellt worden ist, in sein Enolatanion (2) übergeführt. Das so erhaltene Enolatanion (2) wird dann mit R63-X (3) zu (4) alkyliert, dessen Estergruppe durch Umsetzung mit zwei Äquivalenten
809841/07ΘΘ
Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder dergleichen zum Alkohol (5) reduziert wird. Durch Oxidation des Alkohols (5) mit Dipyridinchromoxidkomplex ("Reagents for Organic Synthesis", L. F. Fieser und M. Fieser, John Wiley and Sons, Inc., New York, Bd. 4, S. 215, 1974) der in situ in Methylenchloridlösung hergestellt worden ist, wird der entsprechende Aldehyd (6) erhalten, der auch direkt aus dem Ester (4) durch teilweise Reduktion mit 1 Äquivalent Diisobutylaluminiumhydrid bei -78 0C erhalten werden kann, wobei jedoch die erstgenannte zweistufige Arbeitsweise zu bevorzugen ist. Die Umsetzung des Aldehyds (6) mit Lithiumacetylid-Ethylendiamin-Komplex führt zu dem 3-Hydroxy-1-alkin (7), das in der üblichen Weise in seinen Trimethylsilylether übergeführt wird. Das silylierte Derivat wird dann mit Disiamylboran (hergestellt in situ in Tetrahydrofuranlösung bei Eisbadtemperaturen aus 2-Methyl-2-buten, Natriumborhydrid und Bortrifluoridetherat) und anschließend mit wasserfreiem Trimethylaminoxid behandelt. Die erhaltene Lösung und eine Iodlösung in Tetrahydrofuran werden gleichzeitig zu einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gegeben, wodurch das 1-Iod-3-trimethylsilyloxy-4,4-methylen-ialken (8) gebildet wird.
80984 1 /0798
Reaktionsschema A
C2H5°2C >< H
C N H2-C/2 (CH2) Li+ Θ. CO2C2H5
CH, CH9
\2/ 2 (CH2).
(D (2)
RlI-X (3) (R9CH2-X)
R11 .CHpOH
(CH2)
(5)
CU2 C (CH2)
CIL· LiC=CIl
Kir
'(CU
(4)
OH
R ClI-C=CH
11X
(6)
OSi(CH-). H
I I
CH C=C <£-
H Li
f (9)
(7)
OSi(CH ) CH-
trans
CFJ
(CH2)f
(8)
f steht für 1 oder 2
809841/0798
52
- yi -
Reaktionsschema B
2. ZnI2
3. R,CHO(10)
(9)
Ra
Ra
0
1
C-R
11
(13)
=C—C-
I I
H (14).
.Ra
-C-R
11
O=C' -Ra
THPO OH f f
f 1
H H
(11)
HO OFi
t 1
C-C-C-
K K
(12)
Ra Ra
r ?
^C C-R.
I!
(15)
(CIU),SiO OSi(ClI.
(16)
H H
H3C
C-
'Si*
-c-
Ii
11
(17)
809841/0798
53
Reaktionsschema B (Fortsetzung)
(11)
CH-
Il
I (
H H
(20)
H OCCII3 3Si-C=C —C-C-Rn
HO H
(21)
Ra Ra
o-'C^o
>*—K.
<r
ii
(23)
kll {CU2) 3R
Ni/
Q-CCH-, ϊ ? -
H H (18)
(CII3) 3?i-
HO OCCIU
? ϊ ■
2C—C-C—Rn
II H
(19)
HO OH A H-C=C—C—C —T
T i i
11 H
(22)
Nl/
Ra IKa
o>-o : !
HC=C-C C—R7
II
(24)
(H)
809841/0798 THPO OH
! T
:=c—c—C-R11
H H
(25)
- Y5 -
Reaktionsschema B (Fortsetzung)
(25)
THPO
ORd
(27)
(CH.)-SiO 3 3 j
(28)
Il
HCO ORd
; T
HC=C-C-C-R1,
H H
(31)
HO ORd HC=C-C-C-R11
I i
il
il H
(32)
<r
'11
THPQ ORd
I f
CC
H H (26)
vl/
HQ ORd
? 1
ι IC=C-C-.;- r
ii ΐΐ
(29)
vj/
11
O2-O ORd HC=C-C-C-R11
H H
(30)
(CH3J3SiO ORd
(33)
8098 4 1/0798
Nach dem in Reaktionsschema B dargestellten Weg wird 1-Trimethylsilyl-3-tetrahydropyranyloxy-i-propin (9) mit n-Butyllithium bei -78 0C und dann mit einer frisch bereiteten Lösung von Zinkiodid in wasserfreiem Tetrahydrofuran gleichfalls bei -78 0C behandelt. Die Umsetzung des Aldehyds (10) mit dem so erhaltenen Reagens führt zu dem 4-Hydroxy-3-tetrahydropyranyloxy-1-alkin (11). Diese Umsetzung verläuft mit hoher Stereoselektivität, und das Produkt (11) liegt in der Erythrokonfiguration vor (zur weiteren Information bezüglich dieser Umsetzung vergleiche die folgenden Beispiele und F. Mercier, R. Epstein und S. Holland, Bull. Soc, Chim. France, 690, 1972).
Die Tetrahydropyranylgruppe von (11) wird durch Behandlung mit einer schwachen Säure entfernt, und das so erhaltene Erythrodiol (12) kann mit dem entsprechenden Aldehyd oder Keton
0
(Ra-C-Ra)
in Gegenwart eines stark sauren Katalysators in üblicher Weise unter Bildung des Ketals oder Acetals (13) erneut blockiert werden. Aceton ist ein für diesen Zweck brauchbares Keton, und das Produkt (13) ist dann ein 3,4-Isopropylidendioxy-1-alkin. Auch Silylschutzgruppen (nach Entfernung der 1-Trimethylsilylgruppe eingeführt) können zur Erzielung der Vinyliodide (16) oder (17) verwendet werden. Die Behandlung von (13) mit einer schwachen Base, beispielsweise 1-stündiges Erwärmen in Methanol mit Kaliumcarbonat zum Sieden unter Rückfluß, führt unter Entsilylierung zu (14) . Das 1-Alken (14) wird durch Behandlung mit Disiamylboran (in Tetrahydrofuranlösung in situ aus 2-Methyl-2-buten, Natriumborhydrid und Bortrifluoridetherat bei Eisbadtemperatur hergestellt) und dann mit wasserfreiem Trimethylaminoxid in das entsprechende 1-Iod-trans-1-alken (15) übergeführt. Die so erhaltene Lösung und eine lodlösung in Tetrahydofuran werden dann gleichzeitig zu einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gegeben, wodurch (15) erhalten wird.
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ML
Zur Herstellung der threo-Derivate wird das 4-Hydroxy-3-tetrahydropyranyloxy-1-alkin (11) zu dem entsprechenden 4-Acetoxyderivat (18) acetyliert. Die Tetrahydropyranylgruppe wird unter Bildung von (19) mit schwacher Säure bevorzugt hydrolysiert, worauf letztere in der üblichen Weise zu dem erythro-3-Tosyloxy-4-acetoxy-1-alkin (20) tosyliert wird. Die Solvolyse von (20) unter praktisch neutralen Bedingungen durch Erwärmen in wäßrigem Tetrahydrofuran in Gegenwart eines unlöslichen Säureakzeptors, zum Beispiel Calciumcarbonat, führt zu einer Inversion des C, und ergibt dann threo-3-Hydroxy-4-acetoxy-1-alkin (21), das dann mit wäßriger Base zu dem threo-3,4-Diol (22) entblockiert wird. Das Diol (22) wird in ein Acetal oder Ketal (23) (oder in Silylderivate, wie (16) oder (17)) übergeführt, von wo aus das 1-Iod-trans-1-alken (16) wie oben beschrieben erhaltn wird, wobei Ra eine niedere Alkylgruppe (1 bis 3 Kohlenstoff atome) bedeutet.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen 16-Alkoxyprostansäuren wird das erythro-4-Hydroxy-3-tetrahydropyranyl-oxy-1-alkin (11) durch Behandlung mit Methanol und Kaliumcarbonat entsilysiert, und das erhaltene (25) wird zum 4-Alkoxy-3-tetrahydropyranyloxy-1-alkin (26) verethert. Bei einer gut geeigneten Art der Durchführung der letzten Stufe wird (25) mit 1 MoI-äuivalent Natriumhydrid behandelt, wodurch das 4-Alkoxid gebildet wird, das dann mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel alkyliert wird, beispielsweise mit Methyliodid. Das 4-Aikoxy-1-alkin (26) wird dann, wie oben für die Herstellung von (15) beschriebenen das entsprechende 1-Iod-trans-1-alken (27) übergeführt. Wenn erwünscht, kann die Tetrahydropyranylschutzgruppe in (27) abhydrolysiert (schwache Säure) und die gebildete freie 3-01-Verbindung (27) in das entsprechende 3-Methylsilyloxyderivat (28) übergeführt werden, wobei an sich bekannte Arbeitsweisen angewandt werden.
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In der threo-Reihe wird die Tetrahydropyranylgruppe im erythro-4-Alkoxy-1-alkin (26) abgespalten, und das gebildete 3-Hydroxy-4-alkoxy-1-alkin (29) wird zu dem erythro-3-Tosyloxy-4-alkoxy-1-alkin (30) tosyliert. Eine Sn2-Verdrängungsreaktion mit (30) unter Verwendung eines Reagens wie Tetrahydroammoniumformiat führt unter Inversion zu dem threo-Derivat (31), das zu dem threo-3-Hydroxy-4-alkoxy-1-alkin (32) verseift wird. Trimethylsilylierung und anschließende wie oben beschrieben durchgeführte Vinyliodid-Behandlung liefert das threo-1-Iod-1-alken (33), in dessen Formel Rd Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die erfindungsgemäßen 15- und/oder 16-Alkylderivate können durch Verwendung von
OTHP (CH3)3Si-C=C-CH-R'5
Il
anstelle von (4) und/oder R-.C-R' anstelle von (6) (R1 ^ = Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) in Reaktionsschema B hergestellt werden.
Wie in Reaktionsschema C gezeigt, wird ein Aldehyd (34) mit Propargylmagnesiumhalogenid zu dem Homopropargylalkohol (35) umgesetzt, der in bekannter Weise in seinen Trimethylsilylether übergeführt wird. Das silylierte Derivat wird dann mit Disiamylboran (hergestellt in situ in Tetrahydrofuranlösung bei Eisbadtemperatur aus 2-Methyl-2-buten, Natriumborhydrid und Bortrifluoridetherat) und anschließend mit wasserfreiem Trimethylaminoxid behandelt. Die erhaltene Lösung und eine Iodlösung in Tetrahydrofuran werden dann gleichzeitig zu einer Lösung von Natriumhydroxid gegeben, wodurch das 1-Iod-4-trimethylsilyl-oxy-trans-1-alken (36), Vorläufer für 16-Hydroxy-prostaglandin, erhalten wird.
Die Trimethylsilylschutzgruppe wird mit schwacher Säure entfernt, und der gebildete Vinyliodidalkohol wird mit Pyridiniumchlorchromat zu dem 1-Iod-4-oxo-trans-1-alken (37) oxidiert, das bei der
809841/0798
Behandlung mit einem Grignard-Reagens (R1^MgX) das 1-Iod-4-hydroxy-trans-1-alken ergibt, das in üblicher Weise zu dem Silylether (38) silyliert wird, worin R11 eine Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylmethylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und R1„ eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe bedeuten.
809S41/0798
- 24 -
Reaktionsschema C
(3-1)
HC=C—
R11COOH (39α)
R12Li
H—C=C—CH2—CH-
(35)
(36)
Ni/
-CH2-C-Rn
(37)
1)
2) (CH3J3SiCl
H—CZC
11-^12 (40)
H — CHC—CH0MqX
OH
CH-,—C—R1 _ 2 χ
11
(41)
1) (CH3J3SiCl
2) Bu3SnH
Bu Sn,
OSi (CH3).
(42)
OSi (CH3)
(38)
309341 /0798
Eine bevorzugte Methode für die Herstellung von Vinyllithiumvorläufern ist auch in Reaktionsschema C dargestellt. Umsetzung der erforderlichen Carbonsäure (39a oder 39) mit dem entsprechenden Organolithiumreagens (R1-Li oder R11 Li), dessen Reste R11 und R.„ die oben angegebenen Bedeutungen haben, liefert das entsprechende Keton (40), das bei der Behandlung mit Propargylmagnesiumhalogenid den Homopropargylalkohol (41) ergibt, der durch aufeinanderfolgende Behandlung mit Chlortrimethylsilan und tri-n-Butylzinnhydrid in das trans-Vinylstannylderivat übergeführt wird. Umsetzung des Vinylstannylreagens (42) mit n-Butyllithium bei einer Temperatur von -10 bis -78 0C erzeugt das entsprechende Vinyllithiumreagens.
Reaktionsschema D
Il
R13-C-R14
(43)
.H
H'
,C=C'
(46)
H-C=C-CII2-M9Xn -7
OH
(44)
14
(45)
14
14
Wie in Reaktionsschema D dargestellt, werden die Vorläufer für andere 16-Hydroxyprostaglandine durch Umsetzung eines Aldehyds
809841/0798
oder Ketons (43) mit einem Propargylmagnesiumhalogenid unter Bildung des erforderlichen Homopropargylalkohols (44) hergestellt. Dieser Alkohol wird als Tritylether (45) (für sekundäre Alkohole) oder als Trxmethylsxlylether (45) (für tertiäre Alkohole) geschützt. Diese Ether werden dann durch Behandlung mit Disiamylboran, das in situ aus 2-Methyl-2-buten, Natriumborhydrid und Bortrifluorid erzeugt, ist und anschließende Umsetzung mit Trimethylaminoxid und dann mit Iod und Natriumhydroxid in das trans-Vinyliodid (46) übergeführt. In diesen Formeln bedeuten R13 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, T die Gruppe 0-C(CgH5) , wenn R. Wasserstoff ist, und Z die Gruppe 0-Si(CH3J3, wenn R13 eine Methylgruppe bedeutet, und R14 eine Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine 1-Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel
CH3 CH3
I
-C-R7, -C—R7;
I I
CH. H
worin R7 die oben angegebene Bedeutung hat, wobei, wenn R1- eine der Gruppen
CH3 CH3
I ι
-C R7 , -C R
ι I
CH-, H
bedeutet, R13 für Wasserstoff steht.
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(Λ
- 2*7 -
Reaktionsschema E
OCH2COOH (46)
C2«5Off
OH + Br-CII9COOCH
2"5
(47)
(48)
OH
I /Ή-CrC-H
0-CH0-CH-C=C-H >
(51)
If
0-CH2-C-H
(50)
0-CH0-CH-C=C-H 2 / \
H Sn(Bu). t
OSi
(53)
0-CH0-CM-CEC-H
(52)
OSi (ClI3) 3
-CH,-Cn,-CII-C=C-H
2 2 / \
II SnBu
(53a)
£ λ
Y
0 Il
)-CH
(50a)
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Das Reaktionsschema E zeigt die Herstellung der Vorläufer für die Synthese von 16-Aryloxyverbindungen. Die Arylester (4 9) werden durch Veresterung der im Handel erhältlichen Säuren oder durch Behandlung von Ethylbromacetat mit dem entsprechenden Phenol hergestellt. Der Ester (49) wird sorgfältig zu dem Aldehyd (50) reduziert, der bei Behandlung mit Lithiumacetylid den Propargylalkohol (51) ergibt. Die Umsetzung des Alkohols (51) mit Chlortrimethylsilan und dann mit Tri-n-butylzinnhydrid liefert das Vinylstannylderivat (53). Ausgehend von einem substituierten Hydrozimtaldehyd (50a) wird bei der gleichen Arbeitsweise das entsprechende Vinylstannylderivat (53a) erhalten.
Die Herstellung der Vorläufer für die Synthese von sekundären 15-Hydroxyverbindungen ist in der Literatur beschrieben. Die Herstellung der Vorläufer für 15-Methyl-15-hydroxyverbindungen ist im Reaktionsschema F dargestellt. Danach wird ein Säurechlorid, in dessen Formel R- die oben angegebene Bedeutung hat, mit Acetylen und Aluminiumtrichlorid zu dem Vinylchlorid (55) umgesetzt, das bei der Behandlung mit Natriumiodid das Vinyliodid (56) ergibt. (56) wird mit Methylmagnesiumhalogenid und anschließend mit Chlortrimethylsilan behandelt, wodurch das geschützte Vinyliodid (57) erhalten wird.
Reaktionsschema F
ooo
R CCl ^^ 4 R1X-C=C7 \ R -C-C=C^
A1C13 . / V "Cl 7 5 h/ X1
(54) · (55)
(56)
1) CH3MgX
2) (CH3J3PiCi
OSi(CH-)-
i 3 3
R -C C==C
5 I /
CH
•J (57)
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30
Die Herstellung der erforderlichen Cyclopentenone wird in Reaktionsschema G dargestellt. Danach wird 2-Furyllithium (58) mit einem omega-Chloraldehyd (59) in den Chloralkohol (60) übergeführt. Die Umsetzung des letzteren mit Ethylmercaptoacetat ergibt den Hydroxyester (61), der bei der Hydrolyse mit Natriumformiat/Ameisensäure das 3-Hydroxycyclopentenon
(62) ergibt. Behandlung dieses Cyclopentenone (62) mit Schwefelsäure führt zu dem benötigten 4-Hydroxycyclopentenon (63), das mit Chlortrimethylsilan in das bisilylierte Cyclopentenon (64) übergeführt wird.
Die 3-Hydroxycyclopentenone (62), die 4-Hydroxycyclopentenone
(63) und die bissilylierten oder bistetrahydropyranyl-geschützten oder in anderer Weise geschützten 4-Hydroxycyclopentenone
(64) sind neue und wertvolle Verbindungen, die von der Erfindung genauso umfaßt werden wie die neuen Zwischenprodukte, die für diese Herstellung erforderlich sind.
Reaktionsschema G
(58)
Li + HC-(CH2Jn-Cl (59)
CH-(CH0) Cl
2n
Π. .
CH-(CH.) SCH0COOC0Hp ^ " ·- 2 5
2 η
(61) OH
(CHp)nSCH?C00Si(CH2)-2
(G3>
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(Γ, 4)
Die Herstellung der zu Prostaglandin führenden Verbindungen gemäß der Erfindung ist in Reaktionsschema H dargestellt, worin η die oben angegebene Bedeutung hat, R" eine Trimethylsilyloxy-, Tetrahydropyran-2-yloxy- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R1 eine der folgenden Gruppen bedeutet:
-C-R,
H "DC (C6H5) 3
/Χ
T)Si
CH
/\ CH,'
H V"
oc(c6K5)3
H t>OSi
)p -CH
,-D
H \)C (C6H5) 3N /
Λ "6
H 1O(C H ) ■ 6 5
H "OSi(CH3)
-CH—CH—]
0X?
(ervthro oder threo) ,
©098Λ1 /079Q
"EL
-CH-CH-R6 (cythro oder threo) , (CH,) .SiO OSi (CH.) -,
H CH,
I i 3
CHCHR 0: -CH2-C-R6
?8 CII3 CH3
-CK2-C-C-C-R10 -CH2-CH-C-R ; -CH -CM^L
1H.' iH 2I 7
OSi(CH3J3 'OSi(C3H1.)
2"5'3
H v0Si (CH3) 3>
worin R5, R-, R_, Rg/ Rg, R1 , G, p, q und t die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Wie im Reaktionsschema H dargestellt, wird ein geschütztes Vinyliodid (65) entweder mit 1 Äquivalent n-Butyllithium oder mit 2 Äquivalenten t-Butyllithium bei tiefer Temperatur, vorzugsweise -30 bis -78 0C, in einem inerten Lösungsmittel, wie Hexan, Ether oder Toluol, zu dem trans-Alkenyllithiumreagens (67) umgesetzt.
Das Vinyllxthiumreagens (67) kann aber auch durch Verwendung eines Vinylstannylderivats, wie (66) und n-Butyllithium bei -10 bis -78 0C hergestellt werden.
Zur Herstellung der asymmetrischen Kupferverbindung (68) wird eine Lösung von 1 Mol Kupfer(I)-1-alkin, vorzugsweise Kupfer(I)-1-pentin, in wasserfreiem Tributylphosphin, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 5 Mol, und wasserfreiem Ether
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- 3*2 -
zu 1 Mol der oben beschriebenen Vinyllithiumlösung gegeben, die auf etwa -79 0C gekühlt ist. Nach etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur wird 1 Mol des entsprechenden Cyclopentenons (71) zugegeben. Nach mehreren Stunden bei -30 bis -70 0C wird die Mischung mit wäßriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt, und das geschützte Produkt (72) wird in der üblichen Weise isoliert.
Ferner ist es möglich, die konjugierte 1,4-Addition mit dem asymmetrischem Lithiocuprat (70) aus Vinyllithium (67) und Cuprothiophenoxid zu bewirken. Eine Lösung von Vinyllithium (67) in Ether von -78 0C wird mit einer äquimolaren Menge eines Reagens umgesetzt, das durch Vermischen von äquimolaren Mengen Cuprothiophenoxid und Kupfer(I)-iodid-Tributylphosphoniumkomplex in Ether bei einer Temperatur von 0 bis -78 0C hergestellt worden ist. Nach etwa 30 Minuten bei dieser Temperatur wird das Lithiocuprat (70) mit dem entsprechenden Cyclopentenon (71) umgesetzt, wie dies oben für die konjugierte Addition mit 1-Alkinyllithxocuprat (68) beschrieben worden ist.
Für die Herstellung des symmetrischen Lithiocuprats (69) wird eine Lösung von 1 Mol Kupfer(I)-iodid-Tributylphosphin-Komplex in wasserfreiem Ether bei etwa -78 0C zu 2 Mol der oben erwähnten Vinyliodid(65)-Lösung in Hexanen von -78 0C gegeben. Nach etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur wird das Lithiocuprat (69) mit dem Cyclopentenon (71), wie oben für die konjugierte Addition mit dem 1-Alkinyllithxocuprat (68) beehrieben, umgesetzt.
Die Arbeitsweisen für die konjugierte Addition mit Organokupferreagentien sind allgemein bekannt, vergleiche z.B. C. J. Sih, et al., J.A.C.S., Bd. 97, S. 865 (1975).
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- 3T3 -
In den Fällen, in denen R" in der Formel des Cyclopentenons (71) eine Trimethylsilyloxygruppe bedeutet, wird die Konjugationsaddition bei -78 bis -40 0C durchgeführt. Die Reaktion wird durch Zugabe einer etherischen Lösung von Essigsäure abgebrochen. Die Entfernung der Schutzgruppen wird dann wie in der oben angegebenen Literaturstelle beschrieben durchgeführt, wodurch das Produkt (73) erhalten wird, in dessen Formel n, R1 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Alle bisherigen Beobachtungen stützen die Annahme, daß die durch das Cupratverfahren eingeführte -CH=CH-R1„-Funktion in trans-Stellung zu der 11-Oxyfunktion steht. Ferner ist die Annahme berechtigt, daß die zwei Seitenketten an C0 und C, ~
ο I £
im Produkt (73) in trans-Stellung zueinander stehen. Es besteht jedoch noch keine Sicherheit darüber, ob diese Konfiguration in dem Produkt auch dann vorliegt, wenn es direkt nach dem Cupratverfahren hergestellt wird. Bei solchen Produkten können die Seitenketten in trans- oder cis-Stellung zueinander angeordnet sein, oder es kann sich dabei um eine Mischung der trans- und cis-Isomeren handeln. Dies wird bei der Bezeichnung der Verbindungen durch Verwendung von <£_ angezeigt. Um ein transVerhältnis in (73) zu sichern, können diese Produkte Bedingungen unterworfen werden, von denen aus der Literatur bekannt ist, daß sie eine Equilibrierung von CXS-S-IsO-PGE1 zu einer Mischung bewirken, die etwa 90 % des trans-Produkts enthält. Diese Bedingungen werden durch Behandlung mit Kaliumacetat in wäßrigem Methanol während 96 Stunden bei Zimmertemperatur geschaffen.
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-3A-
Reaktionsschema H
C3H7C=C-Cu-C=C
(71)
• (72)
J-L ^, (CK2JnGCH2CiI1
R3O
(73) I H
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Werden die 11-Hydroxyderivate (R_ = Wasserstoff) oder die 11-Oxyderivate mit verdünnter Säure behandelt, ist es möglich,
10 unter Eliminxerung die entsprechenden Delta -Derivate (74), Prostaglandine des Typs A auszubilden, wie dies in Reaktionsschema I angegeben ist. Bei einer bevorzugten Arbeitsweise wird eine etwa 7O-stündige Behandlung in 0,5 η HCl in Tetrahydrofuran/Wasser (2 : 1) als Lösungsmittel bei Zimmertemperatur durchgeführt. Unter diesen Bedingungen erleidet ein Tetrahydropyranyl- oder Trialkylsilylester· eine Hydrolyse.
Reaktionsschema I
(73) (74)
In diesem Reaktionsschema haben η, R, R_ und R1 die oben angegebenen Bedeutungen.
Die erfindungsgemäßen 11-0xy-9-Ketoderivate können, wie im Reaktionsschema J dargestellt, in die entsprechenden 9-Hydroxyderivate übergeführt werden. Wird diese Umwandlung mit Natriumborhydrid durchgeführt, dann wird als Produkt eine Mischung aus 9alpha- und 9ß-Hydroxyderivaten (75) und (76) erhalten, was gleichfalls in dem folgenden Reaktionsschema dargestellt ist, worin R1, R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben.
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-3S-
Reaktionsschema J
OH
I
I
,"(CIl ) SCR
2 η 1
HO
(75)
Wenn die Umsetzung mit Lithiumperhydro-9b-boraphenylylhydrid (H. C. Brown und W. C. Dickason, J.A.C.S., Bd. 92, S. 709, 1970) oder Lithium-tris-(t-butyl)-borhydrid (H. C. Brown und S. Krishnamurthy, ibid., Bd. 94, S. 7159, 1972) durchgeführt wird, dann besteht das Produkt wenigstens zum größten Teil aus dem 9alpha-Hydroxyderivat, dessen 9-Hydroxygruppe in cis-Stellung zu der Seitenkette an C„ und zu der 11-0xygruppe angeordnet ist. Nach allgemein gültiger Übereinkunft wird ein alpha-Substituent in 8-, 9-, 11- oder 12-Stellung als hinter der Papierebene angeordnet angesehen, wohingegen ein ß-Substituent in diesen Stellungen oberhalb der Papierebene steht. Dies wird üblicherweise durch eine Bindung
für einen alpha-Substituenten, eine f£ä*=· Bindung für einen ß-Substituenten und eine WW Bindung, wenn beides in Betracht kommt, angegeben.
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- Vl -
Die erfindungsgemäßen Carbonsäuren können durch Behandlung mit dem entsprechenden Diazoalkan in üblicher Weise in die verschiedenen erfindungsgemäßen Alkylester übergeführt werden. Die Herstellung von Diazoalkanen auf verschiedenen Wegen ist in der Literatur ausführlich beschrieben, vergleiche beispielsweise C. D. Gutsche, Organic Reaktions, Bd. 8, S. 339 (1954). Manche der erfindungsgemäßen Ester können auch direkt durch Verwendung der entsprechenden Cyclopentenonester hergeestellt werden. Außerdem können die verschiedenen Ester nach den verschiedenen allgemein bekannten Arbeitesweisen über ein Säurechlorid (wobei vorher freie Alkoholgruppen mit entsprechenden Schutzgruppen, wie Trialkylsilyl, Tetrahydropyranyl und dergleichen versehen werden) oder ein. gemischtes Anhydrid und Behandlung dieser Zwischenprodukte mit dem entsprechenden Alkohol hergestellt werden. Gemischte Anhydride können durch Umsetzung der Prostaglandinsäure in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, mit einem molaren Äquivalent eines Trialkylamins, vorzugsweise Triethylamin, Tributylamin und dergleichen, bei einer Temperatur von O bis 15 0C und anschließend mit einem molaren Äquivalent Isobutylchlorcarbonat erhalten werden. Die gebildeten gemischten Anhydride werden dann mit dem entsprechenden Alkohol in'das Produktderivat übergeführt. In Prostaglandins, Bd. 4, S. 738 (1973) finden sich Analoge hierfür.
Bei einem anderen möglichen Verfahren wird die Prostaglandinsäure mit einem molaren Äquivalent des Trialkylamins in einem Überschuß des entsprechenden Alkohols in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, behandelt, worauf ein molares Äquivalent p-Toluolsulfonylchlorid zugesetzt wird (falls nötig, kann ein zweites molares Äquivalent zugesetzt werden), und nach etwa 15-minütigem bis 1-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Produkt in üblicher Weise aufgearbeitet (vergleiche US-PS 3 821 279) . Bei einer dritten Arbeitsweise wird Dicyclohexylcarbodiimid in der üblichen Weise eingesetzt (vergleiche DE-OS 2 365 205; Chem. Abst., Bd. 81, S. 120098g (1974).
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Die erfindungsgemäßen veresterten Alkoholderivate können auch nach allgemein bekannten Verfahren aus den entsprechenden Alkansäureanhydriden oder Säurechloriden hergestellt werden.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen aus racemischen Ausgang sverbindungen hergestellt werden, dann werden zwei Racemate erhalten. Diese Racemate können in vielen Fällen durch sorgfältiges Chromatographieren voneinander getrennt werden. In schwieriger gelagerten Fällen kann es notwendig sein, eine Hochdruck-Flüssigchromatographie unter Anwendung von Kreislaufarbeitsweise anzuwenden (G. Fallick, American Laboratory, 19-27, August 1973, und die darin angegebene Literatur; weitere Information über die Hochgeschwindigkeits-Flüssigchromatographie und die für ihre Anwendung nötigen Instrumente ist bei Water Assiciate Inc., Maple Street, MiIford, Mass., V.St.A., erhältlich).
Die 4-Hydroxycyclopentenonracemate können durch Überführung der Ketonfunktion mit einem Reagens mit einem Asymmetriezentrum in ein Derivat davon in ihre Enantiomeren (78) und (79), in deren Formel X die Gruppe -(CH2) SCH2- bedeutet, gespalten werden. Das erhaltene Diastereomerengemisch kann durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie oder durch Hochgeschwindigkeits-Flüssigchromatographie, falls nötig, unter Anwendung von Kreislaufarbeitsweisen aufgetrennt werden. Zu den brauchbaren optisch aktiven Ketonreagentien gehören 1-alpha-Aminoxy-methylpentansäure-hydrochlorid, zur Erzielung von (80), (R)-2-Aminoxy-3,3-dimethylbuttersäure-hydrochlorid und 4-alpha-methylbenzylsemicarbazid. Nach der Trennung der diastereomeren Derivate führt die Wiederherstellung der Ketogruppe zu den einzelnen 4-Hydroxycyclopentenonenantiomeren (78) und (79) . Eine brauchbare Arbeitsweise zur optischen Spaltung eines 4-Hydroxycyclopentenonracemats über ein Oxim, zum Beispiel (80), ist in der Literatur beschrieben (R. Pappo, P. Collins und C. Jung, Tetrahedron Letters, 943, 1973). Die
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$0
optische Spaltung der Hydroxycyclopentenone (78) , in deren Formel X die Gruppe
CH2-C=C-(CH2)
I I
H H
bedeutet, ist von Bruhn et al. in Tetrahedron Letters, 235 (1976) beschrieben.
i!
X-CCCiI.
H-
(78)
Il 0
Λ ^X-COCH
COOH
I 		(79)
l"3
f- -CH2CH-CH3
I
O
N		 O
UO'
(80)
Bei einer anderen Arbeitsweise zur optischen Spaltung wird die Alkoholgruppe des racemischen Hydroxycyclopentenons verändert, wodurch Ester-Säure-Derivate, wie (81), gebildet werden, in deren Formel R1.. eine Alkyl gruppe bedeutet und η den Wert 3 oder 4 und n1 den Wert 0 oder 2 hat.
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C-(CHp) '-C
Derartige Derivate können aus den entsprechenden freien Hydroxycyclopentenonen durch Umsetzung mit Oxalylchlorid, Bernsteinsäurechlorid oder Bernsteinsäureanhydrid in an sich bekannter Weise erhalten werden. Umsetzung der erhaltenen Säure oder Disäure (R1 1 = Wasserstoff) mit optisch aktiven Aminen, zum Beispiel 1-(-)-alpha-Methylbenzylamin, d-(+)-alpha-Methylbenzylamin, Brucin, Dehydroabietylamin, Strychnin, Chinin, Cinchonin, Chinidin, Ephedrin und (+)-alpha-Amino-1-butanol, fraktionierte Kristallisation der erhaltenen diastereomeren Gemische und anschließende Spaltung der 4-Oxyestergruppe in jedem einzelnen isolierten Diastereomeren führt zu den einzelnen 4(S)- und 4(R)-Hydroxycyclopentenon-Enantiomeren (78) und (79) oder ihren jeweiligen Estern. Die Spaltung der Oxalsäureester (81, η1 =0) kann durch Behandlung mit Bleitetraacetat in Pyridinlösung erreicht werden. Eine ähnliche Verwendung von Oxalsäureestern findet sich in J. G. Molotkovsky und L. D. Bergelson, Tetrahedron Letters, 4791 (No. 50, 1971). Ein Beispiel für die Verwendung von Bernsteinsäureestern findet sich in DE-OS 22 63 880; Chem. Abstracts, Bd. 79, S. 78215z (1973) .
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Reaktionsschema L
(82)
Ll
(83;
O C 3H + I 1^ . -OTr
Ii 7C£C-
SCH C! ν—^s v ^C H
NH D
,(CH-,) SCIUCOOH ^n δ.
HO'
(84)
HO
(ent) (85)
0) SCH0COOH
ΪΓ "OH
Wie im vorstehenden Reaktionsschema dargestellt, können außerdem optisch aktive Vorprodukte durch Behandlung eines racemischen Gemischs eines Cyclopentenons (82) mit dem Cuprat eines optisch aktiven Vinyliodids, wie (83), unter Bildung von zwei Diastereomeren hergestellt werden. Nach der Entfernung der Schutzgruppen führt die chromatographische Trennung dann zu den nat- und ent-Epimeren mit der gleichen absoluten Konfiguration an dem Kohlenstoffatom, das den HydroxyIvinylcupratvorläufer trägt.
Methoden für die optische Spaltung der Vinyliodide oder der Vorläufer der Vinyliodide,. zum Beispiel der Propargyl- oder HomopropargylalkohoIe, sind aus der Literatur bekannt (J. Fried, et al., Annais. New York Acadamy of Science, Bd. 180, S. 60, 1971; R. Pappo, et al., Ibid, Bd. 180, S. 66 (1970); A. F. Kluge, et al., J.A.C.S., Bd. 94, S. 7827, 1972; US-PS 3 950 446).
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PGFalpha und PGFß, die Verbindungen selbst, ihre Ester und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze haben verschiedene biologische Wirkungen. Aus diesem Grund eignen sie sich für pharmakologische Zwecke, vergleiche z.B. Bergstron, et al., Pharmacol» Rev» Bd. 20, S. 1, 1968, und die darin genannten Literaturstellen. Einige dieser biologischen Wirkungen werden im folgenden erwähnt: Systemische arterielle Blutdruckerniedrigung im Fall der PGE-Verbindungen, gemessen beispielsweise an anästhesierten (Phenobarbitalnatrium), mit Pentolinium behandelten Ratten mit in die Aorta und die rechte Herzseite eingebauten Kanülen, pressorische Wirksamkeit in gleicher Weise gemessen im Fall der PGF-Verbindungen, Stimulierung der glatten Muskulator, wie sie beispielsweise durch Prüfungen an Streifen von Meerschweinchenileum, Kaninchenduodenum oder Wüstenmauscolon nachgewiesen wird, Potenzierung anderer Stimulantien der glatten Muskulatur, antilipolytische Wirksamkeit, wie sie durch einen Antagonismus der epinephrin-induzierten Mobilisierung von freien Fettsäuren oder Inhibierung der spontanen Freisetzung von Glycerin aus isolierten Rattenfettpolstern nachgewiesen wird.
PGE1, ^GE2 und PGE-. und ihre Ester und pharmakologisch annehmbaren Salze zeigen gleichfalls die verschiedensten biologischen Wirkungen. Aus diesem Grund sind auch diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke wertvoll, vergleiche beispielsweise Bergstron, et al., Pharmacol. Rev. Bd. 20, S. 1 (1968) und die darin angeführte Literatur. Einige dieser biologischen Wirkungen sind folgende: systemische arterielle Blutdruckerniedrigung im Fall der PGE-Verbindungen, gemessen beispielsweise an anästhesierten (Phenobarbitalnatrium) pentolinium-behandelten Ratten mit in die Aorta und rechte Herzseite eingebauten Kanülen, Stimulierung der glatten Muskulatur, wie sie durch Prüfungen an Streifen von Meerschweinchenileum, Kaninchenduodenum oder Wüstenmauscolon gezeigt werden kann, Potenzierung anderer Stimulantien der glatten Muskulatur, antilipolytische Wirksamkeit, wie sie durch einen Antagonismus der epinephrin-induzierten Mobilisierung von freien Fettsäuren oder Inhibierung der spontanen Freisetzung von Glycerin aus isolierten Rattenfettpolstern nachgewiesen werden
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kann, Inhibierung der Magensekretion im Fall der PGE-Verbindungen, nachgewiesen an Hunden mit durch Nahrung oder Histamininfusion stimulierter Sekretion, Wirkung auf das Zentralnervensystem, Verminderung der Blutplättchenhaftung im Fall von PGE, nachgewiesen durch Plättchen-an-Glas-Adhäsion, und Inhibierung der Blutplättchenaggregation und Thrombosebildung, die durch verschiedene Stimulantien, zum Beispiel Arterienverletzung, und verschiedene biochemische Stimulatien, zum Beispiel ADP, ATP, Serotonin, Thrombin und Collagen, induziert ist und im Fall der PGE-Verbindungen Stimulierung der Proliferation und Keratinisierung der Epidermis, die sich bei der Anwendung auf Kulturen von Hautabschnitten von Hühner- und Rattenembryos zeigt.
PGA-Verbindungen, ihre Ester und pharmakologisch annehmbaren Salze zeigen gleichfalls die verschiedensten biologischen Wir-. kungen. Deshalb sind sie für pharmakologische Zwecke wertvoll, vergleiche zum Beispiel Bergstron, et al., Pharmacol. Rev. Bd. 20, S. 1, 1968, und die darin angegebene Literatur. Einige dieser biologischen Wirkungen sind die folgenden: systemische arterielle Blutdruckerniedrigung im Fall der PGA-Verbindungen, gemessen an anästhesierten (Phenobartitalnatrium) pentolinium-behandelten Ratten mit in die Aorta und rechte Herzseite eingesetzten Kanülen, Stimulierung der glatten Muskulatur, wie sie beispielsweise durch Prüfungen an Streifen von Meerschweinchenileum, Kaninchenduodenum oder Wüstenmauskolon nachgewiesen wird, Potenzierung anderer Stimulantien für die glatte Muskulatur, antilipolytische Wirksamkeit, nachgewiesen durch den Antagonismus der epinephrininduzierten Mobilisierung von freien Fettsäuren oder Inhibierung der spontanen Freisetzung von Glycerin aus isolierten Rattenfettpolstern, Inhibierung der Magensekretion im Fall der PGA-Verbindungen, nachgewiesen an Hunden mit durch die Nahrung oder Histamininfusion stimulierter Sekretion, Aktivität auf das Zentralnervensystem.
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Wegen dieser biologischen Wirkungen eignen sich die bekannten Prostaglandine zur Untersuchung, Verhinderung oder Behandlung einer großen Zahl verschiedener Erkrankungen und physiologisch nachteiliger Zustände bei Vögeln und Säugern, einschließlich :
Menschen, Nutz-, Haus-, Zoo- und Laboratoriumstieren, wie
Mäuse, Ratten, Kaninchen und Affen. ,
Beispielsweise eignen sich diese Verbindungen als nasale Abschwellmittel für Sauger, einschließlich Menschen= Für diesen Zweck werden die Verbindungen in einer Dosis von etwa 10 μg/ml
eines pharmakologisch annehmbaren flüssigen Trägers oder als ; Aerosolspray für die örtliche Anwendung eingesetzt. Die PGE-Verbindungen eignen sich zur Verminderung und Bekämpfung von j übermäßiger Magensekretion bei Säugern einschließlich Menschen j und Nutztieren, zum Beispiel Hunden und Schweinen, und führen ■ dadurch zur Verringerung oder Vermeidung von Magenerosion oder Gastrointestinalgeschwürbildung und beschleunigen die Heilung solcher im Gastrointestinaltrakt bereits vorhandener Geschwüre. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär in Dosen von etwa 0,1 bis 500 μg/kg Körpergewicht und Minute oder in einer Tagesdosis von etwa 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht und Tag injiziert bzw. infusiert, wobei die genaue Dosierung von Alter, Gewicht und Zustand des behandelten Lebewesens sowie von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängt. Diese Verbindungen können auch zusammen mit verschiedenen nichtsteroiden entzündungshemmenden Mitteln, wie Aspirin, Phenylbutazon, Indomethacin und dergleichen, zur Verminderung der allgemein bekannten ulcerogenen Wirkung dieser Mittel verabreicht werden.
Die PGE1-Verbindungen sind in allen Fällen wertvolle Mittel, wo Plättchenaggragation vermieden, die Klebeigenschaft von Plättchen vermindert und die Bildung von Thrombosen bei Säugern, wie Menschen, Kaninchen und Ratten, verhindert werden soll. So eignen sich diese Verbindungen beispielsweise zur Behandlung und Verhütung von Myocardinfarkten und postoperativen Thrombosen. Für
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diesen Zweck werden diese Verbindungen systemisch, zum Beispiel intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form von sterilen Implantaten für eine lang anhaltende Wirkung verabreicht. Zur Erzielung einer raschen Wirkung, insbesondere in dringenden Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Es werden Dosen im Bereich von etwa 0,005 bis 20 mg/kg Körpergewicht und Tag angewandt, wobei die genaue Dosierung von Alter, Gewicht und Zustand des zu behandelnden Lesewesens sowie von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängt.
Halpha-Hydroxy-PGE-Verbindungen bewirken eine starke Stimulierung der glatten Muskulatur und potenzieren außerdem bekannte Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise oxytozische Mittel, wie Oxytocin, und die verschiedenen Ergotalkaloide und ihre Derivate und Analoga. Deshalb eignet sich PGE9 beispielsweise anstelle von oder in Kombination mit geringeren als den üblichen Mengen dieser bekanten Stimulatoren der glatten Muskulatur, zur Bekämpfung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung von Uterusblutungen nach Aborten oder Geburten, zur Unterstützung der Placentaausstoßung und während des Puerperiums. Für diesen Zweck wird die PGE-Verbindung durch intravenöse Infusion unmittelbar nach dem Abort oder der Geburt in einer Dosis von etwa 0,01 bis 50 μg/kg Körpergewicht und Minute bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung verabreicht. Danach werden Dosen durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion während des Puerperiums im Bereich von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht und Tag verabreicht, wobei die genaue Dosierung von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Lebewesens abhängt.
Die PGE-Verbindungen eignen sich als hypotensive Mittel zur Verminderung des Blutdrucks bei Säugern, beispielsweise Menschen. Für diesen Zweck werden die Verbindungen durch intravenöse Infusion in einer Geschwindigkeit von etwa O,O1 bis 50 μg/kg Körpergewicht und Minute oder in einer einzigen
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Dosis oder in mehreren Dosen von etwa 25 bis 2500 Mg/kg Körpergewicht und Tag verabreicht.
Die PGE-Verbindungen eignen sich anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei schwangeren weiblichen Lebewesen, zum Beispiel Menschen, Kühen, Schafen, Schweinen, beim oder nahe beim vorbestimmten Zeitpunkt oder bei schwangeren Lebewesen nach intrauterinem Absterben des Fötus von etwa 20 Wochen bis zum vorbestimmten Zeitpunkt. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 μg/kg Körpergewicht und Minute bis oder· nahezu bis zur Beendigung der zweiten Stufe der Wehen, d. h. Ausstoßung des Fötus, infusiert. Diese Verbindungen sind besonders wertvoll, wenn sich das weibliche Lebewesen bereits eine oder mehr Wochen nach dem vorbestimmten Zeitpunkt befindet und die natürlichen Wehen noch nicht begonnen haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Zerreißen der Membranen ohne Einsetzen der natürlichen Wehen.
Die PGE-Verbindungen eignen sich zur Steuerung des reproduktiven Zyklus bei ovulierenden weiblichen Säugern, zum Beispiel Menschen und anderen Tieren. Für diesen Zweck wird beispielsweise PGE2 -, , systemisch in einer Dosis von 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht mit Vorteil während einer Zeitspanne verabreicht, die etwa vom Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder gerade vor den Menses endet. Ferner wird eine Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels einer normalen Schwangerschaft bewirkt. Deshalb eignen sie sich als Mittel zur Herbeiführung von Aborten. Außerdem eignen sie sich zur Einleitung von Menses während etwa der beiden ersten Wochen nach einer ausgebliebenen Menstruation und somit als contrazeptive Antifruchtbarkeitsmittel.
Die neuen erfindungsgemäßen PGE-Verbindungen eignen sich auch als bronchodxlatorische Mittel für die Behandlung von Asthma
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und chronischer Bronchitis. Als solche können sie durch Inhalation von Aerosolsprays mit Dosen von etwa 10 μg bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers verabreicht werden. Gegenüber den natürlichen Prostaglandinen haben die PGE-Verbindungen insbesondere den Vorteil, daß sie verlängerte Wirkungen induzieren. Diese Eigenschaften sind deshalb von Vorteil, weil sie die Aufrechterhaltung von gleichmäßigen Spiegeln dieser Verbindungen im Körper mit weniger oder geringeren Dosierungen erleichtern und eine Selbstbehandlung durch das betroffene Lebewesen ermöglichen.
Die natürlichen PGE..-, PGE„- und PGE3-Verbindungen rufen selbst in niedrigen Dosierungen die verschiedensten biologischen Wirkungen hervor. Als Bronchodilatoren haben diese natürlichen Prostaglandine eine nachteilig kurzzeitige Wirksamkeit. Im krassen Gegensatz dazu weisen die erfindungsemäßen neuen Verbindungen eine beträchtlich langer anhaltende bronchodilatorische Wirkung auf, wie dies beim Meerschweinchentest nach Konzett nachgewiesen werden konnte.
Die bronchodilatorische Wirksamkeit wird an Meerschweinchengegenüber Bronchospasmen bestimmt, die durch intravenöse Injektion von 5-Hydroxytryptamin, Histamin oder Acetylcholin
nach der Arbeitsweise von Konzett hervorgerufen wurden (vergleiche J. Lulling, P. Lievens, F. El Sayed und J. Prignot,
Arzneimittel-Forschung, Bd. 18, S. 995, 1968).
Bei einer weiteren Methode der optischen Spaltung, die aber weniger gut ist als die oben beschriebene, wird die Ketogruppe einer racemischen 9-Oxoprostensäure oder eines Esters (86 oder 87) in ein Derivat mit einem Mittel mit einem Asymmetriezentrum übergeführt. Die gebildete Mischung von diastereomeren Derivaten kann dann durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie, falls nötig, durch Hochgeschwindigkeits-Flüssigkeitschromatographie aufgetrennt werden. Die einzelnen diastereomeren Ketonderivate, zum Beispiel (86) und (87) können dann nach einer der üblichen Spaltungsarbeitsweisen in die
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einzelnen 9-Oxo-enantiomeren (78) und (79) übergeführt werden, vorausgesetzt, daß diese Arbeitsweisen das empfindliche 11-Hydroxy-9-keto-System nicht in Mitleidenschaft ziehen. Durch Ketonreduktion des 9-Oxo-enantiomeren in der oben beschriebenen Weise wird das entsprechende 9alpha-Hydroxy- oder 9ß-Hydroxyenantiomere erhalten. Zu den für die Umsetzung mit der Ketogruppe geeigneten optisch aktiven Reagentien gehören 1-alpha-Aminoxy-alpha-methylpentansäure-hydrochlorid (E. Testa, et al., HeIv. Chimica Acta, Bd. 47 (3), S. 766, 1973), Methylhydraζin und 4-alpha-Methylbenzylsemicarbazid. Eine geeignete Arbeitsweise für die Spaltung von Oximen, wie (86) und (87) besteht in der Behandlung des Oxims in mit Ammoniumacetat gepuffertem wäßrigem Tetrahydrofuran (1 : 2), das Titantrichlorid enthält, bei etwa 60 0C während etwa 4 Stunden.
HO
H-C
(QG)
HO
HO
COOJI
cn.
H-C* CH2-CH-CII3
(87)
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-JA -
Andere geeignete Mittel zur Herstellung von Ketonderivaten sind optisch aktive 1,2-Glykole, zum Beispiel D(-)-2,3-Butandiol, oder 1,2-Dithiole, z.B. L(+)-2,3-Butandithiol. Hiermit werden die 9-Oxoderivate in 9,9-Alkylendioxa- oder 9,9-Alkylendithia-derivate übergeführt, die Trennung der Diastereomeren erfolgt chromatographisch, und anschließend werden die einzelnen 9-Oxo-diastereomeren durch Ketalspaltung regeneriert, wobei alle Stufen nach allgemein bekannten Arbeitsweisen durchgeführt werden. Sowohl die Ketalisierung als auch die Ketalspaltung müssen mit Arbeitsweisen bewirkt werden, die das 11-0x0-9-ketosystem nicht angreifen.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen eignen sich als hypotensive Mittel, zur Verhütung und Bekämpfung von Ulcera, zur Behandlung von MagenhyperSekretion und Magenerosion, als Mittel zum Schutz gegen die ulcerogenen und andere den Magen störende Wirkungen, die mit der Verwendung verschiedener nicht-steroider entzündungshemmender Mittel, wie Indomethacin, Aspirin und Phenylbutazon, verbunden sind, als Bronchodilatoren, entzündungshemmende Mittel, Aborte verursachende Mittel, Mittel zur Einleitung der Wehen, Mittel zur Einleitung der Menses, Mittel zur Geburtenkontrolle, Oestrusregulatoren zur Verwendung in der Tierzucht bei Rindern und anderem Nutzvieh und als regulierende Mittel für das Zentralnervensystem. Einige der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer erfindungsgemäßer neuer Verbindungen.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihres Ringsystems folgendermaßen eingeteilt werden:
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- 5ö -
PGE-Tvo
on
PGFa-Typ
OH
PGr0-Typ
PGA-Typ
/0798
- sn -
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen haben die im folgenden beschriebenen pharmakologischen Wirksamkeiten, die mit dem entsprechenden oben beschriebenen Prostaglandxntypen verbunden sind.
Die bekannten PGE-, PGF , , -, PGF -, PGA- und PGD-Verbindungen
axpna ü
verursachen alle sogar in geringen Dosen die verschiedensten biologischen Wirkungen. Beispielsweise sind PGE- und PGE„ außerordentlich stark wirkende Vasodepressoren und Stimulatoren der glatten Muskulatur und wirken außerdem als antilipolytische Mittel. In vielen Fällen haben diese bekannten Prostaglandine aber eine nachteilig kurze Wirkungsdauer. Im krassen Gegensatz dazu sind die neuen erfindungsgemäßen Prostaglandinanaloga erheblich stärker spezifisch hinsichtlich ihres Vermögens, prostaglandinartige biologische Wirkungen hervorzurufen und/oder haben eine beträchtlich längere Wirkungsdauer. Deshalb ist jedes dieser neuen Prostaglandinanaloga in überraschender und unerwarteter Weise den einzelnen entsprechenden oben erwähnten bekannten Prostaglandinen überlegen, und dies in wenigstens einer der für die letztgenannten unten angegebenen pharmakologischen Anwendungen, entweder deshalb, weil die neuen Verbindungen andere und engere Spektren der biologischen Aktivität als die bekannten Prostaglandine haben und deshalb in ihrer Wirkung spezifischer sind und geringere und weniger nachteilige Nebenwirkungen als die bekannten Prostaglandine verursachen, oder weil sie wegen ihrer protrahierten Wirksamkeit weniger oft und in geringeren Dosen verabreicht werden müssen, um das gewünschte Ergebnis zu erreichen.
Ein weiterer Vorteil der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besteht im Vergleich mit den bekannten Prostaglandinen darin, daß diese neuen Verbindungen nicht nur wie üblich intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infusiert werden müssen, wie die bekannten Prostaglandine, sondern mit guter Wirkung oral, sublingual, intravaginal, bukkal oder rektal verabreicht werden können.
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- Ύλ -
In der folgenden Tabelle A ist die bronchodilatorische Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen gegen eines oder mehrere der drei spasmogenen Mittel als ED1. ausgedrückt, die aus den Ergebnissen ermittelt ist, die mit drei logarithmischen kumulativen intravenösen Dosen erhalten wurden.
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Tabelle Biologische Werte
Bronchodilatation, Meerschweinchen, Konzettprüfung, ED50 g/kg
O CO OO
Verbindung Serotonin
9-0x0-11 ,15 -dihy- 4 χ droxy-16,16-trimethylen-3-thia-13-transprostensäure
-6
9-0XO-11 ,16-dihy- 76,1 χ droxy-16-methyl-3-thia-13-transprostensäure
9-0XO-11 ,15-dihy- 356 χ droxy-15-methyl-3-thia-13-trans-prostensäure
Histamin
1 χ 10
-6
40,3 χ 10 139 χ 10 694 χ 10
681 χ 10
-9
Acetylcholin 732 χ 10~6
105 χ
3 χ
-6
- 54 - .
Verbindungen vom PGE-Typ eignen sich als hypotensive Mittel zur Verminderung des Blutdrucks bei Säugern, wie Menschen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös in einer Geschwindigkeit von etwa 0,01 bis 50 μg/kg Körpergewicht und Minute infusiert oder in einer einzigen oder in mehreren Dosen von etwa 25 bis 2500 μg/kg Körpergewicht und Tag verabreicht.
Die PGE-Verbindungen und ihre Derivate und Salze erhöhen die Durchblutung der Nieren von Säugern und damit das Volumen und den Elektrolytgehalt des Urins. Aus diesem Grund eignen sich die PGE-Verbindungen für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen, insbesondere in Fällen stark beeinträchtigter Nierendurchblutung, zum Beispiel beim Hepatorena-Syndrom und im Frühstadium der Abstoßung nach Nierenverpflanzungen. Im Fall übermäßiger oder anomaler Sekretion des ADH antidiuretischen Hormons Vasopressin ist die diuretische Wirkung dieser Verbindungen sogar noch größer. In anephretischen Zuständen ist die Vasopressinwirkung dieser Verbindungen von besonderem Nutzen. Aus diesem Grund eignen sich diese Verbindungen zur Förderung und Beschleunigung des Heilvorgangs von geschädigter Haut, beispielsweise von Verbrennungen, Wunden und Abschürpfungen sowie Operationswunden. Diese Verbindungen eignen sich außerdem zur Förderung und Beschleunigung des Anhaftens und Wachsens von Eigenhautverpflanzungen, insbesondere von kleinen tiefen (Davis) Verpflanzungen, die hautlose Stellen durch anschließendes Wachstum nach außen anstatt von Anfang an bedecken sollen, sowie zur Unterdrückung der Abstoßung von Eigenverpflanzungen.
Für diese Zwecke werden die Verbindungen bei oder nahe bei der Stelle, wo Zellwachstum und Keratinbildung erfolgen sollen, örtlich angewandt, vorteilhafterweise als flüssiger
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oder feinstpulvriger Aerosolspray oder als isotonische wäßrige Lösung im Fall von feuchten Verbänden oder als Lotion, Creme oder Salbe in Verbindung mit den üblichen pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln. In manchen Fällen, beispielsweise dann, wenn, wie im Fall von starken Verbrennungen oder Hautverlusten oder aus anderen Gründen ein beträchtlicher Flüssigkeitsverlust eingetreten ist, ist eine systemische Anwendung vorteilhaft, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, die allein oder zusammen mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Ersatzstoffen dafür vorgenommen werden kann. Andere mögliche Verabreichungsarten sind subkutan oder intramuskulär nahe bei der betreffenden Stelle, oral, sublingual, bukkal, rektal und vaginal. Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung und Alter, Gewicht und Zustand des betroffenen Lebenwesens ab. Ein Naßverband zur örtlichen Anwendung auf Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades von Hautflächen von 5 bis 25 cm2 enthält beispielsweise eine isotone wäßrige Lösung von 2 bis 2000 μg/ml der PGE-Verbindung. Insbesondere für die örtliche Anwendung eignen sich diese Prostaglandine in Verbindung mit Antibiotika, wie Gentamycin, Neomycin, Polymyxin B, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetracyclixi, mit anderen antibakteriellen Mitteln, wie Mafenidhydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon sowie mit corticoiden Steroiden, wie Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und Fluorprednisolon, die alle in Kombination mit den gleichen Konzentrationen eingesetzt werden, wie sie für ihre alleinige Verwendung üblich sind.
Die PGA-Verbindungen eignen sich für Säuger, wie Menschen und Nutztiere, zum Beispiel Hunde und Schweine, zur Verminderung und Bekämpfung übermäßig starker Magensekretion, wodurch Magenerosion oder gastrointestinale ülcerabildung vermindert oder verhindert und das Heilen solcher im Gastrointestinaltrakt bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt wird. Für
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diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infusiert, wobei Infusionsdosen von etwa 0,1 μg/kg Körpergewicht und Minute angewandt werden, oder sie werden durch Injektion oder Infusion in einer Gesamttagesdosis von etwa 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht und Tag verabreicht, wobei die genaue Dosierung von Alter, Gewicht und Zustand des zu behandelnden Lebewesens sowie von der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Diese Verbindungen können auch in Verbindung mit verschiedenen nichtsteroiden entzündungshemmenden Mittel, wie Aspirin, Phenylbutazon, Indomethacin und dergleichen, die allgemein bekannten ulcerogenen Wirkungen dieser Mittel auf ein Minimum bringen.
Die erfindungsgemäßen neuen PGA-Verbindungen eignen sich auch als Bronchdxlatoren für die Behandlung von Asthma und chronischer Bronchitis. Als solche können sie durch Inhalation von Aerosolsprays verabreicht werden, die eine Dosis von etwa 10 μ9 bis 10 mg/ml eines pharmazeutisch anwendbaren flüssigen Trägers enthalten. Verglichen mit den natürlichen Prostaglandinen haben die PGA-Verbindungen insbesondere den bedeutenden Vorteil einer protrahierten Wirkung.
Die PGF -Verbindungen eignen sich als hypotensive Mittel zur Verminderung des Blutdrucks bei Säugern einschließlich Menschen. Für diesen Zweck werden die Verbindungen durch intravenöse Infusionen in einer Geschwindigkeit von etwa 0,01 bis 40 μg/kg Körpergewicht und Minute oder in einer einzigen oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 2500 μg/kg Körpergewicht und Tag verabreicht.
Die PGF -ix,- und PGF „-Verbindungen eignen sich anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen von schwangeren weiblichen Lebewesen, wie Menschen, Kühen, Schafen, Schweinen, beim oder nahe beim berechneten Zeitpunkt oder bei solchen schwangeren Lebewesen mit intrauterin abgestorbenem Fötus nach etwa
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20 Wochen bis zum berechneten Zeitpunkt. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 μg/kg Körpergewicht und Minute bis oder nahe bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d. h. Fötusausstoßung, infusiert. Diese Verbindungen sind von besonderem Nutzen in Fällen der Überfälligkeit von ein oder zwei Wochen, wo die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder wenn die Wehen 12 oder 60 Stunden nach dem Bruch der Membranen noch nicht eingesetzt haben.
Die PGP aioha~ und PGF -Verbindungen eignen sich zur Regelung des reproduktiven Zyklus von ovulierenden weiblichen Säugern einschließlich Menschen. Zu diesem Zweck wird beispielsweise PGF„ , , systemisch in einer Dosis von 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht, vorteilhafterweise während der Zeitspanne, die etwa beim Eisprung beginnt und etwa zur Zeit der Menses oder unmittelbar vor den Menses endet, verabreicht. Außerdem wird die Ausstoßung eines Embryos oder Fötus durch gleichartige Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der Schwangerschaft bewirkt. Deshalb eignen sie sich als Abort verursachende Mittel. Sie eignen sich ferner zur Einleitung der Menses während der ersten beiden Wochen nach einer ausgefallenen Menstruation und damit als emfängnisverhütende Mittel zur Geburtenkontrolle.
Die erfindungsgemäßen neuen PGF -Verbindungen eignen sich auch als Bronchodilatoren zur Behandlung von Asthma und chronischer Bronchitis. Als solche können sie in üblicher Weise durch Inhalation von Aerosolsprays mit einem Gehalt von etwa 1O μ9 bis 10 mg/ml eines pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Trägers verabreicht werden. Gegenüber den natürlichen Prostaglandinen haben die PGF -Verbindungen besonders den bedeutenden Vorteil einer protrahierten Wirkung.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
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- se -
Beispiel 1 Herstellung von Ethyl-2,2-trimethylenhexanoat
Zu einer Lösung von 27,6 g frisch destilliertem N-Isopropylcyclohexylamin in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran von -78 0C werden unter Rühren rasch 96 ml 2,04m n-Buty!lithium in Hexan gegeben. Die gebildete Lösung wird tropfenweise mit 25 g Cyclobutancarbonsäureethylester versetzt. Nach 30 Minuten wird die Lösung auf Zimmertemperatur kommen gelassen, unter Stickstoff in einen Tropftrichter überführt und tropfenweise in 1 1/4 Stunden zu einer Lösung von 54 g n-Butyliodid in 100 ml trockenem Dirnethylsulfoxid gegeben, die bei einer Temperatur von 16 bis 20 0C gehalten wird. Das Rühren wird noch 30 Minuten fortgesetzt. Die ausgefallenen Salze werden abfiltriert, und die Mutterlauge wird auf ein kleines Volumen gebracht. Das so erhaltene öl wird mit Hexanen verdünnt. Die Lösung wird mit 2-prozentiger Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt, und das hinterbleibende öl wird destilliert, wodurch 14,6 g (41 %) Produkt vom Kp. (10 mm) =84 bis 87 0C erhalten werden.
Beispiel 2 Herstellung von Ethyl-2,2-tetramethylenhexanoat
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird das Lithiumsalz von Cyclopentancarbonsäureethylester mit n-Butyliodid zu der in der Überschrift genannten Verbindung umgesetzt,
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Beispiel 3 Herstellung von 2, 2-Trimethylenhexan-1-öl
Zu einer Lösung von 20 g Ethyl-2,2-triinethylenhexanoat (Beispiel 1) in 100 ml trockenem Toluol in einer Argonatmosphäre und in einem Eisbad gekühlt werden unter Rühren tropfenweise 250 ml (2 Moläquivalente) 0,89m Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol gegeben. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann in überschüssige eiskalte 5-prozentige Salzsäure gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 5-prozentiger Salzsäure und gesättigter Natrxumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 14,8 g (96 %) eines Öls vom Kp. (10 mm) = 92 bis 93 0C erhalten werden.
Beispiel 4 Herstellung von 2,2-Tetramethylenhexan-1-öl
Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise wird Ethyl-2,2-tetramethylenhexanoat (Beispiel 2) mit 0,89m Diisobutylaluminiumhydrid zu der in der Überschrift genannten Verbindung umgesetzt.
Beispiel 5 Herstellung von 2,2-Trimethylenhexaldehyd
61,5 g in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrockneten Chromtrioxids werden zu einer eiskalten Lösung von 97 g trockenem Pyridin in 1 Liter trockenem Methylenchlorid gegeben. Die tiefrote Suspension wird 15 Minuten bei 0 0C
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AO i
und dann 45 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Eine Lösung von 14,5 g 2,2-Trimethylenhexanol-1 (Beispiel 3) in 55 ml Methylenchlorid wird auf einmal zu der Suspension gegeben. Es bildet sich sofort ein schwarzer teerartiger Niederschlag. Nach 15 Minuten langem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Lösung von dem teerigen Niederschlag abdekantiert, der dann viermal mit kleinen Anteilen Methylenchlorid verrieben wird. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit eiskalter 5-prozentiger Natriumhydroxidlösung, eiskalter 5-prozentiger Salzsäure und schließlich mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Destillation liefert 12,9 g Produkt vom Kp. (11 mm) = 69 0C.
Beispiel 6 Herstellung von 2,2-Tetramethylenhexaldehyd
Oxidation von 2,2-Tetramethylenhexan-1-ol (Beispiel 4) mit Chromtrioxid-Pyridin-Komplex liefert das in der Überschrift genannte Produkt.
Beispiel 7 Herstellung von 4,4-Trimethylen-1-octin-3-ol
Zu einer Lösung von 9,4 g Lithiumacetylid-Ethylendiamin-Komplex in 90 ml trockenem Dimethylsulfoxid, die in einem Eisbad gekühlt wird, werden 12,94 g 2,2-Trirnethylenhexaldehyd (Beispiel 5) in 10 ml Dimethylsulfoxid tropfenweise mit solcher Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur bei 20 bis 25 0C gehalten wird. Die Lösung wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann in eine Mischung aus eiskalter
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2-prozentiger Salzsäure und Ether gegossen. Die Etherschicht wird abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mit gesättigter
Natriumchlorxdlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Destillation werden 13,53 g Produkt vom Kp. (13 mm) = 108 bis 109 0C erhalten.
Beispiel 8 Herstellung von 4,4-Tetramethylen-1-octin-3-ol
Durch Umsetzung von 2,2-Tetramethylenhexaldehyd (Beispiel 6) mit Lithiumacetylid-Ethylendiamin-Komplex in Dimethylsulfoxid nach der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise wird die
in der Überschrift genannte Verbindung erhalten.
Beispiel 9
Herstellung von 4,4-Trimethylen-3-trimethylsilyloxy-1-octin
Zu einer Lösung von 5,3 g 4,4-Trimethylen-1-octin-3-ol (Beispiel 7) und 5,42 g Imidazol in 32 ml trockenem Dimethylformamid, die in einem Eisbad unter Argonatmosphäre gekühlt wird, werden unter Rühren 4,35 g Chlortrimethylsilan gegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei 0 0C wird die Lösung 18 Stunden bei
Zimmertemperatur gerührt und dann in 200 ml Hexan gegossen.
Die Lösung wird zweimal mit eiskaltem Wasser und gesättigter Natriumchlorxdlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Destillation werden 6,02 g (80 %) eines farblosen Öls vom Kp. (14 mm) = 110 bis 112 0C erhalten.
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- β-2 -
Beispiel 10 Herstellung von 4,4-Tetramethylen-3-trimethylsilyloxy-1-octin
Durch Umsetzung von 4,4-Tetramethylen-1-octin-3-ol (Beispiel 8) mit Chlortrimethylsilan in Dimethylformamid, das Imidazol enthält, nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise wird die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten.
Beispiel 11 Herstellung von 1-Iod-4,4-trimethylen-3-trimethylsilyloxy-1-octin
Zu einer Lösung von 25 g 4,4-Trimethylen-3-trimethylsilyloxy-1-octin (Beispiel 9) von -78 0C werden unter einer Argonatmosphäre unter Rühren tropfenweise 93 ml 2,3m n-Butyllithium in Hexan in einer Geschwindigkeit gegeben, bei der die Temperatur unter -40 0C gehalten wird. Nach 40-minütigem Rühren wird eine Iodlösung mit einer 10-prozentigen wäßrigen Natriumthiosulfatlösung bis zum Verschwinden der purpurnen Farbe versetzt. Die organische Phase wird mit verdünnter wäßriger Natriumthiosulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als öl erhalten wird.
Beispiel 12
Herstellung von 1-Iod-4,4-trimethylen-3-trimethylsilyloxy-i-cis-octen
Zu einer Lösung von 30 g 1-Iod-4,4-trimethylen-3-trimethylsilyloxy-1-octin (Beispiel 10) in 100 ml Methanol werden unter einer
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- .03 -
ArgonatmoSphäre 54 g Kalium-azodicarboxylat (J. Thiele, Annalen der Chemie, Bd. 271, S. 127, 1892) gegeben. Diese Lösung wird innerhalb von 2 Stunden tropfenweise mit 45 ml Essigsäure versetzt. Die Feststoffe werden abfiltriert, und die Mutterlauge wird auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Der Ether wird verdampft, und das hinterbleibende öl wird mit 250 ml 1n Natriumbicarbonatlösung gerührt. Die Lösung wird mehrere Male mit Ether extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als ein öl erhalten wird.
Beispiel 13
Herstellung von 1-Jod-4,4-trimethylen-3-trimethylsilyloxy-1-trans-octen
Zu einer Mischung aus 4,76 g Natriumborhydrid, 23,6 g 2-Methyl-2-buten und 220 ml trockenem Tetrahydrofuran von -5 0C werden tropfenweise 23,8 g frisch destillierten Bortrxfluoridetherats gegeben. Die so erhaltene Mischung wird 2 Stunden bei -5 bis 0 0C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 20 g 4,4-Trimethylen-3-trimethylsilyloxy-1-octin (Beispiel 12) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Die so erhaltene Mischung wird 2 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird sie auf -5 0C abgekühlt und mit 44 g Trimethylenoxid anteilsweise innerhalb von 20 Minuten versetzt, wobei die Temperatur bei 15 bis 20 0C gehalten wird. Die Mischung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann gleichzeitig mit einer Lösung von 190 g Iod in 290 ml Tetrahydrofuran in 1490 ml einer 15-prozentigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegossen. Nach 30-minütigem Rühren wird die organische
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Αθ5
Phase abgetrennt, und die wäßrige Phase wird mit Ether extrahierte Die vereinigten organischen Phasen werden mit 5-prozentiger Natrxumthiosulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 27 g eines Öls erhalten werden. Durch Chromatographieren an 135 g Florisil und Elution mit 500 ml Hexan werden 24 g eines öligen Produkts erhalten, das sich bei der Infrarotanalyse und Dünnschichtchromatographie als mit Ausgangsmaterial und Jodoform verunreinigt erweist. Die Substanz wird durch Entfernung der Trimethylsilylgruppe in der folgenden Weise gereinigt. Das Rohprodukt wird in 350 ml Essigsäure/Tetrahydrofuran/Wasser (4:2:1) durch 5 Minuten langes Rühren bei Zimmertemperatur gelöst. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und das hinterbleibende öl, das hauptsächlich 1-Iod-3-hydroxy-4,4-trimethylen-1-trans-octen enthält, wird auf eine 5 cm Säule aus 1200 g Kieselgel (Woelm) aufgebracht. Die Säule wird mit Benzol entwickelt, in Teile von 2,5 cm zerschnitten, und jedes Teil wird mit Chloroform eluiert. Durch Vereinigung der entsprechenden Fraktionen werden 300 mg Iodmethan, 2,8 g 4,4-Trimethylen-1-octin-3-ol und 11,6 g 1-Iod-3-hydroxy-4,4-trimethylen-1-trans-octen erhalten. Durch Silylierung dieses Stoffs in der oben beschriebenen Weise und Destillation des hinterbleibenden Öls werden 13 g reines Produkt vom Kpο (0,2 mm) =83 bis 84 0C erhalten.
Beispiel 14
Herstellung von 1-Iod-4,4-tetramethylen-3-trimethylsilyloxy-1-trans-octen
Durch Behandlung von 4,4-Tetramethylen-3-trimethylsilyloxy-1 ■ octin (Beispiel 10) in der in Beispiel 13 beschriebenen Arbeitsweise wird das in der Überschrift genannte Produkt erhalten.
809841 /0798
Beispiele 15 - 20
Durch Behandlung des Lithiumsalzes von Ethylcyclobutancarboxylat mit den in Tabelle 1 angegebenen Alkylhalogeniden nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden die in der Tabelle angegebenen 2,2-Trimethylenester erhalten.
809841/0798
Beispiel 1
Beispiel
15
16
17
ca
ο
<£>
co		 18
19
ο 20
CO
00
Alky!halogenid
Propyliodid Amyliodid Hexyliodid Benzyliodid
2-Cyclopentyl-i ethylbromid
1-Chlor-2-butin gebildeter 2,2-Trimethylenester
Ethyl-2,2-trimethylenpentanoat Ethyl-2,2-trimethylenheptanoat Ethyl-2,2-trimethylenoctanoat Ethyl-2,2-trimethylen-3-phenylpropionat
Ethyl-2,2-trimethylen-4-cyclopentylbutyrat Ethyl-2,2-trimethylen-4-hexinoat
- 66
OO
CjO
CD
cn
- 91 -
Beispiele 21 - 27
Durch Reduktion der in der folgenden Tabelle 2 aufgeführten Ester mit Diisobutylaluminiurnhydrid nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise werden die gleichfalls in der Tabelle aufgeführten Alkohole erhalten.
90 9 8 Λ 1/0798
Tabelle 2
Beispiel Ester nach Beispiel
21 15
22 16
23 17
24 18
25 19
26 20
27 55
gebildeter Alkohol
2,2-Trimethylenpentan-1-öl
2,2-Triraethylenheptan-1-öl
2,2-Trimethylenoctan-1-öl
2,2-Trimethylen-3-phenylpropan-1-öl 2,2-Trimethylen-4-cyclopentylbutan-1-öl 2,2-Trimethylen-4-hexin-1-öl
2,2-Trimethylen-4-cis-hexen-1-öl '
OO
OO 6*3 O
cn
440
- 6-9 -
Beispiele 28 - 34
Durch Oxidation der in Tabelle 3 aufgeführten Alkohole mit Chromtrioxid-Pyridin-Komplex nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise werden die entsprechenden gleichfalls in der Tabelle aufgeführten Aldehyde erhalten.
80984 1/0798
Tabelle 3
gebildeter 2,2-Trimethylenaldehyd
2,2-Trimethylenvaleraldehyd
2,2-Trimethylenheptaldehyd
a> 30 23 2,2-Trimethylenoctaldehyd
2,2-Trimethylen-3-phenylpropionylaldehyd oo
2,2-Trimethylen-4-cyclopentylbutyraldehyd
ο 33 26 2,2-Trimethylenhex-4-in-1-al
co 34 27 2,2-Trimethylen-4-cis-hexen-1-al
Beispiel Alkohol nach Beispiel
28 21
29 22
30 23
31 24
32 25
33 26
34 27
- ΤΛ -
Beispiele 35-41
Durch Umsetzung der in Tabelle 4 aufgeführten Aldehyde mit Lithiumacetylid-Ethylendiamin-Komplex nach der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise werden die in der Tabelle aufgeführten Hydroxyacetylene erhalten.
8098 4 1/0798
Tabelle
Beispiel
35
36
37
80984' 38
39
40
•^»
ο 		41
co
0»
Aldehyd nach Beispiel
28 29
30 31 32
33
34 gebildetes Hydroxyacetylen
4,4-Trimethylen-1-heptin-3-ol
4,4-Trimethylen-1-nonin-3-ol
4,4-Trimethylen-1-decin-3-ol
4 ,4-Triinethylen-5-phenyl-1 -pentin-3-ol 4,4-Trimethylen-6-cyclopentyl-1-hexin-3-ol 4,4-Trimethylen-1,6-octadiin-3-ol
4,4-Trimethylen-4-cis-hexen-3-ol a.
- 72 -,
OO
co co "O cn
44W
Beispiele 42 - 48
Durch Umsetzung der in der Tabelle 5 aufgeführten Alkohole mit Chlortrimethylsxlan nach der in Beispiel 9 beschriebenen Arbeitsweise werden die entsprechenden in der Tabelle aufgeführten Trimethylsilyloxyacetylene erhalten.
809841 /0798
Beispxel
42
43
44
809841 45
46
/0798 47
48
Tabelle 5 Alkohol nach Beispiel gebildetes Trimethyisilyloxyacetylen
35 4,4-Trimethylen-3-trimethylsilyloxy-1-heptin
36 4,4-Trimethylen-3-trimethylsilyloxy-1-nonin
37 4 , 4-Trimethylen-3--triinethylsilyloxy-1-decin
38 4,4-Trimethylen-3-trimethylsilyloxy-5-phenyl-
1-pentin
39 4,4-Trimethylen-3-trimethylsilyloxy-6-cyclo- ^.
pentyl-1-hexin ^i
40 4^-Trimethylen-S-trimethylsilyloxy-i,6-octadiin
41 4,4-Triπlethylen-3-trimethylsilyloxy-4-cis-
octen-1-in
OO
co co
-74- S
Be ispiele 49 - 54
Nach der in Beispiel 13 beschriebenen Arbeitsweise werden die in der folgenden Tabelle 6 aufgeführten Acetylene mit Disiamylboran, das in situ aus Natriumborhydrid und 2-Methyl-2-buten
hergestellt wird, umgesetzt, und anschließend wird das so gebildete Organoboran mit Trimethylaminoxid oxidiert, worauf
das Produkt mit Iod und Natriumhydroxid behandelt wird. Auf
diese Weise werden die in der Tabelle aufgeführten Trimethylsilyliodvinylcarbinole erhalten.
809841/0798
T a b e 1 1 e
Bexspxel
49
50
78608 51
52
σ 53
798 54
Acetylen nach Beispiel 42 43 44 45 46 47 gebildeter Trxmethylsilylvxnylcarbinol
1-Iod-4,4-trimethylen-3-trimethylsilyloxy-1-transhepten
1-Iod-4,4-trimethylen-3-trimethylsilyloxy-1-transnonen
1-Iod-4,4-trimethylen-3-trimethylsilyloxy-1 -transdecen
1-Iod-4,4-trimethylen-3-trxmethylsilyloxy-5-phenyl-1-trans-penten
1-Iod-4,4-trimethylen-3-trimethylsilyloxy-6-cyclo- >, pentenyl-1-trans-hexen «p
1-Iod-4,4-trimethylen-3-trimethylsilyloxy-1-transocten-6-in
CX>
OO OJ
O cn
'- 76 -
AAS
-Vl-
Beispiel 55 Herstellung von Ethyl~2,2-trimethylen-4-cis-hexenoat
Eine Lösung von 5 g Ethyl-2,2-trimethylen-4-hexinoat (Beispiel 20) in 40 ml trockenem Pyridin wird in einer Vorrichtung nach Parr unter Verwendung von 600 mg 5 % Palladium-auf-Bariumsulfat hydriert. Nach 1 Stunde ist die Wasserstoffaufnahme vollständig, und die Lösung wird durch eine Filterhilfe (Celite) filtriert. Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft, wodurch 4 g des Produkts als öl erhalten werden.
Beispiel 56 Herstellung von 3-Tetrahydropyranyloxy-i-propin
Zu einer Lösung von 112 g (2,0 Mol) 3-Hydroxy-1-propin und 260 g (3,0 Mol) Dihydropyran in 1,20 Liter Methylenchlorid, die in einem Eisbad auf 0 0C gekühlt wird, wird eine Lösung von 20 mg p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Methylenchlorid tropfenweise gegeben. Die Reaktionsmischung wird 1/2 Stunde bei 0 0C und 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird sie in 200 ml einer 5-prozentigen Lösung von Natriumbicarbonat gegossen, die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase wird mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit 100 ml einer Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum (12 mm) bei 45 0C eingedampft, wodurch 300 g eines Rohprodukts erhalten werden, das durch fraktionierte Destillation gereinigt wird. Es werden 250 g (89 %) einer Flüssigkeit vom Kp. (14 mm) = 71 bis 73 0C erhalten.
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-IG-
Beispiel 57 Herstellung von 3-Tetrahydropyranyloxy-i-trimethylsilyl-i-propin
Zu einer Lösung von 125 g (0,89 Mol) 3-Tetrahydropyranyloxy-1-propin (Beispiel 56) in 450 ml Ether von -20 0C werden unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise 45 ml (0,89 Mol) 2,0n n-Butyllithium in Hexan innerhalb von 1 Stunde gegeben. Nach Zugabe von 150 ml trockenem Ether wird die Mischung 30 Minuten bei -20 0C gerührt, worauf eine Lösung von 98 g (0,89 Mol) Trimethylchlorsilan in 73 ml Ether tropfenweise zugegeben wird. Das Rühren wird noch 30 Minuten bei -20 0C und 18 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird erneut auf -20 0C abgekühlt, worauf tropfenweise eine Lösung von 90 ml Essigsäure in 300 ml Ether und dann 90 ml Wasser zugegeben werden. Anschließend wird mit 500 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 300 ml einer 5-prozentigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 500 ml einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum (12 mm) bei 40 0C eingedampft. Das Rohprodukt wird fraktioniert destilliert und ergibt 120 g eines Öls vom Kp. (18 mm) =120 bis 125 0C.
Beispiel 58
Herstellung von d,l-erythro-3-Tetrahydropyranyloxy-4-hydroxyi-trimethylsilyl-1-octin
Zu einer Lösung von 62 ml (124 mMol) 2,0m n-Butyllithium in Hexan und 50 ml trockenem Tetrahydrofuran von -78 0C wird unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise eine Lösung von 24 g (113 mMol) 3-Tetrahydropyranyloxy-i-trimethylsilyl-1-propin (Beispiel 57) in 35 ml Tetrahydrofuran gegeben.
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42©
-TS-
Die rote Lösung wird 1 Stunde bei -78 0C gerührt, worauf eine frisch hergestellte Lösung von 135 rnMol. Zinkiodid in 125 ml Tetrahydrofuran (F. Mercier, R. Epsztein, and S. Holand, Bull. Soc. Chim. France, Bd. 2, S. 690, 1972) bei -78 0C tropfenweise zugegeben wird, bis die Mischung gelb wird. Nach weiterem 1-stündigem Rühren bei -78 0C wird eine Lösung von 21 g (250 mMol) n-Valeraldehyd in 35 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -78 0C und 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0 0C wird eine Lösung von 12 ml Essigsäure in 65 ml Ether tropfenweise zugegeben, worauf 75 ml Eiswasser zugesetzt werden. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die wäßrige Phase wird zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bis die letzte Waschflüssigkeit alkalisch ist, und dann mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 40 g eines gelben Öls erhalten werden. Das Rohprodukt kann an einer trockenen Säule aus Aluminiumoxid durch Elution mit Chloroform gereinigt werden. IR: 3550 (OH), 2200 [C=C)1 840, 750 /(CH3) 3Si1/, cm"1.
Beispiel 59
Herstellung von d,l-erythro-3,4-Dihydroxy-i-trimethylsilyl-i-octin
Eine Lösung von 19,6 g (0,066 Mol) d,l-erythro-3-Tetrahydropyranyloxy-4-hydroxy-1-trimethylsilyl-1-octin (Beispiel 58) in 55,5 ml Ethanol, 22,2 ml Essigsäure und 22,2 ml Wasser wird 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die abgekühlte Mischung wird zur Trockne eingedampft und dann zweimal mit Benzol eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan aufgenommen, dreimal mit gesättigter Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 17,0 g Rohprodukt erhalten werden. IR: 3500-3400, breit (2-OH).
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- 80 -
Beispiel 60
Herstellung von d,l-erythro-3,4-Isoopropylidendioxy-i-trimethylsilyl-1-octin
Zu einer Lösung von 17,0 g (79,5 mMol) rohem d,l-eryhtro-15,16-Dihydroxy-1-trimethylsilyl-1-octin (Beispiel 59) in 33,6 ml 2,2-Dimethoxypropan von 0 0C werden unter Rühren 0,05 ml einer 60-prozentigen Perchlorsäure gegeben. Nach 30 Minuten bei Zimmertemperatur wird die Mischung mit 50 ml Hexan und 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Die Hexanphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 90,0 g Rohprodukt erhalten werden.
Beispiel 61 Herstellung von d,l-erythro-3,4-Isopropylidendioxy-i-octin
Eine Mischung aus 19,0 g (75 mMol) rohem d,l-erythro-3,4-Isopropylidendioxy-1-trimethylsilyl-1-octin (Beispiel 60), 95 ml Methanol und 3,0 g Kaliumcarbonat wird 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird abgekühlt und bei 50 0C und 13 mm eingedampft, in 250 ml Benzol aufgenommen und mit 100 ml Wasser gewaschen. Das Wasser wird mit Salz gesättigt, die organische Phase wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf eingedampft wird, wodurch 12 g Rohprodukt erhalten werden. Durch fraktionierte Destillation werden 7,0 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farbloses öl vom Kp. (13 mm) =103 bis 106 0C erhalten.
IR: 3300 scharf (H-C=C), 2100, (C=C), 780 (erythro-Konfiguration) cm
nmr: delta CDCl-; 4,75 (dd„, 1, C=C-CH-CH, J=2Hz, J=5Hz),
4,10 (m, 1, C=C-CH-CH-CH2), 2,5 (d, 1, H-C=C-CH), 1,9-1,2 (m, 14, Alkyl), 0,90 (m, 3H, CH2CH3).
809S41/0798
Beispiel 62
Herstellung von d,l-erythro-1-Iod-3,4-isopropylidendioxy-trans-1-octen
Zu einer Aufschlämmung von 0,852 g (0,023 Mol) Natriumborhydrid und 4,21 g (0,060 Mol) 2-Methyl-2-buten in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran von 0 0C werden unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren tropfenweise 4,26 g (0,030 Mol) Bortrifluorid-Etherat-Komplex gegeben. Nach tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 2,73 g (0,015 Mol) d,l-erythro-3,4-Isopropylidendioxy-1-octin (Beispiel 61) in 5 ml Tetrahydrofuran wird das Eisbad entfernt, und die Mischung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird sie wieder auf 0 0C abgekühlt und anteilsweise in 30 Minuten mit 2,88 g (0,105 Mol) trockenem Trimethylaminoxid versetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Mischung gleichzeitig mit einer Lösung von 2,13 g Iod in 53 ml Tetrahydrofuran von 0 0C in 766 ml einer 15-prozentigen Lösung von Natriumhydroxid in Wasser von 0 0C gegossen, und das Ganze wird 45 Minuten bei 0 0C kräftig gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wäßrige Phase wird zweimal mit Ether extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten werden mit einer 5-prozentigen Natriumthiosulfatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an einer trockenen Säule aus Kieselgel chromatographiert und mit Chloroform eluiert, wodurch 1,2 g (25 %) eines gelben Öls erhalten v/erden.
H -1 IR: 1599 scharf, 945 (C=C), cm .
809841/0798
Beispiel 63
Herstellung von d,l-erythro-3-Tetrahydropyranyloxy-4-acetyloxy-1-trimethylsilyl-i-octin
Eine Lösung von 3,0 g (13,2 inMol) d,l-erythro-3-Tetrahydropyranyloxy-4-hydroxy-1-triraethylsilyl-1-octin wird 15 Stunden mit 3 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Pyridin auf 100 0C erwärmt. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft, in Ether gelöst, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, und die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 2,5 g der in der Überschrift genannten Verbindung als öl erhalten werden.
IR: 2200 (C=C), 1730 (C=O), 830, 760 /(CH3) 3 Si./, cm"1.
Beispiel 64
Herstellung von d,l~erythro-3-Hydroxy-4-acetyloxy-1-trimethylsilyl-1-octin
Nach der in Beispiel 59 beschriebenen Arbeitsweise werden 2,5 g (7,4 mMol) d,l-erythro-3-Tetrahydropyranyloxy-4-acetyloxy-1-trimethylsilyl-1-octin (Beispiel 63) in einer Lösung von Ethanol, Essigsäure und Wasser 3 Stunden auf 100 0C erwärmt. Nach dem Aufarbeiten wird das Rohprodukt an einer trockenen Kieselgelsäule chromatographiert und mit Chloroform eluiert, wodurch 1,0g eines gelben Öls erhalten werden.
IR: 3500 (OH), 1730 (C=O), cm"1.
09841/0^9
Beispiel 65
Herstellung von d,l-erythro-3-p-Toluolsulfonyloxy-4-acetyloxyi-trimethylsilyl-1-Qctin
Zu einer Lösung von 7, 5 g (41 raMol) d,l-erythro-3-Hydroxy-4-acetyloxy-1-trimethylsilyl-i-octin (Beispiel 64) in 41 ml trockenem Pyridin werden 11,Og (58 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid gegeben, und die erhaltene Lösung wird 15 Stunden bei 25 0C gerührt. Die Mischung wird dann 1 Stunde auf 40 0C erwärmt und nach dem Abkühlen zwischen 500 ml Diethylether und 100 ml 1,0n Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wird . dreimal mit je 100 ml 1,On Salzsäure und einmal mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein öl erhalten wird. Das Rohprodukt wird an einer trockenen Säule aus Kieselgel gereinigt und mit Chloroform eluiert, wodurch ein gelbes öl erhalten wird.
IR: 1730 (C=O), 1595 (aromatisch) cm""1.
Beispiel 66
Herstellung von
d,l-threo-3-Hydroxy-4-acetyloxy—1-trimethylsilyl-i-octin
Eine Mischung von 15,5 g (39,0 mMol) d,l-eryhtro-3-p-Toluolsulfonyloxy-4-acetyloxy-1-trimethylsilyl-1-octin (Beispiel 65), 5,0 g Calciumcarbonat, 25 ml Wasser und 250 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren 4 Tage zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen werden 100 ml Wasser zugegeben, und die organische Phase wird abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Ether extrahiert, -und die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt
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wird an einer trockenen Säule aus Kieselgel chromatographiert und mit Chloroform eluiert, wodurch 7,0 g eines Öls erhalten werden.
IR: 3500, (OH), cm"1.
Beispiel 67 Herstellung von d,l-threo-3,4-Dihydroxy-1-octin
Eine Lösung von 7,0 g (28 mMol) d,l-threo-3-Hydroxy-4-acetyloxy-1-trimethylsilyl-i-octin (Beispiel 66) in 50 ml Methanol wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 6,3 g (112 mMol) Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser gerührt. Die Mischung wird zweimal mit Hexan extrahiert, und der Extrakt wird mit 0„5m Salzsäure und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wird die in der Überschrift genannte Verbindung als gelbes öl erhalten.
IRs 2500 breit (2-OH), cm"1.
Beispiel 68 Herstellung von d,l-threo-3,4-Isopropylidendioxy-i-octin
Nach der in Beispiel 60 beschriebenen Arbeitsweise wird eine Lösung von d?l-threo-3,4-Dihydroxy-1-octin (Beispiel 67) in Dimethoxypropan mit 60-prozentiger Perchlorsäure behandelt, und die fraktionierte Destillation (12 mm) ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses öl, das als Verunreinigung 15 % d,l-erythro-3,4-Isopropylidendioxy-1-octin (Beispiel 60) enthält.
41/07
- 86 -
IR: 810 (threo-Konfiguration).
nmr: CDCl-; 4,2 (dd, 1, -C^C-CH-, J = 2Hz, 6 Hz), 4,1-3,9 TMS
(m, 1, -C=C-CH-CH-CH2-), 2,5 (d, 1, H-C^C-, J = 2Hz),
1,9-1,2 (m, 14, Alkyl), 0,90 (m, 3H, CH0-CH-,). Beispiel
Herstellung von d,l-threo-1-Jod-3,4-isopropylidendioxy-trans-1-octen
Nach der in Beispiel 62 beschriebenen Arbeitsweise wird d,lthreo-3,4-Isopropylidendioxy-trans-1-octin (Beispiel 68) nacheinander mit Disiamylboran, Trimethylaminoxid, Iod und Natriumhydroxid umgesetzt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten wird.
Beispiel
Herstellung von d,l-erythro-3-Tetrahydropyranyloxy-4-hydroxy-1-octin
Alkalische Hydrolyse von d,l-erythro-3-Tetrahydropyranyloxy-4-hydroxy-i-trimethylsilyl-1-octin (Beispiel 58) nach der Arbeitsweise von Beispiel 61 ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung.
809841/0798
- 86 -
Beispiel 71
Herstellung von d,l-erythro-3-Tetrahydropyranyloxy-4-methoxy-1-octin
Zu einer Aufschlämmung von 6,0 g (150 mMol) einer 60-prozentigen Dispersion von Natriumhydrid und 96 g Iodmethan in öl werden unter Rühren und unter einer Argonatmosphäre 700 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird unter Rühren auf -20 0C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 30 g (133 mMol·) d,l-erythro-3-Tetrahydropyranyloxy-4-hydroxy-1-octin (Beispiel 70) versetzt, worauf 0,1 ml Methanol zugegeben wird. Die Mischung wird nach 24-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur mit 10 ml Methanol versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen, dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch fraktionierte Destillation gereinigt, wodurch 16,3 g eines farblosen Öls vom Kp. (12 mm) = 137 bis 140 0C erhalten werden.
Beispiel 72
Herstellung von d„l-erythro-3-Tetrahydropyranyloxy-4-methoxy-1-iod-trans-1 -octen
Nach der in Beispiel 62 beschriebenen Arbeitsweise werden 1,20 g (5,0 mMol) d,l-erythro-3-Tetrahydropyranyloxy-4-methoxy-1-octin (Beispiel 71) nacheinander mit Disiamylbroran, Trimethylaminoxid, Iod und Natriumhydroxid behandelt. Durch Chromatographie an einer trockenen Kieselgelsäule und Elution mit Chloroform werden 0,8O g (40 %) der in der Überschrift genannten Verbindung als öl erhalten.
01141
nmr: delta CDCl,; 7,9-6,1 (m, 2, HC=CH), 4,9-4,6 (2m, 2,
TMS
C=C-CH, OCH-O), 4,3-4,0 (m, 1, C=C-CH-CH-CH2), 3,9-3,0
(m, 6, CH2-O-CH, OCH3), 1,8-1,2 (in, 12H, Alkyl), 0,9 (m, 3, -CH,).
Beispiel 73
Herstellung von d,l-erythro-3-Hydroxy-4-methoxy-1-iod-trans-1-octen
Eine Lösung von 3,10 g (8,24 mMol) d,l-erythro-3-Tetrahydropyranyloxy-4-methoxy-1-iod-trans-1-octen (Beispiel 72) in 60 ml Essigsäure, 30 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Wasser wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird sie unter einem Hochvakuum von 1 ,O liun bei 70 0C und dreimal mit 40 ml Toluol eingedampft, wodurch das Rohprodukt als ein öl erhalten wird.
Beispiel 74
Herstellung von d, l-erythro-3-Trimethylsilyloxy-4-:methoxy-1 -iod-trans-1 -octen
Zu einer Lösung von 3,0 g (10,2 mMol) d,l-erythro-3-Hydroxy-4-methoxy-1-iod-trans-1-octen (Beispiel 73) in 11,0 ml trockenem Dimethylformamid und 1,90 g (28,0 mMol) Imidazol von 0 0C werden tropfenweise unter Rühren 1,35 g (12,5 mMol) Trimethy1-silylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann wird es in eine Mischung aus 100 ml Hexan und 25 ml Wasser gegossen und in seine Phasen zerlegt. Die organische Schicht wird zweimal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten Natrxumchlorxdlösung gewaschen,
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über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch fraktionierte Destillation gereinigt, wodurch 2,0 g eines farblosen Öls vom Kp. (0,3 mm) = 82 bis 83 0C erhalten werden.
H -1
IR: 1602 scharf (C=C), 840, 750 breit / (CH-,) .,Si-/, cm .
H -33-
Beispiel 75 Herstellung von d,l-erythro-1-Iod-3,4-dihydroxy-trans-i-octen
Eine Lösung von 1,40 g (4,50 mMol) d,l-eryhtro-1-Jod-3,4-isopropylidendioxy-trans-1.-octen (Beispiel 62) in 30 ml Essigsäure, 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser wird unter Rühren 5 Stunden auf 50 0C erwärmt. Dann wird sie bei 40 0C unter Hochvakuum (1,0 mm) und zweimal mit 50 ml Benzol eingedampft. Die Kristallisation aus 10 ml Chloroform bei 0 0C ergibt 700 mg der in der Überschrift genannten Verbindung in Form weißer Kristalle.
Beispiel 76
Herstellung von d,l-erythro-1-Jod-3,4-bis-trimethylsilyloxy-trans-1-octen
Zu einer Lösung von 700 mg (2,40 mMol) d,l-erythro-1-Iod-3,4-dihydroxy-trans-1-octen (Beispiel 75) und 800 mg (12,0 mMol) Imidazo! in 10 ml trockenem Dimethylformamid von 0 0C werden tropfenweise 1,20 g (11,0 mMol) Trimethylchlorsilan gegeben. Nach Entfernung des Eisbads wird die Mischung 5 Stunden bei 50 0C gerührt. Dann wird sie abgekühlt, mit 50 ml Hexan und 50 ml Wasser geschüttelt und in ihre Phasen getrennt. Die organische Schicht wird mit 15 ml 0,5m Salzsäure, 15 ml einer gesättigten Natrxumbxcarbonatlösung gewaschen, über
809841/0798
430
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird fraktioniert destilliert und ergibt 250 mg eines farblosen Öls vom Kp. (0,40 mm) = 90 bis 92 0C.
Beispiel 77
Herstellung von d/l-erythro-3-Trimethylsilyloxy-4-ethoxy-1-iod-trans-1-octen
Die Ethylierung von d,l-erythro-3-Tetrahydropyranyloxy-4-hydroxy-1-octin nach der in Beispiel 71 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung von Iodethan während 22 Stunden liefert das entsprechende d7l-erythro-3-Tetrahydropyranyloxy-4-ethoxy-1-octin. Dieses Zwischenprodukt wird durch aufeinanderfolgende Behandlung mit Disiamylboran, Trimethylaminoxid, Iod und Natriumhydroxidlösung nach der in Beispiel 72 beschriebenen Arbeitsweise in d,l-erythro-3-Tetrahydropyranyloxy-4-ethoxy-1-iod-trans-1-octen übergeführt. Säurehydrolyse nach der in Beispiel 18 beschriebenen Arbeitsweise zu d,l-erythro-3-Hydroxy-4-ethoxy-1-iod-trans-1-octen und anschließende Behandlung mit Chlortrimethylsilan und Imidazol in Dimethylformamid nach der in Beispiel 74 beschriebenen Arbeitsweise und Destillation liefert die in der Überschrift genannte Verbindung.
Beispiele 78 - 82
Nach den in Beispiel 58 beschriebenen Methoden führt die Umsetzung von i-Trimethylsilyl-3-tetrahydropyranyloxy-ipropin mit n-Butyllithium und anschließende Behandlung mit den in Tabelle 7 aufgeführten Aldehyden zu den gleichfalls in der Tabelle angegebenen d^-erythro-i-Trimethylsilyl-S-tetrahydropyranyloxy-4-hydroxy-1-alkinen.
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TABELLE 7
Beispiel Aldehyd n-ßuanal I
gebildetes d,1-erythro-3-Τetrahydropyranyloxy-
-4-hydroxy-l-trimethylsilyl-l-alkin·
78 n-Eexanal d^-erythro-l-Trimethylsilyl-S-tetrahydropyranyloxy-^-
-hydroxy-1-heptiη
co
O
co		 79 n-Heptanal d,1-erythro-1-ΤrimethyIsilyl~3-tetrahydropyranylöxy-4-
-hydroxy-1-nonin·
ay
■ε- 		80 4-Methyl-n-pentanal d, l-erythro-l-T.rimethylsilyl-S-tetrahydropyranyloxy-^-
-hydroxy-1-decin
/07S 81 2-trans-n-P entenal d, l-erythro-l-T.rimethylsilyl-3-tetrahydropyranyloxy~4-
-hydroxy-7-methyl-l-octin
QO 82 d,1-erythro-1-ΤrimethyIsily1-3-tetrahydropyranyloxy-4-
-hydroxy-5-trans-en-l-octin
λ 321
Beispiele 83 - 87
Hydrolyse der 3-Tetrahydropyranyloxygruppe der d,l-erythro-1-Trimethylsilyl-3-tetrahydropyranyloxy-4-hydroxy-1-alkine in Tabelle 8 nach der in Beispiel 59 beschriebenen Arbeitsweise, anschließende überführung der gebildeten d,l-erythro-1-Trimethylsilyl-3/4-dihydroxy-1-alkine in die entsprechenden d,1-erythro-1-Trimethylsilyl-3,4-isopropylidendioxy-1-alkine durch Behandlung mit Dimethoxypropan in Gegenwart von Perchlorsäure nach der in Beispiel 60 beschriebenen Arbeitsweise, anschließende Sxlylgruppenentfernung zu den entsprechenden d,l-erythro-3,4-Isopropylidendioxy-1-alkinen nach der in Beispiel 61 beschriebenen Arbeitsweise und anschließende Behandlung mit Disiamylboran, Trimethylaminoxid, Iod und Natriumhydroxidlösung nach der in Beispiel 62 beschriebenen Arbeitsweise führt zur Bildung der in Tabelle 8 aufgeführten d,1-erythro-1-Iod-3,4-isopropylidendioxy-trans-i-alkene.
809841/0798
TABELLE
-J in co
Beispiel
Example		 d,1-erythro-l-Trimethyl-
silyl-3-tetrahydropyranyloxy-4-
-hydroxy-1-alkin nach Beispiel		 qebildetesd»l~erythro~l~I°d—3,4-iso-
propyliden.^dioxy-trans-1-aiken
83
84
85
86
87		 78
79
80
81
82		 d,1-erythro-l-Iod —3,4-isopropyli-
den^dioxy-trans-1-hepten
d,l-erythro-l-Iod ~3,4-isopropyli-
denwdioxy-trans-l-nonen
d,l-erythro-l-Iod —3,4-isopropyli-
den_.dioxy-trans-l-decen
d,1-erythro-l-Iod —3,4-isopropyli-
den^dioxy-7-methyl-trans-l-octen
d, 1-erythro-l-I od·-— 3, 4-isopropyli-
den._dioxy-trans , trans-1, 5-octadien
OO GO CD
Beispiele 88-92
Acetylierung der 4-Hydroxygruppe von dfl-erythro-i-Trimethylsilyl-3-tetrahydropyranyloxy-4-hydroxy-1-alkinen (in Tabelle 9 aufgeführt) nach der in Beispiel 63 beschriebenen Arbeitsweise, anschließende Hydrolyse der gebildeten d,l-erythro-1-Trimethylsilyl-3-tetrahydropyranyloxy-4-acetyloxy-1-alkine zu den entsprechenden d,l-erythro-1-Trimethyisilyl~3-hydroxy~4-acetyloxy-1-alkinen nach der in Beispiel 65 beschriebenen Arbeitsweise, anschließende Epimerisierung zu d,l-threo-1-Trimethylsilyl-3-hydroxy-4-acetyloxy-1-alkinen nach der in Beispiel beschriebenen Arbeitsweise, anschließende Hydrolyse nach der in Beispiel 67 beschriebenen Arbeitsweise zu den d,l-threo-3,4-Dihydroxy-1-alkinen, Umwandlung zu den entsprechenden d,l-threo-3,4-Isopropylidendioxy-1-alkinen durch Behandlung mit Dimethoxypropan in Gegenwart von Perchlorsäure nach der in Beispiel 68 beschriebenen Arbeitsweise und anschließende Behandlung mit Disiamylboran, Trimethylaminoxid, Iod und Natriumhydroxidlösung nach der in Beispiel 62 beschriebenen Arbeitsweise führt zu den in Tabelle 9 angegebenen gebildeten d,l-threo-3,4-Isopropylidendioxy-trans-1-alkenen.
8 0 9 8 4 1 /0798
TABELLE 9
Beispiel d, l-erythro-l-T.r imethyl-
silyl-3-tetrahydropyranyloxy-4-
-hydroxy-1-alkin nach Beispiel		 gebildetes d, 1-threo-l-Jod· —3, 4-iso-
propylideriv^dioxy-trans-l-alken
88
89
90
91
92		 78
79
80
81
82		 d,1-threo-l-iod —3,4-isopropyliden^dioxy-
~trans-l-hepten
d,1-threo-l-Iod—3,4-isopropyliden .dioxy-
-trans-1-nonen
d, 1-threo-l-I.od —3 ,4-isopropylideru_dioxy-
-trans-1-decen
d,1-threo-l-iod —3,4-isopropylidenwdioxy-
-trans-1,7-methyl-l-octen
är 1-threo-l-iod —3 , 4-isopropyliden_.dioxy-
-trans-1,5-trans-l-octadien
■co co
- 95 -
Beispiel 93 Herstellung von 1-Octin-4-ol
Eine Suspension von 24,3 g (1,0 Mol) Magnesium in 90 ml trockenem Ether wird bei Zimmertemperatur unter Stickstoff mit 100 mg Mercurichlorid gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 2 ml Propargylbromid eingeleitet und durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 119,5 g (1,0 Mol) Propargylbromid und 107,7 g (1,25 Mol) Valeraldehyd in 300 ml trockenem Ether aufrechterhalten. Anfänglich ist die Umsetzung sehr heftig und wird nur durch Kühlen in einem Eisbad bei 30 0C gehalten, aber nach Zugabe von etwa 1 Drittel der etherisehen Lösung kann es notwendig sein, die Mischung zum Sieden unter Rückfluß zu erwärmen, um die Umsetzung aufrechtzuerhalen. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, bis der größte Teil des Magnesiums gelöst ist (mehrere Stunden), worauf die Reaktionsmxschung von überschüssigem Magnesium zu 1500 ml einer eiskalten Ammoniumchloridlösung unter Rühren abgegossen wird. Die Etherschicht wird abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird dreimal mit je 300 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mit gesättigter Natrxumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Verdampfen des Ethers im Vakuum werden etwa 115 g eines gelben Öls erhalten, das bei 18 mm durch eine 15 cm Vigreaux-Kolonne destilliert wird. Die bei 81 bis 82 0C siedende Fraktion wird aufgefangen (36 g), und die höher und niedriger siedenden Destillate können zur Gewinnung von weiterem Produkt erneut destilliert werden. Das Infrarotspektrum zeigt höchstens eine Spur Allen (5.1 ) und die Gasflüssigkeitsverteilungschromatographie zeigt eine Reinheit von etwa 98 % für die Hauptfraktion an.
809841 /0798
Beispiele 94 - 97
Die in Tabelle 1O aufgeführten 1-Alkin-4-ole werden durch Umsetzung der gleichfalls in der Tabelle aufgeführten Aldehyde mit Propargylmagnesiumbromid nach der in Beispiel 93 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
Tabelle 10
Beispiel Aldehyd gebildetes 1-Alkin-4-öl
94 n-Hexaldehyd 1-Nonin-4-ol
95 n-Heptaldehyd 1-Deciri-4-ol
96 n-3utyraldehyd 1-Heptin-4-ol
97 3-cis-Hexenaldehyd* 4-Hydroxy-6-cis-en-1-
nonin
*M. Winter, HeIv. Chim. Acta, 46, 1792 (1963)
Beispiel 98 Herstellung von 4-Triphenylmethoxy-1-octin
Eine Mischung aus 10 g (0,08 Mol) 4-Hydroxy-1-octin /L. Crombie und A. G. Jacklin, J. Chem. Soc, 1632 (1957), sowie Beispiel 93/ und 30,75 g (0,09 Mol) Triphenylmethylbromid in 8 5 ml trockenem Pyridin wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Das abgekühlte Gemisch wird mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit eiskalter 2-prozentiger Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
809841 /0798
Die Säulenchromatographie des Rückstands an Florisil liefert ein öl; lambda max 3,01, 4,72 (Acetylenwasserstoff), 6,28, 9,65 und 14,25 μ (Triphenylmethoxygruppe).
Beispiel 99 Herstellung von 4-Triphenylmethoxy-1-hexin
Eine Lösung von 9,81 g (0,10 Mol) 4-Hydroxy-1-hexin und 33,5 g (0,12 Mol) Triphenylmethylchlorid in 100 ml trockenem Pyridin wird 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die abgekühlte Mischung wird mit Wasser versetzt und mit einer Mischung aus Hexan und Ether extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser und gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Säulenchromatographie des Rückstands an Florisil ergibt ein öl; lambda max 329Ο (Acetylenwasserstoff), 1600, 1030 und 705 cm"1 (Triphenylmthoxygruppe).
Beispiele 100 - 106
Die triphenylmethoxysubstxtuierten 1-Alkine in Tabelle 11 werden nach der in Beispiel 98 beschriebenen Arbeitsweise aus Triphenylmethylbromid und dem entsprechenden hydroxysubstituierten 1-Alkin hergestellt. Entsprechende Literaturstellen sind gleichfalls in der Tabelle angegeben.
809841/0798
TABELLE 11
Beispiel Literaturstelle für als Ausgangs
material verwendetes hydroxy-
substituiertes 1-Alkin		 gebildetes triphenylmethoxy
substitutiertes 1-Alkin,;
100
101
102
103
104
105
106		 Literaturstelle 1
Literaturstelle · 1
(Beispiel 96)
Literaturstelle 1
Literaturstelle 2
(Beispiel . 94)
Literaturstelle 3
(Beispiel 95)
Literaturstelle 4
Beispiel 97		 4-T.riphenylmethoxy-
-1-pentin
4-Triphenylmethoxy-
-1-heptin
4-Triphenylmethoxy-
-5-methyl-l-hexin·
4-Triphenylmethoxy-
-1-nonin
4-Triphanylmethoxy-
-1-decin
4-Triphenylmethoxy-
-5-ethyl-l-heptin
4-Triphenylmethoxy-
-6-cis-en -1-nonin
- 98 -
/mo
Literaturstellen:
1. G. Fontaine, et al., Bull. Soc. Chem. France, 1447 (1963).
2. S. Äbe und K. Sato, Bull. Soc. Chem. Japan, Bd. 29, S. 88 (1956); Chem. Abstr., Bd. 50, S. 13737 (1956).
3. L. Crombie und A. G. Jacklin, J. Chem. Soc, 1622 (1957);
4. Nobuharra, Akio, Chem. Abstr., Bd. 10, S. 3219 (1969).
Beispiel 107 Herstellung von i-Iod-4-triphenylmethoxy-trans-i-octen
Zu einer Suspension von 1,78 g (0,074 M) Natriumborhydrid in 200 ml trockenem Glyme (Dimethoxyethan) von -5 0C werden unter Stickstoff und unter Rühren 15,8 g (0,22 Mol) 2-Methyl-2-buten und 16,2 g (0,11 Mol) Bortrifluoridetherat gegeben, und die Mischung wird noch 2 Stunden bei -5 bis O0C gerührt. Zu der kalten. Lösung wird in 5 bis 10 Minuten eine Lösung von 37,5 g (0,10 Mol) 4-Trityloxy-1-octin (Beispiel 98) in 50 ml Glyme gegeben, worauf sich die Lösung in 1,5 Stunden auf 20 0C erwärmen gelassen wird. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 0C abgekühlt und innerhalb von 5 Minuten mit 30 g (0,4 Mol) trockenem Trimethylamin-N-oxid versetzt. Nach Entfernen des Kühlbads steigt die Temperatur auf 40 0C an, und die Mischung wird 1,5 Stunden bei 30 bis 40 0C gehalten. Die Suspension wird rasch in 1 Liter eiskalte 15-proζentige Natriumhydroxidlösung gegossen, wobei kräftig gerührt wird, und eine Lösung von 80 g Iod in 200 ml Tetrahydrofuran wird unmittelbar darauf zugegeben. Das Rühren wird noch 30 Minuten ohne weitere Kühlung fortgesetzt, und die organische Schicht wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird dreimal mit je 200 ml Ether extrahiert, und die
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- 100 -
vereinigten organischen Schichten werden nacheinander mit Wasser, 5-prozentiger Natriumthiosulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch 50 g eines gelben Öls erhalten werden. Das öl wird in Hexan gelöst, und die Hexanlösung wird nach dem Abgießen von einem gummiartigen Feststoff durch eine Säule aus 1500 g Aluminiumoxid mit einem Durchmesser von 5,1 cm mit weiterem Hexan geleitet. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden zu einem blaßgelben öl eingeengt (33 g), dessen nmr- und Infrarotspektren mit der Struktur des gewünschten Produkts übereinstimmen.
Beispiele 108 - 115
Durch Umsetzung der in Tabelle 12 aufgeführten triphenylmethoxysubstituierten 1-Alkine mit Disiamylboran, hergestellt in situ aus 2-Methyl-2-buten, Borbrifluorid und Natriumborhydrid, mit Trimethylamin-N-oxid und Natriumhydroxid und Jod, nach der in Beispiel 107 beschriebenen Arbeisweise werden die in der Tabelle gleichfalls aufgeführten triphenylmethoxysubstituierten 1-Iod-1-trans-alkene erhalten.
809841 /0798
Tabelle
triphenylmethoxysubstituiertes 1-A1-Beispiel kin nach Beispiel
108 99
109 100
110 101
111 102
112 103
113 104
114 105
115 106
gebildetes, 1-Iod-triphenylmethoxysubstituiertes 1-trans-Alken
1-Iod-4-triphenylmethoxy-1-transhexen
1-Iod-4-triphenylmethoxy-1-transpenten
1-Iod-4-triphenylrnethoxy-1 -transhepten
1-Iod~4-triphenylmethoxy-5-methyl-1-trans-hexen
1-Iod-4-triphenylmethoxy-1-transnonen
1-Iod-4-tripheny1-methoxy-1-transdecen
1-Iod-4-tripheny1-methoxy-5-ethyl-1-trans-hepten
1-Iod-4-triphenylmethoxy-i-trans-6-cis-nanadien
Beispiele
116 - 124
Die in Tabelle 13 aufgeführten Aldehyde oder Ketone werden nach der in Beispiel 93 beschriebenen Arbeitsweise in die gleichfalls darin angegebenen 1-Alkin-4-ole übergeführt.
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TABELLE
Beispiel Aldehyd oder Keton gebildetes · l-Alkin-4-ol
116 trans-2-Hexenal 4-Hydroxy-5-trans-nonen-l-in
117 2,2-Rimethylhexanal 5,5-Dimethyl-4-hydroxy-l-nonin
118 2,2-Dimethyl-4-trans-hexenal 5,5~Dimethyl-4-hydroxy-7-trans-
-nonen-1-in
119 2,2-Dimethylpentanal 5 f 5-Dimethyl-4-hydroxy-l-octin
120 2-Methylpentanal 5-Methyl-4-hydroxy-l-octin
121 2-Methylhexanal 5-Methyl-4-hydroxy-l-nonin
122 2-Hexanone 4-Hydroxy-4-methyl--1-OC tin
123 trans-3-Hexen-2-on a 4-Hydroxy-4-methy1-5-trans-
-octen-1-in
124 trans-2-Pentenal 4-Hydroxy-5-trans-octen-1-in
a G. Sturtz, Bull. Soc. Chim. Fr., 1967, 2477.
b R. I. Hoaglin und D. M. Hirsh, USrPS2,628,257? Chem» Abstr., Band 48, S. 1423e (1954).
- 102 -
- 103 -
Beispiel 125 Herstellung von 4-Methyl-4-trimethylsilyloxy-1-octin
Zu einer Lösung aus 75,4 g (0,537 Mol) 4-Hydroxy-4-methyl-1-octin (Beispiel 122), 104,9 g (1,54 Mol) Imidazol und 325 ml Dimethylformamid werden 65,2 g (O,60 Mol) Chlortrimethylsilan gegeben. Nach Stehenlassen über Nacht wird die Mischung in 800 ml Hexan gegossen. Die Mischung wird gründlich mit Wasser und dann mit Natriumbicarbonat- und Salzlösung gewaschen. Sie wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft, wodurch eine Flüssigkeit erhalten wird.
pmr-Spektrum, delta 1,26 (Singulett, 3, CH3), 1,92 (Triplett, 1, EC=), 2,30 (Dublett, 2, CH3).
Beispiele 126 - 129
Die in Tabelle 14 aufgeführten 1-Alkin-4-ole werden durch Umsetzung mit Chlortrimethylsilan nach der in Beispiel 125 beschriebenen Arbeitsweise in die gleichfalls in der Tabelle aufgeführten Trimethylsilylether übergeführt.
809841/0798
TABELLE 14
co ο co OO
α -j co cn
Beispiel l-Alkin-4-ol gebildeter Trimethylsilylether.
126
127
128
129		 5, S-D.imethyl-^-hydroxy-l-
-nonin . ( B. 117)
5,5-Dimethyl-4-hydroxy-7-
-trans-nonen-l-in { B. 118)
5,5-Dimethyl-4-hydroxy-l-
-octin ( B. 119)
4~Eydroxy-4-methyl-5-trans-
-octen-1-in ( B. 12 31		 5, 5-D imethyl-4-trimethylsilyloxy-l-non:i η
5, 5-DJinethyl-4-trimethylsilyloxy-7-trans·-
-nonen-1-i η
5,5-Dimethyl-4-trimethylsilyloxy-l-octi η
4-Methyl-4-trimethylsilyloxy-5-trans-
-octen-1-in
- 104 -
co
—1 OO OO CD
cn
Beispiel 130 Herstellung von 1-Iod-4-hydroxy-4-met.hyl-t:rans-1 -octen
Zu einer Lösung von 400 ml 0,5m bis(3-Methyl-2-butyl)-boran in Glyme, hergestellt aus Natriumborhydrid, 2-Methyl-2-buten und Bortrifluorxdetherat nach der in Beispiel 107 beschriebenen Arbeitsweise, werden 63,7 g (0,30 Mol) 4-Methyl-4-trimethylsiloxy-1-octin (Beispiel 125) bei -10 0C unter Rühren gegeben. Die Lösung wird 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, auf -10 0C abgekühlt und innerhalb von 30 Minuten unter Kühlen mit 158 g (2,1 Mol) festem Trimethylamxnoxxds versetzt. Die Mischung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter Rühren in eine eiskalte Lösung von 15-prozentigem wäßrigen Natriumhydroxid gegossen. Die Mischung wird unter Rühren unmittelbar danach mit einer Lösung von 426 g (1,68 Mol) Iod in 1100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 4 Stunden wird die Mischung mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumthxosulfatlösung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Extrakt wird eingeengt, und der Rückstand wird einer Chromatographie an Kieselgel mit Hexan unterworfen, wodurch ein öl erhalten wird.
pmr (CDCl3): delta 1,18 (Singulett, 4-CH3-Gruppe). Beispiele 131 - 134
Die in Tabelle 15 aufgeführten 4-trimethylsilyloxy-1-alkine werden nach der in Beispiel 130 beschriebenen Arbeitsweise in die gleichfalls in der Tabelle angegebenen 4-Hydroxy-1-iodtrans-1-octene übergeführt.
809841/0798
- 1-06 -
Tabelle Beispiel
4-Trimethylsilyloxy-1-octin nach Beispiel
gebildetes 4-Hydroxy-1-iodtrans-1-octen
131
126
1-Iod-5,5-dimethyl-4-hydroxy-trans-1-nonen
132
127
1-Iod-5,5-dimethyl-4-hydroxy-trans,trans-1,7-nonadien
133
128
1-Iod-5,5-dimethy1-4-hydroxy-trans-1-octen
134
129
1-Iod-4-methyl-4-hydroxytrans,trans-1,5-octadien
Beispiel
135
Herstellung von 1-Iod-4-methyl-4-trimethylsilyloxy-trans-1-octen
Zu einer Mischung aus 24,5 g (55,6 mMol) 1-Iod-4-hydroxy-4-methyltrans-1-octen (Beispiel 130), 13,6 g (200 mMol) Imidazol und 75 ml Dimethylformamid werden 10,9 g (100 mMol) Chlortrimethylsilan gegeben. Nach Stehenlassen über Nacht wird die Mischung in 250 ml Hexan gegossen. Sie wird gründlich mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. ' Nach der Entfernung des Lösungsmittels wird das Produkt destilliert, wodurch eine farblose Flüssigkeit vom Kp. (0,07 mm) =67,5 bis 68 0C erhalten wird.
8098A1 /07
- νδΐ -
Beispiele 136 - 139
Die in Tabelle 16 aufgeführten i-Iod-4-hydroxy-trans-i-alkene werden nach der in Beispiel 135 beschriebenen Arbeitsweise in die in der Tabelle aufgeführten Trimethylsxlylether übergeführt.
Tabelle 16
Beispiel 136
1-Iod-4-hydroxytrans-1-alken von Beispiel
131
Ether
1-Iod-5,5-dimethy1-4 ■ trimethylsilyloxytrans-1-nonen
137
132
1-Iod-5,5-dimethyl-4-trimethylsilyloxytrans,trans-1, 7-nonadien
138
133
1-Iod-5,5-dimethyl-4-trxmethy1s iIyloxytrans-1-octen
139
134
1 -IodM-methyl^-trimethylsilyloxy-trans, -trans-1,5-octadien
809841/0798
- 108 -
Beispiel 140 Herstellung von 4-Benzoyloxy-i-octin
Zu einer Lösung von 63 g (0,50 Mol) 1~0ctin-4-ol (Beispiel 93) in 500 ml Pyridin werden unter Rühren 77 g (0,55 Mol) Benzoylchlorid gegeben. Nach Rühren während 1 1/2 Stunden wird die Mischung mit 10 ml Wasser versetzt, 15 Minuten stehengelassen und eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in Ether wird nacheinander mit eiskalter Salzsäure, Wasserf Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Sie wird über Magnesiumsulfat getrocknet, durch eine Filterhilfe (Celite) filtriert und eingeengt, wodurch ein öl erhalten wird; lambda max 3240
— 1 (terminales Acetylen) und 1730 cm (Benzyloxygruppe).
Beispiel 141
Stereoselektive Hydrolyse von racemischem 4-Benzoyloxy-1-octin . durch Rhizopus arrhizus
Ein Schrägagar von R. arrhizus (MUMF 1638) wird zum Beimpfen von 7 Schüttelkolben (25O ml Erlenmeyerkolben) verwendet. Jeder Kolben enthält 50 ml eines Mediums aus 2 % Edamin, 2 % Glucose und 0,72 % Maisquellwasser in Wasser vom pH 7.0. Insgesamt 14 solcher Kolben werden auf einer Rundschüttelvorrichtung bei 28 0C inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 72 Stunden werden in jeden Kolben 50 mg racemisches 4-Benzoyloxy-1-octin (Beispiel 135) eingeführt. Nach 28 Stunden werden die Kolben abgeerntet und durch Extraktion der Gesamtmaische mit einem gleichen Volumen Chloroform aufgearbeitet. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene öl wird an einer Kieselgelsäule mit Hexan mit steigenden Anteilen an Ethylacetat chromatographiert.
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450
Aus den Fraktionen 3 bis 6 werden 150 mg eines farblosen Öls
25 erhalten, das mit 4-Benzoyloxy-i-octin, /alpha./ = 5 + 1 ,0 ° (C=O,91, Ethylacetat) identisch ist. Diese Verbindung hat die (S)-Konfiguration.
Aus den Fraktionen 13 bis 20 werden 75 mg eines farblosen Öls
25 erhalten, das mit 4-Hydroxy-1-octin, /alpha/_ = -17 + 1,0°
(C=O,77, Ethylacetat) identisch ist. Diese Verbindung hat die (R)-Konfiguration.
Der bei diesem Versuch verwendete Stamm von R. arrhizus ist ein höherer Pilz, der auf verschiedenen künstlichen Medien bei 20 bis 25 0C stetig wächst. Bei der Untersuchung der taxonomischen Merkmale der Kultur werden Petrischalen mit Kartoffeldextrose, Malzextrakt und Maismehlagar inokuliert und bei Zimmertemperatur 10 Tage inkubiert. Die beobachteten kulturellen und morphologischen Eigenschaften werden im folgenden angegeben :
Auf Petrischalen mit Kartoffeldextroseagar wachsen die Kolonien schnell, überdecken die Agaroberflache in 3 bis 5 Tagen und bilden eine dicke lose Schicht aus gräulichem Mycel. Die Oberfläche der Kolonie weist in reichlichem Maße schwarze Sporangien auf. Die Rückseite der Kolonie ist gräulich-weiß. Kolonien auf Malzextraktagar wachsen schnell, bedecken die Agaroberflache in 3 bis 5 Tagen und die Myzelschicht ist dick gräulich-gelb. Die Oberfläche der Kolonie wird bräunlich-schwarz aufgrund großer Sporangienmengen. Die Kolonierückseite ist gelblich. Auf Maismehlagar sind die Kolonien sehr dünn und weißlich und breiten sich über die Agaroberflache aus. Die Kulturen sind durchsichtig, mit verhältnismäßig wenig erzeugten Sporangien. Die Mikromorphologie ist auf diesem Medium gut sichtbar; spärlich gebildete Rhizoide entlang Stolonhyphen. Im allgemeinen entwickeln sich aus Rhizoiden zwei bis drei Sporangiophoren. Die Sporangiophorenwände sind olivbraun, an ihrer Basis 14,0 bis 20,0 μπι dick und spitzen sich dann
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schwach zu; Länge 0,5 bis 1,5 mm. Die Sporangiophoren enden in runde Sporangien mit einem Durchmesser von 130 bis 225 μια. Die Columellen sind halbkugelförmig, 3 bis 50 μΐη hoch und 50 bis 70 μΐη dick. Die Sporen sind, wenn sie reif sind, bräunlich und messen 6,0 bis 8,5 μΐη χ 4,5 bis 6,0 μΐη. Die Sporenwandungen zeigen auffällige Längsstreifung.
Beispiel 142 Herstellung von (S)-4-Hydroxy-1-octin
Eine Lösung von 1,15 g (5,0 mMol) (S)-4-Benzoyloxy-1-octin (Beispiel 141) und 1,40 g (25 mMol) Kaliumhydroxid in 50 ml Methanol/Wasser (10:1) wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der Hauptteil des Methanols wird bei Zimmertemperatur abgedampft, und die Mischung wird mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch ein farbloses öl
25 erhalten wird, das mit 4-Hydroxy-1 -octin, /alpha./ = +17 +_ 1,0° (C=O,77, Ethylacetat) identisch ist. Dise Verbindung hat die (S)-Konfiguration.
Beispiele 143 - 148
Die in Tabelle 17 angegebenen 1-Alkin-4-ole werden nach der in Besipiel 98 beschriebenen Arbeitsweise in die gleichfalls in der Tabelle angegebenen triphenylmethoxysubstituierten 1-Alkine übergeführt.
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45$.
Tabelle 17
1-Alkin-4-ol gebildetes triphenylmethoxy-Beispiel nach Beispiel substituiertes 1 -Allein
143 116 4-Triphenylmethoxy-5-
trans-nonen-1-in
144 120 5-Methyl-4-triphenyl-
methoxy-1-octin
145 121 5-Methyl-4-triphenyl-
methoxy-1-nonin
146 124 4-Triphenylmethoxy-5-
trans-octen-1-in
147 141 (R)-4-Triphenylmethoxy-
1-octin
148 142 (S)-4-Triphenylmethoxy-
1-octin
Beispiele 149 - 154
Die in Tabelle 18 aufgeführten gebildeten triphenylmethoxysubstituierten 1-Iod-1-trans-alkene werden aus den in der Tabelle gleichfalls angegebenen triphenylmethoxysubstituier· ten 1-Alinen nach der in Beispiel 107 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
809841/0798
TABELLE
OO -O-
Beispiel triphenyl-
methoxysubstituiertes
1-Alkin nach Beispiel		 triphenylmethoxysubstituiertes
1-Iod -trans-1-alken .
149
150
151
152
153
154		 143
144
145
146
147
148		 1-Iod ,—4-triphenylmethoxy-trans,trans-
-1,5-nonadien
1-Iod — 5-methyl~4-triphenylmethoxy-
-trans-1-octen
1-Iod ~5-methyl-4-triphenylmethoxy-
-trans-1-nonen
1-Iod —4-triphenylmethoxy-trans,trans-
-1,5-octadien
(R)-1-Iod —4-triphenylmethoxy-l-trans-
-octen
(S)-1-Iod —-4-triphenylmethoxy-l-trans-
-octen
- 112 -
- 1*3 -
Beispiel 155 Herstellung von Ethyl-p-fluorphenoxy-acetat
Zu einer Lösung von 50 g (0,29 Mol) p-Fluorphenoxyessigsäure in 1 Liter absolutem Ethanol werden unter Rühren 10 ml Schwefelsäure gegeben. Die Mischung wird 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und im
Vakuum eingedampft. Das Konzentrat wird auf 300 g Eis gegossen, zweimal mit je 500 ml Ether extrahiert, und der Extrakt wird zweimal mit 250 ml gesättigter Natrxumbicarbonatlösung, 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch 58 g eines Öls erhalten werden. Dieses öl wird aus 50 ml Hexan bei -25 0C zur Kristallisation gebracht. Man erhält so 55 g (90 %) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Kristalle vom F. = 32 bis 33 0C.
Beispiel. 156 Herstellung von p-Fluorphenoxyacetaldehyd
Zu einer Lösung von 1,98 g (10 mMol) Ethyl-p-fluorphenoxyacetat (Beispiel 155) in 15 ml trockenem Toluol von -78 0C
werden unter Rühren und unter Argon tropfenweise in 30 Minuten 8 ml einer 1,4 m Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (11 mMol) gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei -78 0C gerührt und dann tropfenweise mit 1 ml Methanol und 5 ml Wasser versetzt. Das gebildete Gel wird durch eine Filterhilfe abfiltriert und mit 100 ml Ether in Anteilen gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit je 25 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Das erhaltene öl wird bei 0,1 mm destilliert, wodurch 600 mg (45 %) der in der Überschrift genannten Verbindung als'farblose Flüssigkeit vom Kp. (0,1 mm) =71 bis 73 0C erhalten werden.
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Beispiel 157 Herstellung von 3-Hydroxy-4-p-fluorphenoxy-1-butin
Mittels Durchleiten durch eine Schwefelsäure enthalende Falle getrocknetes gasförmiges Acetylen wird, in mäßiger Geschwindigkeit 15 Minuten unter kräftigem Rühren durch 5 ml Tetrahydrofuran geleitet. Diese Acetylenlösung wird dann tropfenweise in 45 Minuten bei weiterer Acetyleneinleitung mit 3,5 ml einer 2,4m Lösung von n-Buty!magnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (8,4 mMol) versetzt. Die Mischung wird weitere 15 Minuten gerührt, worauf tropfenweise eine Lösung von 580 mg (3,9 mMol) p-Fluorphenoxyacetaldehyd (Beispiel 156) in 3 ml Tetrahydrofuran in 15 Minuten zugegeben wird= Diese Lösung wird zwei weitere Stunden gerührt, wobei weiter Acetylen hindurchgeleitet wird, und dann in 50 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen, die zweimal mit je 50 ml Ether extrahiert wird. Der Extrakt wird mit 10 ml Ammoniumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft= Das rohe in der Überschrift genannte Produkt wird durch Sublimation bei 75 0C (0,1 mm) in 5 Stunden gereinigt, wodurch 330 mg (48 %) weißer Kristalle vom F. = 46 bis 47 0C erhalten werden.
Beispiel 158 Herstellung von 4-p-Fluorphenoxy-3-trimethylsilyloxy-1-butin
Zu einer Lösung von 10 g (55 mMol) 3-Hydroxy-4-p-fluorphenoxy-1-butin (Beispiel 157) in 75 ml trockenem Dimethylformamid mit einem Imidazolgehalt von 88 g (130 mMol) von 0 0C werden tropfenweise unter Rühren 7,5 g (68 mMol) Chlortrimethylsilan gegeben.
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lob
Die Mischung wird unter einer Argonatmosphäre bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt und dann in 150 ml Hexan und 100 ml Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 50 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird bei einem Vakuum von 0,1 mm (Kp. = 73 bis 75 0C) destilliert, wodurch 12,2 g (91 %) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose ölige Flüssigkeit erhalten werden.
Beispiel 159
Herstellung von 1-Tri-n-butylstannyl-4-p-fluorphenoxy-3-trimethylsilyloxy-trans-1-buten
Eine Mischung aus 2,52 g (10 mMol) 3-Trirnethylsilyloxy-4-pfluorphenoxy-1-butin (Beispiel 158), 2,91 g (10 mMol) Trin-butyl-zinnhydrid und 10 mg Azobxisobutyronxtril wird unter einer Argonatmosphäre unter Rühren 2 Stunden auf 140 0C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das rohe Reaktionsgemisch fraktioniert destilliert, wodurch 4,6 g (85 %) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Flüssigkeit vom Kp. (0,05 mm) = 180 bis 185 0C erhalten werden.
Beispiele 160 - 162
Die in Tabelle 19 aufgeführten Ester werden nach der in Beispiel 155 beschriebenen Arbeitsweise erhalten.
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13305
Tabelle 19
Beispiel Aryloxysäure Aryloxyethylester
160 p-Chlorphenoxy-
essigsäure		 Ethyl-p-chlorphenoxy-
acetat
161 3,4-Dichlorphen
oxyessigsäure		 Ethyl-3,4-dichlorphen
oxyacetat
Phenoxyessigsäure
Ethy!phenoxyacetat
Beispiel 163 Herstellung von Ethyl-m-trifluormethylphenoxy-acetat
Eine Mischung aus 100 g (0,618 Mol) Trifluor-m-cresol, 106 g (0,632 Mol) Ethylbromacetat, 87,5 g (0,632 Mol) Kaliumcarbonat und 1500 ml Aceton wird 4 Stunden beim Sieden unter Rückfluß und 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührte Die Mischung wird abfiltriert und im Vakuum auf einem Rotationsverdampfer bei 45 0C und bei 85 0C (0,1 mm) eingedampft, um überschüssiges Ethylbromacetat zu entfernen« Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Ether aufgenommen, dreimal mit je 100 ml 0,1m Kaliumcarbonat, einmal mit 100 ml Wasser, mit 100 ml 0,01m Salzsäure und 100 ml Wasser gewaschen« Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird filtriert und eingedampft, wodurch 142 g des Rohprodukts erhalten werden. Letzteres wird fraktioniert destilliert, wodreh 124 g der gereinigten in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Flüssigkeit vom Kp. (0,1 mm) = 73 bis 75 0C erhalten werden.
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458
Beispiele 164 - 166
Die in Tabelle 20 aufgeführten Ester werden durch Umsetzung
der gleichfalls angegebenen Phenole mit Ethylbromacetat nach
der in Beispiel 162 beschriebenen Arbeitsweise erhalten.
Tabelle 20 Beispiel Phenol Ester
164 p-Bromphenol Ethyl-p-bromphenoxyacetat
165 4-t-Butylphenol Ethyl-4-t-butylphenoxyacetat
166 p-Methoxyphenol Ethyl-p-methoxyphenoxyacetat
Beispiele 167 - 173
Nach der in Beispiel 156 beschriebenen Arbeitsweise werden die in Tabelle 21 angegebenen Ester mit Diisobuty!aluminiumhydrid
zu den angegebenen Aldehyden umgesetzt.
809841 /079
Tabelle 21
Ester, Beispiel Beispiel Aldehyd
163 m-Trifluormethylphenoxyacetaldehyd
p-Bromphenoxyacetaldehyd 4-t-Butylphenoxyacetaldehyd ρ-Methoxyphenoxyaceta1d ehyd p-Chlorphenoxyacetaldehyd 3,4~Dichlorphenoxyacetaldehyd Phenoxyacetaldehyd
Beispiele 174 - 180
Nach der in Bespiel 156 beschriebenen Arbeitsweise werden die in Tabelle 22 angegebenen Aldehyde mit Acetylenmagnesiumchlorid zu den in der gleichen Tabelle angegebenen Alkinen umgesetzt.
168 164
169 165
170 166
171 160
172 161
173 162
809841/079
VT9 -
Tabelle
22
Beispiel
174
Aldehyd von Beispiel
167
Aryloxyalkin
3-Hydroxy-4-m-trifluormethylphenoxy-1-butin
175
176
177
178
179
168
169
170
171
172 3-Hydroxy-4-p-bromphenoxy-1-butin
3-Hydroxy-4-t-butylphenoxy-1 butin
3-Hydroxy-4-p-methoxyphenoxy-1-butin
3-Hydroxy-4-p-chlorphenoxy-1-butin
3-Hydroxy-4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-butin
180 173
180a a
180b b
180c
180d
Hydrozimtaldehyd
p-Chlorhydrozimtaldehyd p-Methoxyhydrozimtaldehyd
3-Hydroxy-4-phenoxy-1-butin 3-Hydroxy-5-pheny1-1-pentin
3-Hydroxy-5-(p-chlorphenyl)-1-pentin
3-Hydroxy-5-(p-methoxyphenyl)-1-pentin
3-Hydroxy-5-(m-trifluormethylpheny1)-1-pentin
m-Trifluormethylhydrozimtaldehyd
Billman, et al., Synthetic Communications, Bd. 1, S. 127-131 (1971).
2) Lednicer, Journ. Med. Chem. Bd. 11, S. 1258 (1968)
809841/0798
B e is piele 181 - 186
Durch Umsetzung der in Tabelle 23 angegebenen Alkine nach der in Beispiel 158 beschriebenen Arbeitsweise und dann nach der in Beispiel 159 beschriebenen Arbeitsweise werden die in der Tabelle gleichfalls aufgeführten (E)-1-Tri-n-butylzinn-i-alkene erhalten.
809841/0798
TABELLE 23
Beispiel Alkin nach Beispiel (E) ~l-Tri-n-buty]zinrrl-alken
180 174 (E)-1-Tri-n-butylstannyl-3-trimethylsilyloxy-4-
-m-trifluor_methylphenoxy-l-buten
181 175 (E)-l-Tri-n-butylstannyl-3-trimethylsilyloxy-4-
-p-brorru-phenoxy-1-buten
182 176 (E)-l-Tri-n-butylstannyl-3-trimethylsilyloxy-4-
-t-butylphanoxy-1-buten
183 177 (E)-1-Tri-n-butylstannyl-3-trimethylsilyloxy-4-
-p-methoxyphenoxy-I-buten
184 178 (E)-1-Tri-n-butylstannyl-3-trimethylsilyloxy-4-
-p_-chlor~-phenoxy-l-buten
185 179 (E)-l-Tri-n-butylstannyl-S-trimethylsilyloxy-
-3,4-dichlor^phenoxy-l-buten
186 180 (E) -l-Tri-n-butylstannyl-S-trimethylsilyloxy^-
-phenoxy-1-buten
186a 48 (E)-l-Tri-n-butylstannyl-4,4-trimethylen —3-
-trimethylsilyloxy-(Z)-6-octadien
- 121 -
CO OO O
TABELLE 23
Beispiel Alkin von Beispiel (E) -l-Tri-n-butytinn-l-alken.
186b 180a (E)-l-Tri-n-butylstannyl-3-trimethylsiryloxy-5-
-phenyl-1-penten
186c 180b (E)-l-lri-n-butylstannyl-B-trimethylsilyloxy-S-
- (p-chlor^-phenyl) -1-penten
186d 180c (E) -l-Tri-r^-butylstannyl-a-trimethylsilyloxy-S-
-(£-methoxyphenyl)-1-penten
186e 18Od (E) -l-T.ri-n-butylstannyl-S-trimethylsilyloxy-S-
-(m-trifluoi^methy!phenyl)-1-penten
- 122 -
- 1*3 -
Beispiel 187 Herstellung von i-Chlor-i-octen-S-on
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Price und Pappalardo (C. G. Price und J. A. Pappalardo, Org. Syn., Bd. 32, S. 27, 1952) aus Hexanoylchiorid, Acetylen und Aluminiumchlorid in einer Ausbeute von 94 % erhalten; Kp. (0,1 mm) = 51 bis 52 0C; lambda max 1680, 1595, 941 cm"1.
Beispiel 188 Herstellung von 1-Iod-1-octen-3-on
Eine Mischung aus 25 g (0,16 Mol) i-Chlor-i-octen-3-on (Beispiel 187) und 35 g (0,23 Mol) Natriumiodid in 200 ml reagensreinem Aceton wird bei Rückflußtemperatur 18 Stunden gerührt. Die abgekühlte Mischung wird filtriert, und die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft. Das hinterbleibende öl wird in Benzol gelöst, und die Lösung wird mit 5-prozentiger Natriumthiosulfatlösung, gesättigter Natriumchloridlösung, gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das hinterbleibende öl wird aus Hexan zur Kristallisation gebracht, wodurch 26 g einer weißen festen Substanz vom F. = 35 bis 37 0C erhalten werden; lambda max 1670, 950 cm
Beispiel 189 Herstellung von S-Hydroxy-i-iod-S-methyl-i-octen
Zu einer GrignardT-Lösung aus 1,05 g (0,41 Mol) Magnesium und 6,2 g (0,435 Mol) Methyliodid in 30 ml trockenem Ether werden
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unter einer Argonatmosphäre tropfenweise 10 g 1-Iod-1-octen-3-on (Beispiel 183) in 45 ml Ether gegeben. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 75 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung wird die Etherschicht abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird mehrere Male mit Ether extrahiert= Die vereinigten Etherextrakte werden nacheinander mit Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 9,24 g Produkt als öl erhalten werden; lambda max 2,89, 3,23, 6,24 und 10,5 μ.
Beispiel 190 Herstellung von i-Iod-S-methyl-S-trimethylsilyloxy-i-octen
Zu einer Lösung von 11,7 g 3-Hydroxy-1-iod-3-methyl-1-octen (Beispiel 184) und 7,4 g Imidazol in 45 ml trockenem Dimethylformamid werden tropfenweise 5,98 g Trimethylsilylchlorid von 0 0C unter einer Argonatmosphäre gegeben. Nach weiterem 15-minütigem Rühren bei 0 0C wird die Lösung 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt= Das Reaktionsgemisch wird in 600 ml Hexan gegossen, und die erhaltene Lösung wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 14,7 g eines Öls erhalten werden= Die Destillation liefert 13,4 g eines klaren Öls; Kp= (0,05 mm) = 65 0C; lambda max 6,21, 8,00, 9,90, 10,51, 11,90, 13,2 μ.
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- 125 -
Beispiel 191 Herstellung von 4-Triitiethylsiloxy-i-octin
Zu einer Lösung von 166 g 4-Hydroxy-1-octin (Prostaglandins,
Bd. 10, S. 289, 1975) und 240 g Imidazol in 1 Liter Dimethylformamid werden in der Kälte tropfenweise 202 g Chlortrimethylsilan gegeben. Die Mischung wird 2 bis 3 Tage bei
Zimmertemperatur stehengelassen und dann zwischen Wasser
und Hexan verteilt. Die Hexanschicht wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Destillation des Rückstans wird eine farblose Flüssigkeit vom Kp. (0,2 mm) =38 0C erhalten.
Beispiel 192 Herstellung von 1-Iod-4-trimethylsiloxy-trans-1-octen
Zu einer Lösung von 0,20 Mol frisch zubereiteten bis(3-Methyl-2-butyl)-borans in 300 ml Tetrahydrofuran von 0°-5°C wird unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 19,8 g 4-Trimethylsiloxy-1-octin in 30 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die so erhaltene Mischung wird mehrere Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt, in einem Eisbad abgekühlt und mit 53 g Trimethylaminoxid versetzt. Die Mischung wird mehrere Stunden bei 25
bis 40 0C gerührt und dann in 2 Liter 15-prozentiges Natriumhydroxid gegossen. Die so erhaltene Mischung wird sofort mit einer Lösung von 140 g Iod in 300 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 0,5 Stunden wird die organische Phase abgetrennt, und
die wäßrige Phase wird mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, Natriumthiosulfatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch ein öl erhalten wird; pmr-Spektrum (CDCl.,) : 6,2 (d, JCH=) und 6,7 (Quintuplett, =CH-).
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Beispiel 193 Herstellung von 4-Hydroxy-1-iod-trans-1-octen
23 g 1-Iod-4-trimethylsiloxy-trans-1-octen werden in einer Mischung aus 200 ml Eisessig, 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser gelöst» Durch Eindampfen wird die in der Überschrift
genannte Verbindung erhalten.
Beispiel 194
Herstellung von 4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-^-iod-trans-^-octen
Zu einer Lösung von 456 mg 4-Hydroxy-4-vinyl-1-iod-trans-1-octen und 320 mg Imidazol in 1,0 ml Dimethylformamid werden unter Rühren O,23 ml Chlortrimethylsilan innerhalb von 3 Minuten gegeben= Die Mischung wird 22 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und mit einer Mischung aus kaltem Hexan und Wasser versetzt. Die Hexanschicht wird mehrere Male mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch ein öl erhalten wird; pmr-Spektrum (CDCl-J:
0,13 (s, Trimethylsiloxygruppe) und 2,32 (d, =CHCH2)„
Beispiel 195 . Herstellung von n-Butylcyclopropylketon
Zu einer kräftig gerührten Lösung von 31,0 g Cyclopropancarbonsäure in 330 ml Ether wird eine Lösung von 748 mMol n-Butyllithium in etwa 750 ml Ether/Hexan (2s1) während einer
Stunde bei 5 bis 10 0C gegeben. Die erhaltene Suspension'wird mit 300 ml Ether verdünnt und 2 Stunden bei Zimmertemperatur und 2 Stunden bei Rückflußtempeatur gerührt. Nach Abkühlen
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wird die Mischung in mehrere Anteile einer Mischung aus Eis und 4n Salzsäure (1:1) gegossen. Die etherischen Schichten werden vereinigt und mit Salzlösung, Natriumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird eingeengt, und der Rückstand wird destilliert, wodurch eine Flüssigkeit vom Kp. (80 mm) =102 bis 104 0C erhalten wird; pmr-Spektrum (CDCl-J : delta 2,55 (Triplett, -CH2CO-).
Beispiel 196 Herstellung von 4-Cyclopropyl-4-hydroxy-1-octin
Zu einer gerührten unter Rückfluß siedenden Suspension von Amalgam aus 6,2 g Magnesium und 50 mg Mercurichlorid in 60 ml Ether wird eine Lösung aus einer Mischung aus 30,4 g n-Butylcyclopropylketon (Beispiel 189) und 29,8 g Propargylbromid in 65 ml Ether während 60 Minuten gegeben. Nach Fortsetzung der Umsetzung bei Rückflußtemperatur während weiterer 30 Minuten wird die Mischung auf 0 0C abgekühlt und mit 35 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Die Mischung wird mit Ether verdünnt und durch eine Filterhilfe filtriert. Das Filtrat wird mit Salzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert, wodurch eine Flüssigkeit erhalten wird; delta 0,43 (Cyclopropyl-Wasserstoffatome), 2,07 (Triplett, HC^) und 2,44 (Dublett,
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Beispiel 197 Herstellung von 4-Cyclopropyl-4-trimethylsiloxy-1-octin
Zu einer Lösung von 27,8 g 4-Cyclopropyl-4-hydroxy-1-octin (Beispiel 190) und 33,3 g Imidazol in 130 ml Dimethylformamid von 5°C werden unter Rühren in 5 Minuten 24 ml Chlortrxmethylsilan gegeben. Die Lösung wird 17 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann zwischen 600 ml Hexan und 250 ml Eiswasser verteilt. Die Hexanphase wird abgetrennt und nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch eine Flüssigkeit erhalten wird; pmr-Spektrum (CDCl3)S delta 0,12 (Singulett, Trimethylsiloxygruppe), 2,02 (Triplett, HC=C) und 2,45 (Dublett, C^CH2).
Beispiel 198
Herstellung von 4-Cyclopropyl-4-trimethylsiloxy-1-(tri-n-butylstannyl) -trans-1-octen ,
Eine Mischung aus 23,8 g 4-Cyclopropyl-4-trimethylsiloxy-1-octin (Beispiel 191), 28 ml Tri-n-butylzinnhydrid und 50 mg Azobisisobutyronitril wird unter Stickstoff auf 85 0C erwärmt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird die Mischung 1 Stunde auf 130 0C erwärmt. Das Rohprodukt wird destilliert, wodurch eine Flüssigkeit erhalten wird; pmr-Spektrum (CDCl3); delta 0,10 (Trimethylsiloxygruppe), 2,33 (Doublett, =CHCH_2) und 6,02 (Vinylwasserstoffe).
Beispiele 199 - 204
Durch Umsetzung der in Tabelle 24 angegebenen Carbonsäuren mit der entsprechenden Alkyllithiumverbindung nach der in Beispiel 19O beschriebenen Arbeitsweise werden die gleichfalls in der Tabelle angegebenen Ketone erhalten.
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TABELLE 24
co
co co
(O CD
Beispiel Carbonsäure Alkyllithium Keton
199
200
201
202
203
204		 cyclopropan-
carbonsäure
Cyclopropan-
carbonsäure
A.crylsäure
Acrylsäure
Crotonsäure
Croton säure		 n-H exyllithium ri-H exylcyclopropylke ton ·■
n-propyl lithium n-P ropy lcyclopropylke ton --■
n-Hexyllithium n-Hexylvinylketon .
n-Propyl lithium ii-Propylvinylketon
iv~Butyl lithium n-B,utyl-l~propenylketon
n-Hexyllithium n-Hexyl-1-propenylketon
- 129 -
oo
co
CjO
cn
- VSO - -
Beispiele 205 - 210
Durch Umsetzung der in Tabelle 25 aufgeführten Ketone mit Propargylmagnesiumbromid nach der in Beispiel 190 beschriebenen Arbeitsweise und anschließende Umsetzung mit Chlortrimethylsilan nach der in Beispiel 191 beschriebenen Arbeitsweise sowie darauffolgende Umsetzung mit Tri-n-butylzinnhydrid nch der in Besipiel 192 beschriebenen Arbeitsweise werden die in der Tabelle gleichfalls aufgeführten VinylstannyIderivate erhalten„
09841 /079
TABELLE
OO CD CO OO
CD -4 CO
Beispiel Keton, Beispiel Vinylstannylderivat
205 193 (e) 4-Trimethylsilyloxy-4-cyclopropyl-l~
-tri-n-butylstannyldecen
206 194 (E)4-Trimethyylsilyloxy-4-cyclopropyl-l-
-tri-n-butylstannylhepten
207 195 (E) 4-Trirnethylsilyloxy-4-vinyl-l-tri-n-
-butylstannyldecen
208 196 (E)4-Trimethylsilyloxy-4-vinyl-l-tri-n-
-butylstannylhepten
209 197 (E) 4-i!rimethylsilyloxy-4- (1-propenyl) -1-
-tri-n-butylstannylocten
210 198 (E)4-Trimethylsilyloxy-4-(1-propenyl)-1-
-tri-n-butylstannyldecen
- 131 -
CO CO O
- 1*2 -
Beispiel 211
Herstellung von 1lalpha,15-Dihydroxy-9-oxo-16,16-trimethylen-13-
trans-3-thia-prostensäure und 1lalpha,15-epi-Dihydroxy-9-oxo-16,16-trimethylen-13-trans-3-thia-prostensäure
Zu einer Lösung von 12,9 g 1-Iod-4,4-trimethylen-3-trimethylsiloxy-1-trans-octen (Beispiel 13) in 16 ml Hexanen, die in einer Argonatmosphäre auf -78 0C gekühlt ist, werden 60 ml 0,8n t-Buty!lithium in Penten gegeben. Nach 45-minütigem Rühren wird sich die Lösung auf -5 0C erwärmen gelassen und wird noch eine weitere Stunde gerührt. Die 4,4-Trimethylen-3-trimethylsilyloxy-1-trans-octenyllithium enthaltende Lösung wird auf -78 0C abgekühlt und mit einer Lösung von 2,83 g Kupferpentin in 8,7 ml Tributylphosphin und 50 ml Ether versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde bei -78 0C gerührt. Zu dieser Lithio-pentinyl-(4,4-trimethylen-3-trimethylsilyloxy-1-transoctenyl)-cuprat enthaltenden Lösung wird eine Lösung von 8,45 g 2-(6-Carbotrimethylsiloxy-5-thiahexyl)-4-trimethylsiloxy-cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 657) in 5 ml Ether gegeben. Die Lösung wird 1 Stunde bei -15 0C und dann 1 Stunde bei 0 °C gerührt und dann in eine Lösung aus 1 Liter gesättigter Ammoniumchloridlösung und 300 ml Ether gegossen und 20 Minuten gerührt. Die Etherschicht wird abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mit einer 5-prozentigen Natriumthiosulfatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 16g eines Öls erhalten werden.
Das Rohprodukt wird in 400 ml Essigsäure/Tetrahydrofuran/Wasser (20:10:3) gelöst, und die Lösung wird 4 Stunden unter Rühren auf 40 0C erwärmt. Die Feststoffe werden abfiltriert, und die Mutterlauge wird bis zu einem öl eingedampft. Das Rohprodukt wird auf eine trockene Säule aus 1500 g Kieselgel (Woelm) mit einem Durchmesser von 5 cm aufgebracht und mit Cyclohexan/Ethylacetat/Essigsäure (60:40:2) entwickelt, wodurch 1lalpha,15-Dihydroxy-9-OXO-16,16-trimethylen-13-trans-3-thia-prostensäure und
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11alpha,15-epi-Dihydroxy-9-oxo-16,16-trimethylen-13-trans~ thia-prostensäure erhalten werden.
Beispiele 212 - 218
Die in Tabelle 26 aufgeführten 1lalpha,15-Dihydroxy-9-oxo-16,16-trimethylen-13-trans-3-thia-prostensäuren werden nach der in Beispiel 211 beschriebenen Arbeitsweise erhalten. Das in Tabelle 26 angegebene als Ausgangsmaterials verwendete trimethylsiloxysubstituierte 1-Alken wird mit t-Butyllithium in das entsprechende trimethylsilylsubstituierte trans-1-Alkenyllithiumderivat übergeführt, das mit Cupropentin das entsprechende Lithio-pentinyl-(trimethylsilylsubstituierte-trans-1-alkenyl) -cuprat ergibt. Letzteres wird mit dem 2-(6-Carbotrimethylsiloxy-5-thiahexyl)-4-trimethylsiloxy-derivat (Beispiel (657) umgesetzt. Die erhaltenen tristrimethylsilylsubstituierten 13-trans-3-Thia-säureester werden mit Essigsäure/Tetrahydrofuran/Wasser zu den angegebenen Produkten hydrolyisert.
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TABELLE 26
Beispiel 1-Iod -1-
-trans alken nach
Beispiel		 9-Οχο-11α,15-dihydroxy-16,16-
-trimethylen— 13-trjms-pr ostensäure
212 49 en —20-nor-3-thia-13-trans-prostensäure
213 50 9_Oxo-lla,15-dihydroxy-16,16-trimethyl-
en —•20-raethyl-3-thia-13-tr_an_s-prosten-
säure
214 51 en —2 0-ethyl-3-thia-13-trans-prostensäure
215 52 en —18 f19,20-trinor-17-phenyl-3-thia-
-13 -rtrans-pros tensäure
216 53 en —19,20-dinor-18-cyclopentyl-3-thia-
-13-trans-prostensäure
217 54 9-Oxo-lla,15-dihydroxy-16,16-trimethyl-
en —13-trans-3-thia-prosten-18-insäure
218 186a 9-Qxo-lla,15-dihydroxy-16,16-trimethyl-
en —3-thia-13-trans-13-cis-prostadiensäure
OJ U) CD
- 134 -
Beispiel 219
Herstellung von
9-0x0-11 alpha,16-dihydroxy-1e-vinyl-3-thia-13-trans-prostensäure
Zu einer Lösung von 555 mg 4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-1-iodtrans-1-octen in 2 ml Ether wird in 10 Minuten unter Rühren eine Lösung von t-Butyllithium in Pentan (1,6m) bei -78 0C
gegeben. Die Lösung wird 1,5 Stunden bei -78 °C und 30 Minuten bei -50 0C gerührt, wodurch das 1-Lithio-trans-alken gebildet wird.
In einem gesonderten Kolben wird eine Mischung aus 0,21 g
1-Kupfer(I)-1-pentin, 0,70 ml Hexamethylphosphortriamid und 2 ml Ether gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Diese Lösung wird während 10 Minuten unter Rühren zu der 1-Lithio-trans-Alkenlösung von -78 0C gegeben. Die Lösung wird
noch 2 Stunden bei -78 0C gerührt und dann mit einer Lösung von 580 mg 4-(Trimethylsiloxy)-2-(ö-carbotrimethylsiloxy-S-thiahexyl)-cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 298) in 3 ml Ether während 10 Minuten versetzt. Nach 10 Minuten bei -78 0C wird die Lösung 1 Stunde bei -40 bis -50 0C und 1 Stunde bei -35 bis -30 0C gerührt. Nach dem Abkühlen auf -50 0C wird sie
in 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ether verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen und
durch Diatomeenerde filtriert. Das FiItrat wird nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird roher Bxstrimethylsilylether als öl erhalten.
Dieses öl wird mit einer Lösung aus 10 ml Eisessig, 5 ml Tetrahydrofuran und 2,5 ml Wasser behandelt. Die Mischung wird
30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und mit 50 ml Toluol
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TO
verdünnt. Nach dem Einengen bei 33 0C im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel mit 1 % Essigsäure in Ethylacetat chromate— graphiert, wodurch ein öl erhalten wird.
pmr-Spektrum (CDCIo): 4,08 (q, 11ß-H), 5,1 (m, terminales CH9), 5,57 (m, trans-CH-CH), und 5,89 (m, CH-CH2).
Beispiel 220
Herstellung von 9-0xo-11 alpha,16-dihydroxy-1ö-cyclopropyl-S-thia-13-trans-prostensäure
Zu einer Lösung von 11,54 g 4-Cyclopropyl-4-triIrιethylsiloxy-1-(tri-n-butylstannyl)-trans-1-octen (Beispiel 192) in 10 ml Tetrahydrofuran von -78 0C werden in 10 Minuten unter Rühren 9,1 ml 2,4 η n-Butyllithium in Hexan gegeben. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde und dann 40 Minuten bei -40 bis -30 0C gerührt. Zu der Lösung von -78 °C wird unter Rühren eine Lösung von 2,84 g Kupferpentin, 10,8 ml Tri-n-butyl-phosphin und 25 ml Ether gegeben. Die so erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei -78 0C gerührt und dann in 10 Minuten mit einer Lösung von 6,O3 g 2-(6-Trimethylsiloxycarbonyl-2'-cis-hexenyl-4-trimethylsiloxycyclopent-2-en-i-on (Beispiel 298) in 20 ml Ether versetzt. Nach 10 Minuten wird die Lösung 1 Stunde bei -50 bis -40 0C und dann 50 Minuten bei -40 bis -30 0C gerührt. Die Lösung wird erneut auf -50 0C abgekühlt und unter Rühren in eine Mischung aus 600 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 300 ml Ether gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen.
Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird mit 120 ml Eisessig, 60 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser versetzt, und die Mischung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, mit 150 ml Toluol verdünnt und
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- rzi -
eingeengt. Der Rückstand wird durch Trockensäulenchromatographie an Kieselgel mit 1-prozentiger Essigsäure in Ethylacetat gereinigt, wodurch ein Öl erhalten wird.
pmr-Spektrum (Aceton-dfi): delta 0,26 (Multiplett, Cyclopropylwasserstoff) und 4,12 (Quartett, CHOH).
Beispiele 221 - 222
Durch Umsetzung der in Tabelle 26a angegebenen Vinylstannylderivate nach der in Beispiel 219 beschriebenen Arbeitsweise und anschließende Hydrolyse und Reinigung nach der in Beispiel 219 beschriebenen Arbeitsweise werden die in der Tabelle angegebenen Prostaglandine erhalten.
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TABELLE 26 α,
09 CD CO OO
CD -J CD
• Beispiel Vinylstannyl
derivat von Beispiel		 ll-uydroxy-3-thia~prostaglandin
221
222		 193
195		 g-oxo-llaflö-dihydroxy-lG-cyclo-
propyl-20-ethyl~3-thia--13-trans-
-prostensäure
9-Oxo~lla?16-dihydroxy=16-vinyl-
^O-ethyl-S-thia-lS-trans-prosten-
säure
UP
- 138 -
OO OO O cn
Beispiel 223
Herstellung von d,l-erythro-9-Oxo-1lalpha,15,16-trihydroxy-3-thia-13-trans-prostensäure und ihr 15-Epimeres
Zu einer Lösung von 473 mg (1,14 mMol) d,l-erythro-1-Iod-3,4-bis-trimethylsilyloxy-trans-1-octen (Beispiel 76) in 6,0 ml trockenem Ether von -78 0C werden unter Rühren und unter Argon 2,90 ml einer 0,8On Lösung von t-Butyllithium (2,40 mMol) gegeben, worauf 2 Stunden bei -78 0C weiter gerührt wird. Eine. Lösung von 123 mg (1,14 mMol) Thiophenol in 3,0 ml Ether wird unter einer Argonatmosphäre mit 0,50 ml (1,14 mMol) einer 2,30m Lösung von n-Butyllithium in Pentan bei 0 0C tropfenweise versetzt, und die Mischung wird 15 Minuten gerührt. Dann wird eine Lösung von 450 mg (1,14 mMol) Tri-n-butylphosphin-Kupfer(I)-iodid-Komplex in 6,0 ml Ether tropfenweise zu der Lithiumthiophenoxidlösung von -78 0C gegeben. Die so erhaltene Mischung wird weitere 15 Minuten gerührt, langsam zu der Vinyllithiumlösung gegeben und das Ganze wird 45 Minuten bei -78 0C gerührt. Dann wird eine Lösung von 420 mg (1,14 mMol) 2-(e-Carbotrimethylsilyloxy-S-thiahexyl) ^-trimethylsilyloxy-cyclopent^-en-i-on (Beispiel 657) in 5,0 ml Ether zugegeben und das Rühren wird noch 2 Stunden bei -40 0C fortgesetzt. Die Reaktion wird bei -40 0C mit 135 mg (2,23 mMol) Essigsäure in 2,0 ml Ether abgebrochen, worauf in 30 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung gegossen und dreimal mit je 50 ml Ether extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 30 ml Ammoniumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Mischung aus 15 ml Essigsäure, 5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser 1 Stunde bei Zimmertemperatur verrührt, zur Trockne eingedampft und dreimal mit je 50 ml Toluol bei 50 0C (1,0 mm) verdampft, wodurch das Thiophenol entfernt wird. Die'gereinigten, in der Überschrift angegebenen Epimeren werden durch Chromatographieren des erhaltenen Öls nach der in Beispiel 211 beschriebenen Arbeitsweise erhalten.
8 0 9 8 4 1 /0798
- VkO -
Beispiele 224 .- 236
Durch Umsetzung der in Tabelle 27 aufgeführten Vinyliodide nach der in Beispiel 223 beschriebenen Arbeitsweise, anschließende Cupratbildung und Cyclopentenonaddition, Hydrolyse und Chromatographie werden die in der gleichen Tabelle aufgeführten Prostaglandine erhalten.
809841 /0798
Tabelle
Beispiel -1-trans alken
von Beispiel		 9- Qxo-lla-hydroxy-3-thia-prosta-
glandin und das entsprechende Epimere
224 74 dl-erythro-9-oxo-lla,15-dihydroxy-l6-meth-
oxy-3-thia-13-trans-prostensäure
225 77 dl-erythro-9-Oxo-lla,15-dihydroxy-16-eth-
oxy-3-thia-13-trans-prostensäure
226 83 dl-erythro-9-Oxo-lla,15,16-trihydroxy-20-
-nar-3-thia-13-trans-prosten.<=äure
227 84 dl-erythro-9-oxo-lla,15,16-trihydroxy-20-
-methyl-3-thia-13-trans-prostensäure
228 85 dl-erythro-9-oxo-lla,15,16-trihydroxy-20-
-ethyl-3-thia-13-trans~prostensäure
229 86 dl -erythro-9-oxo-llcx,15,16-trihydroxy-19-
-methyl-S-thia-lS-trans-prostensäure
.230 87 dl-erythro-9-oxo-lla,15,15-trihydroxy-3-
-thia-13-trans-17-trans-prostadiensäure
231 69 dl-threo-Q-oxo-lla,15,lö-trihydroxy-S-thia-
-13-trans-nrostensäure
232 88 dl-threo-9- oxo-lla,15,16-trihydroxy-20-nor-
-3-thia-13-trans-prostensäure
- 141 -
TABELLE ?7
OO CD CO 00
CO GO
Beispiel 1-Iod-
-1-trans alken.von
Beispiel		 9-Oxo-lla-hydroxy-3-thia~prosta-
glandin und das entsprechende 15-Epimere
233 89 dl-threo-9-θχο-ΙΙα,15,16-trihydroxy-20-
234 90 -methyl-3~thia-13-t££n_s_-prostensäure
dl-threo-9-Οχο-ΙΙα,15,16-trihydroxy-20-
235 91 -ethyl-3-thia-13-trans-nrost3ns;"ure
236 92 -methyl-3-thia-13-trans-prostensäure
-thia-13-trans-17-trans-prostadiensäure
- 142 -
- U3 -
Beispiel 237
Herstellung von 9-Oxo-ilalpha,16-dihydroxy-16-methyl-3-thia-13-trans-prostensäure
Zu einer Lösung von 7,83 g i-Iod^-methyl^-triinethylsiloxy-trans-1-octen (Beispiel 130) in 30 ml Ether von -78 0C werden unter Rühren 28,8 ml t-Butyllithium (1,6m in Pentanen) innerhalb von 10 Minuten gegeben. Nach 2 Stunden wird die Lösung auf -50 0C innerhalb von 20 Minuten erwärmt, wiederum auf -78 0C abgekühlt und mit einer Lösung versetzt, die aus 3,00 g Kupferpentin, 11,4 ml Tri-n-butyiphosphin und 30 ml Ether hergestellt worden ist. Die so erhaltene Lösung wird 80 Minuten bei -78 0C gerührt und dann mit einer Lösung von 7,77 g 2-/4-(Trimethylsiloxycarbonylraethylthio)butyl/~4-trimethylsiloxycyclopent-2-en-1-on (Beispiel 657) in 30 ml Ether innerhalb von 10 Minuten versetzt. Nach 5 Minuten wird die Mischung auf -45 0C erwärmt und 1 Stunde bei -45 bis -40 0C und 1 Stunde bei -40 bis -35 0C gerührt. Dann wird die Lösung bei -65 0C mit 2,75 ml Eisessig in 25 ml Ether versetzt. Die Mischung wird mit Ether und gesättigter Ammoniumchloridlösung geschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Das so erhaltene rohe Polytrimethylsilylderivat wird mit 250 ml einer Mischung aus Eisessig, Tetrahydrofuran und Wasser (4:2:1) aufgenommen, und die so erhaltene Mischung wird 60 Minuten auf 40 CC erwärmt. Dann wird sie mit Ethylacetat und Salzlösung versetzt, und die organische Phase wird abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Hilfe von Toluol eingeengt.
8098 4 1/0798
- K4 -
Der Rückstand wird an einer trockenen Säule aus Kieselgel mit 1 % Essigsäure/Ethylacetat chromatographiert. Fraktionen, die das durch ihr pmr-Spektrum angezeigte Produkt enthalten, werden zu einem Öl eingeengt.
pmr (CDU3): delta 1,20 (Singulett, CH3-C-OH), 3,25 (Multiplett, -SCH2COOH), 4,15 (Quartett, H-C-OH) und 5,65 (Multiplett, Vinyl-H).
Beispiele 238 - 258
Konjugationsaddition des Cuprats, das durch die Behandlung der in Tabelle 28 angegebenen 1-Iod-1-alkene mit t-Butyllithium und dann mit Kupferpentin und Tributylphosphin erhalten worden ist, und anschließende Addition von 2-(6-Carbotrimethylsilyloxy-5-thiahexyl) ^-trimethylsilyloxy-cyclopent^-en-i -on nach der in Beispiel 237 beschriebenen Arbeitsweise, Entfernung der Schutzgruppen nach der in dem gleichen Beispiel beschriebenen Arbeitsweise führt zu den in der Tabelle angegebenen 11-alpha-Hydroxy-3-thiaprostensäuren.
809841/0798
TABELLE
Beispiel 1-Iod -4
-triphenylmethoxy--
-trans-1-octen
von Beispiel		 9- oxo-11a-hydroxy-3-thia-
prostaglandin und das entsprechende
15-Epimere
23Ö
239
240
241
242 ·
243
244
245
246		 107
108
109
110
144
112
113
114
115		 9-Oxo-lla,16~dihydroxy-3-thia-13-trans
-prostensäure
9-oxo-lla,16-dihydroxy-19,20-dinor-3-
-thia-13-trans-prostensäure
9-Oxo-lla,16-dihydroxy-18,19,20-trinor-
-3-thia-13-trans-prostensäure
9-Oxo-lla,16-dihydroxy-20-nor-3-thia-
-13-träns-prostens äure
9-Oxo-lla,16-dihydroxy-17-methyl-19,2 0-
-dinor-3-thia-13-trans-prostensäure
g_Oxo-lla/16-dihydroxy-20-methyl-3-thia-
-13-trans-prostensäure
9-Oxo-lla,16-dihydroxy-20-ethyl-3-thia-
-13-trans-prostensäure
9-Oxo-lla,16-dihydroxy-17-ethyl-20-nor-
-3-thia-13-trans-prostensäure
9-Oxo-ila.. 16-dihydroxy-13-trans-17-cis-
-3-thia-prostadiensäure
145 -
TABELLE 28 Beispiel
1-Iod-
4-triphenylmethoxy-träns-1- s -octen v. Beispiel
σ
co
c»
247
248
249
25D
251
252
253
prostaglandin und das entsprechende 15-Epimere
135
137
138
139
149
150
151 9-Oxo-lla,16-dihydroxy~20-17,17,20- - tr ime thy 1 -S-thia-lS- tr_an_s -pros tensäure
9-0xo-lla,16-dihydroxy,17,17-dimethyl-13-trans-13-trans-3-thia-prosta- diensäure
9-Oxo-lia-, 16-dihydroxy, 17 ,17-diraethyl- -3-thia-l3-trans-prostensäure
9-Oxo-lia,16-dihydroxy-16-methyl-13-17- -trans-3-thia-prostadiensäure
9-Oxo-llaf16-dihydroxy-20-methyl-13- -trans-17-trans-3-thia-prostadiensäure
9-0xo-llc<.f 16-dihydroxy-17-methyl-3- -thia-13-trans-prostensäure
9-Oxo-lla,16-dihydroxy-17,20~dimethyl -S-thia-lS-trans-prostensäure
- 146 -
TABELLE 28
O CO OO
Beispiel -4-triphenyl-
nethoxy-tr.ans.-l
-octenv. Beispii		 9-Oxo-llct-hydroxy-3-thia-
prostaglandin und das entsprechende
-, . 15-Epimere
254 152 9-oxo-lla,16-dihydroxy-13-trans-17-
-trans-3-thia-prostadiensäure
255 153 9-Oxo-Ha ,16 (R) -dihydroxy-3-thia-13-
- trans -pros tens;"ure
256 154 9-Oxo-11α,16(S)-dihydroxy-3-thia-13-
-trans-prostensäure
257 149 9-Oxo-lla,16-dihydroxy-20- ethyl-3-
-thia-13-träns-17-trans-prostadien-
saure
258 139b 9-0 xo-11,16-dihydroxy-16-methyl-20
ethyl-3-thi.a 13-trans -17-trans-
prostadiensäure
- 147 -
CaJ CO CD LH
4».
- yt8 -
Beispiele 259 - 275
Durch Behandlung der in Tabelle 29 angegebenen Vinyliodide mit t-Butyllithium nach der in Beispiel 237 angegebenen Arbeitsweise und anschließende Addition von Kupferpentin und Tributylphosphxn nach der gleichen Arbeitsweise und anschließende Addition von 2-(ö-Carbotrimethylsilyloxy-S-thiahexyl)~4-trimethylsilyloxy-cyclopent~2-en-1-on, wiederum nach der gleichen Arbeitsweise, werden die in der gleichen Tabelle angegebenen 9-Oxo-1ialpha-hydroxy-3-thia-13-trans-prostensäuren erhalten.
809841/0798
TABELLE 29
Beispiel Vinyliodid 9-Oxo-lla-hydroxy-3-thia-13-
-trans-prostenffäure und das ent
sprechende 15-Epimere
259 1-Iod —3-triphenyl-
methoxy-1-trans-oc-
ten (US-PS
3,873,607) .		 9-Oxo-lla,15a-dihydroxy-3-thia-13-
-träns-prostensäure
260 l-Iodv—3-triphenyl-
methoxy-1-trans-non-
en (US-PS
3,873,607) .		 9-Oxo-lla, lSa-dihydroxy^O-methyl-S-
-thia-13-trans-prostensäure
261 1-Iod —3-triphenyl
methoxy-]-trans-de-
cen (US-PS
3,873.607).		 9-Oxo-lla,15a-dihydroxy-20-ethyl-3-
-thia-13-trans-prostensäure
262 1-Iod —3-triphenyl-
methoxy-4,4-dimethyl-
-1-trans-octene (US-
PS 3,873,607)		 g-Oxo-lla^lSa-dihydroxy-iejie-dtmethyl-
-S-thia-lS-trans-prostensäure
263 1-Iod —3-triphenyl-
methoxy-5,5-dimethyl-
-1-trans-octen (US-
PS 3,873,607)		 g-Oxo-ilafiSa-dihydroxy-l?,!?^!)-!^!^!-
-3-thia-13-trans-prostensäure
264 l-lod —3-triphenyl-
-methoxy-4-methyl-
-1-trans-octen (US-
PS 3,876,690)		 9-oxo-lla,ISa-dihydroxy-lö-methyl-S-
-thia-13-trans-prostensäure
- 149 _
TABELLE 29
^i. spiel
Vinyliodid
-J CO C»
' l.-lod — 3-triphenyl-
methoxy-4-ethyl-1- -trans-octen ;
- (US-PS 3,876,690) .
1-Iod —3-triphenylmethoxy-4-cyclopen™ ty1-1-trans-buten. (US-PS ~3,834,969).
267· 1-Iod. -3-triphenyl-
methoxy-5-cyclohexyl- -1-trans-penten (US-PS 3,884,969).
l-iod —3-triphenyl-
- 5 -cyclohexyl- l-traris.- -penten (US-PS 3,884,969).
1-Iod —3-triphenylmethoxy-6-cyclopentyl-l- -trans-hexen· (U &-PS
3,884,969).
9-Oxo-lla-hydroxy-3-thia-13· -trans-prostensaure und das entsprechende 15-Epimere
9-Oxo-11a,15a-dihydroxy-16-ethyl- -3-thea-13-trans-prostenPäure
9-0χο-11α,15a-dihydroxy-17,20-tetra- -nor-16-"cyclopentyl-3-thea-13-^£an_s_~ -prostensaure
9-Oxo-lla, 15a-dihydroxy-16,20- pentanor- -lS-cyclopentyl-S-thia-lS-frans-prosten-
säure
9-Oxo-ll α, 15 a-dihydroxy-18 , 20-trinor-17· -cyclohexyl-3-thia-13-trans-prostensäure
9-Oxo-lla,15a-dihydroxy-19,20-dinor-18- -cy c lcpen ty 1-3- thia-13- tran_s -prostensaure
- 150 -
TABELLE 29
Beispiel Vinyliodid 9-oxo-lltt-hydroxy-3-thia-13-
-trans-prostensäure und das ent-
SDrechendelS-Epimere		 -ι
270
271
272
273
274
275		 1-I.od — 3-triphenyl-
-methoxy-5-cis-l-
-hexadien (US-"
PS 3,873,607).
3-(3-cyclohexenyl)-
-triphenylmethoxy-1-
-iod -1-trans-propen
(US-PS 3,884,969}
3(2-cyclohexenyl)-3-
-triphenylmethoxy-1-
-iod -1-trans-propen
(US-PS 3,884,969)
4(2-cyclohexenyl)-3-
-triphenylmethoxy-1-
-iod —1-trans-buten
(US-PS ' 3,884,969)
1- lodi—3-methyl-3-tri-
methylsilyloxy-trans-
-1-octen (Beispiel 125)
1- τρ<\· — 3-^.ethyl-3-
trimethylsilyloxy-
trans-1-decen
( Beispiell90a)		 9-Oxo-11 α, 15a--dihydroxy-13-trans-
-17-cis-3-thia-prostadiensäure
9-Oxo-lla,15a-dihydroxy-16,20-penta-
nor-15-(3-cyclohexenyl)-3-thia-13-
trans-prostensäure
9-Oxo-lla, 15u-dihydroxy-16 ,20_rpenta-
nor-15-(2-cyclohexenyl)-3-thia-13-
-träns-prostensäure
9-Oxo-lla,15a-dihydroxy-17,20-tetra-
nor-16-(2-cyclohexenyl)-3-thia-13-
-träns-prostensäure
9-Oxo-lla,15cc,dihydroxy-15-methyl-
-3-thia-13-trans-prostensäure
D-O :co-1 Y-c, lSVrtihy^roxy-15
methyl-20-ethyl-3-thia-
13-trans-prosten3äure '		 1
1
- 151 -
OO ' OO O cn
Beispiel 27.6
Herstellung von d,l-9-Oxo-11alpha,15alpha-dihydroxy-17,2O-tetra-
nor-16-m-trifluorphenoxy-3-thia-13-trans-prostensäure und ihr 1 5ß-Epimeres
Zu einer Lösung von 7,63 g (E)-1-Tri-n-butylstannyl-3-trimethylsilyloxy-4-(m-trifluormethylphenoxy)-1-buten (Beispiel 180) in 8 ml Tetrahydrofuran von -78 0C werden unter Rühren in 5 Minuten 5,4 ml 2,4m n-Butyllithium in Pentan gegeben. Nach 2 Stunden wird eine Lösung von 1,7 g Kupferpentin und 5,2 g Tributylphosphin in 30 ml Ether zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird 45 Minuten bei -78 0C gerührt.
Zu der Cupratlösung wird unter Rühren eine Lösung von 4,0 g 2-(6-Carbotrimethylsilyloxy-5-thiahexyl)~4-trimethylsilyloxycyclopent-2—en-1-on in 18 ml Ether tropfenweise zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren bei -78 0C wird die Lösung 2 Stunden bei -40 0C gerührt. Die Lösung wird unter Rühren auf -60 0C abgekühlt und mit einer Lösung von 5 ml Essigsäure in 20 ml Ether versetzt. Die so erhaltene Mischung wird in 800 ml eiskalte 2,5m Ammoniumsulfatlösung gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit 2,5m Ammoniumsulfatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der so erhaltene Rückstand wird in 400 ml Essigsäure/Tetrahydrofuran/Wasser (4:2:1) gelöst. Nach einstündigem Rühren bei 40 0C werden die flüchtigen Bestandsteile unter einem Hochvakuum verdampft. Der Rückstand wird mit Ether verdünnt und mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und Salzlösung gewaschen. Die etherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter einem Hochvakuum eingeengt. Die so erhaltene Mischung wird einer Säulenchromatographie an mit Säure gewaschenem Kieselgel mit Ethylacetat, das 0,5 % Essigsäure enthält, unterworfen. Die die in der Überschrift angegebenen Epimeren enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, wodurch die einzelnen Epimeren als öl erhalten werden.
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- VS3 -
Beispiele 277 - 286
Durch Behandlung der in Tabelle 30 angegebenen Tri-n-butylstannylalkene nach der in Beispiel 276 angegebenen Arbeitsweise und anschließende Addition von 2-(6-Carbotriitiethylsilyloxy-5-thiahexyl) —^trimethylsiloxycyclopent-^-en-i-on, Hydrolyse der Schutzgruppen und chromatographxsche Reinigung werden die in der Tabelle angegebenen 1ialpha-Hydroxy-3-thia-16-aryloxy-prostensäuren erhalten.
809841 /0798
Tabelle 30
Tri-n-butylstannyl- 11oC-Hydroxy-3-thia-16-aryloxyprostensäure Beispiel alken von Beispiel und das entsprechende 15-Epimere
277 159 9-Oxo-HoC, 15c<i-dihydroxy-17f 18,19,20-
tetranor-16-p-fluorphenoxy-3-thia-13-trans-prostensäure
278 186 9-0XO-11o(.,15oC-dihydroxy-1 7,18,1 9, 20-tetra-
nor-16-phenoxy-3-thia~13-trans-prostensäure
ο 279 181 9-0x0-11cc,15o(.-dihydroxy-17,18,19,20-
CD tetranor-16-p-bromphenoxy-3-thia-13-
co trans-prostensäure
-^ 280 182 g^
Q tetranor-16-p-t-butylphenoxy-3-thia
^j 13-trans-prostensäure
öo 2-61 183 9-0xo-11c<, ISoC-dihydroxy-^^e^g^O
tetranor-i 6-p-methoxyphenoxy-3-thia 13-trans-prostensäure
282 184· 9-Oxo-11o(,15ö6-dihydroxy-17,18,19,20
tetranor-16-p-chlorphenoxy-3-thia-13-trans-prostensäure
OJ OO O
T a'b e 1 1 e 30 (Fortsetzung)
Tri-n-butylstannyl- 11o6-Hydroxy-3-thia-16-aryloxyprostensäure Beispiel alken von Beispiel und das entsprechende 15-Epimere
283 185 9-0XO-1 W, ^-dihydroxy-17,18,19,20-
tetranor-16-(3,4-dichlorphenoxy)-3-thia-13-trans-prostensäure
284 186b 9-Oxo-H^, 15o(-dihydroxy-18,1 9,20-tri-
nor~17-phenyl-3-thia-13-trans-prosten-
oo säure
fX> 285 186e 9-0xo-11oi, 15o£-dihydroxy-18,19,20-tri-
^ nor-16-(m-tri£luormethylphenyl)-3-
_i, thia-13-trans-prostensäure
ο 286 186d 9-0xo-1 W, 15^-dihydroxy-18,19,20-tri-
■^ nor-17-(p-methoxyphenyl)-3-thia-13-
03 trans-prostensäure
OO OO O cn
Beispiel 287
Herstellung von
9-Oxo-i1 alpha,16-dihydroxy-16-vinyl-3-thia-13-trans-prostensäure
Zu einer Lösung von 555 mg 4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-1-iod~trans-1-octen in 2 ml Ether wird eine Lösung von t-Butyllithium in Pentan (1,6m) in 10 Minuten unter Rühren bei -78 0G gegeben. Die Lösung wird 1,5 Stunden bei -78 °C und 30 Minuten bei -50 0C gerührt, wodurch das 1-Lithio-trans-alken erhalten- wird.
In einem anderen Kolben wird eine Mischung aus 0,21 g 1-Kupfer(I)-1-pentin, 0,70 ml Hexamethylphosphortriamxd und 2 ml Ether bis zur Erzielung einer klaren Lösung gerührt. Die Lösung wird in 10 Minuten unter Rühren zu der Lösung von 1-Lithio-trans-alken von -78 0C gegeben. Die Lösung wird 2 Stunden bei -78 0C gerührt und dann mit einer Lösung von 580 mg 4—(Trimethylsiloxy)-2-(6-carbotrimethylsiloxy-5-thiahexyl)-cyclopent-2-en-i-on in 3 ml Ether in 10 Minuten versetzt. Nach 10 Minuten bei -78 0C wird die Lösung 1 Stunde bei -40 bis -50 0C und 1 Stunde bei -35 bis -30 0C gerührt. Nach Abkühlen auf -50 0C wird sie in 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ether verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen und durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird der rohe bis-Trimethylsilylether als öl erhalten.
Dieses öl wird mit einer Lösung aus 10 ml Eisessig, 5 ml Tetrahydrofuran und 2,5 ml Wasser 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und mit 50 ml Toluol verdünnt. Nach dem Einengen im Vakuum bei 33 0C wird der Rückstand an Kieselgel mit 1 % Essigsäure in Ethylacetat chromatographiert, wodurch ein öl erhalten wird; pmr-Spektrum (CDCl.,) : 4,08 (q, 11ß-H), 5,1 (m, terminales CH9), 5,57 (m, trans-CH,CH), und 5,89 (m, (CH-CH9).
80 9-8 41/0798
-VtI-
Beispiel 288
Herstellung von 9-Oxo-11alpha,16-dihydroxy-1ö-cyclopropyl-S-thia-1 3-trans-prostensäure
Zu einer Lösung von 11,54 g 4-Cyclopropyl-4-trimethylsiloxy-1-(tri-n-butylstannyl)-trans-1-octen (Beispiel 192) in 10ml Tetrahydrofuran von -78 0C werden unter Rühren in 10 Minuten 9,1 ml 2,4n n-Butyllithium in Hexan gegeben. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde bei -78 0C und dann 40 Minuten bei -40 bis -30 °C gerührt. Nach Abkühlen auf -78 0C wird unter Rühren eine Lösung aus 2,84 g Kupferpentin, 10,8 ml Tri-n-butyl-phosphin und 25 ml Ether zugegeben. Die so erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei -78 0C gerührt und dann in 10 Minuten mit einer Lösung von 6,03 g 2-(6-Trimethylsiloxycarbonyl-2f-cis-hexenyl-4-trimethylsiloxycyclopent-2-en-i-on (Beispiel 657) in 20 ml Ether versetzt. Nach 10 Minuten wird die Lösung 1 Stunde bei -50 bis -40 0C und dann 50 Minuten bei -40 bis -30 0C gerührt. Die Lösung wird erneut auf -50 0C abgekühlt und unter Rühren in eine Mischung aus 600 ml gesättigter Ammoniumhloridlösung und 300 ml Ether gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen.
Der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird mit 120 ml Eisessig, 60 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser versetzt und die Mischung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, mit 150 ml Toluol verdünnt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Trockensäulenchromatographie an Kieselgel mit 1 % Essigsäure in Ethylacetat gereinigt, wodurch ein öl erhalten wird.
pmr-Spektrum (Aceton-dg): delta 0,26 (Multiplett, Cyclopropyl-H) und 4,12 (Quartett, CHOH).
809841/0798
Beispiele 289 - 291
Durch Behandlung des in Tabelle 31 angegebenen Vinylstannylderivats nach der in Beispiel 288 beschriebenen Arbeitsweise, anschließende Hydrolyse und Reinigung wie im gleichen Beispiel beschrieben, wird das in der gleichen Tabelle angegebene Prostaglandin erhalten.
809841 /0798
Tabelle 31
Vinylstannylderivat
Beispiel von Beispiel 1i-Hydroxy-3-thia-prostaqlandin
193 9-0x0-11o<:,16-dihydroxy-16-cyclo-
propyl-20-ethyl-3-thia-13-transprostensäure
195 9-0XO-1Id,16-dihydroxy-16-vinyl-
20-ethyl-3-thia-13-trans-prosten
säure
oo
° 291 · 197 9-0XO-11o(, 1 6-dihydroxy-16- (t-pro
^ , ' penyl)-3-thia-13—trans-prosten-
^ säure
- 159 - O cn
- >et) -
Beispiele 292 - 308
Die in Tabelle 32 angegebenen Vinyliodidausgangsmaterxalien werden mit t-Butyllithium umgesetzt, woran sich die Cupratbildung anschließt, wie dies in Beispiel 237 beschrieben ist, oder die in Tabelle 31 angegebenen Vinylstannylderivate werden als Ausgangsmaterialien mit n-Butyllithium nach der in Beispiel 288 beschriebenen Arbeitsweise behandelt, woran sich die Gupratbildung nach der in Beispiel 288 beschriebenen Arbeitsweise anschließt, worauf die gebildeten Cuprate mit 2-/3-(Trimethylsiloxycarbonylmethylthio) -propy_l/-4-trimethylsiloxycyclopent-2-en-1-on (Beispiel 313) umgesetzt werden und sich eine Aufarbeitung und Reinigung nach der in Beispiel 237 beschriebenen Arbeitsweise anschließt, wodurch die in der folgenden Tabelle angegebenen 11alpha~Hydroxy-4-nor-3-thiaprostaglandine und die entsprechenden 15-Epimeren erhalten werden.
809841 /079!
T a b el le
32
Beispiel Alken
292 1~Iod-3-triphenylmethoxy-1-transocten
(US-PS 3 873 607)
293 von Beispiel 185
2 94 1-Iod-3-triphenylmethoxy-5,5-dimethyl-octen (US-PS 3 873 607)
2 95 von Beispiel 13
296 von Beispiel 76
297 von Beispiel 69
298 von Beispiel 74
299 von Beispiel 107
Verfahren
nach Beispiel
237
237 237
237 237 237 237 237
9-0XO-11c^-hydroxy-4-nor-3-thia-prostensäure und das entsprechende Epimer
9-0XO-1 W, 15c(-dihydroxy-4-nor-3-thia-13-trans-prostensäure
9-0XO-1 W, 15c<-dihydroxy-15-methyl-4~nor-3-thia-13-trans-prostensäure
9-0XO-1 λα, 1 5c(-dihydroxy-1 6 ,1 6-dimethyl-4-nor-3-thia-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 d, 1 5o(-dihydroxy-1 6 ,1 6-trimethy len-4-nor-3-thia~13-trans-prostensäure
erythro-9-0xo-1 λοί, 1 5^, 1 6-trihydroxy-4-nor-3-thia-13-trans-prostensäure
threo-9-0xo-11 d, 1 5σ(, 1 6-trihydroxy-4-nor-3-thia-13-trans-prostensäure
erythro-9-0x0-1 W, 1 5o(-dihydroxy-1 6-methoxy-4-nor-3-thia-13-trans-prostensäure
9-Oxo-iW,16-dihydroxy-4-nor-3-thia-13- 00 trans-prostensäure —s·
- 16P-cn
Tabelle 32 (Fortsetzung)
Beispiel Alken
von Beispiel		 Verfahren
nach
Beispiel
300 130 237
301 134 237
OO
α»
ία
ca		 302 186 288
303 304
305
306
180
283
194 237
198 288
186b 288
9-0x0-11o(-hydroxy-4-nor-3-thia-prostensäure und das entsprechende Epimer
9-0x0-11o(, 16-dihydroxy-1 6-methyl-4-nor-3-thia-trans-prostensäure
9-0x0-1 Ic/, 16-dihydroxy-16-methyl-4-nor-3-thia-13-trans-17-trans-prostadiensä ure
9-0XO-11 οι, 1 5 -dihydroxy-4 ,17,18,19,20-pentanor-16-phenoxy-3-thia-13-transprostensäure
9-0XO-1 lot, 1 5 -dihydroxy-4,17,18,19,20-pentanor-16-m-trifluormethylphenoxy-3-thia-13-trans-prostensäure
9-0x0-11 οι, 1 6-dihydroxy-1 6-vinyl-4-nor-3-+-.hia-1 3-trans-prostensäure
9-0x0-1 W, 16-dihydroxy-16-cyclopropyl 4-nor-3-thia-13-trans-prostensäure
9-0x0-11cC, 1 5 -dihydroxy-4 ,18,19,20-tetranor-17-phenyl-3-thia-13-transprostensäure
Tabelle 32 (Fortsetzung)
Verfahren
Alken nach ·9-0χο-11i<-hydroxy-4-nor--3-thia-prostensäure
Beispiel von Beispiel Beispiel und das entsprechende Epimer
307 186e 288 9-0xo-11 alpha,15alpha-dihydroxy-4,18,19,20-tetra-
nor-17-(m-trifluorphenyl)-3-thia~13-transprostensäure
O0 308 186d 288 9-0xo-11 alpha,15alpha-dihydroxy-4,18,19,20-tetra-
ο nor-17-(p-methoxyphenyl)-3-thia-13-trans-
io prostensäure
oo
C )S>
ο Ο
-j X
163 O
- ljg-4 -
Beispiel 309 Herstellung von 5-Chlor-i-(2-furyl)-1-pentanol
Zu einer Suspension von 2-Furyllithium, hergestellt aus 0,53 Mol n-Butyllithium und 39,5 g Furan nach der in J. Org. Cheitu , Bd. 27, S. 1216 (1962) beschriebenen Arbeitsweise in 350 ml Ether und 200 ml Hexan von -78 0C wird unter Rühren eine Lösung von 57,9 g 5-Chlorpentanol /Chem. Abstr., Bd. 59, S. 7579f (1963j_/ in 80 ml Ether während 25 Minuten hinzugefügt. Die Mischung wird in 20 Minuten auf 0 0C erwärmt, 15 Minuten bei 0 °C gerührt ' und mit 140 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Die Etherschicht wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat und Kaliumcarbonat als Mischung getrocknet und zu einer Flüssigkeit eingeengt.
pmr-Spektrum (CDCl-.): delta 3,59 (Triplett, CH-Cl) und 4,70 (Triplett, CH2CHOH).
Beispiel 310 Herstellung von 5-(Carbethoxymethylthio)-1-(2-furyl)-1-pentanol
Zu einer Mischung aus 76 g Ethylmercaptoacetat, 79,5 g Substanz von Beispiel 309 und 10 ml 1,5 m Natriumethoxid in Ethanol werden unter Rühren beim Sieden unter Rückfluß 300 ml 1,5m Natriumethoxid während 15 Minuten hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wird 3 Stunden beim Sieden unter Rückfluß gerührt, abgekühlt und eingeengt, um den größten Teil des Ethanols zu entfernen. Der Rückstand wird mit Ether und Wasser versetzt und die etherische Phase wird mit Salzlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die Lösung wird eingeengt und mit Xylol verdünnt und wiederum eingeengt, wodurch ein öl erhalten wird.
pmr-Spektrum (CDC1-): delta 3,24 (Singulett, -SCH2CH3) und 4,70
(Triplett CH2CHOH) -809841/0798
- vss -
Beispiel 311
Herstellung von 4-Hydroxy-2-/4-(carboxymethylthio)-butyl/-cyclopent-2-en-1-on
Eine Lösung von 125 g 5-(Carbethoxymethylthio)-1-(2-furyl)-1-pentanol (Beispiel 310), 22,4 g Natriumformiat, 250 ml Ameisensäure und 400 mg Hydrochinon in 2000 ml Dioxan und 1330 ml Wasser wird 20 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt.
Die rohes 3-Hydroxy-2-/4- (carbethoxymethylthio) -butyl/^-cyclopent-4-en-1-on enthaltende Lösung wird abgekühlt und in 10 Minuten mit 75 ml Schwefelsäure (d = 1,84) unter Rühren versetzt. Die Lösung wird 16 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wird einer Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform, das steigende Anteile an Ether enthält, und mit Ether, der steigende Anteile von Aceton enthält, unterworfen, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als öl erhalten wird; pmr-Spektrum (CDCl3): delta 3,24 (Singulett, -SCH2CH3), 5,0 (breites Singulett, -CHOH-) und 7,38 (Singulett, Vinyl-H).
Beispiel 312
Herstellung von 2-/4- (Carbotrimethylsiloxymethylthio) -butyl/--4-trimethylsiloxycyclopent-2-en-1-on
Zu einer Lösung von 28,4 g 4-Hydroxy-2-/4-(carboxymethylthio)-butyl/-cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 311) und 76 ml Hexamethyldisilazan in 330 ml Pyridin von 5 0C werden unter Rühren 38 ml Chlortrimethylsilan in 5 Minuten gegeben. Die Mischung wird
809841/0798
SM i
3,5 Stunden bei Zimmertemperatur und 5 Minuten bei 45 0C gerührt ;
und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rück- !
stand wird mit 1000 ml Petrolether verrührt und filtriert. Das ;
Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Dieses FiI- j
trat wird unter Mitverwendung von Toluol zu einer Flüssigkeit j
eingeengt; pmr-Spektrum (CDCl-,) : delta 0,18 (Singulett, Tri- ;
methylsiloxygruppe) und 0,28 (Singulett, Trimethylsiloxycarbo- j
nylgruppe). '
B-eispiel 313
Herstellung von 2-/3-(Carbotrimethylsiloxymethylthio)-propyl/-
^trimethylsiloxycyclopent^-en-i-on.
Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-2-/4-(carboxymethylthio)-butyl/-cyclopent-2-en-i-on (Beispiel 314) und Hexamethyldisilazan in
Pyridin von 5 0C wird unter Rühren in 5 Minuten Chlortrimethylsilan gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur gerührt
und dann zur Entfernung dec Lösungsmittels eingedampft. Der
Rückstand wird mit Petrolether gerührt und filtriert= Das
Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das so
erhaltene Filtrat wird mit Hilfe von Toluol zu einer Flüssigkeit eingeengt.
Beispiel 314
Herstellung von
4-Hydroxy-2-/3-(carboxy!methylthio)-propyl/-cyclopent-2-en-1 -on
Eine Lösung von 125 g 4-(Carbethoxymethylthio)-1-(2-furyl)-1-butanol (Beispiel 315), Natriumformiat, Amiesensäure und Hydrochinon in Dioxan und Wasser wird 20 Stunden unte Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt.
809841/D798
- 1«67 -
Die rohes 3-Hydroxy-2-/3-(carbethoxymethylthio)-propyl/-cyclopent-4-en-1-on enthaltende Lösung wird abgekühlt und in 10 Minuten unter Rühren mit Schwefelsäure (d = 1/84) versetzt. Die Lösung wird unter Rühren 16 Stunden zum Sieden unte Rückfluß erwärmt, abgekühlt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird einer Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform, das steigende Anteile an Ether, mit Ether und Ether, der steigende Anteile an Aceton enthält, unterworfen, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als öl erhalten wird.
Beispiel 315 Herstellung von 4-(Carbethoxymethylthio)-1-(2-furyl)-1-butanol
Zu einer Mischung aus Ethylmercaptoacetat und 4-Chlor-1-(2-furyl) -1-butanol (Beispiel 316) wird unter Rühren beim Sieden unter Rückfluß Natriumethoxyid in Ethanol gegeben. Die erhaltene Mischung wird beim Sieden unter Rückfluß 3 Stunden gerührt, abgekühlt und zur Entfernung des größten Teils des Ethanols eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether und Wasser versetzt, und die etherische Schicht wird abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die Lösung wird eingeengt, mit Xylol verdünnt und erneut eingeengt, wodurch ein öl erhalten wird.
Beispiel 316 Herstellung von 4-Chlor-1-(2-furyl)-1-butanol
Zu einer Suspension von 2-Furyllithium, hergestellt aus n-Butyllithium und Furan nach der in J. Org. ehem., Bd. 27, S. 1216 (1962) beschriebenen Arbeitsweise, in Ether und Hexan von -78°C
809841/0798
wird unter Rühren eine Lösung von 4-Chlorbutanol (Chem. Abstr., Bd. 59, S. 7579f, 1963) in Ether gegeben. Nach Erwärmen auf O 0C wird die Mischung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt, und die etherische Schicht wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat und Kaliumcarbonat als Mischung getrocknet und zu einer Flüssigkeit eingeengt.
Beispiele 317 - 414
Durch Umsetzung der in Tabelle 33 aufgeführten Carbonsäuren mit den angegebenen Diazoalkanen werden die in der Tabelle aufgeführten Ester erhalten.
809841/0798
Tabelle
33
Carbonsäure Beispiel von Beispiel
ot»
α
co
cn
317
318
319
320
321
322
323
324
211 214
215 216 217
218 223 228
Diazoalkan Diazomethan
Diazohexan
Dxazomethan Dxazomethan Diazohexan
Diazohexan
Dxazomethan
Diazohexan
Ester
Methyl-11 oC, 15c£-dihydroxy-9-oxo-1 6,1 6-trimethylen-13— trans-3-thia-prostenoat
Hexyl-11o6,15o(.-dihydroxy-9-oxo-1 6,16-trimethylen-2O-ethyl-13-trans-3~ thia-prostenoat
Methyl-9-oxo-11 oC, 1 6-dihydroxy-1 6-vinyl-3-thia-13-trans-prostenoat
Methyl-9-oxo-11 d, 16-dihydroxy-16-cyclopropyl-S-thia-IS-trans-prostenoat
Hexyl-9-oxo-1 ]<>(, 1 6-dihydroxy-1 6-cyclopropyl-20-ethyl-3-thia-13-trans-prostenoat
Hexyl-9-oxo-11<pi, 16-dihydroxy-16-vinyl-20-ethyl-3-thia-13-trans-prostenoat
Methyl-d, l-erythro-9-oxo-11 d., 15,16-trihydroxy-3-thia-13-trans-prostenoat
Hexyl-dl-erythio-9-oxo-1 ~\d, 15,1 6-trihydroxy-20-ethyl-3-thia-13-trans-prostenoat r»o
OO
- 169
co CZ)
cn
Tabelle 33 (Fortsetzung)
09 O CO OO
Beispiel Carbonsäure
von Beispiel		 Diazoalkan
325 224 Diazomethan
326 224 Diazohexan
327 230 Diazomethan
328 231 Diazomethan
329 231 Diazohexan
330 230 Diazotnethan
331
237
Diazomethan Ester
Methyl dl-erythro-9-οχο-11 ··-'', 15-dihydroxy-l6-methoxy-3~thia-13-trans- -prostenoat
Hexyl dl-erythro-9-oxo-ll Oi, , 15-dihydroxy-l6-methoxy-3-thia~13-trans- -prostenoat
Methyl dl-erythro-9-oxo-llCV,15-dihydroxy-3-thia-13-trans, 17-trans-prostadienoat
Methyl dl-threo-9-oxo-ll^C,15,l6-trihydroxy-3-thia-13-trans-prostenoat
Hexyl dl-threo-9-oxo-ll(X, , 15, l6-trihydroxy-3-thia-13-trans-prostenoat
Methyl dl-threo-9-oxo-ll<*. , 15, l6-trihydroxy-3-thia-13-trans,17-trans-prostadienoat
Methyl 9-oxo-ll <*>, l6-dihydroxy-l6-methyl-3-thia-13-trans-prostenoat
- 170
OO OO O
Tabelle 33 (Fortsetzung)
Beispiel Carbonsäure
von Beispiel		 Diazoalkan
332 237 Diazohexan
333' 258 Diazomethan
33^ 258 Diazohexan
335 238 Diazomethan
336 238 Diazohexan
337 238 Diazomethan
338 238 Diazohexan
339 252 Diazomethan
Ester
Hexyl 9-oxo-ll oC'lö-dihydroxy-lö-methyl-3-thia-13-trans-prostenoat
Methyl 9-oxo-ll 0^ 16-dJhydroxy-l6-meth~ yl-20-ethyl-3-thia-13-trans-prostenoat
Hexyl 9-oxo-llöCl6~dihydroxy-l6-methyl-20-athyl-3-thia-13-trans-prostenoat
Methyl 9-oxo-llOO,l6-dihydroxy-3-thia- -13-trans-prostenoat
Hexyl 9-oxo-ll CC,l6-dihydroxy-3-thia- -13-trans-prostenoat
Methyl 9-oxo-IiCC1 l6-dihydroxy-3-thia- -13-trans-prostenoat
Hexyl 9-oxo-ll (X/, l6-dihydroxy-3-thia-13- -trans-prostenoat
Methyl 9-oxo-ll c?C, l6-dihydroxy-17-methyl- -3-thia-13-trians-prostenoat
- ill -
Tabelle 33 (Fortsetzung)
Carbonsäure Beispiel von Beispiel Diazoälkan
Ester
«ES
(SS
342
343
344
345
346
347
348
252 253 253 250
250
254
257 257
255 Diazohexan
Diazomethan
Diazohexan
Diazomethan
Diazohexan
Diazomethan
Diazomethan
Diazohexan
Diazomethan
Hexyl 9-oxo«lic», 16-dihydroxy-17~ ~methyl-3~thia-13-trans-prostenoat
Methyl 9-oxo-ll oO ,l6-dihydroxy-17,20- ~dimethyl-3-thia-13-trans-prostenoat
Hexyl 9-oxo-lloC,l6-dihydroxy-17,20- -dimethyl-3-thia-13~trans-prostencat
Methyl 9-oxo Oi , l6™dihydroxy-16- -methyl-13-trans, 17=trans-3-thia-prostadienoat
Hexyl 9-oxo-llCC,l6-dihydroxy~l6-methyl- ~13-trans-17~trans-3-thia-piOstadienoat
Methyl 9-oxo-110C,l6-dihydroxy-3-thia-13 -trans,17-trans-prostadienoat
Methyl 9-oxo~lloC,l6-dihydroxy-20-methyl 13-trans,17-trans-3-thia-prostadienoat
Hexyl 9-oxo-ll C^,l6~dihydroxy-20~methyl~ 13-trans,17-trans-3-thia-prostadienoat
Methyl 9-oxo-llcCi6 (R)-dihydroxy-3-thia- K? -13-trans-prostenoat 00
- 172 -
CO CO CD
Tabelle 33 (Fortsetzung)
Beispiel Carbonsäure
von Beispiel		 Diazoalkan
349 255 Diazohexan
350 256 Diazomethan
608 351 256 Diazohexan
OO 352 259 Diazomethan
O 353 259 Diazohexan
(O
CD		 354 261 Diazomethan
355 261 Diazohexan
356 262 Diazomethan
357 262 Diazohexan
358 264 Diazomethan
Ester
Höxyl 9-0X0-1100,16(R)-dihydroxy- ~3~thia-13~trans~prostenoat
Methyl 9~oxo-llc£,l6(S)-dihydroxy-3- -thia-13-trans-prostenoat
Hexyl 9-oxo-llΦ ,16(S)-dihydroxy-3-thia-13-trans-prostenoat
Methyl 9-oxo-llΛ,15oC -dihydroxy-3-thia-13-trans-prostenoat
Hexyl 9-oxo-lleC , 15<£-dihydroxy~3-thia-13-trans-prostenoat
Methyl 9-oxo-11 Λ ,15 <^-dihydroxy-20-ethyl-3-thia-13-trans-prostenoat
Hexyl 9-0x0-11 öC , 15c<-dihydroxy-20-ethyl-3-thia-13-trans-pi-Ost enoat
Methyl 9-oxo- HoC , 15 oC -dihydroxy-16, lödimethyl-3-thia-13-trans-prostenoat
Hexyl 9-oxo-ll (X. , 15 cC -dihydroxy-16, l6-dimethyl~3-thia-13-trans-prostenoat
Methyl 9-oxo-lioC ,1500-dihydroxy-16-methyl-3-thia-13-trans-prostenoat
- 173 -
60 CO O cn
T a b e 1' 1 e 33 (Fortsetzung)
Beispiel Carbonsäure
von Beispiel		 Diazoalkan
359 264 Diazohexan
360 266 Diazomethan
ca
ο		 361 266 Diazohexan
co
co
362 267 Diazomethan
O
co
GO		 363 267 Diazohexan
364 268 Diazomethan
365 268 Diazohexan
Ester
Hexyl 9-oxo-llo^ , 15 <& -dihydroxy-l6-methyl-3-thia-13-trans-prostenoat
Methyl 9-OXO-IIcX- , 150^ -dihydroxy-17, 20-tetranor-l6-cyclopentyl-3-thia-13-trans-prostenoat
Hexyl 9-oxo-,lloC , 15 c^-dihydroxy-17, 20-tetranor-l6-cyclopentyl-3-thia-13- trans-pro s tenoat
Methyl 9-OXO-IIcTC , 15 oO -dihydroxy-16, 20-pentanor~15-cyclopentyl-3-thia-13~ trans-prostenoat
Hexyl 9-οχο-11σ<. 915 oC-dihydroxy-16 , 20-pentanor-15-cyclopentyl-3~thia~13~ trans-prostenoat
Methyl 9-oxo-ll cC , 15 ^- -dihydroxy-18 , 20-trinor-17-cyclohexyl-^-thia-13-trans- prostenoat
Hexyl 9-oxo-llt^s 15 <</-dihydroxy-18, 20-trinor-17-cyclohexyl-3-thia-13-transprostenoat
- 174 -
CO OO O
Tabelle 33 (Fortsetzung)
Beispiel Carbonsäure
von Beispiel		 Diazoalkan
366 269 Diazomethan
367 269 Diazohexan
368 272 Diazomethan
369 275 Diazohexan
370 272 Diazomethan
371 275 Diazohexan
372 276 Diazomethan
17% 276 Diazohexan
Ester
Methyl 9-oxo-ll*: , 15 «--19, 20-dinorl8-cyclopentyl-3-thia-13-transprostenoat
Hexyl 9-oxo-ll oC f 15c*. -19,20~dinor~l8-cyclopentyl-3-thia-13~trans-prostenoat
Methyl 9-oxo~ 11^,15^ -dihydroxy-15-methyl-3-thia-13-trans-prostenoat
Hexyl 9-oxo-ll oC f 15 oC-dihydroxy-15-methyl-2O-ethyl-3-thia-13-trans-prostenoat
Methyl 9-oxo-lloC , 15 ei -dihydroxy-15-methyl-3-thia-13-trans-prostenoat
Hexyl 9-oxo-ll oC , 15cC -dihydroxy-15-mothyl 2O-ethyl-3-thia-13-trans-prostenoat
Methyl 9-oxo-ll oC , 15 pC -dihydroxy-171 20-tetranor-l6-m-trifluorphenoxy-3-thia-13-transprostenoat
Hexyl 9-oxo-llo< , 15<*. -dihydroxy-17, 20-tetranor-l6-m-trifluorphenoxy-3-thia-13-trans-prostenoat
- 175 -
GO Ca> O cn
Tabelle 33 (Fortsetzung)
Beispiel Carbonsäure
von Beispiel		 Diazoalkan
374 282 Diazomethan
375 282 Diazohexan
Q
CO		 376 284 Diazomethan
ΐΐ 377 284 Diazohexan
CS
c© 378 292 Diazomethan
379 293 Diazomethan
380 Diazomethan
381 295 Diazomethan
382 296 Diazomethan
Ester
Methyl 9-oxo-lloC 115°^ »dihydroxy-17» 20=
tetranor-lö-p-chlorphenoxy-S-thia-13-transprostenoat
Hexyl 9-oxo-ll<*· , 15«^ -dihydroxy-17» 20- tetranor-l6-p-chlorphenoxy-3-thia-13-trans-prostenoat
Methyl 9-oxo-11 <*- g 15 06 -dihydroxy-18, 20-trinor-17-phenyl-3-thia-13-trans-prostenoat
Hexyl 9-oxo-ll<X_ , 15 <*--dihydroxy-l8s 20-trinor-17-phenyl-3-thia-13-trans-prostenoat
Methyl 9-oxo-HoC , 15 oC-dihydroxy-4-nor-3~ thia-13~trans=prostenoat
Methyl 9-oxo-ll cC ? 15 öC-dihydroxy-15-methyl-4-nor-3-thia-13-trans-prostenoat
Methyl 9-oxo« 11 <*, 15 ^-dihydroxy-l6s l6-dimethyl-4-nor-3-thia-13-trans-prostenoat
Methyl 9-oxo-ll oC 915oC -dihydroxy-16, l6-trimethylen-4-nor-3-thia-13-trans-prostenc
Methyl erythro-9-oxo-ll cC , 15<tOs 16-trihydro^xjr-4-nor-3-thia-13-trans-prostenoat ^^
- 176 - S
Tabelle 33 (Fortsetzung)
Beispiel Carbonsäure
von Beispiel		 Diazoalkan
383 297 Diazomethan
384 298 Diazomethan
385 299 Diazomethan
386 300 Diazomethan
387 301 Diazomethan
388 302 Diazomethan
389 390
303
304
Diazomethan
Diazomethan Ester
Methyl threo-9-oxo-llcC , 150C -, l6-trihydroxy-4~nor-3~thia-13-trans-prostenoat
Methyl erythro~9-oxo-lloC , 15 °C , -dihydroxyl6-methoxy-4-nor~3-thia-13-trans-prostenoat
Methyl 9-oxo-ll oO,16-dihydroxy-4~nor-3-thia-13-trans-prostenoat
Methyl 9-oxo-ll o<-, lö-dihydroxy-lö-methyl-4-nor-3~thia-13-trans-prostenoat j3
Methyl 9~oxo-ll c<-, l6-dihydroxy-l6~methyl- *° 4-nor-3-thia-13-trans-17-trans-prostadienoat
Methyl 9-oxo-lloC , 15 oC-dihydroxy-4,17, l8, 19, 20-pentanor-l6-phenoxy-3-thia-13-transprostenoat
Methyl 9-oxo-ll oC , 15 <tC-dihydroxy-4, 17, l8, 19» 20-pentanor-l6-m-trifluormethylphenoxy-3~thia~13-trans-prostenoat
Methyl 9~
4
»l6~dihydroxy~l6-vinyl-
- 177 -
ro
CO OO O
cn
Tabelle 33 (Fortsetzung)
-a co a»
Beispiel Carbonsäure
von Beispiel		 Diazoalkan
391 305 Diazomethan
392 306 Diazomethan
393 307 Diazomethan
39^ 308 Diazomethan
395 300 Diazohexan
396 301 Diazohexan
397 302 Diazohexan
398 303 Diazohexan
Ester
Methyl 9-oxo-ll^,lö-dihydroxy-lö-cyclopropyl-4-nor-3-thia-13-trans-prostenoat
Methyl 9-oxo-ll o£ ,15^ -dihydroxy-4, l8,19, 20-tetranor-17-phenyl-3-thia-13-transprostenoat
Methyl 9-oxo-ll oC, 15 oC-dihydroxy-4, l8119, 20-tetranor-17-(m-trifluorphenyl)-3-thia-13-trans-prostenoat
Methyl 9-oxo-ll (X-, 15 pc-dihydroxy-4, l8, 19 s 20-tetranor-17~(p-methoxyphenyl)-3-thia-13-trans-prostenoat
Hexyl 9-oxo-ll o<-, lö-dihydroxy-lö-methyl-4-nor-3-thia-13-trans-prostenoat
Hexyl 9-oxo-ll c*. t lö-dihydroxy-lö-methyl-4~nor-3-thia-13-trans-17-trans-pros- tadienoat
Hexyl 9-oxo-ll oc , 15 oC -dihydroxy-4, 17, l8, 19 -, 20-pentanor- l6-phenoxy-3-thia-13-trans-prostenoat
Hexyl 9-oxo-lloC 915
9dihydroxy-4, 17, l8, °3 19 »20-pentanor-l6-m-trifluormethylphenoxy- -3-thia-13-trans-prostenoat
178 -
Tabelle 33 (Fortsetzung)
Beispiel Carbonsäure
von Beispiel		 Diazoalkan
399 304 Diazohexan
400· 305 Diazohexan
809 4oi 306 Diazohexan
OO
4r-
—jk		 402 292 Diazohexan
■>>.
O		 403 293 Diazohexan
CO
OO 4o4 294 Diazohexan
405 295 Diazohexan
4o6 296 Diazohexan
Ester
Hexyl 9-oxo-ll<*■>,l6-dihydroxy-l6-vinyl-4-nor-3-thia-13~trans-prostenoat
Hexyl 9-oxo-lloC tlö-dihydroxy-lö-cyclopropyl-4-nor-3-thia-13~trans-prostenoat
Hexyl 9-oxo-ll oC , 15 ot -dihydroxy-4, l8,19,-
20-tetranor-17-phenyl-3~thia-13-trans-
prostenoat
Hexyl 9~oxo-ll oC , 15<^ -dihydroxy-4-nor-3~ thia-13-trans-prostenoat
Hexyl 9-oxo-11 oC , 15 <£ -dihydroxy- 15-methyl-4~nor-3-thia-13-trans-prostenoat
Hexyl 9-oxo-ll oC , 15 <7^-dihydroxy-16, l6-dimethyl-4-nor-3-thia-13-trans-prostenoat
Hexyl 9-oxo-11 oL , 15 C<- -dihydroxy-16, l6-
trimethylen-4-nor-3-thia-13~trans-
prostenoat
Hexyl erythro-9-oxo-ll pC , 15 uC, l6-trihy droxy-4-nor-3-thia-13-trans-prostenoat
- 179 -
OO OJ CD
Tabelle
(Fortsetzung)
Beispiel Carbonsäure
von Beispiel		 Diazoalkan
4θ7 297 Diazohexan
408 298 Diazohexan
0®
σ		 409 299 Diazohexan
9841 / 410 307 Diazohexan
079 411 308 Diazohexan
. Ester
Hexyl threo-^^oxo^ilc^- f 15 0^-1 l6-trihydroxy-4~nor-3~thia-=13i=trans~prostenoat
Hexyl erythro»9-oxo~ll oC , 15 eC s -dihydroxyl6-=raethoxy-4-nor"=-3-thia-13-trans-
prostenoat
Hexyl 9-oxo-ll oC ,l6-dihydroxy-4-nor-3-thia-13=trans-=prost enoat
Hexyl 9-oxo-llöC , 15 öC»dihydroxy-4, l8, 199-20-tetranor-17-(m-trifluorphenyl)-3-thia-13-trans-prostenoat
Hexyl 9-oxo-ll<?^ , 15 c£ -dihydroxy-4, l8t 19 s-20-tetranor-17~(p-methoxyphenyl)-3~^
13-trans-prostonoat
- 180 -
5S3 CO
OO CD cn
- 1-βΊ -
Beispiel 412
Herstellung von 9alpha,1lalpha,16-Trihydroxy-1 6-methyl-3-thia-13-trans-prostensäure
Zu einer Lösung von 500 mg 9-Oxo~1lalpha,16-dihydroxy-16-methyl-3-thia-13-trans-prostensäure (Beispiel 237) in 4,0 ml Tetrahydrofuran werden 5,2 ml einer 0,65m Lösung von Lithiumperhydro-9b-boraphenyIyI-hydrid in Tetrahydrofuran von -78 0C unter Rühren und unter Stickstoff gegeben. Die Lösung wird 45 Minuten bei -78 0C und 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird sie mit 10 ml Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit 1/4n Natriumbicarbonatlösung rückextrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit 4n Salzsäure angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel zu einem farblosen öl gereinigt; delta max = 3310 (Hydroxylgruppen), 17Ο5 (Säurecarbonylgruppe) und 970 cm (trans-Vinylgruppe).
Beispiele 413 - 474
Die folgenden in Tabelle 34 aufgeführte 9-0xo-1lalpha-hydroxy-3-thia-prostaglandine werden nach der in Beispiel 412 beschriebenen Arbeitsweise behandelt und ergeben die in der Tabelle angegebenen 9alpha-Hydroxy-prostaglandine und die entsprechenden Hydroxyepimeren an C-15.
809841/0798
Tabelle 34
Beispiel
413
4i4
CD
O
CO
OO
-P-		 415
416
/0798 417
4l8
419
9-0x0-11<7C-hydroxy-3-thia-prostaglandin von Beispiel
2l4
228 211 234 244
257
253 9<**-Hydroxy-prostaglandin und entsprechende Epimere
115c<-Trihydroxy-20-ethyl-l6, l6-trimethylene,3-thia-13-trans-prostensäure
-9o*, IKf-, 15<*- Tetrahydroxy-20-ethyl-3-thia-13-trans-prostensaure
9 1^ j 11 <£>, lS^Trihydroxy-lö, l6-trimethylen-3-thia 13-trans-prostensäure
eryi bro-9 <?<-, 11 06 ,15 ^ , l6-Tetrahydroxy-20-ethyl-thia 13"'*rans-prostensKure
9<?C,11 0^ , l6-Trihydroxy-20-ethyl-3-thia-13-transprost ensäuro
9 <*-,!! 0^9 lö-Trihydroxy^O-ethyl^-thia-^-trans-17-trans-prostadiensäure
9 PC, lloC)i6-Trihydro3cy-17,20-dimethyl-3-thia-13. trans-prostensäure
- I82 -
GO Ca) O
T a b e 1 1 e 34 (Fortsetzung)
O
CO
OO
9-0x0-11oC-hydroxy-3-thia-prostaglandin Beispiel von Beispiel
420 225
42.1 224
422 230
423 231
424 236
425 238
426 258
427 245
428 249
971-Hydroxy-prostaglandin und entsprechende Epimere
erythro-9oC ., 11 oC , 15 oC , l6-Tetrahydroxy-3-thia~13-trans-prostensäure
erythro-9 OC1 11 oC 115 c^ -Trihydroxy-l6-methoxy--3~ thia~13-trans-prostensäure
erythro-9 cC , HoC , 15 cC, l6-Tetrahydroxy-3-thia-13-trans-17-trans-prostadiensäuro
threo-9 (TC111 oC , 15 c<, l6-Tetrohydroxy-3-thia-13-transprostensäure
threo-9
Teträhydroxy~3-thia-13-trans-
17^trans-prostadiensäure
9 0^i 11 o^·, l6-Trihydroxy-3-thia-13-trans-prostensäure
13-trans,17-trans-prostadiensaure
9<λ,11(^,l6-Trihydroxy-l6-methyl-20~ethyl-13-transe-thia-prostensäure
9 <*-, 11 oC, l6-Trihydroxy-17, 17-diraethyl-3-thia-13-trans-prostensäure
- I83 -
CO OO O
Tabelle 34 (Fortsetzung)
Beispiel 9-0XO-11iv-hydroxy-3-
thia-prostaglandin
von Beispiel
429 250
430 252
4SI 254
432 255
433 256
434 259
435 262
436 263
gpl-Hydroxy-prostaglandin und entsprechende Epimere
9 0C1 11 oC, l6-Trihydroxy-l6-methyl-13-tr.ans-17-trans~3-thia~pros±adiensäure
9 oC 9 HoC 9 l6-Trihydro3cy«17-methyl=3-thia»13-trans-prostansäure
9 (X 111 ov j l6-Triliydroxy-13~trans-17~trans-3-thia» prostensäure
9 (Κ.,, 11 <<- 916 (R)~Trihydroxy-3-"thia~13-trans-
prostensäure
9 (tC, 11 pCj l6(S)-Trihydroxy~3-thia~13-trans~ prostensaure
9 OC911 0C9 iSoC-Trihydroxy-S-thia-lS-trans-
prostensäure
9 CT^9 11 0^915«3C-Trihydroxy-l6e l6-dimethyl-3-thia-13-trans-prostensäure
9 (* s 11 Λ, 15oC-Trihydroxy-17917~dimethyl-3~thia~ prostensaure
184 -
Tabelle 34
(Fortsetzung)
Beispiel 9-0XO-110C- hydroxy- 3-
thia-prostaglandin
von Beispiel
437 264
438 266
OO 439 267
O
CD
CO
-C-		 44ο 268
441 269
(£>
OQ		 442 225
443 271
gpC-Hydroxy-prostaglandin und entsprechende Epimere
9 i 95
traxis-r.., r^stensäure
9 οί ,1IcC i15p6-Trihydro3cy-17t20-tetranor-l6-cyelapentyl-3-thia-13-trans-prostensäure
9cC , ij. cC , 15i^-Trihydro3cy-l6,20-pGntanor-15-cyclohexyl-3-thia-13-trans-prostensäure
9 i7C,llc/C,15^ -Trihydroxy-l8,20~trinor-17-cyclohexyl-3-thia~13-trans-prostensäure
9 oC,ll oCt 15 oC Trihydro3cy195 20dinorl8 cyclopGn.thyl-3-thia-13~trans-prostc3isnure
erythro-9oC , 11 pC, 15 c^--Trihydroxy-l6-ethO3cy-13 trans-3-thia-prostensäure
9 c<,ll c<, 15eC -T,Vihydroxy-15»methyl-20~ethyl-3 thia-13-trans-prostensäure
444
243 9Λ,11Λ, l6~Trihydroxy-20methyl~3-thia-13-trans-prostensäure
- I85 -
Tabelle 34
(Fortsetzung)
Beispiel
445
446
QO
α
co
OQ 		447
448
O 449
CO
CO 		450
451
452
9-0XO-110C-hydroxy-3-
thia-prostaglandin
von Beispiel
248
269 285 278 281 282 280 906-Hydroxy-prostaglandin und entsprechende Epimere
9 oC , 11 c<:,l6-Trihydroxy-l6i20-dimethyl-3-thiaprostensäure
9 0C9IIoC115 (K -
trans-prostensäure
9(λ, j 11 oC,15i<.-Trihydroxy-17,20-tetranor-l6-m trifluorphenoxy-3-thia-13-trans-prostensäure
9 ^-, 11 oC, 15 oC~Trihydroxy-17,20-tetranor-l6-ph inoxy-3-thia-13-trans-prostensäure
9 <?C? 11 oCs 15<7C-Trihydroxy-17, 20-tetranor-l6~p methoxyphenoxy-3*"thia-13-tr"ans-prostensäure
9 cK,9 il o<,9 l5c^-Trihydro3cy-17s20-tetranor-l6=p chlorphGno3cy-3~thia-13=trans-prostensätire
9 Λ , 11 0C915 cC-Trihydroxy-17920-tetranor-l6-p
9 o<-, 11 oC, l6~Trihydroxy-l6--vinyl~3~thia-13 trans-prostensätire
- 186
OJ CO CD CXl
Tabelle
34
(Fortsetzung)
Beispiel 9-OXO-110C- hydroxy- 3-
thia-prostaglandin
von Beispiel
453 2l6
454 293
8 0 9 8 41 455
456		 292
294
/0798 457
458		 295
296
459 297
460 298
^-Hydroxy-prostaglandin und entsprechende Epimere
9 oC| 11 OC, l6-TrihydroDcy-l6-cyclopropyl-3-thia~ 13-trans-prostensäure
9 Oi , 11 c< , 15 c< -Trihydroxy-15~methyl-4-nor-3-thia~prostensäure
9 et, 11 K , 15 <*: -Trihydro3Γy-4-nor-3-thia-13-transprostensäure
9^,HX115^-Trihydroxy-l6f l6-dimethyl-4-nor-3-thia-13-trans-prostensäure
9 c< , 11 oC , 15 oC -Trihydroxy-16, l6-trimethylen-4-nor-3-thia-13-trans-prostansäure
erythro-9 0<- , 1.1 c< , 15 <?C t tL6-Tetrahydroxy-4~nor~3-thia-13-trans-prostensäure
threo~9 cK,, 11 oC, 15 oC, l6-Tetrahydroxy-4-nor-3-thia-13-trans-prostensäure
erythro-9 0C1IIoC, 15 c^~Trihydroxy-l6-methoxy-4-nor-3-thia-13~trans-prostensäure
- I87 -
OO CO O cn
T a b e 1 1 e 34 (Fortsetzung)
Beispiel 9-0XO-11cC-hydroxy-3-
thia-prostaglandin
von Beispiel
461 299
462 300
463 301
464 302
465
466 467 468
303
3θ4 305 306 9flC-Hydroxy~prostaglandin und entsprechende Epimere
9 pCj 11 oC, l6~Trihydroxy=4-nor~3'=>thia~13-trans° prostensäure
9 <6 j 11 oC s l6-Trihydro3cy™l6-raethyI«4=nor=3<=thia-' 13-trans~prostensäure
9 oC 911 eC „ l6-Trihydroxy-=l6-methyl-4-nor-3-thia-13-trans-17-trans-prostadiensäure
9<X9ll(X·, l6~Trihydroxy~4s 17 „ l8s 19920-pentanor-16=> phenoxy» 3-thia-13~ tr ans-pr ostensäure
9 cK, 911 CC915<?C -Trihydroxy-49 17918,199 20-pentanorl6-m~ tr if luormethyl phenoxy-= 3~thia~13~tr ansprostensäure
9c^ j 11 ^j l6"»Trihydroxy~l6~vinyl~4-nor-3-*hia-· 13-trans-prostensäure
9 cK-s 11 °^9 l6-Trihydro3cy'=>l6-»cyclopropyl~4-nor-3·= thia«13=trans-prostensäure
9o<-„lli7?-ol5
phenyl-=3~thia-13~trans-pro st ensäure
- 188
Tabelle 34
(Fortsetzung)
9-0x0-1 "loC-hydroxy-3-thia-prostaglandin Beispiel von Beispiel
469 307
470 308
OCf
O
co
OO 		471
472		 284
307
I /0798 473
474		 308
275
47Ma) 261
9^-Hyaroxy-prostaglandin und entsprechende Epimere
9 oC , 11 e<. , 15/«-Trihydroxy-4, l8,19,20-tetranor-17-(sn-triixaorphenyl )-3-
9 clf 11 (K , 15yC-Trihydro.7cy-4, l8, 19,20~tetranor-17-(p-inethoxyphanyl)-3-thia-13-trans-prostensäure
9 (X., 11 cn., 15c<.-.Trihydroxy-l8, 19, 20-trinor-17~phenyl-3-thia-13-tx'ans--prostensäure
9 (Λ , 11 ei, 15 οί -Trihydroxy-ΐδ, 19t 20-trinor-17-(ratrifluorphenyl)-3-thia-13-trans-prostensäxxre
9 OC , 11 CC , I5c?<.-Trihydro2^?--I8t 19, 20~trinor-l7- (pmethoxyphenyl )-3~thia-13~trans-prostensäixre
9 ex-, 11 CS,15C<-Trihydro3cy-15-methyl-20-othyl-3-thia-13-trans-prostensaure
9cA.,llc<.,i5(A-Trihydro3cy-20-ethyl-3-thia-13-· trans-prostensäure
- I89 -
OJ O cn
Beispiele 475 - 658
Durch Behandlung der in Tabelle 34 angegebenen 9-Oxo-1lalphahydroxy-3-thia-prostaglandine mit Natriumborhydrid nach der von Schneider, (Chem. Coim., 304, 1969) angegebenen Arbeitsweise werden die entsprechenden 9alpha-Hydroxy- und 9ß-Hydroxyprostaglandine erhalten, die sich durch die von Bagle und Bogri, Tetrahedron Letters, 1639-1644 (1969) beschriebene chromatographische Arbeitsweise trennen lassen. Außerdem werden die entsprechenden C-15™Hydroxyisomeren isoliert.
809841 /0798
Tabelle 35
9-0XO-1 "K-hydroxy-3-thia-prostaglandin
Beispiel von Beispiel gcC/ß-Hydroxy-prostaglandin und entsprechende Epimere
O
CO
OO		 478
σ 479
co 480
481
482
211. 9^/ßj HoC ι l5t?<.~Trihydroxy-l6, l6-trimethylen~3~
thia-13--trans-prostensäure
476 223 erythro-9öC/ß, 1 IcC, 15 oC, l6-TGtrahydroxy-3-thia-
13-trans-prostensäure
C, lö-Trihydroxy^O-ethyl-S-thia-lS-trans-prostensäure
257 9^/ßj11c<,l6-Trihydroxy-20-ethyl~3~thia~13-
trans-17-trans~prostadiensäure
253 9<Vß, HpC, l6-Trihydroxy-17,20-dimethyl-13-
trans-prostensäuro
erythro-9c</ß, 11 <<■, 15 PC , l6-Tetrahydroxy-3-thia-13-trans-prostensäure
224 orythro-9c</ß,ll(7^,
thia-13-trans-prostensäure
230 erythro-9<Vß,ll O^ »15 £?<--Tetrahydroxy-3-thia-13-
trans-17-trans-prostadiensäure
CO OJ O cn
prostensäure
Beispiel 9-0XO-1 K-hydroxy-3-
thia-prostaglandin
von Beispiel
483 231
484 236
485 238
486 258
487 245
488 249
489 250
490 252
Tabelle 35 (Fortsetzung)
!■acC/B-Hydroxy-prostaglandin und entsprechende Epimere threo~9f*/ß, lloi, 15 O^ 9 l6-Tetrahydroxy-3-thia-13-
trans-prostensäure
^ l6-Trihydroxy«=3"thia»13-trans~ prostonsäure
11 C^, l6-Trihydro3cy~3-.thia-13-trans·=-
oo ^86 258 9c</ß„ 11 oCal6-Trihydroxy-l6-methyl-20-ethyl-3-
thia-13-trans~17-trans-prostadiensäure
11 CC5 l6~Trihydroxy-l6-methyl-20-ethyl-4=- nor~13~trans~3-thia~p.rostensäure
''nn ~'~~ 9<X/ß9 11 <& ? l6=Tr!hydroxy-17j 17-dimethyl~3-thia«
13-trans-prostensäure
trans~3-thia~prostadiensäure
9(Vß, 11 Λ , l6-Trihydroxy-17-methyl«-3~thia-13-trans-prostensäure
- 192
Tabelle 35 (Fortsetzung)
Beispiel 9-Oxo-i iOC-hydroxy-3-
thia-prostaglandin
von Beispiel
491 254
492 255
OO 493 256
O
to
co
■ε-		 494 259
O 495 262
■—3
CD
0©		 496 263
497 264
498 266
9<i^/ß-Hydroxy-prostaglandin und entsprechende Epimere
9 OC /ß, 11 «Κ- , l6~Trihydroxy-13-trans-17-trans-3-I xstensäure
9 <*/ß, llo<.1l6(R)-Trihydroxy-3-thia-l3-transprostensäure
9 Λ/ß, 11 i*-, l6(S)~'3?i'ihydroxy-3-thia-13-transprostensäure
9 ίΚ,/ß, 110<·, 15i<--Trihydroxy-3-thia«13-transprostansäure
9 ct/ß, 11 C1C1 15 0C~Trihydro:x:y-l6, l6-dimethyl-3-thia-13-trans-prostensäure
9 Λ/β, 11 oC, 15fC-Trihydro3cy-17,17-dimethyl«3-thiaprostensäure
9c<./ß, 11 «<-, 15 eC^Tri trans-prostensäure
9 c<//ß, 11 oC , 15iK, ~Trihydroxy-l7t20~tetranor-l6-ltl3thi13tpostesäe
499 267 9<^/ß,llc?<,15<?:'-Trihydro3cy-l6J20-pentanor-15- jsj
cyclopentyl-3~thia-13~trans-prostensäure
- 193 - oj
Tabelle 35 (Fortsetzung)
O CD OO
Beispiel 9-0x0-1 "lpC-hydroxy-3
thia-prostaglandin
von Beispiel
500 268
501 269
502 2l4
503 275
504 228
505 261
506 27^
50? 285
508 278
^/ß-Hydroxy-prostaglandin und entsprechende Epimere
9^/ßsll^,15(7<--Trihydroxy-l8,20-trinor-17-cyclo-hexyl-3-thia-13-trans-prostensäure
9 <*-/ß, HPC ,15 fC-Trihydroxy-19,20-dinor-l8-ayclopentyl-3~thia-13-trans-prostensäure
9^/β,ΐΐΛ, 15 (X. -Trihydroxy-16, l6-trimethylen-20-Gtnyl-prostadiensä'ure
9 *«/ß, 11 <* , 15 <*, /rrihydroxy-15-methyl-20-ethyl-3-tLia-13-trans=prostensäure
9 <X-/ß, 11 C< ? 15 cK. , lö
13-trans-prostensäure
9 <*■ /R, 11 0C915 oC -Trihydroxy-20-.ethyl-3-thiaprostensäure
11 o<9i5 c<.-Trihydroxy-15-methyl-3-thia-13-trans prostensäure
9 PC/ß 911 OC. 915 oC-Trihydroxy= 179 20-tetranor-l6-mtri£>luorphenoxy-3-thia-13-trans-prostensäure
9 c</ßs 11 c-C , 15 oC -Trihydro3cy-17920-.tQtranor~l6-pbenojcy~3-thia~l3~trans»prostensnure
194 -
CO CO O
Tabelle 35 (Fortsetzung)
9-0XO-1 K-hydroxy-3-thia-prostaglandin
9^/ß-Hydroxy-prostaglandin und entsprechende Epimere
Beispiel von Beispiel
509 281
510 282
511 280
512 215
513 288
514 293
515 292
9 «^/ß,ll<* , 15^-Trihydroxy-17, 20-tetranor-16-pmethoxyphenoxy-3-thia-13-trans-prostensäure
9 <*/ß, 11 oc* ,15^ -Trihydroxy-^^O-tetranor-lö-pchlorphenoxy~3-thia-13-trans-prostensäure
00 511 280 9^/ß,llc^,15c<'-Trihydroxy-17,20-tetranor-l6-p-
CD t-butylphenoxy-3-thia-13-trans-prοstonsäure
00 512 215 9 pC/ß,llpC,l6-Trihydroxy-l6-rinyl-3-thia-13-trans-
*"" prostensäure
ο 513 288 9 P</ß,llot,l6-Trihydroxy,l6-cyclopropyl-3-thia-
~j 4-nor-13-trans-prostensäure
00 514 29S 9oC/ß, 11 οζ ,15<7<;-Trihydroxy-15-methyl-4-nor-3-
thia-13-trans-prostensäure
9ot/ß,llc<,15«C -Trihydroxy-4-nor-3-thia-13-transprostensäure
516 294 9oC/ß, 11 oC,15^-Trihydroxy-l6, l6-dimethyl-4-nor-
3-thia-13-trans-prostensäure
- 195 - ^
CO CO O
Tabelle 35 (Fortsetzung)
Beispiel 9-0x0-11«*—hydroxy-3-
thia-prostaglandin
von Beispiel
517 295
518 296
519 297
520 298
521 299
522 300
523 301
524 302
ggC/ß-Hydroxy-prostaglandin und entsprechende Epimere
l65 l6-trimethylen-4-nor~3-thia-13-trans-prostensäurθ
erythro-9°C/ßs HoC915 cCs l6~Tetrahydroxy-4-nor-3-thia-13-trans-prostensäure
threo-9 CC/ß911 oC,15 oC,l6-Tetrahydroxy-4-nor-3-thia-13-trans-prostensäure
erythro-9c>(»/ß, HoC 9 15oC~Trihydroxy-l6-methoxy-4-nor-3-thia-13~trans-pr*ostensäure
11 c«., l6~Trihydroxy-4~nor-3-thia-13-trans-· prostensäure
9 f^/ß, 11 oC, l6-Trihydro3cy-l6~methyl~4~nor-3-thia~ 13-trans-prostensäure
, HOC , l6-Trihydroxy-l6~methyl-4~nor-3-thia-13-trans-17~trans-prοstadiensäure
9^/ß, HoC, l6-Trihydroxy-4,17, l8, 19, 20-pentanorl6-phenoxy-3~thia-13=trans~prostensäure
- 196 -
CO OO O
Tabelle 35 (Fortsetzung)
Beispiel
525
526
527
528
σ 529
co
530
531
532
9-0XO-11<tf--hydroxy-3-thia-prostaglandin von Beispiel
303
303 305
306
307 308 275 307 9e</ß-Hydroxy-prostaglandin und entsprechende Epimere
9 «rt/ßf 11 OL , 15(^-Trihydroxy-4, 17, 18,19,20-pen,tanor-l6-m~ trifluorinethylphenoxy-3-thia 13"trans-prostensäure
9c</ß, 11 PL , l6~Trihydro:xy-l6-v:i.nyl~■4-nor-3-
9 (X/ß, 11 ex. , lOTTrihydroxy-lo-cyclopropyl-^i-nor-3-thia-13-trans-pjrostensäure
9 c</ßj HoC, 15o^-Trihydroxy~4, 18,19,20-tetranor 17-phenyl-3-thia-13-t^ans-prostensäure
9 «-/ß, 11 <*·, 15 c^-Trihydroxy-4, l8, 19 , 20-tetranor-17-(m-trif luorphenyl )-3-'kh.±8i-13-tx'a.ns-prOstens'axLre
9 oC/ß, 11 ot , 15 <* -Trihydroxy-4, l8, 19, 20-tetranor-17-(p-methoxyphenyl)-3-thia-13-t^ans-prostensäure
9 &*/&,ll<X<t15<X -Trihydroxy-lS, 19, 20-trinor-·17-phenyl-3-thia~13-trans-prosΐensäure
9 oC/ß,ll el ,15 C^-Trihydroxy-18, 19,20-trinor-17-Cm-trifluorphenyl)-3~thia-13-trans-prostensäure
- 197 -
Beispiel 533 - 651
Behandlung der Prostaglandinsäuren von Tabelle 35 mit einer etherischen Lösung von Diazomethan ergibt die Prostaglandinmethylester von Tabelle 36.
809841/0 798
Beispiel Säure von Beispiel
537 4l3
538· 4l4
539 415
ο
to 		540 4i6
OO
-»^ 541 4l7
Ö
•«jr
co		 542 4l8
co
543 419
544 4i2
Tabelle 36
9^-Hydroxy-prostaglandinmethylester und entsprechende Epimere
9 (X , HOC , 15c< -Trihydroxy-OO-ethyl-lö, l6-trimethylen-3-thia-13-trans-prostensnuremethylester
erythro-9<* ,HoC , 15 <X -lö-Tetrahydroxy thia-13-trans-prostensauremethylester
9 (^, 11 t>C , 15 oi-Trihydroxy-16, lG-13~trans-prostensauremethylester
erythro-9 (<■, 11 CC , 15 t>4 , lö-Tetrahydroxy-aO-ethyl-thia-13-trans-prostensauremethylester
9 et, 11 oC , l6-Trihydroxy-20-ethyl-3-thia-13-transprostensauremethylester
9 <*■» 11 i?i , l6-Trihydroxy-20-ethyl-3-thia-13-trans-17~ trans-prostadiensäuremethylester
9 oC , 11 oC , l6-Trihydroxy-l6-vinyl-20-ethyl-13-transprostensauremethylester
9ot , 11 o< , l6~Trihydros^-l6-methyl-3-thia-13-trans~ prostensauremethylester
- 199 -
Beispiel Säure von Beispiel
545 420
546 421
547 422
548 423
549 424
550 425
551
552		 426
427
Tabelle 36 (Fortsetzung)
goC-Hydroxy-prostaglandinniethylester und entsprechende Epimere
erythro-9^ ,11Pi , 15<* , lö
trans-prostensäuremethylester
erythro-9«*. t H c<., 15-I*ihydro^-l6-methoxy-3-thia-13-trans·-prost ensäuremethylest er
erythro-9c<. , 11 oC , 15oC , l6-Tetrahydroxy-3~thia-13-trans-17-trans-prostadiensäuremethylester·
O 548 423 threo-9i^. , ll£< , 15<Λ, l6~Tetrahydroxy-3-thia-13-trans-
prostensäuremethylester
threo-9c<.,ll OL,l5<?c,i6-Tetraliydroxy-3-thia-13-trans- .
17-trans-prostadiensäuremethylester
550 425 9C<- , 11 Ct, l6~Trihydroxy-3-thia-13-trans.-prostensäure-
methylester
9 oC,11oC,l6-Trihydroxy-l6-cyclopropyl-20-othyl-3-tliia-13-trans-prostensauremethylester
9cC ,HoC, l6-Trihydroxy-l6-methyl-20-ethyl-13-trans-3~thia-prostensäuremethylester
- 200 -
Beispiel Säure von Beispiel
553 428
55>i 429
555 430
55S 431
557 432
558 433
559 434
560 435
Tabelle 36 (Fortsetzung)
9^-Hydroxy-prostaglandinmethylester und entsprechende Epimere
,l6-Trihydroxy-17,17~dimethyl-3-thia-13-trans-prostensäuremethylester
9 et , 11 c< , 16-Trihydroxy- l6-methyl-3-trans- 17-trans-3-thia-prostadiensäurenie thyles tor
9 C*-, 11 i*-, l6-Trihydroxy-17-methyl-3~thia-13-transpro st ensnurenje thyles t er
o» 556 431 9 OC, HK. , lö-Trlhydroxy-lS-trans-^-trans-^-thia-
0 prostensäuremethylester
9 oC, 11 oC, 16 (R)-Trihydro3cy-3-thia-13-transprostensäurernethylester
9 oC, Hot, l6(S)-Trxhydroxy-3-thia-13-trans-
prostensäurernethylester co
00 CE?" ''"'' 9 f* , 11 pC , 15o<--Trlhydroxy-3-thia~13-trans-
prostensäuremethylester
9 c<-, 11 pc, lSoC-Trihydroxy-lö, l6-dimethyl-3-thia-13-trans-prost ensiiur eme thyles t er
- 201 -
OO CO CD
co
Tabelle 36 (Fortsetzung)
Beispiel Säure von Beispiel 9^-Hydroxy-prostaglandinmethylester und entsprechende Epimere 561 436 9oC,lloC ,15«* -Triliydroxy-17,17-dimethyl-3-thia-
prostensäuremethylester 562 437 90C ,H(K , 15c^-Trihydro:^-l6-.met:hyl--3--thia·■■13·-
563 438 9 oC , llcC , 15£7C-Trihydroxy-17|20-tetranor-l6-cyclo
pentyl-3-thia-trans-prostensäuremethylester
564 439 9 oC, 11 oC, 15i?C-Trihydroxy--l6,20-pentanor-15-cyclo
hexyl-3-thia-13-trans-prostensä^lreraeth.ylester
^ 565 44o 9 (X. , 11 0^ , 150c-Trihydroxy-l8,20-trinor~17-cyclohexyl-
_s, 3~thia-13-trans-prostensäuremethylester Y
O 566 44l 9<X- s 11 oCϊl5oC-Trihydroxy-l9,20-dinor-l8-cyclopentyl-
"^3 3~thia-13-trans-prostensciuremothylester
567 442 erythro-9 oC, 11 oC?l5 (/--Trihydroxy-lö-ethoxy-lS-trans-
3-"fcliia-prostensäuremethylester
568 443 9 <*-, 11 ^* 15 ^-Trihydroxy-15-meΐhyl-20-ethyl-3-thia-.
13-trans-prostensäuremethyXester
- 202 -
Beispiel Säure von Beispiel
569 444
570 445
571 446
OO
O		 572 447
co
QO
•ί-		 573 448
Ο
.«J		 574 449
CO
CO 575 450
576 451
Tabelle 36 (Fortsetzung)
9^-Hydroxy-prostaglandinmethylester und entsprechende Epimere
9oC ,llaC tl6-Trihydroxy~20-meihyl-3-thia-13-trans~ prosteiisäuremothyloster
9 pt j 11 (?^,l6-Trihydroxy-l6,20-dimethyl-3-thiaprostensäuromethylester
9 C^ , 11 oC ,15 C^--Tr!hydroxy-15-methyl-3-thia-13-transprostonsäuremethylester
9 0*. , 11 f*,15c<—Trihydroxy-17,20-tetranor-l6-mtrif>luorphenoxy-3-thia-13-trans-prostensätiremethylester
9 ot , 11 Λ, 15 o^,Trihydroxy-17,20-tetranor-l6-phenoxy- £
3-thia-13-trans-prostensäuremethylester -C
9 Cl, IK*., 15«<. -Trihydroxy-^^O-tetranor-lö-p-methoxy-3-thia-13-trans-prostensäuremethylester
9 oi , HeC, 15 <?<--Trihydroxy-17i 20-tetranor-l6-p-chlorphenoxy-3-thia-13-trans-prostensäuremethylester
9 o<, 11 cC, 15cC-Trihydroxy-17,20-tetranor-l6-p-tbutylphenoxy,3~thia-13~trans-prostensHuremethylester
- 203 -
Beispiel Säure von Bexspiel
577 452
578 453
579 454
580 455
581 456
582 457
583 458
584 459
585 460
Tabelle 36 (Fortsetzung)
906-Hydroxy-prostaglandinmethylester und entsprechende Epimere
9 oC , 11 <?o f l6-Trihydroxy-16-vinyl-3~thia-13-transprostensäuremethylester
9 i*-,ll (^1 lö-Trihydroxy-lö-cyclopropyl-^-thia-^- trans-prostensäuremethylester
9
prostensauremethylester
9 oc , 11 <?<., 15 i^-Trihydroxy-4-nor-3-thia-13-transprostensäuremethylester
9 ου , 11 oi. , 15 c^-Trihydroxy-16, l6-dimethyl-4-nor-3- V
thia-13-trans-prostensäuremethylester ^y,
^ _„, 9<?c 111 PC , 15c^.-Trihydroxy-l6, l6-trimethylen-4-nor-
"^1 S-thia-l^-trans-prostensäuromethyJ-ester
erythro-9 ot , 11 oC , l5iX-l6-Tetrahydroxy-4-nor-3-thia-13-trans-prostensäuremethylester
threo-9 *·, 11 λ , 15<Λ , l6-Tetrahydroxy-4~nor~3-thia-13-trans-prostensäuremothylestGr
erythro-9 C^ , 11 oC , 15P<- -Trihydroxy-l6-methoxy-4-nor~ 3-thia-13-trans-prostensäuremethylester
- 204 - OO
—i
OJ OJ
CXl
Beispxel Säure von Beispiel
586 461
587 462
588 463
809841 589
590		 464
465
ο
-4
CO
ω 		591 466
Tabelle 36 (Fortsetzung)
gpt-Hydroxy-prostaglandinmethylester und entsprechende Epimere'
9 c< 111 c<- , l6-Trihydroxy-4-nor-3-'fcl1ia-13-"transprostensäuremethylester
9 pC , 11<?C, l6-Trihydroxy-l6-methyl-4-nor-3-thia-13-trans-prostensäuremethylester
trans-17-trans-prostadionsäuremothylester
9d , 11 cC, l6-Trihydroxy-4, 17, l8, 19,20-pentanor-l6-phenoxy-3-thia~13-trans-prostensKuremethylester
9 o<., 11 cC , 15 aC -Trihydroxy-4, 17, 18, 19, 20-pentanorl6-m~trifluormethylpheno3cy-3-thia-13-t^ans- prostensäuremethylester
9 pe , 11 </. , l6-Tl·'ihydroxy-l6-viIxyl-4-nor-3-thia-13-trans-prostensäuremethylester
592 467 9cC , ll(K.-l6-Trihydroxy-l6-cyclopropyl-4-nor-3~thia-
13-trans-prostensäuremethylester
593 468 9oC,ll <a, 15<*>-Trihydroxy-4r, l8,19, 20-tetranor-17-
phenyl-3-thia-13~trans-prostonsäuremethylGster
- 205 - ro
CO CO CD
Tabelle 36 (Fortsetzung) Beispiel Säure von Beispiel 9^-Hydroxy-prostaglandinmethylester und entsprechende Epimere
594 469 9 ^ »11 <*■ »15 <<.-Trihydroxy~4,l8,19,20-tetranor-17-
(m-trifluorphenyl)-3-thia-13~trans-prostensäure-
methylester
595 470 9 <* ,11 c< , 15 pC-Trihydroxy-4, l8,19, 20-tetranor-17-
(p-methoxyphenyl)-3-tliia-13-trans-prostensäureinethylester
596 471 9 c*,ll e<, 15 o^-Trihydroxy-18,19, 20-trinor-17-phenyX-09 3"-"fchia-13~trans-prostensäuremethylester
m 597 472 9 0. ,11 oC,15</--Trihydroxy-l8,19,20-trinor--17-(m-
^ trifl"uorphenyl)-3-tliia-13-trans-prostensäTare- ^?
_i methylester ^
O 598 473 9c<. ,lliK-jlSciC-Trihydroxy-lS, 19,20-trinor~17-(p-
—5 metho3cyphenyl)~3~thia-13-trans-prostensäure-
00 methylester
599 474 9 0t , 11 oC , 15 cC-Trihydroxy-15-metliyl~20-ethyl-3-thia
13-trans-prosten.säuremethylester
600 474(a) 9 oC,ll 06,15 c<,--Trihydroxy-20-ethyl-3-thia-13-trans-
prostensäuremethylester
- 206 -
OO CO CZ) cn
Tabelle 36 (Fortsetzung)
Beispiel Säure von Beispiel 9^-Hydroxy-prostaglandinmethylester und entsprechende Epimere
601 475 9^/ß»ll^ »15 <& -Trihydroxy-16, l6-trimethylen-3~
thia-13-trans-prostensä-uremethylester
602 476 erythro-9 oC/ß, 11 oC , 15 <X, , l6-Tetrahydroxy-3-thia-
13-trans-prostensäuremethylester
603 477 9 P^ /ß» 11^· j l6-Trihydroxy-20-ethyl-3-thia-13
prostensäuremethylester
ο 6o4 478 9 <*/ß, 11 iX-, l6-Trihydro3cy-20-ethyl-3-thia-13-trans-
CD 17-trans-prostadiensätiremethylester
•fr- 605 479 9 c*/ß,ll ^.,l6-Trihydroxy-17,20-dimethyl-13-trans- j^
~* prostensäureraethylester _C
^4 606 480 erythro-9 «^/ß» H^ »15 << j l6-Tetrahydroxy-3-thia-13-
cö trans-prostensäuremethyiester
607 481 erythro-9<</ß,ll cC,15ί?C-Trihydroxy-l6-methoxy-3-
thia-13-trans-prostensäureraethylester
608 482 erythro-9 oC/ß, 11 Λ , 15 (X.-Tetrahydro3cy-3-thia-13-
trans-17-trans-prostadierisäuremethylester
- 207 -
CO CO O
Beispiel Säure von Beispiel
609 483
610 484
611 485
612 486
613 487
614 488
615 489
616 490
T a1 b e 1 1 6" · 36 (Fortsetzung)
gcC-Hydroxy-prostaglandinmethylester und entsprechende Epimere
threo-9 °<-/ß, 11 <X , 15 <*-, l6-Tetrahydroxy-3-thia-13-trans-prostensäuremethylester
threo-9oc/ß,
prostensäuremethylester
9 *Vß, 11 «*■ t l6-Trihydroxy-3-thia-13-transprostensäuremethylester
00 fii2 4ftfi 9^-/ß,llot,i6-Tr±hyclro3cy-l6-methyl-20-ethyl-3-thia-
13-trans-17~trans-prostadiensäuremethylester
9 <*/ß,ll ^i l6-Trihydroxy-l6-methyl-20-.ethyl-13-trans-prostensäuremethylester
9 c*/ß, 11 <t-, 16-Trihydroxy-17,17~dimethyl~3-thia-13-trans-prostensäuremethylester
00 '"J" '"" 9 i*/ß, 11 e<.,l6-Trihydroxy-l6-methyl-13-trans-17-
trans~3"-thia-prostadiensäuremethylester
9 i*/ß, 11 5<-,l6-Trihydroxy-17-methyl-3-thia-13-transprostensäuremethylester
- 208 -
CaJ CaJ O
Beispiel Säure von Beispiel
617 491
618 492
619 493
S 62° 494
00
-ρ- 621		 495
^t 622 496
frt
Ct>
623		 497
624 498
625 499
Tabelle 36 (Fortsetzung)
9^-Hydroxy-prostaglandinmethylester und entsprechende Epimere
9 o£ /R1 11 oL t l6-Trihydroxy-13-trans-17-trans-3-thiaprostensauremethylester
9 oL /R1 11 G^1 16 (R)-Trihydro3cy-3-thia-13-transprostensauremethylester
9o<l/ß,ll «<,l6(S)-Trihydroxy~3-thia-13~transprostensfvuremethylestGr
9 <*/ß,llpC,15 Λ.. prostensäuremethylester
9 o4 /R1 11 c< ,15 c*.-Tr!hydroxy-16, l6-dimethyl-3-thia-13-trans-prostensauremethylester
9 c* /ß, 11 <* , 15 oc- Tr !hydroxy-17, 17-dimethyl-3-thiaprostensäuremethylester
9 ex-/ß, 11 C<, 15 <* -Tr!hydroxy-l6~methyl-3-thia- 13-transprostensauremethylester
9 cX/ß, 11 p< , 15 oC-Tr!hydroxy-17, BO-tetranor-lö-cyclopentyl-3-thia-I3-trans-prostensauremethylester
9 oC/Rf H 1 (£. , 15 c^,-Trihydroxy-l6, 20-pentanor-15-cyclohexyl-3-thia-15-trans~prostensauremethylester
N3 CX)
- 209 - ^O
T a b e Ils 36 (Fortsetzung) Beispiel Säure von Beispiel gpC-Hydroxy-prostaglandinmethylester und entsprechende Epimere
626 5OO 9pC/ß, 11 oC t IS^
hexyl-3-thia-13-tran£3-prostensäuremethylester
627 501 9 °Vß, 11 °C , 15^-T:rihydro:xy-19,20-dinor--l8■■-cyclo-
pentyi-3-thia-13--trans-·prostensäuremethylester
628 502 9 £*-/ß,ll i* ,15 <^~Trihydroxy-l6, l6-trimethylen-2O-
ethyl~prostadiensäuremethylester
ο 629 503 9 ο6/ßj 11 <*-» 15^iTrih3'rdroxy-15-methyl-20-ethyl-3~thia-
*ο 13-trans-prosten.säuremethylester
f^ 63O 5O4 9 pC/ß,lloCt15 iC,l6-Tetrahydroxy-20-ethyl-3-thia-13-
-^ , trans-prostensäuremethylester ^Z.
ο
■>j? 631 505 9 i>C/ß, 11 oi, 15 <7i-,Triliydro3cy-20-ethyl-3-thia-prosten- *"
«Q säuremethylester
632 506 9 fC/ß, 11 (?<-, 15 o^-Trihydro3cy-15~methyl-3-thia-13-trans-
prostensäureraethylester
633 507 9 &<./ß, 11 ίΊ , 15 C<~Triliydro3cy-17,20-tetranor-"l6-m-
trifluorphenoxy-3-thia~13-trans-prostensäuremethylester
634 508 9 r^/ß, 11 t^ j 15<< -Trihydroxy-17,20-tetranor-l6-phenoxy-
3-thia-13-trans-pros tensauremethylest er l^j
Tabelle 36 (Fortsetzung)
9^-Hydroxy-prostaglandinmethylester und entsprechende Epimere
9 o</ß, 11 (*, 15<<.-Trihydroxy-17,20-tetranor-l6-pmethoxyphenoxy-3-thia-trans-prostensäuremethylester
9 oi/ü, 11 ti , 15 pi -Trihydroxy-17»20-tetranor--l6~pchlorphenoxy-3-thia~13~trans-prostensäuremethylGstGr
9 <*/β, 11 c< , 15 o*. -Trihydroxy-17» 20-tetranor-l6-p~tbutylphenoxy-3-thia-13-trans-prostensäuremethylester
ca
9 oC/ß, HoC , l6-Trihydroxy-l6-vinyl-3-thia~13-trans-
Beispiel Säure von Beispiel
635 509
636 510
637 511
638 512
639 513
640 514
641 515
642 516
prostensättremethylester
9 oc/ß, lloi. , le-Trihydroxy-lö-cyclopropyl-^-thia-^- trans-prostensäureraethylester
Hot ,15 c<—
prostensauremethylester
9 oC/ßf llcC , 15 c<—1^ihydroxy-4-nor-3--thia-13-transprostensäuremethylester
9 oL/ß, 11 ot, 15 oC -Trihydroxy-16, l6-dimethyl-4-nor-3-thia-13~trans-prostensäuremethylester
- 211 -
Tabelle 36 (Fortsetzung) Beispiel Säure von Beispiel goC-Hydroxy-prostaglandinmethylester und entsprechende Epimere
643 517 9 ^ /ß» 11 OC , 15(?<--Trihydroxy-l6, l6-trimethylen-4-
nor-3-thia-13-trans-prostensäuremethylester
644 5l8 erythro^c^/ß, llt>C , 15 <£, l6-Tetrahydroxy-4-nor-3-
thia-13-trans-prostensäuremethylester
645 519 threo-9 <*/ß, il<A ,15 ^1 l6-Tetrahydroxy-4-nor-3~thia-
13-trans-prostensäuremethylester
cj 646 52O erythro-9 °^/ß» Hc^-»15(?C-Trihydroxy-l6-methoxy-4-nor-
CD 3-thia-13-'fc2'ans-prostensäuremethylester
co β
-1^ 647 521 9 (X./ß, 11 oc, l6-Trihydroxy-4-nor-3-thia-13-trans- £?
""*" prostensäuremethylester
!^ 648 522 9 <*/β,11 *-,l6
to 13-trans-prostensäuremethylester
649 523 9 C</ß,ll ei, lö-Trihydroxy-lo-methyl^-nor^-thia-
13-trans-17-trans-prostadiensäuremethylester
650 524 9 <*/β, 11 c4t l6-Trihydroxy-4,17t l8,19, 20-pentanor-
l6-phenoxy-3-thia-l3-trans-prostensäuremethylester
- 212 -
CO OO O
Beispiel Säure von Beispiel
651 525
652 526
653 527
Tabelle 36 (Fortsetzung)
gpC-Hydroxy-prostaglandinmethylester und entsprechende Epimere
9 c/-/ß, llpC , 15 c<-~Tr±hydro:xy-4,17,18,191 20~pentanor~ l6-m-tri£luormethylphenoxy-3-thia--13«-tra:n.sprostensäuremethylester
9 (*/ß, 11 0C1 l6-Trihydroxy-l6-vinyl-4~nor-3-thia-13-trans-prostensäuremethylester
9 i^/ßjllpc, le-Trihydroxy-lö-cyclopropyl-'i-nor-3-thia-13-trans~prostens£iuremethylester
2 528 9 <Λ/β, 11 e-v, 15 ^-Trihydroxy-4,18, 19,20-totranor-17-
OO phenyl-3-thia~13-trans~prostensätironiethylester
-^- 655 529 9 t>i./ß, 11 cc, lSpC-Trihydroxy-^, l8, 19,20-tetranor-17~
■^· (m-trifluorphenyl)-3-thia-13-trans-prQstensäure-
C3 methylester
^ 656 530 9oC/ß, Il ot,15 (/.-Trihydroxy-4, l8,19,20-totranor-17-
(p-metho3cyphenyl)--3-''fcliia-13-trans-'prostensäuremethyloster
657 531 9^/ß, HoC, 15 cK.-Trihydroxy-.l8,19,20
- 213 -
OO CO CD
Tabelle 36 (Fortsetzung) Beispiel Säure von Beispiel 9 -Hydroxy-prostaglandinmethylester und entsprechende Epimere
532 9ί*·/β,11ι*ί, 15c<.-a^rihydroxy-l8,l9,20-trinor-17-
(m-trifluorphenyl)-3-thia-13-trans-prostensäuremethylester
CO CO CD CJl
- 2*5 -
Beispiele 658 - 844
Durch Behandlung der in Tabelle 36 angegebenen Prostaglandinsäuren und 15-Epimeren mit einer etherischen Lösung von Diazohexan werden die in dieser Tabelle angegebenen Prostaglandinhexylester erhalten.
809841/0798
TABELLE 37
Beispiel
658(a)
659
650
809841/ 661
662
663
CD 664
665
Säure von Beispiel 9o^-Hydroxyprostaglandinhexylester und entsprechende Epimere
9 oi , 11 oi , 15vC -Trihydroxy^O-ethyl-lö, lö-trimethylen-3-thia-13-trans-prostensäurehexylester
erythro-9<^ , 11°£ «15 ^ -l6-Tetra'hydroxy-20-ethyl-3-thia-13-trans-prostensäurehexylester
415 9 /X , 11 <£ 115 c< -Trihydroxy-16, l6-trimethylen-3-thia-
13-trans-prostonsäurehexylester
416 erythro-9 txC, 11 ^115 (^, l6-Tetrahydroxy-20-.ethyl-t.hia-
13-trans-prostensäurehexylester
417 9 ^t11Q^,l6-Trihydroxy-20-ethyl-3~thia-13-transprostensäui-ohexylester
418 9 oC , 11 o<-, lo-Trihydroxy^O-ethyl^-thia-^-trans- 17-transprostensäurehexylester
419 9 C^» 11 oC , l6-Trihydroxy-l6-viiiyl-20~ethyl-13-trans.-prostensäurehexylester
4l2 9 i^-, 11 c£ , l6-Trihydroxy-l6-methyl-3-thia-13-trans-
prostensäurehexylester
- 216 -
OJ OJ CD
Beispiel
666
667
668
OE»
O
co		 669
670 '
/0798 671
672
673
674
TABELLE 37 Säure von Beispiel gpC-Hydroxyprostaglandinhexylester und entsprechende Epimere
420 erythro-9^ »11 PC , 15 t^-l6-Tetrahydroxy-3-tliia-13-
trans-prostensäureliexylester
9o^ f lloi. , 15i<-Trihydroxy-l6-methoxy-3-thia~ 13-trans-prostensäurehexylester
422 erythro-9£xi , 11 pi, 15 0<·,ΐ6-
trans-17-trans-prostadiensmirehexylester
423 threo-9öC , HoC , 15 pC, l6-Tetrahydro3cy-3~thia-13-transprostensäurehexylester
424 threo-9 0t , n csC , 15 pC, l6-Tetrahydroxy-3-thia-13-trans-
17-trans-prostadiensäurehexylester
425 9 (X, 11 pC, l6-'Krihydroxy-3-thia-13-trans-prostensäurehexylester
426 9n6,llpi, l6-Trihydro3cy-l6-cyclopropyl-20-ethyl-3-thia-13-trans-prostensäurehexylester
427 9 DC, 11 pC, l6-Tr±hydroxy~l6-methyl-20~ethyl-13~trans-3-thia-prostensäurehexylester
428 9 ο* , H PC, l6-Trihydroxy-17, 17-dimethyl-3-tha.a-.13-trans-prostensäurehexylester
- 217 - CO
TABELLE 37 Beispiel Säure von Beispiel 9^-Hydroxyprostaglandinhexylester und entsprechende Epimere
675 429 9 od , 11 p<-, l6-Trihydro:^-l6-methyl-13-trans-17-trans-
3-thia-prostadiensäurehexylester
676 430 9 o£, 11 i>Ct l6-Trihydroxy-17-methyl~3-thia-13--trans-
prostensäurehexylester
677 431 9OC,II5C,l6~Trihydroxy-13-trans~17-trans-3-thia~
prostensäurehexylester .
ο 678 432 9 Ot, HoC, l6(R)-Trihydroxy-3-thia-13~trans~prosten-
€O säurehexylester
■^ 679 433 9 t*., 11 OC, l6(S)-Trihydroxy-3-thia-13~trans-prosten- j3
^ sätirehexylester Vj»
^3 680 434 9 (£ , 11 öC, 15tA~Trihydroxy-3-thia-13-trans-prosten-
so säurehexylester
681 435 9C^, 11 C?<-,15 0<--Trihydroxy-l6,l6-dimethyl-3-thia-13-
trans-prostensaurehexylester
682 436 9 (^, 11 ^, 15oC-.Trihydroxy-17,l6-dimethyl-3-thia-
prostensäurehexylester
- 218 -
CO CO O cn
TABELLE 37
Beispiel Säure von Beispiel
683 437
684 438
685 449
9<*-Hydroxyprostaglandinhexylester und entsprechende Epimere
9 C^ f 11 0^ , 151*- prostensäxirehexylester
9 C^, 11 i<, 15C<-Trihydroxy-17,20-tetranor-l6-cyclopentyl-3-thia-13-trans-prostensäurehexylestGr
9<x-,ll t OD
^ 686 440 9 oc , 11 pe, 15 fxi.-Tr!hydroxy-18,20-trin.or-17-cyclo-
O, hexyl-3-thia-13-trans-prostensäurehexylester
-» 6ß7 44l 9 OC1Ii OC, i5oC-Trihydroxy-19,20-dinor-l8~cyclopentyl-
■"*** 3-3-thia-13~trans-prostensäurehexylester
2 688 ^^2 erythro-9^ ,HoC , 15 pC-Trihydroxy-lö-ethoxy-^-trans-
Qj 3-thia-prostensäurehexylester
6ß9 443 9 t/f 11 pe, 150^-Trihydroxy-15-methyl-2O-ethyl-3-thia-
13-trans-prostensäurehexylester
690 ^'i 9 C^, 11 oC,i6-Trihydroxy-20-methyl-3-thia-13-trans-
prostensäurehexylestar
- 219 -
CO CO O
TABELLE 37 Beispiel Säure" von' Beispiel 9Q(-Hydroxypröstaglandinhexylester und entsprechende Epimere
691 445 9 pC , 11C< , l6-Trihydroxy-l6ί20~dimethyl-3■■·thia-
tählt
692 446 9 o<,ll 0L1 i5C^-Trihydroxy-15-methyl-2-thia-13-trans
prostensäurehexylester
693 447 9 PC, 11 ot ,l5pC -
trifluorphenoxy-3-thia-13-trans-prostensä\irehexylester
694 448 9 (*·, 11 o<. 115 (^-.ryryiy^
3-thia-13-trans-prostensnurehexylester
695 449 9 0<- , IK* ,15o<--Trihydroxy~17J20-tetranor-l6-p~
methoxyphenoxy-3-thia-13-trans-prostensäurehexylester
696 450 9<* ,11 C<,15P<· -
phenoxy-3-thia-13-trans-prostensaurehexylester
697 451 9 C*. , 11 OC, 15 c* -Trihydroxy-iy^O-tetranor-lö-p-t-
butylphenoxy-3~thia-13-trans-prostensHurehexylester
698 452 9 o< ,11 ν*-, l6-Trihydroxy-l6-vinyl-3-thia-13~trans-
prostensaurehexylester
- 220 - ^
CO OJ O
TABELLE 37
Beispiel Säure von Beispiel 9ix-Hydroxy_prostaqlandin-hexylester
und entsprechende' Epimere
699 453 9α,11α,le-Trihydroxy-lG-cyclopropyl-S-thia-lS-
-trans-prostensäure-hexylester
700 454 9a,lla,i5a-Trihydroxy-15-methyl-4-nor-3~thia-
-prostensäure-hexylester
701 -455 9 α, lla,15a-Trihydroxy-4-nor-3-thia-13-trans-pros-
tensäure-hexylester
702 456 9a,lla,15a-Trihydroxy-16,16-dimethyl-4-nor-3-thia-
-13-trans-prostensäure-hexylester
703 457 9a, Ha, 15a-Trihydroxy-16,16-triinethylene-4-nor-
-S-thia-lS-trans-prostensäüre-hexylester
704 458 erythro-9a,lla,15a,16-Tetrahydroxy-4-nor-3-thia-
-13-trans-prostensäure-hexylester
705 459 threo-9a,lia,15a,i6-Tetrahydroxy-4-nor-3-thia-13-
-trans-prosten'säure-hexylester
706 460 erythro-9α,llα,l5α-τrihydroxy-16-Inethoxy-4-nor-3-
-thia-13-trans-prostensäure-hexylester
TABELLE 37
Beispiel— Säure von Beispiel 9a-Hydroxyv_prostaglandin-hexy]ester und
entsprechende Epimere
707 461 9a, Ha, le-Trihydroxy-^-nor-^-thia-lS-trans-pros-
tensäure-hexylester
708 462 ga^lajie-Trihydroxy-ie-methyl^-nor-S-thia-lS-
-trans-prosteneäure-hexylester
709 463 9a,lia,i^-Trihydroxv-16-methyl-4-nor-3-thia-13-
-trans-17-trans-prostadiensäure-hexylester
710 9a, 11a, 16-T.rihydroxy-4 ,17 ,18 ,19, 20-pentanor-16-
-phenoxy-3-thia-13-trans-prostensäure-hexylester
711 465 9a,lla,15a-Trihydroxy-4,17,18,19,20-pentanor-16-
-m-trifluoromethylphenoxy-3-thia-l3-trans-pros-
tensäure-hexyiester
712 466 9a,lla,i6-Trihydroxy-16-vinyl-4-nor-3-thia-13-
-trans-prostensäure-hexylester
713 467 9a,iia,i6-Trihydroxy-16-cyclopropyl-4-nor-3-
-thia-13-trans-prostensäure-hexylester \
714 468 9a,na,i5a-T.rihydroxy-4,18,19,20-tetranor-17-
-phenyl-S-thia-lS-trans-prostensäure-hexylester
- K)
— — ■ QQ
TABELLE
■ Beispiel Säure von Beispiel 9a-Hydroxy_prostaglandin-hexylester und
entsprechende Epimere
715 469 9 α, 11α,15a-Trihydroxy-4,18,19,20-tetranor-17- (m-
-trifluor..^phenyl)-3-thia-13-trans-prostensäure-
hexylester
716 470 9α, lla, 15a-Trihydroxy-4 ,18 ,19, 20-tetranor-17- (p_-
-methoxyphenvl)-3-thia-13-trans-prostensäure-
hexylester
717 471 9a.,lla,i5a~Trihydrox-18,19,20-trinor-17-phenyl-3-
-thia-13-trans-prostensäure-hexylester
718 472 9α, lla , 15a-Trihydroxy-18 ,19 , 20-trinor-17- (ra-
-trifluor^phenyl)-3-thia-13-trans-prostenslmre-
hexyl^ester
719 473 oxyphenyl)-S-thia-lS-trans-prosten säure-hexylester
720 474 9a,lla,l5a-Trihydroxy-15-methyl-20-ethyl-3-thia-
-13-trans-prostensäure-hexylester
721 474(a) 9a,lla,i5a-Trihydroxy-20-ethyl-3-thea-13-trans-
-prosten säure-hexylester
OO CO O
TABELLE
Beispiel Säure von Beispiel 9a-ttydroxy_^prostaglandin-hexylester
und entsprechende Epiraere
722 475 9a/3,lla,15a-Trihydroxy-16,16-trimethylen -3-
-thia-13-trans-prostensäure-hexylester
723 476 erythro-9a/ß,lla,15a,lö-Tetrahydroxy-S-thia-lS-
-trans-prostensäure-hexy!ester
724 477 9a/ß,lla,16-Trihydroxy-20-ethyl-3-thia-13-trans-
-prostensämre-hexylester
725 478 9a/3,lla,16-Trihydroxy-20-ethyl-3-thia-13-trans-
-17-trans-prostadiensäure-hexy!ester
726 479 9a/ß,lla,l6-Trihydroxy-lG'2°-dimethyl-l3-trans-
-prostensäure-hexy!ester
727 480 erythro^a/SfllajlS^ie-Tetrahydroxy-a-thia-ia-
-trans-prostensäure-hexylester
728 481 erythro-ga/R^llajlSa-Trihydroxy-ie-methoxy-S-thia-
-13-trans-prostensäure-hexylester
729 482 erythro-9a/ß,lia,i5a-Tetrahydroxy-3-thia-13-tr_ans-
-17-trans-prostadiensäure-hexylester
TABELLE
O CO OO
Beispiel Säure von Beispiel ga-Hydroxy^-prostaglandin-hexylester und
entsprechende Epimere
730 483 threo-9a/ß,11a,15a,lö-Tetrahydroxy-S-thia-lS-trans-
-prostensäure-hexylester
731 484 threo-9a/3,11a,le-Trihydroxy-S-thia-lS-trans-pros-
tensäure-hexylester
732 485 9a/ß,lla,16-Trihydroxy-3-thia-13-trans-prostensäure-
hexylester
733 486 9a/ß,llct,16-Trihydroxy-16-methyl-2 0--ethyl~3-thia-
-13-trans-17-trans-prostadiensäure-hexyiester
734 487 9a/ß,lia,l6-Trihydroxy-16-methyl~20~ethyl-13-trans
-3-thia-prostensäure-hexylester
735 48ö 9a/ß,lia,16-Trihydroxy-17,17-dimethyl-3-thia-13-
-träns-prostensäure-hexylester
736 489 9&/$,lia,16-Trihydroxy-16~methyl-13-trans-17-trans-
-3-thia-prostadiensäure-hexylester
737 490 * 9a/ß,lla,16-Trihydroxy-17-methyl-3-thia-13-trans-
-prosten säure-hexylester
■00 O cn
TABELLE
OO O CD QO
Beispiel Säure won Beispiel 9tt-Hydroxy_prostanlandin-hexylester
und entsprechende Epimere
738 491 9α/Π,Ha,16-Trihydroxy-13-trans-17-trans-3-thia-
-prostensäure-hexylester
739 492 9a/(3 , Iia,l6 (R) -Trihydroxy-S-thia-^-trans-prosten-
säure-hexylester
740 493 9α/β,11α,ΐ6(S)-Trihydroxy-S-thia-lS-trans-prosten-
säure-hexylester
741 494 9a/ß,lla,i5a-Trihydroxy-3-thia-13-trans-prosten~
säure-hexylester
742 495 9a/p,lla,I5a-Trihydroxy-16,16-dimethyl-3-thia-13-
-trans-prostensäure-hexylester
743 496 9a/ß,na,15a-Trihydroxy-17,17-dimethyl-3-thia-pros-
ten säure-hexylester
744 497 ga/ß^ia^sa-Trihydroxy-ie-methyi-S-thia-lS-trans-
-prosten säure-hexylester
745 498 9a/ß,lia,l5a-Trihydroxy-17,20-tetranor-16-cyclo-
penty1-3-thia-13-trans-prostensäure-hexylester
746 499 9<Vß , lla, 15a-Trihydroxy-16 , 20-pentanor-15-cyclo-
hexyl-3-thia-13-trans-prosten säure-hexylester jso
00
TABELLE 37
co
co co
32 Q
m a.
-
Beispiel		 Säure von Beispiel 9α-Hydroxy^jprostaglandin hexylester
. und entsprechende Epimere
747 50n 9 α/β, Ha, 15a-Trihydroxy-18,20-trinor-17-cyclohexyl-
-3-thia-13-tran£-prostensäure-hexylester
748 501 ga/ßjllajlSa-Trihydroxy-ig^O-dinor-ia-cyclopen-
tyl-3-thia--13-trans-prostensäure-hexylester
749 502 9a/ß,lia,l5a-Trihydroxy-16,16-trimethylen —20-ethyl-
-prostadiensELure-hexylester
750 503 9a/ß,lla,l5a-Trihydroxy-15-methyl-20-ethyl-3-thia-
-13-trans-prostensäure-hexylester
751 . 504 ga/f^lia^Sa-lG-Tetrahydroxy-^O-ethyl-S-thia-lS-
-trans-prostensäure-hexylester
752 505 9a/ß,lia,15a-Trihydroxy-20-ethyl-3-thia-prosten-
säure-hexylester
753 506 ga/ßjlia^sa-Trihyrtroxy-lS-methyl-S-thia-lS-trans-
-prostensäure-hexylester
754 507 9a/ß,lia,15a-Trihydroxy-17,20-tetranor-16-m-tri-
fluor^phenoxy-3-thia-13-trans-prostensäure-
hexylester
755 508 9a/(3flla/15a-Trihydroxy-17,20-tetranor-16-phenox^)
-3-thia-13-trans-prostensäure-hexylester Q0
CjO
O cn
TABELLE
■; Beispiel Säure von Beispiel 9a-jäydroxywprostaglandin-hexylester und
entsprechende Epimere
756 509 9a/b, 11a, 15a-<rrihydroxy-17 ,20-tetranor-16-£-meth-
oxyphenoxy-S-thia-lS-trans-prostensäure-hexylester
757 510 9a/0, lla,15a-Trihydroxy-17,20-tetranor-16-p_- '
-chlor phenoxy-S-thia-lS-trans-prostensäure-
hexylester
758 511 9a/ß,lla,15a-Trihdroxy-17,20-tetranor-16-p_-t-
-buty!phenoxy-3-thia-13-träns-prostensäure-
hexylester
759 512 9a/ß,lla,16-Trihydroxy-16-vinyl-3-thia-13-trans-
-prostensäure-hexylester
760 513 9a/3 111«·, le-Trihydroxy-ie-cyclopropyl-S-thia-
-13-trans-prostensäure-hexylester
761 514 9a/ß,lia,15a-Trihydroxy-15-methyl-4-nor-3-thia-pros-
tensäure-hexylester
762 515 9a/ß,lla,l5a-Trihydroxy-4-nor-3-thia-13-trans-pros-
-te»säure~hexy!ester
763 516 ga/ß , na f 15a-Qirihydroxy-16 ,16-'dimethyl-4-nor-3-
-thia-13-trans-prostensäure-hexylester ^
CX)
TABELLE 37 Beispiel
O
CO
CO
764
765
766
767
768
769
770
771
Säure von Beispiel
517 518 519 520 521 522 523 524 9a-Hydroxy prostaglandin-hexylester und entsprechende Epimere
y, 15a-Trihydroxy-16,16-trimethylen — 4-nor- ~3-thia-13-trans-prostensäure-hexylester
erythro-9ayß,lia,15a,16-Tetrahydroxy-4-nor-3--thia·- -13-trans-prostensäure-hexylester
threo-9Q-/ßfliaf15a>16-Tetrahydroxy-4-nor-3-thia-13- -trans-prostensäure-hexylester
erythro-9a/ ß , 11«·, 15a-Trihydroxy-16-methoxy-4-nor-3- -thia-13-trans-prostensäure-hexylester
9Q-/ß>lla,16-Trihydroxy-4-nor-3-thia-13-trans-prostensäure-hexylester
9a/ß,lla„16-Trihydroxy-16-methyl-4-nor-3-thia-13- -trans-prostensäure-hexylester
9a/ß,lla,16-Trihydroxy-16-methyl-4-nor-3-thia-13- -trans-17-trans-prostadiensäure-hexylester
lla,16-Trihydroxy-4,17,18,19,2 0-pentanor-16-phenoxy-3-thia-13-trans-prostensäure-hexylester
- 223 -
TABELLE 37
OO
CO OO
■ Beispiel Säure von Beispiel 9a-HydroxyvProsta3landin~hexylester
und entsprechende Epimere
772 525 9a/b,11a,15a-Trihydroxy-4,17,18,19,20-pentanor-
-lö-rn-trifluorwriethylphenoxy-S-thia-lS-trans-pros-
tensäure-hexylester
773 526 9a/ß,lia,i6-Trihydroxy-16-vinyl-4-nor-3-thia-13-
-trans-prostensäure-hexylester
774 527 9a/ß , Ha , le-Trihydroxy-ie-cyclopropyl-^-nor-S-
-thia-13-trans-prostensäure-hexylester
775 528 9a/3,lia,15a-Trihydroxy-4,18,19,20-tetranor-17-
-phenyl-S-thia-lS-trans-prostensäure-hexylester
776 529 9a/ß,na,15a-Trihydroxy-4,18,19,2 0-tetranor-17-
-(m-trifluor phenyl)-S-thia-lS-trans-prosten-
säure-hexylester
777 530 9a/ß , lia , 15a-T.rihydroxy-4 ,18 ,19, 20-tetranor-17- (p_-
-methoxyphenyl)-3-thia-13-trans-prostensäure-
hexylester
778 531 9a/ß,lia,15a-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-phenyl- j
-3-thia-13-trans-prostensäure-hexylester j
779 532 9 α/β , na , 15a-Trihydroxy-18 ,19 ,20-trinor-17- (m-tri-
fluor^phenyl)-3-thia-13-trans-prostensäure-hexyl-
ester ;
OO S.
co' U)'
era
.230
Beispiele 780 - 844
Durch Behandlung der in Tabelle 32 angegebenen 11alpha-Hydroxy-3-thia-prostaglandine nach der von E. J. Corey et al., Journ. Amer, Chem. Soc, Bd. 90, S. 5947, 1968, beschriebenen Arbeitsweise werden die Delta -3-Thia-prostaglandine erhalten.
809841/0 798
TABELLE 38
9-Qxo-lla-
Beispiel] -hydroxy-3-thia-prostaglandin von Beispiel
O CO OO
780
78.1
214
P2R Prostaglandin und das entsprechende .Epimere
9-Oxo-15a-hydroxy-20-ethyl-16,16-trimethylen —3-thia-/\*°,13-trans-prostadien säure
ery_thro-9-pxo-15a,16-dihydroxy-20-ethyl- -3-thia-^Af°,13-trans-prostadiensäure
- 232 -
TABELLE
O UQ CO
. Beispiel 9-Οχο-
11«—hydroxy-3-
-thia-prostaqlandin
von Beispiel		 prostaglandin und das entsprechende
Epimere
782
783
784
785
786
787
788
789		 211
234
244
257
221
223
224
230		 9-Oxo-15a-hydroxy-16,16-trimethylen -/S^ »13-
-trans-3-thia-prostadiensäure
erythro-9-Oxo-15a,16-dihydroxy~20-ethyl-/\ ,
!3-trans-3-thia-prostadiensäure
9-Oxo-16-hydroxy-20-ethyl-/\10,13-trans-3-thia-
-prostadiensäure
9-Oxo-16-hydroxy-20-ethyl-3-thia-j/y·0,13-trans-
-17-trans-prostatriensäure
9-Qxo-16,hydroxy-16-vinyl-20-ethyl-13-trans-/\,
3-thia-prostadiensäure
erythro-9-Qxo-15 α, 16-dihydroxy-/\ ,13-trans-3-
-thia-prostadien säure
erythro-9-Oxo-15 a-hydroxy-16-methoxy-A~^,13-
-trans-3-thia-prostadiensäure
erythro-9-Oxo-15a,16-dihydroxy-3-thia-Z\ ,13-
-trans-17-trans-3-thia-prostatriensäure
- 233 -
CO CO O
TABELLE
α» σ co
-J co co
Beispiel 9-0xo-
lla-hydroxy-3-
-thia-prostaglandin
von Beispiel		 Prostaglandin Und das ent
sprechende Epimere
790 231 threo-9-Oxo-15a,16-dihydroxy-/\10,13-trans-3-
-thia-prostadiensäure ^-λ
791 236 threo-9-oxo-15a,16-dihydroxy-3-thea-/\ ,13-
-trans-17-trans-prostatriensäure
792 238 9-Qxo-16-hydroxy-^ ,13-trans-3-thia-prosta-
diensäure
793 222 9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-20-ethyl-/Av ,
-13-trans-3-thia-prostadiensäure
794 245 9-Oxo-16-hydroxy-16-methyl-20-ethyl-/\10-13-
-trans-3-thia-prostadiensäure ^—^
795 249 9-Oxo-16-hydroxy-17,17-dimethyl/\10 >13-trans-
-3-thia-prostadiensäure ^"^
796 250 9-Oxo-16-hydroxy-16-methyl-Z\10,13-trans-17-
-trans-3-thia-prostadiensäure
797 242 9-Oxo-16-hydroxy-17-methyl/\10,13-trans-3-thia
-prostadiensäure
798 254 9-Oxo-16-hydroxy-/\10,13-trans-17-trans-3-thia-
prostatriensäure
CX) CO CD
- 234 -
TABELLE 38
O CO OD
. Beispiel 9-O-xo-
11a-hydroxy-3-
-thia-prostaglandin
von Beispiel		 Prostaglandin und das ent
sprechende Epimere
799 255 9-Qxo~16 (R) -hydroxy-^ ,13-trans_-3-thia-prosta-
diensäure
800 256 9-0x0-16(S)-hydroxy-/\10,13-trans-3-thia-prosta-
diensäure
301 259 9-Oxo-i 'ia-hydroxy-A ,13-trans-3-thia-prostadien-
säure
802 262 9-Oxo-15a-hydroxy-16,16-dimethyl-Λ10'13-trans-3-
-thia-prostadiensäure
803 263 9-Oxo-15a-hydroxy-17,17-dimethyl-/\10,13-trans-3-
-prostadiensäure
804 264 9-Oxo-15a-hydroxy-16-methyl-/\10,13-trans-3-thia-
-prostadiensäure
805 266 9-Qxo-15a-hydroxy-17,20-tetranor-16-cyclopentyl-
/Av 10,13-trans-3-thia-prostadiensäure
806 267 9-Qxo-15a-hydroxy-16,20-pentanor-15-cyclohexyl-
/\ t13-trans-3-thia-prostadiensäure
- 235 -
CO OO O
TABELLE 38
Beispiel 9-0 'XO-
11°-hydroxy-3-
-thia-prostaglandin
von Beispiel		 Prostaglandin und das ent
sprechende Epimere
80"? 268 9-Oxo-15a-hydroxy-18,20-trinor-17-cyclohexyl-
/\i10/i3_trans-3-thia-prostadiensäure
8OP 269 9-Oxo-15a-hydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl-
/y-°,13-trans-3-thia-prostadiensäure
809 253 9-Oxo-16-hydroxy-17,20-dimethyl-13-trans-3-
-thia-prostadiensäure
810 261 9-Oxo-15a-hydroxy-15-methyl-20-ethyl-</\^10 ,13-
-trans-3-thia-prostadiensäure
811 243 9-Oxo-16-hydroxy-20-methyl-//yL0,13-trans-3-
-thia-prostadiensäure —*
812 !24P N10
9-Oxo-16-hydroxy-16,20-dimethyl-/\ ,13-trans-
-3-thia-prostadiensäure
813 270 9-Oxo-15a-hydroxy~15-methyl-/\10,13-trans-3-
-thia-prostadiensäure
814 278 9-Qxo-15a-hydroxy-17,20-tetranor-16-phenoxy-
~A\ 113-trans-3-thia-prostadiensäure
815 285 9-Oxo-15a-hydroxy-17,20-tetranor-16-m-trifluor-
methylphenoxy-/\10,13-trans-3-thia-prostadien'- ·
säure c —^
CO OJ CD
- 236 -
TABELLE 38
Beispiel 9-Oxo-
11°—hydroxy-3-
-thia-prostaglandin
von Beispiel		 Prostaglandin und das ent
sprechende Epimere
816
817
818
819
820
821
822
823		 281
282
280
215
216
293
292
294		 9-Oxo-15a-hydroxy-17f 20-tetranor-16-p_-meth-
oxyphenoxy-/V-0,13-trans-3-thia-prostadien~
säure
9-Oxo-15a-hydroxy-17,20-tetranor-16-p_-chlor1-
phenoxy- /\ ,13-trans-3-thia-prostadiensäure
9~Qxo-15a-hydroxy-17,20-tetranor-17-p-t-butyl-
phenoxy-/^10,13-trans~3-thia-prostadiensäure
g-oxo-lSa-hydroxy-ie-vinyl-^ , 13-trans-3-
-thia-proStadiensäure
9-oxo-15a-hydroxy-16-cyclopropyl-^/\i , 13-trans-
-3-thia-prostadiensäure
9-Oxo~15a-hydroxy-15-raethyl-4-nor-3-thia-//Y°,
-13-trans-prostadiensäure
9-Oxo-15a-hydroxv-4-nor-3-thia-A10,13-trans-
-prostadiensaure ^—^
9- Qxo-15a-hydroxy-16,16-dimethyl-4-nor-3-thia-
~/\^°r13-trans-prostadiensäure
-
00 GO CD
-TABELLE 38
Beispiel 9-Oxo-
llo. -hydroxy- 3-
-thia-prostaglandin
von Beispiel		 Erostaqlandin und das ent
sprechende Epimere
824 295 9-QXO-15 a-hydroxy-16,16-trimethylen —4-nor-3-
-thia-/V^, 13-trans-prostadiensäiire
825 296 erythro-g-Oxo-lSo^ie-dihydroxy^-nor-S-thia-
/\lu-13-trans-prostadiensäure
826 292 threo~9-Pxo-15a,16-dihydroxy-4-nor-3-thia-/\10,
-13-trans-prostadiensäure
«27 298 erythro-9-Oxo-15α-hydroxy-16-!nethoxy-4-nor-3-
-thia-/\l",13-trans-prostadiensäure
828 •299 9-Oxo-16-hydroxy-4-nor-3-thia-(/\~° ,13-trans-
prostadiensäure
829 295 9-Oxo-16-hydroxy,-16-methyl-4-nor-3-thia-/VL0,
13-trans-prostadiensäure
830 300 9-0^o-16-hydroxy-16-methyl-4-nor-3-thia-/\10 y
13-tran£-17-trans-prostatriensäure
831 302 9-Oxo-16-hydroxy-4.17,18,19,20-pentanor-16-
-phenoxy-3-thia-^A^^·^ ,13-trans-prostadiensäure
- 238 -
00 OO CD
TABELLE 38
-J co α»
Beispiel 9-O χο-
-thia-prostaglandin
von Beispiel		 Prostaglandin und das ent
sprechende Epimere
832 303 9-0 xo-15a-hydroxy-4,17,18,19,20-pentanor-16-m-
-trifluorwinethylphenoxy-3-thia-Ä10,13-trans_-
-pro stadiensäure
«33 297 9-oxo-16-hydroxy-16-vinyl-4-nor-3-thia-/YLO,13-
-trans-prostadiensaure
834 305 9-oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-4-nor-/Y°,3-
thia-13-trans-prostadiensäure
835 106 -3-thia-/\,13-trans-prostadiensäure
836 307 9-Oxo-15a-hydroxy-4,18,19,20-tetranor-17-(m-tri-
fluor^phenyD-3-thia- Λ °,13-trans-prostadren-
säure ^
R37 308 9-Oxo-15a-hydroxy-4,ia,19,20-tetranor-17-(p_-meth-
oxyphenyl)~3-thia-Ä ,13-trans-prostadiensäure
838 284 9-0 xo-15a-hydroxy-18,19,20-trinor-17~phenyl-3-
-thia-A10,13-trains-prostadiensäure
- 239 -
CO CO O
TABELLE
σ co cx>
o -j co
Beispiel 9-Οχο-
lia-hydroxy-3-
-thia-prostaglandin
von Beispiel		 Prostaglandin und das ent
sprechende Epimere
839 285 9-oxo-15a-hydroxy-18,19.20-trinor-17-(m-tri-
fluor^-phenyl)-3-thia-/^^,13-trans-prostadien-
säure
840 286 9-Oxo-15a-hydroxy-18.19,20-trinor-17-(p-meth-
oxyphenyl)-3-thia-/y-°,13-trans-prostadien-
säure
" 841 — 252 9-Oxo-16-hydroxy-16-methyl-3-thia-^\ ,13-
trans-prostadiensäure
342 253 Λ 10
9-oxo-16-hydroxy-17,20-dimethyl-3-thia-^ ,
-13-trans-prostadien säure
843
844 		250
261		 Λ 10
S-Oxo-ie-hydroxy-lö-methyl-S-thia- lA ,13-
-trans,17-trans-prostatrien säure
9-Oxo-15a^-hydroxy-20-ethyl-^\i , 13-trans-pros-
tadiensäure
I
- 240 -
CO OO CD
- 2*1 -
Beispiele 844 - 905
Durch Behandlung der in Tabelle 33 angegebenen Prostaglandin-A-säuren und 15-Epimeren mit einer etherischen Lösung von Diazomethan werden die in der Tabelle 39 angegebenen Prostaglandin-A-methylester erhalten.
809841/0798
TABELLE 39
co ο co
-C-
CO OO
Beispiel Säure von Beispiel Prostaglandin-methylester
- 844 780 9-Oxo-15a-hydroxy-20-ethyl-16,16-tri-
methylen ~3-thia- /^10,13-trans-prosta-
dien säure-methylesEer
845 781 erythro-9-Qxo-15a,l6-dihydroxy-20-ethyl-
-3-thia- /\ ,13-trans-prostadiensäure-
methylester
846 796 9-Oxo-16-hydroxy-16-methyl-/\ , 13-trans-
-prostadien säure-methylester
847 782 9MDxo-15a-hydroxy-16,16-trimethylen -/N7 ,-
13-trans-3-thia-prostadiensäure-raethylester
848 783 erythro-9- oxo-15a,16-dihydroxy-20-ethyl-
- /^u, 13-trans-3-thia-prostadien säure-
methyXester
849 784 9-CKo-16-hydroxy-20-ethyl-/\ ,13-trans-
-3-thia-progtadien säure-methylester
850 785 9-Oxo-16-hydroxy-20-ethyl-3-thia-/\10 >13-
-trans-17-trans-prostatriensäure-methylestei
ro oo
- 242 -
CO CO O cn
TABELLE
CD -J CO OO
Beispiel Säure von Beispiel Pros taglandin-methy tester
850 (a) 785 9-Oxo-16-hydroxv-20-ethvl-3-thia-/\10,13-
-trans-17-trans-prostatriensäure-methylester
ester
851 786 9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-20-ethyl-13-trans-
/\ ■"· , 3-thia-prostadiensäure-methylester
852 787 erythro-9-Oxo-15a,16-dihydroxy- /\ ,13-
-trans-3-thia-prostadiensaure-meTnylester
853 788 ervthro-9-Oxo-15a-hvdroxy-16-methoxy-/Y°,13-
-trans-S-thia-prostadiensäure-methylester
854 789 AlO
13-trans-17-trans-3-thia-prostatriensäure-
methylester
855 790 threo-9-Oxo-15a,16-dihydroxy- /_y~ ,13-trans-
-3-thia-prostadiensäure-methylester
85fi 791 threo-g-Oxo-lSajlG-dihydroxy-S-thea- A10,13
-trans-17-*rans-prostatriensäure-methyTester
857 792 9-Oxo-16-hydroxy- /\}-°, 13-trans-3-thia-prosta- :
-diensäure-methy!ester
- 243 -
TABELLE 39
CD OO .C-
CO co
Beispiel Säure von Beispiel Prostaglandin -rnethyles ter
. 853 793 9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-20-ethyi-
- /\·^ι 13-trans-3-thia-prostadien'Säure-
meEHylester
859 794 g-Oxo-lö-hydroxy-ie-methyl-aO-ethyl- /\10,
-•lS-trans-S-thia-prostadiensäure-methyl-
ester
860 795 9- Qxo-16-hydroxy-17,17-dimethyl A10,13-
-trans-3-thia-prostadien säure-methylester
d61 796 9-Qxo-16-hydroxv-16-methyl-/\,10,13-trans-
-1.7-trans-3-thia-prostadien säure-methylester
862 797 9-Oxo-16-hydroxy-17-methylZ^10,13-trans-
-3-thia-prostadien säure-methylester ■
863 79R 9-Qxo-16-hydroxy-<A> , 13-trans-17-trans-3-
-thia-prostatriensäure-methylester
864 799 9-QXO-16 (R) -hydroxy-Δ10 »13-trans-3-thia-
-prostadien säure-methylester
865 80Γ 9-Ο,χο-16 (S)-hydroxy- /\1Q, 13-trans-3-thia-
-prostadien säure-methylester
OO
- 244 -
oo OJ
cn
TABELLE
Beispiel Säure von Beispiel Prostaglandin-methyl ester
866 801 9-pxo-15a-hydroxy- /\ ,13-trans-3-thia-
-prostadien säure-methylester
867 802 9-Oxo-15a-hydroxy-16,16-dimethyl-Z^10,13-
-trans-3-thia-prostadiensäure-methylester
868 803 9- Qxo-15 a-hydroxy-17,17-dimethyl- Δ10,13-
-trans-3-prostadiensäure-methylester
869 804 9- Qxo-15a-hydroxy-16-methy 1- Δ10 > 13-trans-
-3-thia-prostadiensäure-methylester
870 805 9-Cko-15 a-hydroxy-17,20-tetranor-16-cyclopentyl-
/\ ι13-trans-3-thia-prostadiensäure-methyl
ester
871 806 g-Qxo-lSa-hydroxy-ie^O-pentanor-lS-cyclohexyl-
/\1Q,13-trans-3-thia-prostadiensäure-methyleste
872 807 9-^pxo-15a-hydroxy-18,20-trinor-17-cyclohexyl-
/\ ,lS-trans-S-thia-prostadiensäure-methyleste
r
- 245 -
OO OJ O cn
TABELLE 3
oo ο co
Beispiel Säure von Beispiel Prostaglandin-methylester
873 g-Oxo-lSa-hydroxy-ig^O-dinor-lS-cyclo-
pentyl /\10,13-trans-3-thia-prostadiensäure-
methylester
874 809 9-oxo-16-hydroxy-17,20-dimethyl-13-trans-
-3-thia-prostadiensäure-methylester
875 P1O 9-oxo-15a-hydroxy-15-methyl-20-ethyl /_S ι
13-trans-3-thia-prostadienf!äure-inethylester
876 Pll 9-Oxo-16-hydroxy-20-methyl- Δ10/ 13-trans-
-3-thia-prostadiensäure-methylester
877 812 9-Oxo-16-hydroxy-16, 20-dimethyl- Δ10,13-
-trans-3-thia-prostadiensäure-methylester
878 813 -3-thia-prostadiensäure-methylester
879 814 9-Ox(j>gl5a-hydoxy-17,20-tetranor-16-phenoxy-
- /\ ,lS-trans-S-thia-prostadiensäure-methyl-
ester
- 246 -
CO CO CD
f U,-
TABELLE 3 9
Beispiel Säure von Beispiel P ros taglandin-piethy !ester
880 815 ^Oxo-lSa-hydroxy-lT^O-tetranor-ie-m-
-trifluor^methylphenoxy- /\10,13-trans-3-
-thia-prostadiensäure-metnylester
881 816 g-Oxo-lSa-hydrjxy-l?, 20-tetranor-16-p_-meth-
oxyphenoxy- /\ ,13-trans-3-thia-prostadien-
säure-methylester
882 817 9-Qxo-15ot^hydroxy-17,20-tetranor-16-chlor -
phenoxy-/ \ ,13-trans-3-thia-prostadien "
säiire-methylester
883 818 9-Oxo-15a-hydroxy-17,20-tetranor-17-p_-t-butyl-
phenoxy- /\ ιIS-trans-S-thia-prostadiensäure-
methylester
884 819 9-Oxo-15a-hydroxy-16-vinyl-(/\ ,13-trans-
-3-thia-prostadiensäure-methylester
885 82Π g-oxo-lSa-hydroxy-ie-cyclopropyl- /\10,13-
~trans-3-thia-prostadiensäure-methylester
886 821 9-Oxo-15a-hydroxy-15-methyl-4-nor-3-thia-/\ 10,
-13-trans-prostadiensäure-methylester
———— PsJ
OO
■ ^
- 247 -
CO OO O
TABELLE 39
σ
co
co
Beispiel Säure von Beispiel Brostaglandin-methylester
887 822 9-Oxo-15a-hydroxy-4-nor-3-thia-/\ ,13-trans-
-prostadiensäure-methylester
888 823 9-Oxo-15<x-hydroxy-16,16-dimethyl-4-nor-3-thia-
- /V-^,13-trans-prostadiensäure-methylester
889 824 9_Oxo-15a-hydroxy-16,16-trimethylen -4-nor-3-
-thia- /\ f13~trans-prostadiensäare-methylester
S90
891		 825
826		 erythro-9-0 xo-15a,16-dihydroxy-4-nor-3-thia-
- Ä ,13-trans-prostadiensäure-methylester
threo-9-Oxo-15a>16-dihydroxy-4-nor-3-thia-Zi 10,
13-trans-prostadiensäure-methylester
892 827 erythro-g^xo-lSa-hydroxy-lö-methoxy-^-nor-S-
-thia- /\ ,13-trans-prostadiensäure-methylester
893 828 9-Oxo-16-hydroxy-4-nor-3-thia- /\*°,13-trans-
-prostadiensäure-methylester
894 829 9-Oχo-16-hydroxy-16-methyl-4-nor-3-thia- /\ ,
-13-trans-prostadiensäure-methy!ester
- 248 -
CO CO O on
TABELLE 39 Beispiel
Säure von Beispiel
O
CO
CO
895 896
897
898 899 900
901
830 831
832
833 834 835
836 Prostaglandin-methyl ester
9-Oxo-16-hydroxy-16-methyl-4-nor-3-thiaZA10/ 13-trans-17-trans-prostatriensäure-methy!ester
9-0 xo-16-hydroxy-^17,18,19,20-pentanor-16- -phenoxy-3-thia Δ. ,13-trans-prostadiensäüremethylester
9-Oxo-15a-hydroxy-4,17,18,19,20-nentanor-16-m- -trifluor^methylphenoxy-3-thia- /Χ1 ,13-trans- -prostadiensäure-methylester
9-Oχo-16-hydroχy-16-vinyl-4-nor-3-thia- Λ10.
-13-trans-prostadiensäure-mebhylester
9-Oχo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-·4-nor- /\ ,3- -thia-13-trans-prostadiensäure-inethylester
9-0 xo-15a-hydroxy
-3-fehia-/\10,13-
-4,18,19,20-tetranor-17-phenyl-
trans-prostadiensäure-methyleste
9~Oxo-15a-hydroxy-4,18,19,20-tetranor-17-(m-trifluorphenyl)~3-thia-Al0,13-trans-prostadiensäure-methylester ^~^ ^
- 249 -
CO CO O
TABELLE 39 Beispiel
Säure von Beispiel
902
903
904
905
837
838
839
840
Pros taglandm-methy !ester
9-0x0-15o-hydroxy-4,18,19,20-tetranor-l?- (p_ -methoxyphenyl)-3-thia- /\ ,13-trans-prostadiensäure-methylester
gOxolShydroxyie^g^OtrinorlTphenylS -thia- >Al ι13-trans-prostadiensäure-methylester
9-Oxo-15a-hydroxy-18,19,20-trinor-17-(m-trifluor_phenyl)-3-thia-/\lO,13-transprosta-
diensäure-methylester
9-Oxo-15oc-hydroxy-18,19,20-trinor-17-(£-meth oxyphenyl)-3-thia- /\}-® 113-trans-prostadien-
säure-methy!ester
- 250 -
OO OO O
- 251 -
Beispiele 905 - 966
Durch Behandlung der in Tabelle 34 angegebenen Prostaglandin-A-säuren und 15-Epimeren mit einer etherischen Lösung von Diazohexan werden die entsprechenden in Tabelle 40 angegebenen Prostaglandin-A-hexylester erhalten.
809841/0798
TABELLE
Beispiel Säure vpn Beispiel Prostaglandin-hexyiester
905(a)
906
907
908
909
910
911
912
913		 780
781
779
782
783
784
785
786
737		 9-Oxo-15a-hydroxy~20-ethyl-16,16-trimethylen-
-3-thia- /^10,13-trans-prostadiensäure-
hexylester
erythro-9-0^g-15a,16-dihydroxy-20-ethyl-
-3-thia- /\ , 13-trans-prostadiensäü:ne-
hexylester
g-Oxo-la-hydroxy-S-thia- /\ ^Q,13-trans-prosta-
diensäure-hexylester
9-Oxo-15a-hydroxy-16,16-trimethylen- Δ10,13-
-trans-3-thia-prostadiensäure-hexylester
erythro-9-Oxo-15a, i6-dihydroxy-20-ethyl- /\10-
13-trans~3-thia-prostadiensäure-hexylester
9-Oxo-16-hydroxy~20-ethyl- Δ10,13-trans-3-thia-
-prostadien säure-hexylester
9-Oxo-16-hydroxy-20-ethyl-3-thia- Δ10»13-trans-
-17-trans-prostatriensäure-hexylester
9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-20-ethyl-13-trans-Λ ,
3-thia-prostadiensäure-hexylester rs3
00
erythro-9-Oxo-15a, 16-dihydroxy-/\10,13-trans-3—>
-thia-prostadiensäure-hexylester - '^
- 252 -
TABELLE 40 Beispiel
Säure nach Beispiel
O
CO
CO
914
915
916
917
918
919
920
921
738 789
790
791 792 793 794 795 P rostaglandin-hexy!ester
erythro-g-Qxo-lSg-hydroxy-ie-methoxy- ^ -trans-3-thia-prostadiensäure-hexylester
,13
ery_thro-9HDxo-15a,16-dihydroxy-3-thia-^Av 10,13 -trans-^-trans-S-thia-prostatriensäurehexylester
threo-9-Oxo-15a,16-dihydroxy-Z\10,13-tran£-
-3-thia-prostadiensäure-hexylester
10
threo-9-Oxo-15a,lö-dihydroxy-S-thia- /\ 10,13- -trans-17-trans-prostatriensäure-hexylester
,13-trans_-3~thia-prosta-
9-Oxo-16-hydroxy-
diensäure-hexylester
9-Oχo-16-hydroxy-16cyclopropyl■-20-ethyl- /\
-^-trans-^-thia-prostadiensäure-hexylester
9-oxo-16-hydroxy-16-methyl-20-ethyl- /\10-13 -traiTS-3-thia-prostadiensäure-hexylester
9-Oxo-16-hydroxy-17#17-diinethyl -3-thia-prostadiensäure~hexylester
- 253 -
CO CO O
TABELLE
Beispiel Säure von Beispiel Prostaglandin-hexylest er
922 796 g-Oxo-lo-hydroxy-ie-methyl- Δ10? 13-trans-13-
-trans-^-trans-S-thia-prostadiensäure-hexYl-'
ester
923 797 9-Oxo-16-hvdroxv-17-methvl /\ ,13-trans-3~thia-
-prostadiensäure-hexylester
924 798 9-Oxo-16-hvdroxy- Δ10,13-trans~17-trans-3-thia^
-prostatrieasäure-hexylester
925 799 9-QXO-16(R)-hydroxy- Δ10,1S-trans-S-thia-prosta-
diensäure-hexylester
926 800 9-Oxo-ie (S) -hydroxy- Δ10,13-trans-3-thia-prosta-
diensäure-hexylester
927 801 9-Oxo-15α-hydroxy-Δ·l^0,13-trans-3-thia-prosta-
diensäure-hexylester
928 802 9-Oxo- 15α-hydroxy-16,16-dimethyl- Δ10,13-trans-
-3-thia-prostadiensäure-hexylester
929 803 9-Oxo-15a-hydroxy-17,17-dimethyl- A1Q>13~trans-
-3-prostadien säure-hexylester
930 804 g-Oxo-lSa-hydroxy-ie-methyl-Δ10,13-trans-thia-^
-prostadiensäure °
931 805 g-Ooco-lSa-hydroxy-l?, 20-tetranor-16-cyclopentyl-^
- Z_i10»lS-trans-S-thia-prostadiensäure-hexvl- r
ester ^ ^
- 254 -
TABELLE 40 Beispiel
- 932
933
934
935
936
937
938
939
Säure von Beispiel
806
R07 808
809 810 811 812 813 prostaglandin-hexy!ester
9-0x0-150—hydro:
hexyl- Δ »13-trans^-3-thia-pros tadiensäur ehexy !ester
9-0^xjrl5«~hydroxy-18,20-trinor-17-cyclohexyl- - /\, , 13-traris_-3-thia-prostadiensäure-hexyl-
9-Oxo-15a-hydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl- - /\k 10,13-trans_-3-thia-prostadiensäure-hexylester
9<)xo-16-hydroxy-17,20-dimethyl-13-trjins-3-thia-
-prostadiensäure-hexylester
9-Oxo-15a-hydroxy-15-methyl~20-ethyl- Δ10,13- -trans-3-thia-prostadiensäure-hexylester
9-O.xo~16-hydroxy-20-methyl-^10 r13-trans_-3- -thia-prostadiensäure-hexylester
θ-Οχο-Ιβ-ΙιγαΓΟχγ-Ιο^Ο-α^β^γΙ- -3-thia-prostadiensäure-hexYlester
g-Oxo-lSct-hydroxy-lS-methyl- ^10, -thia-prostadiensäure-hexylester
,13-trans_-
- 255 -
TABELLE
■ Beispiel Säure von Beispiel Prostaglandin-hexylester
940 814 9-0x0-15a-hydroxy-17#20-tetranor-16-phenoxy-/\10
,lS-trans-S-thia-prostadiensäure-hexylester
941 815 9-Oxo-15arhydroxy-17,20-tetranor-16-m-trifluor-
methylphenoxy- /_±10,13-trans~3-thia-prostadien-
säure-hexylester
942 816 9-Oxo-15a-hydroxy-17/20-tetranor-16-p_-methoxyphen-
oxy-/\ 10,1S-trans-S-thia-prostadiensäure-hexyl-
ester
943 817 9-0x0-15^hydroxy-l?,20-tetranor-16-£-chlor^phen-
oxy- /\ I0,lS-trans-S-thia-prostadiensäure-hexyl-
ester
944 818 9-Oxo-15<x-hydroxy-17,20-tetranor-17-£-t-butyl-
-phenoxy- /\10,13-trans-3-thai-prostadiensäure-
hexylester
945 819 g-Oxo-lSo-hydroxy-lö-vinyl- Δ10,13-trans-3- ;
-thia-prostadiensäure-hexylester
946 820 -3-thia-prostadiensäure-hexylester
947 821 g-Oxo-lSot^hydroxy-lS-methyl-^-nor-S-thia- /\10 OO
-,13-trans-prostadiensäure-hexylester —^
- 256 -
Λ. *
TABELLE 40
00 O co OO -C-
CO co
Beispiel Säure von Beispiel prostaglandin-hexylester
'94R 82? 9-Oxo-15a-hydroxy-4-nor-3-thia- /\10,13-trans-
-prostadiensäure-hexylester
949 823 9-0xo-15o-hydroxy-16,16-dimethyl-4-nor-3-thia-
- ^Af0,13-trans-prostadiensäure-hexylester
950 824 " 9-Oxo-15 a-rhydroxy-16,16-trime thy len> — 4 -nor-3-
-thia- /\ ,13-trans-prostadiensäure-hexyl-
ester
951 825 erYthro-9-Qxo-15a,16-dihydroxy-4-nor-3-thia-
Λ10,13-trans-prostadienSäure-hexylester
952 826 threo-9-Oxo-15a,16-dihydroxy-4-nor-3-thia- A10,
-13-trans-prostadiensaure~he:x:ylester '
953 827 erythro-9-όχo-15α-hydroxy-16-Inethoxy-4-nor-3-
-thia- A-7L°,13-tran£-prostadiensäure-hexyl-
ester
954 828 9-Oxo-16-hydroxy-4-nor-3-thia Δ10 ,13-trans-
prostadiensäure-hexylester
955
956		 829
830		 9-Oxo-16-hydroxy-16-methyl-4-nor~3-thia /\10,
13-_trans-prostaidensäure-hexylester K
9-Oxo-16-hydroxy-16-meth61-4-nor-3-thia- lS , —
lS-trans-lT-trans-prostatriensäurei-hexyl-- . U
ester o.
C
U
- 257 -
TABELLE
OS O CD OO
Beispiel Säure von Beispiel Prostaglandin-hexylester
957 831 9-0 xo-16-hydroxy-4,17,18,19,20-pentanor-16-
-phenoxy-3-thia- /\10,13-trans-prostadien-
säure-hexylester
958 832 9-OXO-15 ouhydroxy-4,16,18,19,20-pentanor-16-m-
-triflu^ormethylphenoxy-3-thia- A^OjlS-trans-
-prostadienßäure-hexyteter
959 833 9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-4-nor-3-thia-/\10,13-
-trane-prostadiensäure-hexylester
960 834 9-Oxo-16-hydroxy~16-cyclopropyl-4-nor- Z_» ,3-
-thia-13-trans-prostadiensäure-hexylester
961 835 9-Oxo-15a-hydroxy-4,18,19,20-tetranor-17-phenyl-
-3-thia- yY-0,13-trans-prostadiensäure-hexyl- "
ester *-*
962 836 9-Oxo-15a-hydroxy-4,18,19n20-tetranor-17-(m-tri-
fluor^phenyl)-3-thia A. ,13-trans-prostadien-
säure-hexy!ester
963 837 9-Oxo-15a-hydroxy-4,18,19,20-tetranor-17- (p_-meth-
oxyphenyl)-3-thia- A 10,13-trans-prostadien" isj
säure-hexylester — i qq
GO
- 258 -
OJ CD cn
-TABELLE 40
00
co co
O -4 co 00
Beispiel Säure von Beispiel P rostaglandxn-hexylester
964
965
966		 838
839
840		 9-Oxo-15a-hydroxy-18,19,20-trinor-17-phenyl-3-
-thia- Λ l°,13-trans-prostadiensäure-hexy!ester
9-Oxo-15a-hydroxy-18,19,20-trinor-17-(m-trifluor-
phenyl)-3-thia- /\,13-trans-prostadiensäure-
hexylester
g-Oxo-lSa-hydroxy-ierig^O-trinor-l?- (p-meth-
oxyohenyl)-3-thia- /\ 10,13-trans-prostadien-
säure-hexylester —*
- 259 -
cn

Claims (6)

  1. Patentansprüche
    1 . Optisch aktive Verbindugen der Formel
    >R
    worin η den Wert 3 oder 4 hat, R. eine Hydroxyl- oder Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, W eine Gruppe der Formel
    I!
    I!
    HO'
    HOx H
    HO
    oder
    .OH
    HO
    und R eine der folgenden Gruppen bedeutet:
    80984 1/0798
    C--R
    , —-C
    5 y \
    OH OH *
    R ,
    "Η
    .CH.
    OH CHr CH, OH
    :η
    CH
    —μ% —(CH ) -CH<;
    OH H
    2 ?H2
    2 q ' H OH
    CH-
    CH
    oder
    0H
    OH
    (S)
    OH H
    (R)
    OH
    H OH
    -CH- -JZ C=
    CH, OH H
    f^TT r* r*—r* ■ 1.1
    H OHH
    C H OH
    -CHr
    r -CH2-^-R6 oder -CH2 β
    H OH R. m CH=
    809841/079S iV
    C —
    \H OH
    yv
    R11
    Ή Η OH
    U "OH Ii 'OR
    H OH 11 *OH
    H OH OH H
    OU H OUg H
    oder
    worin die einzelnen Symbole folgende Bedeutungen haben:
    10
    12
    Wasserstoff oder eine Alkylgruppe eine Alkylgruppe eine Alkylgruppe eine Alkylgruppe eine Alkylgruppe eine Alkylgruppe eine Alkylgruppe
    eine Methylgruppe,
    mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    eine ganze Zahl von 0 bis 3,
    die Zahl 1 oder 2,.
    Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Dichlor, Trifluormethyl, Methoxy oder t-Butyl, ξ
    die Gruppe -0- oder -CH3-,
    die racemischen Mischungen dieser Verbindungen und ihre Spiegelbildformen sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen, in deren Formel R eine Hydroxylgruppe bedeutet.
    809841/0798
    - 1*3 -
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel
    ii
    ii
    JnSCH2C R1
    worin η den Wert 3 oder 4 hat und R1 eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R für eine der folgenden Gruppen steht:
    CH.
    S-8S
    OH OH
    -OH 6
    *0H CH
    2\c<r-R7
    CH, OH
    -H
    CH
    ^0H
    2H~ ■ CH_ nu cw
    -iP—WJu-™^ I 2 —Ä— (CH2)D-CH<f 2 f 2
    OH Ή 2 2 q ' if n» 2 H2Jq
    H OH
    —jC C R11, oder —-C -^C R,
    H OH
    11
    OH H
    809841/0798
    (S)
    OH H
    to
    H OH H OHH
    tw
    , -CH.
    CH3 OH
    CH3 OH
    , -CH.
    R.
    H OH
    5*
    -CH-;
    OH
    , -CH,- C—R£ oder -CH? C
    ,- C—R£ oder -CH3
    ^u 6 2
    H CH-
    OH CH-CH2 CH2-CH OH
    OJl %»I OH
    ll '
    H OH H '0II
    C7-R11 *
    OB Ή II OH
    U OH OH H
    -Ri τ t
    H OH Ii
    ■ R^
    \
    OH H ORg H
    -CH- Z
    OH
    oder
    λ -CH2-G
    bH
    809841/0798
    in denen die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen haben:
    R. Wasserstoff oder eine Methylgruppe,
    R- eine Alkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
    Rfi eine Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen,
    R- eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    R0 eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, ο
    R1n eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R11 eine Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und R1- eine Aikylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    ρ eine ganze Zahl von O bis 3,
    q die 7ahl 1 oder 2,
    t Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Dichlor, Trifluormethyl, Methoxy oder t-Butyl,
    Z die Gruppe -O- oder -CH3-,
    dadurch gekennzeichnet, daß ein Cyclopentenon der Formel
    0
    (CE2 JnSCH2C R14
    worin η die oben angegebene Bedeutung hat und R1., eine Schutzgruppe, wie Trimethylsilyl oder Tetrahydropyranyl und R14 eine
    8098 41/0798
    Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe, wie Trimethylsilyloxy oder Tetrahydropyran-2-yl-oxy bedeuten, mit einem Cuprat der Formel
    worin W eine der folgenden Gruppen
    C3H7CSC-Cu, \ O V-S-Cu,
    oder
    \ /Cu
    · H
    und R1 eine der folgenden Gruppen
    i -C-R
    O-B
    -C R6
    O-B
    CH
    O-B
    H O-B
    CH2-(CII2)q
    CH.
    CH
    •—2
    80984 1 /0798 /\
    H OSi (CH3 )3
    - 2JS7 -
    B-O
    -CH-CH-R6 (erythro oder threo)
    B-O
    B-O
    O-B
    (eythro .oder, threo)
    ,; -CH5-O-R
    0-B
    CH3
    -CH2-CH-C-R7 O-B
    '-B
    b-B
    -CH2-CH-CH-R7 Η/ O-B
    -CH2-C-R6
    CH2- CIi C
    CH2
    809841/0758
    B=O CH=CH-
    bedeuten, worin R5, Rg, R7, Rg, R10, Ri 1 «■ Ri?' G' P/ *" und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und B eine Schutzgruppe wie Si(CH-J- oder -C(C6H1-)- bedeutet, zu einer Verbindung der Formel
    O O
    (CH2JnSCH2C
    worin R,,, R1- und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird, woran sich die Entfernung der Schutzgruppen, Dehydratisierung und optische Spaltung anschließen.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Ver bindung der Formel
    OH
    ! 0
    ■'-
    ^j(CH2 JnSCH2C R1 oder
    worin η den Wert 3 oder 4 hat, R1 eine Hydroxyl- oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R für eine der folgenden Gruppen stehts
    09841/079
    2g9 -
    CH,
    C--R5 , ^q R5 , %0Η OH %RA
    .CH-
    CHX^ CH
    CH'
    8 .CH OH
    ^Rf- -ι
    OH H
    2 lv-"2'q ' H OH
    CH-
    H OH
    OH H
    (S) -CH2--/C--R11 ,
    OH H
    (R) H OH —C=C—3
    H OHH
    Ih ch.
    OH .
    CH3 OH
    H OH
    5*
    -CHr
    OH
    OH CH-CH
    OH
    809841/0798
    - afo -
    OH \H OH "Ή
    C ■— R11 t
    Ή 11 OH
    tr xoh π n
    Il DIl Ii 'OH
    OH OH H
    ^___p%. -R6 θ1Γ H OR8 H
    oder
    worin die einzelnen Symbole folgende Bedeutungen haben:
    Wasserstoff oder eine Alkylgruppe eine Alkylgruppe eine Alkylgruppe eine Alkylgruppe eine Alkylgruppe eine Alkylgruppe eine Alkylgruppe eine Methylgruppe,
    mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    eine ganze Zahl von 0 bis 3, die Zahl 1 oder 2,
    Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Dichlor, Trifluormethyl, Methoxy oder t-Butyl,
    die Gruppe -0- oder -CH--,
    dadurch gekennzeichnet, daß ein Cyclopentenon der Formel
    809841/0798
    /CH2JnSCH2C
    worin η die oben angegebene Bedeutung hat, R _ eine Schutzgruppe , wie eine Trimethylsilyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, R14 eine Schutzgruppe, wie eine Trimethylsilyloxy-, Tetrahydropyran-2-yloxy- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeutet,
    mit einem Cuprat der Formel
    V Z
    -S-Cu7
    worin die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen haben:
    W die Gruppe C3H7=C-Cu-,
    oder _
    und R1 eine der Gruppen
    809841/0798
    -te
    2^2 -
    H CB
    Λ6
    CH
    I8
    A.
    CH2-CH * i
    CH2-CCH2)q CH.
    CH.
    O-B
    -O 1H
    -CH-CH-R6 (erythro
    oder threo)
    B-O
    11 (eythro oder threo)
    -CH-CH-R6 , B-O
    - 2*3 -
    O-B H O-B
    CH2-CH-CH-R7
    s K
    B-O TH,
    CH2CR
    Β~ O CH=CH,
    809841/0798
    worin R57 Rg, R7, Rg, R10, R1, R12, G, P, q, t und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und B eine Schutzgruppe, wie -Si (CEL·)-, oder -C(CgH5)- bedeutet, umgesetzt wird, worauf die Schutzgruppen entfernt werden und eine optische Spaltung zu einer Verbindung durchgeführt wird, die die folgende Formel hat
    .-(CH2)IiSCH2C R1 H
    ho"
    cC
    H R
    worin R, η und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und worauf eine Behandlung mit einem Carbonylreduktionsmittel, wie Natriumborhydrid zu einer Mischung von Verbindungen der Formel
    ,-(CH2Zn O«C Ii f H' ' \ SCH2C R1 Γ / R X. H
    oder eine Reaktion mit einem stereoselektiven Carbony!reduktionsmittel, wie Lithium-perhydro-9b-boraphenylylhydrid oder Lithiumtris-(t-butyl)-borhydrid zu einer Verbindung der Formel
    ^? 0
    - Ii
    v^V ^CH2)J1SCH2C R1
    r Vc=r
    H HO' VcC
    worin R, R1 und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, durchgeführt wird.
    8098A1/0798
  4. 4. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel
    Ii
    ^(CH2) j^SCH^C Ri H
    worin η den Wert 3 oder 4 hat und R^ eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R für eine der folgenden Gruppen steht
    CH
    CH
    C R.
    ""OH 6 o;
    OH
    .CH,
    CH:
    CH-
    OH
    f8
    CH
    P .
    OH
    -(CH.
    H2 ?H2
    I 2
    OH H
    I * —c—
    i,— (CH_)_ , J »
    * H H OH
    CH
    CH
    OH Ή
    809841/0798
    (S)
    OH H
    .CH2^-H11 , -CK-C-C=C-R,
    H OH 7TT
    H OHH
    CH.
    CH, O
    CH2-C-R OH
    CH3 OH -R12 , -CH2-C-CH-] H OH
    -CH-
    7\Λ
    H OH I
    r ""CH η " C R£
    s
    OH CH-CH2
    —C—-I
    7Λ7
    OJl \Η OH »Η
    Ή II *0Η
    H ΌΗ Ii *0R
    H Oil Il *01Ι
    ,C- -Ri
    H OH OH H
    OU H OK8 H
    /S
    -CH2-G
    8098 41/079
    worin die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen haben:
    R. Wasserstoff oder eine Methylgruppe,
    R1, eine Alkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
    R, eine Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen,
    R_ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    Ro eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
    R1n eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    R11 eine Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und
    R1- eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    ρ eine ganze Zahl von O bis 3,
    g die Zahl 1 oder 2,
    t Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Dichlor, Trifluormethyl, Methoxy oder t-Butyl,
    Z die Gruppe -O- oder -CH3-,
    dadurch gekennzeichnet, daß ein Cyclopentenon der Formel
    R13 0'
    worin η die oben angegebene Bedeutung hat, R1- eine Schutzgruppe, wie Trimethylsilyl oder Tetrahydropyranyl und R^. eine Schutzgruppe, wie Trimethylsilyloxy, Tetrahydropyran-2-yloxy oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Cuprat der Formel
    809841/0798
    W/ H
    worin W die Gruppe C3H7C=C-Cu,
    ■0~
    OdprH Cu
    bedeutet und R1 eine der folgenden Bedeutungen hat
    CH3 0-B 8 3 -( /Vb q H /\ CH^ CH2-CH2 /\ Ό-Β (CH2 0 9 8 41/0798 A-B
    CH, CH,
    B-
    11 ;
    -CH—CH—R6 (erythro
    oder threo)
    -Z.CU—CH-R
    ^V^*4 S^L·* iVl
    J-O 0-B
    11 (eythro oder threo)
    -CH—CH—Rg B-O OR8
    -CH2-CH-C=C-R10; H
    0-B
    809841/0798
    OBiGIMAL !MFpWT^
    - 2βΌ -
    -CH2-CH-C-R7 ' J^ .
    δ-Β * 1O-B
    O-B
    -CH2^CH-CH-R7- , -CH2-Q-R6
    CH3 Γ o-B CH2-—-CH- Ο-Β
    CH2 H
    3 "B-O bH=CH2
    worin R57 R5, R77 Rg/ R10, R11, R13, G, P, q, t und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und B eine Schutzgruppe wie -Si(CH3J3 oder -C(CgH5J3 bedeutet, umgesetzt wird und anschließend die Schutzgruppen entfernt werden und eine optische Spaltung durchgeführt wird.
    8098ΑΊ/0798
  5. 5. Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin η die Zahl 3 oder 4, R._ eine Schutzgruppe, wie eine Trimethylsilyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, und R14 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe, wie eine Trimethylsxlyloxy- oder Tetrahydrofuran-2-yl-oxygruppe bedeuten.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 5 angegebenen Formel, worin η die. dort angegebene Bedeutung hat, R13 eine Schutzgruppe, wie eine Tri-(C1-Cg)-alkylsilylgruppe und R14 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe, wie eine TrX-(C1-C,-)-alkylsilyloxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet , daß 2-Furyllithium mit einem omega-Chloraldehyd der Formel
    O
    H-C(CH2) Cl,
    worin η die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel
    umgesetzt wird, die mit einem Mercaptoacetat, wie Ethylmercaptoacetat, umgesetzt wird, daß die gebildete Verbindung der Formel
    809841/0798
    -TSfI-
    η,
    (CH2) nSCH2COCR"
    OH
    worin R" eine Älkylgruppe bedeutet, hydrolysiert und mit Säure behandelt wird, in die gebildete Verbindung der Formel
    'CH2JnSCH2COOH
    Schutzgruppen eingeführt werden, oder diese Verbindung verestert wird und außerdem in sie Schutzgruppen eingeführt werden.
    7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Füry!lithium mit einem omega-Chloraldehyd der Formel
    HC(CH2)nCl,
    worin η die Zahl 3 oder 4 bedeutet, umgesetzt, die so gebildete Verbindung der Formel
    CH-(CH2 )n Cl
    OH
    mit einem Mercaptoacetat, wie Ethylmercaptoacetat, umgesetzt wird, die gebildete Verbindung der Formel
    8 09841/0798
    CH(CH2JnSCH2COOR" OH
    worin R" eine Alkylgruppe bedeutet, hydrolysxert und mit Säure behandelt wird, die gebildete Verbindung der Formel
    nSCH2C00H
    mit Schutzgruppe versehen oder verestert und mit Schutzgruppen versehen wird, worauf die gebildete Verbindung der Formel
    Il
    .(CH2JnSCH2C
    worin η die oben angegebene Bedeutung hat und R1_ und R-. Schutzgruppen bedeuten, mit einem Cuprat der Formel
    809841/0798
    - 284 -
    worin W die Gruppe C3H7C=C-Cu,
    oder
    O > -S-Cu, ',.ι H Cu
    C=C
    R1 H
    und R1 eine der folgenden Gruppen bedeutet
    ' « O-B
    /V
    CH, R,
    O-B
    H O-B
    (CH2Jn-CH
    -C ^CH2-(CH2)q
    O-B
    CH, CH-
    H O-B
    8Θ9841 /€798
    CH
    B-/ S
    •ll ;
    -CH—CH—R6 (erythro
    oder threo)
    f TT PH T
    B-O (eythro oder threo),
    0-B
    -CH-CH-R6 j B-O OR8
    CH2-CH-C=C-R10; -
    -B
    0-B
    CH3
    -CH2-CH-C-R7 O-B
    3-B
    0-B
    -CH2-CH-CH-R7 rJ 0-B
    CH2 C
    CH2
    0-B
    B-O
    -CH2-C-R
    B-O CH=CH2
    809841/0798
    worin R5, Rg, R7, Rg, R10, R11, R3, G, ρ, q, t und Z die früher angegebenen Bedeutungen haben und B eine Schutzgruppe, wie -Si(CH-,)-, oder -C(C^-Hp.)-., bedeutet, umgesetzt wird, die Schutzgruppen unter Bildung einer Verbindung der Formel
    worin R, η und R- die oben angegebenen Bedeutungen haben, entfernt werden, worauf (a) zu einer Verbindung der Formel
    I)
    nSCH2C
    dehydratisiert wird oder (b) mit einem Carbonylreduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, zu einer Mischung von Verbindungen der Formeln
    OH 0
    (CH2JnSCH2C
    ^: und
    OH
    I)
    /V /CH2JnSCH2C R1
    ,H
    809841/0798
    umgesetzt wird, oder (c) mit einem stereoseleitxven Reduktionsmittel, wie Lithiumperhydro-Sb-boraphenalylhydrid oder Lithiumtris-(t-butyl)-borhydrid zu einer Verbindung der Formel
    _ O
    = I!
    C H ' R
    worin R, R1 und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird.
    8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch ge
    kennzeichnet , daß in ihrer Formel W
    HO·
    bedeutet.
    9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel W
    bedeutet.
    809841/0798
    - 2&β -
    10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel W
    HO
    oder
    HO'
    bedeutet.
    11. Als optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1 9-0xo-11alpha,15alpha-dihydroxy-16,16-trimethylen-3-thia-13-transprostensäure.
    12. Als optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1 9-Oxo-1lalpha,16-dihydroxy-16-methyl-3-thia-13-trans-prostensäure.
    13. Als optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1 9-0xo-11 alpha,15-dihydroxy-15-methyl-3-thia-13-trans-prostensäure.
    14. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß das danach erhaltene Produkt, in dessen Formel R1 eine Hydroxylgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel
    ί? tt ,
    V (CH2) SCH2C R1'
    09841/079
    worin η und R die früher angegebenen Bedeutungen haben und R1 eine Älkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, verestert wird.
    15. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß das danach erhaltene Produkt, in dessen Formel R.. eine Hydroxylgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel
    Il
    XCH2)nSCH2C R1 1
    worin R1' eine Älkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R und η die früher angegebenen Bedeutungen haben und Y die Gruppe
    H0<v A^ HO. ^H
    \ oder j \
    bedeutet, verestert wird.
    809 84 1 /0798
    16. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß das danach erhaltene Produkt, in dessen Formel R., eine Hydroxylgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel
    O O
    Π H ,
    - ^(CH2JnSCH2C R1'
    worin η und R die früher angegebenen Bedeutungen haben und R1 * eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, verestert wird.
    809841 /0798
    17. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel W die Gruppe
    Hv *ΩΗ
    coder
    .-HO'
    und R eine der folgenden Gruppen bedeutet
    (S)
    ^C —
    OH H
    (R)
    H OH
    OH Ή Η
    CH3 OH
    CH3 OH H
    CH
    CH3
    CH2-C-Ih-R7 , OH H
    OH H
    R7 CH2=CH OH
    CH C- R
    worin R_,
    haben.
    und R12 die früher angegebenen Bedeutungen
    809841/0798
    18. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel W die Gruppe
    oder Htf' V
    und R eine der folgenden Gruppen bedeuten
    H OH H %OH * OH \h OiT *Ή
    •Rii
    H "OH OH "Η ' ~yC\ SC\ "Rll ·
    OH Ή Η
    H OH H *0R OH H OR. *Ή
    ° ö
    worin R,-, RQ und R11 die früher angegebenen Bedeuten haben.
    809841 /079
    19. Verbxndungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel W die Gruppe
    HO
    oder
    HO''
    und R die Gruppe
    a xoh OH Ι
    oder
    -CH2-Z
    bedeuten, worin t und Z die früher angegebenen Bedeutungen haben.
    20. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel W die Gruppe
    und R eine der folgenden Gruppen bedeuten
    8098 4 1/0798
    -QJdA-
    R-A OH
    OH
    *3
    OH H
    ir oh
    R,
    OH
    Τ·
    ,CH
    H OH
    OH H
    -CH
    OH *ί
    worin R1-, R,, R„ und haben.
    C1Xe früher angegebenen Bedeutungen
    21. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel W die Gruppe
    und R eine der folgenden Gruppen bedeuten
    809841/079
    *H
    (R) I
    o'h η η oh oh Ii η
    2 ^\ Rii ' Ih
    CH, OH I
    tH2 ,*£ 9~C R12 '
    CH3 OH H
    CH CH^ CH
    CH^
    OH H OH H R7 CH2=CH OH
    -CH C- R
    /\
    0H C
    worin Rg, R7, R10 und R11 die früher angegebenen Bedeutungen haben.
    8-09841 /0798
    2 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel W die Gruppe
    und R eine der folgenden Gruppen bedeuten
    H OH H 'OH
    11
    OH \H OH "H
    7f
    H OH OH H
    11
    OH "HH OH
    %0H H N0R8
    χ -g }
    OH H OR8 Ή
    worin R,, R0 und R11 die früher angegebenen Bedeutungen haben.
    Oo Il
    80 984 1 /07 98
    23. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel W die Gruppe
    I!
    Her'
    und R die Gruppen
    „„,
    bedeuten, worin Z und t die früher angegebenen Bedeutungen haben.
    24. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel W die Gruppe
    8098A1 /0798
    - 2-^8 -
    und R eine der folgenden Gruppen bedeuten
    813305
    CH,
    OH OH
    OH
    OH H
    -CH
    11 >
    H" OH
    .C1 ^C-
    OH \
    worin R., R1-, Rfi und R1.. die früher angegebenen Bedeutungen haben.
    25. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel W die Gruppe
    und R eine der folgenden Gruppen bedeuten
    809 8 A1 /0798
    wo
    (S)
    OH H
    •Rio '
    H OH
    OH II H
    -CH2-C-R CH3 OH
    11 ,
    C
    CH3 OH H
    CH
    OH M
    7C\
    OH H R
    -CHr7Vc\
    -CHz C — R
    2 S\
    CH =CII OH 7
    -CH C-—R
    /\
    OH CH
    \„/
    -CH.
    CH
    worin Rg, R^,
    haben.
    und R11 die früher angegebenen Bedeutungen
    2 6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in ihrer Formel W die Gruppe
    -1I
    HO
    809841 /0798
    - 30Ö und R eine der folgenden Gruppen bedeuten
    H OH H OH
    OH \H OH Ή
    OH OH H
    Ή Η OH
    %ΌΗ Η OR
    OH
    H ORg Ή
    worin R,, Rft und R11 die früher angegebenen Bedeutungen haben.
    27. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel W die Gruppe
    und R die Gruppen
    ■oder
    OH "H
    -CH2-Z
    bedeuten, worin Z und t die früher angegebenen Bedeutungen
    haben.
    809841/0798
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