DE2813342A1 - 15-deoxy-16-hydroxy-16-substituierte-prostansaeuren, derivate hiervon und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

15-deoxy-16-hydroxy-16-substituierte-prostansaeuren, derivate hiervon und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2813342A1
DE2813342A1 DE2813342A DE2813342A DE2813342A1 DE 2813342 A1 DE2813342 A1 DE 2813342A1 DE 2813342 A DE2813342 A DE 2813342A DE 2813342 A DE2813342 A DE 2813342A DE 2813342 A1 DE2813342 A1 DE 2813342A1
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trans
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Sow-Mei Lai Chen
Jun Middleton Brawner Floyd
Charles Vincent Grudzinskas
Martin Joseph Weiss
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Wyeth Holdings LLC
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American Cyanamid Co
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Description

PFENNING - MAAS r·
MBNlG-LEMKE-SPOTT .
,«HLEISSHElMEnSTR. 299
βΟΟΟ MÜNCHEN 40
26 723
American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, V.St.A.
15-Deoxy-16-hydroxy-16-substituierte-prostansäuren, Derivate hiervon und Verfahren zu ihrer Herstellung
(Zusatz zu Patent 27 31 868}
Die Erfindung bezieht sich auf die weitere Ausgestaltung des Gegenstands der DE-OS 27 31 868.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel
^Z-C-OR,
■ J-
worin bedeuten:
. Si*.
eine Gruppe der Formel
oder
Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Alkylguppen mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Trialkylsxlyloxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den einzelnen Alkylgruppen oder eine Tetrahydropyran-2-yloxy-gruppe,
eine zweiwertige Gruppe der Formel
-R4O
,H
oder
worin R. Wasserstoff oder eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X eine zweiwertige Gruppe der Formel
ho
worin R^ eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet,
Z eine zweiwertige Gruppe der Formel
eis -(CH2J6-, -CH2-CH=CH-(CH2)n,
-(CH9) -S-CH9- oder -(CH9) -0-CH9-, worin η für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht,
wobei W eine Gruppe R_., die Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe sein kcinn, aufweist, wenn Z die Gruppe -(CH9) -S-CH9-bedeutet,
wobei R9 eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH9) SCH9- und R3 eine Hydroxylgruppe bedeutet, und
wobei R9 eine Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wenn W eine Gruppe R3 nicht enthält,
die Gruppe "~ci 3""ci4~ eine trans-Vinylen- oder Ethylengruppe,
und es kann sich um die racemischen Mischungen oder die Spiegelbildisomeren dieser Verbindungen sowie um die pharmakologisch annehmbaren kationischen Salze derjenigen Verbindungen handeln, in deren Formel R1 für Wasserstoff steht.
809840/0988
Brauchbare Salze der Verbindungen, in deren obiger Formel R. für Wasserstoff steht, sind solche mit pharmakologsich annehmbaren Metallkationen, Ammonium- oder Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen *
Bevorzugte Metallkationen sind solche der Alkalimetalle, zum Beispiel Lithium, Natrium und Kalium sowie der Erdalkalimetalle, zum Beispiel Magnesium und Calcium, doch liegen auch kationische Formen von andern Metallen, zum Beispiel Aluminium, Zink und Eisen, im Rahmen der Erfindung.
Die pharmakologisch geeigneten Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele für solche Amine sind Mono-, Di- und Trimethylamine Ethylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Mono- oder Dibenzylamin, alpha- oder ß-Phenylethylamin, Ethylendiamin, Diethylentriamin und araliphatische Amine mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, sowie heteroclische Amine, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und niedere Alkylderivate davon, wie 1-Methylpiperadin, 4-Ethylmorpholin, 1-1sopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin und 2-Methylpiperidin sowie wasserlöslich machende oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine, wie Mono-, Di- oder Triethanolamin, Ethyldiethanolamin, N-Butylethanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-ethyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, tris(Hydroxymethyl)-aminomethan, N-Phenylethanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)-diethanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin und Procain.
Beispiele für pharmakologisch annehmbare quaternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammoηium, Tetraethylammoniura, Benzyltrimethy!ammonium und Phenyltriethy!ammonium.
βηαβ/Π /flQftfl
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel
R3
worin bedeuten:
R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
R2 eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Alkylgruppen mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R3 Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
fr
X eine zweiwertige Gruppe der Formel
/c
TiL oder R ^D
HO ^r5 oder R5
worin R5 eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet,
Z eine zweiwertige Gruppe der Formel
eis -(CH2J6-, -CH2-CH=CH-(CH2)n,
-(CH„) -SCH0- oder -(CH0) -0-CH0-, worin η für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht,
wobei R-. Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, wenn Z die Gruppe - (CH2)n-S-CH2- ist,
und wobei R0 eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH0) -S-CH0- und R- eine Hydroxylgruppe ist,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
worin R3' Wasserstoff, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen geschützten Sauerstoff, wie die Trialkylsiloxy- oder Tetrahydropyran-2-yloxygruppe bedeutet, wobei R-.1 Wasserstoff oder einen geschützten Sauerstoff bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH0) -S-CH2- ist, und R.1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Trialkylsilyl- oder Tetrahydropyran-2-ylgruppe bedeutet und Z die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
Bu3P-Cu-(CH2)-
. Ϊ
:gBrI
-y-
R5 0-P
worin Rg die Gruppe -CH9-C-R2 und Bu3, eine tertiäre Butylgruppe bedeuten und R„ und R1- die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird, wobei R-. eine Hydroxylgruppe, R9 eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und P eine Schutzgruppe, wie eine Trxmethylsxlylgruppe, bedeuten, wenn Z die Gruppe -(CH9) -S-CH9- und R7 eine Hydroxylgruppe ist, und
£ XL 4L, ,J
daß anschließend Schutzgruppen entfernt werden und eine optische Spaltung durchgeführt wird.
Gegenstand der Erfindung ist ferner'ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel
Ο , Z-C-OR1
- 'C=C=C K3 ^ ^
worin bedeuten:
R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
R„ eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R^ · Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
809840/0988
eine zweiwertige Gruppe der Formel
HO'
worin R1. eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, und
Z eine zweiwertige Gruppe der Formel
eis -(CH2J6-, -CH2-CH=CH-(CH2)n-,
-(CH9) -S-CH9- oder -(CH9) -0-CH9-,
/H XX £* &* Xl /j
worin η für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht,
wobei R_ Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, wenn Z die Gruppe - (CH ) -S-CH9- ist,
^ IX £a
und wobei R9 eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH9) -S-CH2- und R3 eine Hydroxylgruppe ist,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
Λ °
/ X^ Z-C-OR '
SJ
1 ,
8098A0/09B8
worin R3' Wasserstoff, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine geschützte Sauerstoffgruppe, wie Trialkylsilyloxy- oder Tetrahydropyran-2-yloxy bedeutet, wobei R3 1 Wasserstoff oder eine geschützte Sauerstoffgruppe bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH2Jn-S-CH2- ist, R1' eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe, wie Trialkylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl bedeutet und Z die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
03H7C=C-Cu-C-C
Rc
XiCu
worin bedeuten:
0-P
und R5 die oben angegebenen
R9 dxe.Gruppe -CH3-C-R2, worin R3 und R5 die oben angegebene Bedeutungen haben, umgesetzt wird, wobei R3 eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und P eine Schutzgruppe, wie Trimethylsilyi bedeuten, wenn Z die Gruppe -(CH2J-S-CH und R3. eine geschützte Sauerstoffgruppe sind, und daß anschließend die Schutzgruppen entfernt werden und eine optische Spaltung durchgeführt wird.
/ η /nOOO
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel
worin bedeuten:
R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
R2 eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R, Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine; Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit V bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Trialkylsilyloxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten oder eine Tetrahydropyran-2-yloxygruppe,
X eine zweiwertige Gruppe der Formel
—_——-———■— y_.^ ■·— v_,
HO ^5 oder R5
worin R1. eine Vinyl- oder Cyclopropy!gruppe bedeutet,
Z eine zweiwertige Gruppe der Formel
-(CH.,).-, -CH0-CH=CH-(CH0) -,. /. Ό ζ zn
-(CH9J-S-CH9- oder -(CH0) -0-CH0-, worin η für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht,
wobei R-. Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH3) -S-CH9- ist,
und wobei R9 eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH9) -S-CH9- und R-, eine Hydroxylgruppe ist,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
worin R3' Wasserstoff, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen geschützten Sauerstoff, wie die Trialkylsiloxy- oder Tetrahydropyran-2-yloxygruppe bedeutet, wobei R ' Wasserstoff oder eine geschützte Sauerstoffgruppe bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH2) -S-CH2- ist, und R.1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe, wie Trialkylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl, bedeutet und Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel
Bu3P-Cu-
MgBrI
R5 0-P
worin Rg die Gruppe -CH9-C-Rp und Bu, eine tertiäre Butylgruppe bedeuten und R9 und R1- die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei R9 eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH9) -S-CH9- und R ' eine Schutz-
4Lt ■ Xl £i J
gruppe ist, und P eine Schutzgruppe wie Trimethylsilyl bedeutet, umgesetzt wird, anschließend die Schutzgruppen entfernt werden und eine optische Spaltung zu einer Verbindung der Formel
worin R^, R3, R , X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, durchgeführt und dann durch Behandlung mit einem Carboaylreduktionsmittel, wie Natriumborhydrid zu einer Verbindung ier Formel
809840/0988
OH ?
= ,Z-C-OR1
■ &5·
R.
oder
worin R1, R-, R~, X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder durch Behandlung mit einem stereoselektiven Reduktionsmittel, wie Lithiumperhydro-9b-borphenylylhydrid oder Lithium-tris-(I-butyl)-borhydrid zu einer Verbindung der Formel
OH η
p^ . Z-C-OR1
CH2-CH2-CH2-X-R2
worin R1 , R„, R-,, X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert wird.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel
oder
- (oG ·
worin bedeuten:
R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
Rp eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, · die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R-. Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
X eine zweiwertige Gruppe der Formel
y ■» oder /
HO Rc; R5 /
worin R1- eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet,
eine zweiwertige Gruppe der Formel
eis
J6-, -CH2-CH=CH-(CH2)n-,
2Jn-S-CH2- oder - (CH2Jn-O-CH3-, worin η für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht,
wobei R3 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH2Jn-S-CH2- ist,
und wobei R9 eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH9) -S-CH9- und R., eine Hydroxylgruppe ist,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
worin bedeuten:
R-1 Wasserstoff, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine geschützte Sauerstoffgruppe, wie Trialkylsilyloxy oder Tetrahydropyran-2-yloxy, wobei R ' Wasserstoff oder eine geschützte Sauerstoffgruppe bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH9) -S-CH9- ist,
R1 1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe, wie Trialkylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl und
Z die oben angegebenen Bedeutungen hat,
mit einer Verbindung der Formel
809840/0988
- 1JS"-
• G?
281 33A2
LV
oder
Xi"
R, 0-P
S /
worin R„ die Gruppe -CH2-C-R,, bedeutet, worin R„ und R1. die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei R„ eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH9) -S-CH0- und R~' ein geschlitzter Sauerstoff ist, und P eine Schutzgruppe wie die Trxmethylsilylgruppe bedeutet, umgesetzt wird, worauf die Schutzgruppen entfernt werden und eine optische Spaltung zu einer Verbindung der Formel
CH2-X-R2
worin R1 , R-, R-,/ X un(^ Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, durchgeführt und anschließend mit einem Carbonylreduktionsmittel, wie Natriumborhydrxd unter Bildung von Ver bindungen der Formel
009840/Ό9Θ8
(29·
oder
worin R1, R^, R-, X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem stereoselektiven Reduktionsmittel, wie Lithium-perhydro-9b~boraphenylylhydrid oder Lithiumtris-(I-butyl)-borhydrid unter Bildung einer Verbindung der Formel
,Z-C-OR1
worin R., R2, R3, X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, behandelt wird.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel
OH
,Z-C-OR1
Cl
// *^Γ CH2 -CH2 -CH2 -X-R2 ;
80 98 40/0988
Ύη 28133Λ2
worin bedeuten:
R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
R0 eine Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, X eine zweiwertige Gruppe der Formel
"7V oaer TV
R's »oh
worin Rn. eine Vinyl- oder Cyc lopropy lgruppe bedeutet,
Z eine zweiwertige Gruppe der Formel
eis
-(CH0),.-, -CH0-CH=CH- (CH„) - oder - (CH0) -C-CH0-, Zo z zn λ η ζ
worin η für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht,
dadurch gekennzeichnet, daß ein Verbindung der Formel
Z-C-OR1'
worin R-.1 eine Trialkylsilyloxy- oder Tetrahydropyran-2-yloxygruppe und R1 1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine geschützte Sauerstoffgruppe, wie eine Trialkylsilyl- oder Tetrahydropyran-2-ylgruppe bedeuten,
809840/0988
mit einer Verbindung der Formel
Bu3P-Cu-(CH2)2-R9 MgBrI
R5
worin Rg die Gruppe -CH2-C-R5 und Bu., eine tertiäre Butylgruppe und P eine Schutzgruppe, wie die Trimethylsilylgruppe, bedeuten und R3 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt, anschließend hydrolysiert und eine optische Spaltung zu einer Verbindung der Formel
,Z-C-OR1
H2-CH2-CH2-X-R2
worin R1, R3, X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, durchgeführt wird, wonach mit einem Carbonylreduktionsmxttel, wie Natriumborhydrid unter Bildung einer Verbindung der Formel
HO
worin R1, R„, X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, und dann mit einem Oxydationsmittel, wie Jones-Reagens oder Pyridiniumchlorchromat, behandelt wird.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel
OH 0
'Z-C-OR1
/H
worin bedeuten:
R- Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
R- eine Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
X eine zweiwertige Gruppe der Formel
f'yT oder C
/ v ''W
worin R5 eine Vinyl- oder Cyclopropy!gruppe bedeutet,
Z eine zweiwertige Gruppe der Formel
eis
-(CH0),-, -CH0-CH=CH-(CH0) - oder -(CH0) -0-CH0 z ό A ζ τι zn ζ
worin η für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
worin bedeuten:
eine Trialkylsilyloxy- oder Tetrahydropyran-2-yloxygruppe,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Sauerstoffschutzgruppe, wie Trialkylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl,
mit einer Verbindung der Formel
LiCu
oder
R, 0-P
X/
worm Rg die Gruppe -CHp-C-R,, bedeutet, worin wiederum Rp und R- die oben angegebenen Bedeutungen haben und P eine Schutzgruppe, wie die Trimethylsilylgruppe bedeutet, umgesetzt wird, worauf die Schutzgruppen entfernt werden und eine optische Spaltung zu einer Verbindung der Formel
809840/0988
CH2"X"R2 )
worin R1, R„, X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und R_ eine Hydroxylgruppe bedeutet, durchgeführt wird und daß anschließend mit einem Carbonylreduktionsmittel, wie Natriumborhydrid unter Bildung einer Verbindung der Formel
OH
t
S^^s'
./Z-C-OR1
M.
BCf
worin R1, R2, X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, und danach mit einem Oxidationsmittel, wie Jones-Reagens oder Pyridiniumchlorchromat behandelt wird.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel
2-C-OR,
C13-C14-X-R2
worin bedeuten:
809840/0988
• fs-
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis
Alkylgruppe mit 1 12 Kohlenstoffatomen,
R eine Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, χ eine zweiwertige Gruppe der Formel
HO **5 oder -qh V. ,
worin R5 eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet,
Z eine zweiwertige Gruppe der Formel
eis
-(CH2J6-, -CH2-CH=CH-(CH2)n- oder -(CH2Jn-O-CH2,
worin η für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht,
die Gruppe
C1-J-C14 eine trans-Vinylen- oder Ethylengruppe,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
° JL
Il
MS
. 76-
worin bedeuten:
eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine geschützte Sauerstoffgruppe, wie Trialkylsilyloxy oder Tetrahydropyran-2-yloxy,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe, wie Trialkylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl und
die oben angegebenen Bedeutungen hat,
(a) einer Verbindung der Formel
R1- OP .-C-I
worm Rg exne Gruppe der Formel -CH2-C-R2 bedeutet, worin R„ und R_ die oben angegebenen Bedeutungen haben und P eine Schut gruppe, wie Trimethylsilyl ist, zu einer Verbindung der Formel
8098 4 0/0988
- 2Sr -
worin R1 ' , R, ' / Rq und Ζ d^"e °^en angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird, anschließend die Schutzgruppen entfernt werden, dehydratisiert und eine optische Spaltung zu einer Verbindung der Formel
0 Ο
ß .Z-O-OR1
worin R2, X/ Z und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, durchgeführt wird, oder
(b) einer Verbindung der Formel
Bu3-Cu-(CH2)2-MgBrI
worin RQ die oben angegebene Beedeutung hat und Bu-, eine tertiäre Butylgruppe ist, zu einer Verbindung der Formel
worin R1', R-1, Rg und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird, worauf die Schutzgruppen entfernt werden, dehydratisiert und eine optische Spaltung zu einer Verbindung der Formel
OfiQPiCi/n988
CH2-CK2-CH2-X-R2
worin Z, R1, X und R„ die oben angegebenen Bedeutungen haben, durchgeführt wird.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören ferner die folgenden Iod- und Trialkylstanny!verbindungen, die sich als Zwischenprodukte für die oben beschriebenen substituierten Lithiocupratreagenzien eignen und die folgende allgemeine Formel haben
H CH
\ trans • ·2
worin R„ eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R5 eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe, Rfi Wasserstoff oder eine Trialkylsilylgruppe und W Iod oder eine Tri-n-butylstannylgruppe bedeuten.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
I H
c = c{ o-p
■ /■ \ ι
Ή CH0 -C-R1
R2
- 27 -
ist dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der Formel j.
Il
H-C-R,
worin R„ eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel H-C=C-CH^MgX, worin X Halogen bedeutet, zu einer Verbindung der Formel
OH H-C=C- CH2 - CH - R2
umgesetzt wird und
b) die Hydroxylgruppe dieser Verbindung geschützt wird, zum Beispiel durch ihre überführung in ihren Trimethylsilylether, anschließend
c) diese geschützte Verbindung in Lösung mit Disiamylboran und dann mit wasserfreiem Trimethylamin behandelt wird und
d) diese Lösung der geschützten Verbindung, von Disiamylboran und wasserfreiem Trimethylaminoxid mit einer basischen Iodlösung zu einer Verbindung der Formel
■ / ■ \ r
H CH2 - CH - R2
- J2Ü -
worin P eine Schutzgruppe, wie Trimethylsilyl, bedeutet, vermischt wird, anschließend
e) die Schutzgruppe entfernt wird und zu einer Verbindung der Formel
H CH, -C-Rp/
worin R„ die oben angegebene Bedeutung hat, oxidiert wird,
f) diese Verbindung mit einem Grignard-Reagens der Formel R1-MgX, worin R_ eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe beddeutet, behandelt wird, anschließend
g) eine Schutzgruppe, wie Trimethylsilyl, unter Bildung einer Verbindung der Formel
-P
H CH2 - C- R5
worin R, R_ und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, eingeführt wird.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
Bu3Sn JI
H CH« w*"i\.
. k
.» — *κ -κ # λ ; λ Λ ft ft
28133A2
worin R9 eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R5 eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe und P eine Schutzgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Carbonsäure der Formel R1-COOH oder R2COOH, worin R9 und R1- die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Organolithiumverbindung der Formel R9Li oder R1-Li, worin R2 und Rr die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel
0 R2-C- R5
behandelt,
b) mit einer Verbindung der Formel H-C=C- CH9MgX, worin X Halogen bedeutet, zu einer Verbindung der Formel
OH H5
-H-CSC- CH2- C<^ i - ■;-■
umgesetzt und dann
c) mit Chlortrimethylsilan und Tributylstannylhydrid in Gegenwart von Azabisisobutyronxtril behandelt wird.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel
809840/0988
worin R„ eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die
gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils
bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und R5 eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
o-p
R2 oder
Bu3Sn H
^^ - c/ σ-ρ \ 1
NCH2 - C - R5
worin R» und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
P eine Schutzgruppe, wie Trimethylsilyl, bedeutet, mit n-Butyl-
lithium oder t-Butyllithium zu einer Verbindung der Formel
Ll\ / « •"V . R
H-. - C - R.
C = C H/ ^CH2 - C
worin R2 und Rj- die oben angegebenen Bedeutungen haben und P eine Schutzgruppe, wie Trimethylsilyl, bedeutet, und anschließend mit Cuprothiophenoxid und Kupfer(I)-iodid-Tributylphosphonium-Komplex umgesetzt wird.
ν -
η.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel
ι \
OSi(CH3J3
CH-C- R„
Li+
worin T eine Alkingruppe, R~ eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und R1. eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
v y
-P
Bu3Sn
- C - Re
*2
oder
Q-P
CH2-C-R5 1
worin die einzelnen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit n-Butyllithium oder t-Butyllithium zu einer Verbin dung der Formel
Li
CH - C - R5
umgesetzt und anschließend mit Kupfer(I)-1-alkin behandelt wird.
«09840/098«
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Formel
worin R~ eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und R1. eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
\H = er o-p
Έ.' CH2 - C - R5
•ρ oder
R2
Bu3Sn H
>c = c o-p
τ/ \h2 - C-R5
worin R2 und Rj. die oben angegebenen Bedeutungen haben und P eine Schutzgruppe, wie die Trimethylsilylgruppe, bedeutet, mit n-Butyllithium oder t-Butyllithium zu einer Verbindung der Formel
Li .H
^c = c' o-p
y/ Q*2-\ - R5 »
809 8 AO/0.9
worin R„, R^ und P die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt und anschließend mit Kupfer(I)iodid-Tributylphosphin-Komplex behandelt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für verschiedene Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, bukkal, sublingual, örtlich und in Form von sterilen Implantaten zur Erzielung einer protrahierten Wirkung.
Für intravenöse Injektionen oder Infusioen werden sterile wäßrige isotonische Lösungen bevorzugt. Zu diesem Zweck ist es wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit bevorzugt, daß in der Formel R1 Wasserstoff oder ein pharmakologisch annehmbares Kation bedeutet. Für subkutane oder intramuskuläre Injektionen werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säuren, Salze oder Ester in wäßrigen oder nichtwäßrigen Medien verwendet. Tabletten, Kapseln und flüssige Zubereitungen, wie Sirup, Elixiere und einfache Lösungen mit den üblichen pharmazeutischen Trägern werden für die orale oder sublinguale Verabreichung verwendet. Für die rektale oder vaginale Verabreichung werden in allgemein bekannter Art und Weise hergestellte Suppositorien eingesetzt. Für Gewebeimplantate wird eine sterile Tablette oder Siliconkautschukkapseln oder ein anderer Gegenstand verwendet, der die Substanz enthält oder damit imprägniert ist. In manchen Fällen kann es vorteilhaft sein, die Verbindungen gemäß der Erfindung als Clathratverbindungen mit Stoffen wie alpha-Cyclodextrin zu verabreichen.
Die Prostaglandine bilden eine Familie nahe verwandter Verbindungen, die aus verschiedenen Tiergeweben erhalten worden sind und die die glatte Muskulatur stimulieren, den arteriellen Blutdruck erniedrigen, Antagonisten der epinephrin-induzierten Mobilisierung von freien Fettsäuren darstellen und
Λ r» Λ Λ /
andere pharmakologische und autopharmakologische Wirkungen bei Säugern zeigen; vergleiche Bergstom, et al., J. Biol.
Chem. Bd. 238, S. 3555 (1963) und Horton, Experientia, Bd. 21, S. 113 (1965) und die darin genannte Literatur.
Die sogenannten natürlichen Prostaglandine sind alle Derivate der Prostansäure
CH CH Γ OOH
Die an C-8 und C-12 gebundenen Wasserstoffatome befinden sich in trans-Konfiguration. Die natürlichen Prostaglandine entsprechen nur einem der möglichen optischen Isomeren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen alle möglichen optischen Isomeren und Racemate.
Die Substituenten des Prostaglandinmoleküls werden als alphaständig bezeichnet, wenn sie unterhalb der Ebene des oben dargestellten Moleküls liegen, und werden durch eine Bindung bezeichnet. Die Substituenten, die oberhalb der Molekülebene angeordnet sind, werden mit ß und durch eine gfe». Bindung bezeichnet.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eine neue 1,4-Konjugataddition hergestellt werden, wobei das etherblockierte Cyclopentenon (15) mit einem Lithiocupratreagens (13) behandelt wird, das wie im Reaktionsschema A gezeigt, worin R3, R , R4, R5, W und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten wird. R1 1 bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Trialkylsilyl- oder Tetrahydropyran-2-ylgruppe und R3 1 bedeutet Wasserstoff oder eine Trialkylsilyloxy- oder Tetrahydropyran-2-yloxygruppe.
8098 40/0 988-
J-
H-C-R,
. - 2ft - Reaktionsschfema A
(i)
HC=C-CH MgX 2
OH ,-CH-]
H-C=C-CH2-CH-R
OSi(CH3)
(3)
(4)
1) R5MgX
2) (CH3J3SiCl
R5COOH
R2COOH
(5a)
R2Li
R5Li
R2-C-R
(6)
H-CSC-CH MgX
H-C=C-CH2-
(7)
SiCl
2) Bu3SnH.
(8a)
-CH2-C-R5
t-BuLi{2 Eqviiv.) ^n-BuLi
oder Bu3Sn
c-c
If (8b)
n-BuLi
Reaktionsschema A (Fortsetzung)
(CH3J3SiO R5
MgBr-CH2CH2CH2-C-R2
(10) Bu-P-Cu-CH CH-CH -C-R-MgBrI *2
(11)
(9)
C3H CeC-CU-C=
(12)
\ fi(CH3}3
H CH2-C-R2
^«· f ^m _ W"
r^^m^ H κ. " DSi ICH )
I Ά^"^ ^CH^—-^C-R-
PSi(CH-) S
(14)
Li
(11), (12), (13) or (14)
(15)
Rf
^-.Z-C-OR
i(CH3)3
f R^_^0H
.rs
H CH2^ ^r2 8098Λ0/0
-31-
■ *9.
Wie in dem vorstehenden Reaktionsschema A gezeigt, wird ein Aldehyd (1) mit Propargylmagnesiumhalogenid in den Homopropargylalkohol (2) übergeführt, der in üblicher Weise in seinen Trimethylsilylether übergeführt wird. Das silylierte Derivat wird dann mit Disiamylboran (hergestellt in situ in Tetrahydrofuranlösung bei Eisbadtemperatur aus 2-Methyl-2-buten, Natriumborhydrid und Bortrifluoridetherat) und anschließend mit wasserfreiem Trimethylaminoxid behandelt. Die so erhaltene Lösung und eine Iodlösung in Tetrahydrofuran werden dann gleichzeitig zu einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gegeben, wodurch das 1-Iod-4-trimethylsilyloxy-trans-1-alken (3) gebildet wird.
Die Trimethylsilylschutzgruppe wird mit schwacher Säure entfernt und der so gebildete Vinyliodidalkohol wird mit Pyridiniumchlorchromat zu dem 1-Iod-4-oxo-trans-1-alken (4) oxidiert, das bei der Behandlung mit einem Grignard-Reagens (R1-MgX) das 1-Iod-4-hydroxy-trans-1-alken liefert, das in üblicher Weise zu dem Silylether (8a) silyliert wird.
Im Reaktionsschema A ist auch noch eine stärker bevorzugte Arbeitsweise für die Herstellung des Vinyllithiumzwischenprodukts (9) dargestellt. Durch Behandlung der entsprechenden Carbonsäure (5 oder 5a) mit dem entsprechendem Organolithiumreagens (R2 L^ oder R1-Li) wird das entsprechende Keton (6) erhalten, das mit Propargylmagnesiumhalogenid in den Homopropargy!alkohol (7) übergeht, der durch aufeinanderfolgende Umsetzung mit Chlortrimethylsilan und Tri-n-butylstannylhydrid in Gegenwart von Azobisisobutyrylnitril in das trans-Vinylstannylderivat übergeführt wird. Durch Behandlung des Vinynstanny!reagens (8b) mit n-Butyllithium bei einer Temperatur von -10 bis -78 0C wird das Vinyllithiumreagens (9) gebildet.
Die Behandlung von (8a) bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei -30 bis -78 0C in einem inerten Löaungsmittel, wie Hexan, Ether oder Toluol, mit einem Alkyllithium, z.B. n-Butyllithium oder
·9ο·
t-Butyllithium (2 Äquivalente) führt zu dem trans-1-Alkenyllithiumreagens (9). Im Fall der Vinylstannylverbindung (86) wird n-Butyllithium zur Erzeugung des Vinyllithiumreagens bevorzugt·
Für die Herstellung des asymmetrischen Lithiocuprats (12) wird eine Lösung von 1 Mol Kupfer(I)-1-alkin, vorzugsweise Kupfer(I)-1-pentin, in wasserfreiem Tributylphosphin oder HMPTA, vorzugsweise 1 bis 5 Mol in Ether zu 1 Mol der oben beschriebenen auf etwa -78 0C abgekühlten Vinyllithiumlösung gegeben. Nach etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur wird 1 Mol des entsprechenden Cyclopentenons (15) zugesetzt. Nach mehreren Stunden bei -30 bis -70 0C wird die Umsetzung mit wäßriger Ammoniumchloridlösung abgebrochen und das geschützte Produkt (16) wird in der üblichen Weise isoliert.
Es ist dabei auch möglich, die konjugierte 1,4-Addition mit dem asymmetrischen aus Vinyllithium (9) und Cuprothiophenoxid erhaltenen Lithiocuprat (14) zu bewirken. Eine Lösung von Vinyllithium (9) in Ether von -78 0C wird mit einer äquimolaren Menge eines Reagens, das durch Vermischen von äquimolaren Mengen Cuprothiophenoxid und Kupfer(I)-iodid-Tributylphosphonium-Komplex in Ether hergestellt worden ist, bei einer Temperatur von 0 bis -78 0C umgesetzt. Nach etwa 30 Minuten bei dieser Temperatur wird das Lithiocuprat (14) mit dem entsprechenden Cyclopentenon (15) in der Weise umgesetzt, wie dies oben für die konjugierte Addition mit 1-Alkinyl-lithiocuprat (12) beschrieben worden ist.
Zur Herstellung, des symmetrischen Lithiocuprats (13) wird 1 Mol Kupfer(I)-iodid-Tributylphosphin-Komplex als Lösung in wasserfreiem Ether bei etwa -78 0C zu 2 Mol des oben erwähnten Vinyliodids (9) als Lösung in Hexanen von -78 0C gegeben. Nach etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur wird das Lithiocuprat (13) mit dem entsprechenden Cyclopentenon (15) umgesetzt, wie dies oben für die Konjugataddition mit dem 1-Alkinyllithiocuprat (12) beschrieben wurde.
PflQft/.n/nflftÄ
- 3β* -
Die für Konjugatadditionen unter Verwendung von Organokupferreagentien angewandten Arbeitsweisen sind allgemein bekannt, vergleiche z.B. C. J. Sih, et al., J. Amer. Chem. Soc. Bd. 97, S. 865 (1975).
In den Fällen, wo in der Formel des Cyclopentenons (15) R' eine Trimethylsilyloxygruppe bedeutet, wird die Konjugataddition bei -78 bis -40 0C durchgeführt. Die Reaktion wird durch Zugabe einer etherischen Lösung von Essigsäure abgebrochen. Die Entfernung der Schutzgruppen wird dann, wie in der obigen Literaturstelle beschrieben, durchgeführt, wodurch das Produkt (16a) erhalten wird, in dessen Formel R1 und R~ die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rl! Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet.
t . Alle Anzeichen deuten daraufhin, daß die -CH=CH- Funktion, die durch das Cupratverfahren eingeführt wird, in trans-Stellung zur 11-Oxyfunktion angeordnet ist. Diese Anzeichen führen auch zu dem Schluß, daß sich die beiden an Cfi und G1- stehenden Seitenketten in dem Produkt (16) in trans-Stellung zueinander befinden. Hinsichtlich dieses Konfigurationsverhältnisses besteht jedoch bei dem Produkt, wie es bei dem Cupratverfahren direkt erhalten wird, keine Gewißheit. Bei diesen Produkten können die Seitenketten im trans- oder cic-Verhältnis zueinander angeordnet sein, oder es kann sich dabei um Mischungen handeln, die trans- und cis-Isomere enthalten. In der Nomenklatur der betreffenden Verbindungen wird dies durch die Bezeichnung (8£) angegeben. Damit in (16) das Vorliegen eines trans-Verhältnisses gewährleistet ist, können diese Produkt Bedingungen unterworfen werden, von denen aus der Literatur bekannt ist, daß sie das CIS-S-XSo-PGE1 zu einer Mischung äquilibrieren, die etwa 90 % des trans-Produkts enthält. Zur Erzielung dieser Bedingungen wird 96 Stunden mit Kaliumacetat in wäßrigem Methanol bei Zimmertemperatur behandelt.
•95.
Die trialkylsilyloxy-substituierten Lxthxocupratreagenzien vom Typ (12) und ihre Iod- und Trialkylstannylvorläufer sind neue und wertvolle Verbindungen im Rahmen der Erfindung- Sie können durch die allgemeinen Formeln (A) und (B) definiert werden.
trans
R.O
„V;
(A)
(B)
LiS
In diesen Formeln bedeutet W Iod oder Tri-n-butylstannyl, und Rc haben die oben angegebenen Bedeutungen, Rfi bedeutet Wasserstoff oder eine Trialkylsilylgruppe und T bedeutet eine gegebenenfalls substituierte Thiophenoxidgruppe, eine Alkingruppe oder eine dieser ensprechende Vinylgruppe.
Die 13-Dihydroderivate können, wie in Reaktionsschema A dargestellt, durch Umsetzung von Cycloalkenonen der Formel (15) mit einem Grignard-Reagens, zum Beispiel (1O) in
809840/0988
.93.
üblicher Weise in Gegenwart von Katalysatoren, wie Tributylphosphin-Cuproiodid-Komplex hergestellt werden. Die Trimethylsilyl- und andere Schutzgruppen werden dann in der üblichen Weise, wie oben beschrieben, entfernt.
Wenn die 11-Hydroxyderivate (R1 = Hydroxy) oder die 11-Oxyderiva te der Formel (17) mit verdünnter Säure oder verdünnter Base behandelt werden, ist es, wie in Reaktionsschema B gezeigt, möglich, unter Eliminierung die entsprechenden Delta -Derivate (18) zu erhalten, Prostaglandine vom Α-Typ. Bei einer bevorzugten Arbeitsweise wird eine Behandlung in Tetrahydrofuran/Wasser (2:1) als Lösungsmittel, das bezüglich HCl 0,5n ' ist, während etwa 70 Stunden bei Zimmertemperatur oder in Methanol/Wasser (1:5) als Lösungsmittel mit 0,2m Kaliumcarbonat während 16 Stunden bei Zimmertemperatur vorgenommen. Unter sauren Bedingungen erfährt ein Tetrahydropyranyl- oder Trialkylsilylester Hydrolyse.
Reaktionsschema B
Hierin haben B, R1, Z und C13-C14 die oben angegebenen Bedeutungen und Rg bedeutet die Gruppe
H\ /
-CH2-C-R2 -oder
worin R~ und R1- die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die erfindungsgemäßen 11-0xy-9-ketoderivate können wie im Reaktionsschema C dargestellt, in die entsprechenden 9-Hydroxyderivate übergeführt werden. Wird die Umwandlung mit Natriumborhydrid bewirkt, wird als Produkt eine Mischung aus 9alpha- und 9ß-Hydroxyderivaten (19) und (20) erhalten, wie dies in dem folgenden Reaktionsschema dargestellt ist, worin R-, R_, Z und C1O-C14 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rfl die Gruppe
-CH2-C-R2 oder -CH2-C-R2,
bedeutet, worin R„ und R1- die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Reaktionsschema C
C13~C14~R8
-C -R0 13 14 8
(19)
(20)
Wird die Umsetzung mit Lithium-perhydro-9b-boraphenylylhydrid /H. C. Brown und W. C. Dickason,' J. A. C. S., Bd. 92, S. 709, (197O)_/ oder Lithium-tris- (t-butyl) -borhydrid /H. C. Brown und S. Krishnamurthy, ibid., Bd. 94, S. 7159 (1972J_/ durchgeführt, dann besteht das Produkt wenigstens überwiegend aus dem 9alpha-Hydroxyderivat, dessen 9-Hydroxygruppe in cis-Stellung zu der Seitenkette an C„ und zu der 11-Oxyfunktion, wenn eine solche zugegen ist, angeordnet ist. Nach allgemein anerkannter Übereinkunft wird ein alpha-Substituent in 8-, 9-, 11- oder 12-Stellung als hinter der Papierebene befindlich angesehen, wohingegen sich ein ß-Substituent in diesen Stellungen vor
der Papierebene befindet. Dies wird durch eine Bindung
für einen alpha-Substituenten, eine S^b- -Bindung für einen ß-Substituenten und durch eine fifXfXy- -Bindung angezeigt, wenn beide in Betracht kommen.
Wie im Reaktionsschema D dargestellt, worin Rq Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z, Rq und C1-J-C14 die oben angegebenen Bedeutungen haben, führt die Behandlung von PGFalpha-Analogen mit einem Oxidationsmittel, wie Jones-Reagens oder Pyridiniumchlorchromat zu einer selektiven Oxidation der 1lalpha-Hydroxylgruppe unter Bildung von Verbindungen der PGD-Struktur, wie (22).
Reaktionsschema D
(22)
Die erfindungsgemäßen Carbonsäuren können durch Behandlung in üblicher Weise mit dem entsprechenden Diazoalkan ohne weiteres in die verschiedenen Alkylester übergeführt werden. Die Herstellung von Diazoalkanen ist allgemein bekannt, vergleiche zum Beispiel C. D. Gutsche, Organic Reactions, VIII, 38 9 (1954). Bestimmte erfindungsgemäße Ester können auch direkt durch Verwendung der entsprechenden Cyclopentenonester erhalten werden. Die verschiedensten Ester können auch nach einer beliebigen der bekannten Arbeitsweisen über ein Säurechlorid (vorhergehende Blockierung der freien Alkoholgruppen mit entsprechenden Schutzgruppen, wie Trialkylsilyltetrahydropyranyl und dergleichen) oder gemischtes Anhydrid und Behandlung dieser Zwischenprodukte mit. dem entsprechenden Alkohol hergestellt werden. Gemischte Anhydride können durch Behandlung der Prostaglandinsäuren in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, bei einer Temperatur von 0 bis 15 0C mit einem Moläquivalent eines Trialkylamins, vorzugsweise Triethylamin, Tributylamin und dergleichen, und anschließend 1 Moläquivalent Isobutylchlorcarbonat erhalten werden. Die so gebildeten gemischten Anhydride werden dann unter Bildung des Produktderivats mit dem entsprechenden Alkohol behandelt; vergleiche Prostaglandins, Bd. 4, 738 (1973).
Bei einer anderen möglichen Arbeitsweise wird die Prostaglandinsäure mit einem Moläquivalent eines Trialkylamins in einem Überschuß des entsprechenden Alkohols in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, behandelt, worauf 1 Moläquivalent p-Toluolsulfonylchlorid zugesetzt wird (falls nötig, wird ein zweites Moläquivalent eingesetzt), und nach 15-minütigem bis 1-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Produkt in üblicher Weise aufgearbeitet (vergleiche US-PS 3 821 279). Bei einer dritten möglichen Arbeitsweise wird Dicyclohexylcarbodiimid in der üblichen Weise verwendet (vergleiche DE-OS 23 65 205, Chem. Abst., Bd. 81, S. 120098 g, 1974)
809840/0988
Die erfindungsgemäßen veresterten Alkoholderivate können auch in der üblichen Weise nach allgemein bekannten Arbeitsweisen aus den entsprechenden Alkansäureanhydriden oder Säurechloriden hergestellt werden.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen aus racemischen Ausgangsmaterialien hergestellt werden, dann werden zwei Racemate erhalten. Diese Racemate können durch sorgfältige Anwendung der üblichen chromatographischen Arbeitsweisen voneinander getrennt werden. In schwieriger gelagerten Fällen kann es notwendig seinf eine Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie unter Einschluß von Kreislaufarbeitsweisen anzuwenden (G. Fallick, American Laboratory, 19-27, August 1973, sowie die dort angegebenen Literaturstellen. Weitere Informationen über Hochgeschwindigkeits-Flüssigkeitschromatographie und die dafür erforderlichen Instrumente sind bei Waters Associate Inc., Maple Street, Milford, Mass., V.St.A. und bei Waters GmbH, 6240 Königstein, Tanus, erhältlich).
In den folgenden Formeln hat Z die oben angegebenen Bedeutungen.
Die 4-Hydroxycyclopentenon-racemate können durch eine optische Spaltung in ihre Enantiomeren (23) und (24), worin Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, zerlegt werden, indem die Ketonfunktion mit einem Reagens mit einem AsymmetrieZentrum in ein Derivat übergeführt wird, so daß die gebildete Diastereomrenmischung durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie oder durch Hochgeschwindigkeits-Flüssigkeitschromatographie unter Einbeziehung, falls erforderlich, einer Kreislaufarbeitsweise aufgetrennt werden kann. Zu den brauchbaren optisch aktiven Ketonreagenzien gehören 1-alpha-Aminoxyalpha-methylpentansäure-hydrochlorid (zur Erzielung von 25), (R) -2-AmInOXy-S,3-dimethylbuttersäure-hydrochlorid und 4-alpha-Methylbenzylsemicarbazid. Nach Trennung der diastereomeren Derivate und Rückbildung der Ketofunktion werden die einzelnen
4-Hydroxycyclopentenon-Enantiomeren (23) und (24) erhalten. Eine gut anwendbare Arbeitsweise für die optische Spaltung eines 4-Hydroxycyclopentenon-racemats über ein Oxim (wie 25) ist in der Literatur beschrieben (R. Pappo, P. Collins und C. Jung, Tetrahedron Letters, 943, 1973). Die optische Spaltung des Hydroxycyclopentenons (23), worin Z die Gruppe
-CH2-C=C-
I I
HH
bedeutet, ist von Bruhns et al in Tetrahedron Letters, 235 (1976) beschrieben.
HO
.4-
Z-C-OH
(23)
(24)
COOH CH3
HO
(25)
-Xi
Die Herstellung der Cyclopentenone ist in Reaktionsschema E dargestellt. Nach diesem Reaktionsschema wird 2-Furyllithium (A) mit einem ß-Chloraldehyd (B) unter Bildung des Chloralkohols (C) behandelt. Letzterer wird mit Ethylmercaptoacetat in den Hydroxyester (D) übergeführt, der bei der Hydrolyse mit Natriumformiat/Ameisensäure das 3-Hydroxycyclopentenon (E) ergibt. Letzteres wird mit Schwefelsäure in das 4-Hydroxycyclopentenon (F) übergeführt, das nach Behandlung mit Chlortrimethylsilan das bis-silylierte Cyclopentenon (G) ergibt.
Die 3-Hydroxycyclopentenone von der Art (E), die 4-Hydroxycyclopentenone von der Art (F) und die bis-silylierten oder bis-tetrahydropyranyl-geschützten oder in anderer Weise geschützten 4-Hydroxycyclopentenone von der Art (G) sind neue und wertvolle im Rahmen der Erfindung liegende Verbindungen, was gleichfalls für die neuen Zwischenprodukte gilt, die für dieses Herstellungsverfahren erforderlich sind.
Reaktionsschema E
(A)
Li + HC-(CH2Jn-Cl (B)
I Il HCO7NaZHCO^H
SO/CH-(CH
(D) OH
H-(CH2)nCl
SCH2COOSi(CH3)
(F)
(CH3J3SiO
8098AO/0988
~ζοο-
Bei einer anderen möglichen Arbeitsweise zur Herstellung der 4(R)-Hydroxycyclopentenon-Enanthiomeren, wie (23) wird als eine Schlüsselstufe eine selektive mikrobiologische oder chemische Reduktion des Trions (26) zu dem 4(R)-Hydroxycyclopentandion (27) durchgeführt. Die verschiedensten Mikroorganismen vermögen diese asymmetrische Reduktion zu bewirken, und einer der am besten geeigneten ist Dipodascus unincleatus.
Die überführung eines Hydroxycyclopentandions (27) in einen Enolether oder Enolester (28) (E = Alkyl, vorzugsweise Isopropyl; Aroyl, wie Benzoyl; oder Arylsulfonyl, wie 2-Mesitylensulfonyl) wird durch Behandlung beispielsweise mit Isopropyliodid und einer Base, wie Kaliumcarbonat, in Aceton beim Sieden unter Rückfluß während 15 bis 20 Stunden oder mit einer Base, wie Triethylamin und 0,95 Äquivalenten Benzoylchlorid oder einem geringen Überschuß von 2-Mesitylensulfonylchlorid in einem nichtprototropen Lösungsmittel bei etwa -10 bis -15 0C bewirkt. Die Redukton von (28) mit überschüssigem Natriumbis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Toluol, bei tiefer Temperatur, zum Beispiel -60 bis -78 0C, und anschließende milde Hydrolyse mit Säure (beispielhafte Bedingungen: verdünnte Salzsäure, pH 2,5, oder Oxalsäure, Natriumoxalat und Chloroform) bei Zimmertemperatur während 1 bis 3 Stunden führt zum 4(R) Hydroxycyclopentenonester (29). Nach Schützen der Hydroxylgruppe dieses Esters in der oben beschriebenen Weise kann er, wie gleichfalls oben beschrieben, Konjugatadditionsreaktionen unterworfen werden. Das Produkt dieser Addition nach der Entfernung der 11- und 15-Hydroxylschutzgruppen ist ein Methylester, der auf enzymatischem oder mikrobiologischem Wege zu der entpsrechenden Carbonsäure hydrolysiert werden kann, beispielsweise unter Verwendung von Bäckerhefe oder durch Einwirkenlassen von Rhizopus oryzae.
8098AO/0988
AOA.
Diese Arbextswexsen sind in folgenden Literaturstellen beschrieben: C. J. Sih, et al., J.A.C.S., Bd. 95, S. 1676, 1973; J. B. Heather, et al., Tetrahedron Letters, 2213 (1973); R. Pappo und P. W. Collins, Tetrahedron Letters, 2627 (1972); R. Pappo, P. Collins und C. Jung, Ann. N. Y. Acad. Sei., Bd. 180, S. 64, 1971; C. J. Sih, et al., J.A.C.S., Bd. 97, S. 865, 1975, C. J. Sih, et al., J. A. C. S., Bd. 94, S. 3643, 1972 (Bäckerhefe).
HO
-Z-CO2CH3
(28)
(29)
/o-
Arbeitsweisen für die Herstellung der erforderlichen Cyclopentantrione (26) sind allgemein bekannt und umfassen im allgemeinen eine Behandlung eines langkettigen omega-1-Oxoesters (30) mit Methyl- oder Ethyloxalat und einer Base, wie Natriummethoxid in Methanol, worauf die Entalkoxalylierung des Zwischenprodukts (31) mit verdünnter Salzsäure in wäßrigem Methanol vorgenommen wird; vergleiche J. Kutsube und M. Matsui, Agr. Biol. ehem., Bd. 33, S. 1078, 1969; P. Collins, C. J. Jung und R. Pappo, Israel Journal of Chemistry, Bd. 6, S. 839, 1968; R. Pappo, P. Collins und C. Jung, Ann. N. Y* Acad. Sei., Bd. 180, S. 64, 1971; C. J. Sih, et al., J.A.C.S., Bd. 95, S. 1676, 1973 (siehe Literaturstelle 7); und J. B. Heather, et al., Tetrahetron Letters, 2313 (1973).
0 If
CH3-C-CH2-Z-CO2CH3 ■
(30)
(26) <
CH3O2C
CO2CH3
CO2CH3
NaOCH.
Die Ketoester (30) können nach den verschiedensten bekannten Verfahren hergestellt werden. Bei einem gut geeigneten Verfahren, das unten dargestellt ist, wird Ethylacetoacetatnatriumsalz (32) (in üblicher Weise mit dem entsprechenden Seitenkettenvorläufer (33) X = Cl, Br, J, vorzugsweise Br oder J) alkyliert, worauf die Carbethoxygruppe entfernt und erneut verestert wird.
Il
(32)
CH.
(33)
CH.
Z-CO2H
CH
CO2C2H
Z-CO2C3H5
(30)
(35)
/0988
Das 4-Hydroxycyclopentenonracemat (36) kann auch durch mikrobiologische Maßnahmen optisch gespalten werden. So führt die Behandlung des 4-O-Alkanoyl- oder Aroylderivats (37) (R12 = Aryl oder Alkyl) oder Racetats (36) (vorzugsweise 4-O-Acetyl- und 4-O-Propionylderivat) mit einem Mikroorganismus, vorzugsweise einer Saccharomyces-Species, z.B. 1375-143, zur bevorzugten Entfernung der O-Acylgruppe des 4(R)-Enantiomeren unter Bildung von (23), das dann chromatographisch von dem nichtumgesetzten 4-(S)-O-Acyl-Enantiomeren (38) abgetrennt wird. Danach liefert milde Hydrolyse des 4(S)-Derivats (38) das 4(S)-Hydroxycyclopentenon (24) (vergleiche N. J. Marscheck und M. Miyano, Biochimica et Biophysica Acta, Bd. 316, S. 363, 1973)
Z-COOH
(24)
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Die einzelnen 4-Hydroxycyclopentenone (23) und (24) können
auch direkt durch mikrobielle Hydroxylierung des entsprechenden in 4-Stellung unsubstituierten Cyclopentenons (39) hergestellt werden. Beispielsweise ist eine selektive 4(R)-Hydroxylierung von (3 9) (Z = (CH„)6) mit Aspergillus niger ATCC 914 2 in der Literatur beschrieben, vergleiche S. Kurozumi, T. Tora und S. Ishimoto, Tetrahedron Letters, 4959 (1973). Auch andere Organismen vermögen diese Hydroxylierung zu bewirken.
0 0 It
2-C-R3
(39)
Bei einem anderen Weg zur optischen Spaltung wird die Alkoholgruppe des racemischen Hydroxycyclopentenons in ein Ester-Säure-Derivat, wie (40), übergeführt, worin R" Wasserstoff
oder eine Alkylgruppe und n.f die Zahl 0 oder 2 bedeuten
und Z die oben angegebenen Bedeutungen hat.
(40)
Derartige Derivate können aus den entsprechenden freien Hydroxycyclopentenonen durch Behandlung mit Oxalylchlorid, Bernsteinsäurechlorid oder Bernsteinsäureanhydrid in üblicher Weise erhalten werden. Behandlung der so gebildeten Säure oder Disäure
«inno/n/nQQP
(R" - Wasserstoff) mit einem optisch aktiven Amin, zum Beispiel i-(-)-alpha-Methylbenzylamin, d- ( + )-alpha-Methylbenzylamin, Brucin, Dehydroabietylamin, Strychnin, Chinin, Cinchonin, Chinidin, Ephedrin und ( + )-2-Amino-i-butanol, fraktionierte Kristallisation der erhaltenen Diastereomerenmischung und Spaltung der 4-0xyestergruppe der isolierten einzelnen Diastereomeren führt zu den einzelnen 4(S)- und 4(R)-Hydroxycyclopentenon-Enantiomeren (23) und (24) oder ihren Estern. Spaltung des Oxalsäureesters (40, η = 0) kann durch Behandlung mit Bleitetraacetat in Pyridinlösung bewirkt werden. Ein Beispiel für eine ähnliche Verwendung von Oxalsäureestern findet sich bei J. G. Molotkovsky und L. D. Bergelson, Tetrahedron Letters, 4791 (No. 50, 1971). Ein Beispiel für die Verwendung von Bernstexnsäureestern findet sich bei B. Goffinet, DE-OS 22 63 880; Chem. Abstracts, Bd. 79f 78215z, 1973.
Weitere an sich bekannte Arbeitsweisen für die Durchführung der optischen Spaltung von racemischen Prostensäuren und -estern gemäß der Erfindung werden im folgenden beschrieben.
Bei der Veranschaulichung dieser Arbeitsweisen werden eine 9-Oxo-i1alpha,16(S)-1ö-vinyl-dihydroxy-S-cis,13-trans-prostadiensäure und ihr 9alpha-Hydroxyderivat angeführt, wobei jedoch darauf hingeweisen wird, daß diese Arbeitsweisen allgemeiner Anwendbarkeit fähig sind und Geltung auch für andere erfindungsgemäße Produkte haben, insbesondere für die Derivate, deren 11-Stellung keine Sauerstoffunktion trägt.
Ein 9alpha-Hydroxyracemat (dessen Enantiomeren durch (41) und (42) veranschaulicht sind), dessen C11- und C1 ,--Hydroxyfunktionen vorzugsweise als Tetrahydropyranyl- oder Trialkylsilylether geschützt sind, wird in ein bis-Salz (zum Beispiel 43) mit einem optisch aktiven Amin, wie 1-(-)-alpha-Methylbenzylamin , D-(+)-alpha-Methylbenzylamin, Brucin,
λ λ r\ r\ / ο / rs Λ Ct
Dehydroaebietylamin, Strychnin, Chinin, Cinchonin, Cinchonidin, Chinidin, Ephedrin, Deoxyephedrin, Amphetamin, (+)-2-Ami~ no-1-butanol und (-)-2-Amino-l-butanol übergeführt. Die gebildeten Diastereomeren werden dann durch fraktionierte Kristallisation getrennt, und die einzelnen Bestandteile werden durch Ansäuern und Verseifung in die einzelnen optisch aktiven 9alpha-Hydroxy-Enantiomeren (41) und (42) übergeführt, deren Oxidation nach Schützen der C11- und C16~Hydroxyfunktionen mit Tetrahydropyranyl- oder Trialkylsilylgruppen die entsprechenden 9-0xoenantiomeren (45) und (46) liefert. Eine derartige Arbeitsweise ist beispielsweise von E. W. Yankee, C. H. Lin und J. Fried, Journ. Chem. Soc, 1972, S. 1120, beschrieben.
(41)
OH
(42)
COOH
80 98 A
./10?·
(44)
(45)
JL - Z-C-OH
CH-CH.
(46)
809840/0988
ψί - /09-
28Ί33Α2
Bei einer anderen Arbeitsweise wird das 9alpha-Hydroxyracemat (als der Prostensäureester und vorzugsweise mit geschützten C11- und C-ig-Alkoholgruppen als Tetrahydropyranyl- oder Trialkylsilylether) in die diastereomeren Carbamate unter Verwendung eines optisch aktiven Isocyanats, zum Beispiel (+)-1-Phenylethylisocyanat oder (-)-1-Phenylethylisocyanat, übergeführt und anschließend entblockiert. Die Trennung der Diastereomeren, zum Beispiel (47) und (48) kann durch fraktionierte Kristallisation oder durch übliche chromatographische Arbeitsweisen, falls nötig, durch Hochgeschwindigkeits-Flüssigkeitschromatographie, gegebenenfalls unter Anwendung einer Kreislaufarbeitsweise, erzielt werden. Eine Basenbehandlung der einzelnen diastereomeren Carbamate liefert die einzelnen diastereomeren Alkohole, zum Beispiel (41) und (42).
(47)
(48)
s-H > λ λ η
-βέ -
Ferner ist es möglich, die optische Spaltung eines 9alpha-Hydroxyracemats vorzugsweise als Prostensäureester durch Veresterung der 9alpha-Hydroxyfunktion, vorzugsweise nach Schützen der C11- und C1,-Hydroxygruppen,, als Terahydropyranyl- oder Trialkylsilylether, mit einer optisch aktiven Säure über ihr Säurechlorid und anschließende Schutzgruppenentfernung von den C11- und C1,-Alkoholgruppen zu bewirken. Zu geeigneten optisch aktiven Säuren gehören omega-Camphersäure, Methoxyessigsäure, 3alpha-Acetoxy-Delta -etiansäure, (-)-alpha-Methoxy-alpha-trifluormethy!phenylessigsäure und (+)-alpha-Methoxy-alpha-trifluormethylphenylessigsäure. Die so erhaltenen diastereomeren Ester werden dann durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographieren, falls erforderlich, durch Hochgeschwindigkeits-Flüssigkeitschromatographie getrennt. Durch Verseifung der einzelnen Diastereomeren werden dann die einzelnen 9alpha-Hydroxyprostensäureenantiomeren (49) und (50) erhalten.
CH-O 0
I Il
I* Il
C6H5-C-C-O
Z-CO2C2H5
HO '
(49)
CH=CH2
CH3O 0
C6H5-C-C-O
FoO
HO
(50)
J-CO2C2H5
CH=CH2
η ι
ö O
Bei einer anderen optischen Spaltung, die zwar weniger gut als die oben beschriebenen, auf den 9alpha-Hydroxyderivaten■ beruhenden Methoden sind, aber auf die in 11-Stellung unsubstituierten Verbindungen gemäß der Erfindung besonders gut anwendbar ist, wird die Ketogruppe einer racemisehen 9-0xo-prostensäure oder ihres Esters (51) und (52) mit einem üblichen Ketonreacens mit einem AsymmetrieZentrum in ein Derivat übergeführt. Die erhaltene Mischung von diastereomeren Derivaten kann durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographieren oder, falls nötig, durch Hochgeschwindigkeits-Flüssigkeitschromatographie getrennt werden. Die einzelnen diastereomeren Ketoderivate, zum Beispiel (51) und (52) werden dann in die einzelnen 9-Oxoenantiomeren (45) und (46) übergeführt, wobei die üblichen Spaltungsarbeitsweisen angewandt werden können, vorausgesetzt, daß sie mild genug sind, um das empfindliche 11-Hydroxy-9-ketosystem nicht zu verändern (dieser Punkt spielt bei in 11-Stellung unsubstituierten Derivaten keine Rolle). Die wie oben beschrieben durchgeführte Ketonreduktion des 9-0xoenantiomeren liefert das entsprechende 9alpha-Hydroxy- oder 9ß-Hydroxyenantiomere. Zu den für die Ketonumsetzung brauchbaren optisch aktiven Reagenzien gehören 1-alpha-Aminoxy-alpha-methylpentansäurehydrochlorid (E. Testa et al., HeIv. Chimica Acta, Bd. 47 (3), S. 766, 1973), Methylhydrazin und 4-alpha-Methylbenzylsemicarbazid. Bei einer gut geeigneten Arbeitsweise zur Spaltung von . Oximen, wie (51) und (52) wird das Oxim etwa 4 Stunden bei 60 0C in Wasser/Tetrahydrofuran (1:2) behandelt, das mit Ammoniumacetat gepuffert ist und Titantrichlorid enthält.
- 6p -
(51)
COOH CH
(52)
8098Λ0/Ό988
Andere brauchbare Mittel zur Herstellung von Ketonderivaten sind optisch aktive 1,2-Glykole, zum Beispiel D(-)-2,3-Butandiol, oder 1,2-Dithiole, zum Beispiel L(+)-2,3-Butandithiol. Mit einer solchen Verbindung wird das 9-Oxoderivat in ein 9,9-Alkylendioxa- oder 9,9-Alkylendithiaderivat übergeführt, worauf die Diastereomeren durch Chromatographie getrennt und die einzelnen 9-Oxodiastereomeren durch Ketalspaltung nach an sich bekannten Methoden zurückgebildet werden. Sowohl die Ketalisierung als auch die Ketalspaltung muß nach Arbeitsweisen durchgeführt werden, bei denen das 11-Oxo-9-ketosystem nicht in Mitleidenschaft gezogen wird, was selbstverständlich im Fall der 11-unsubstituierten Verbindungsreihe keine Schwierigkeit darstellt.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen eignen sich als hypotensive Mittel, Mittel gegen Geschwüre, Mittel zur Behandlung von MagenhyperSekretion und Magenerosion, Mittel zum Schutz gegen die ulcerogenen und andere den Magen beeinträchtigende Wirkungen, die mit der Verwendung verschiedener nichtsteroider entzündungshemmender Mittel (zum Beispiel Indomethacin, Aspirin und Phenylbutazon) verbunden sind, bronchodilatorische Mittel, entzündungshemmende Mittel, Aborte bewirkende Mittel, Mittel für die Einleitung von Wehen, Mittel für die Einleitung der Menses, Mittel zur Geburtenkontrolle, Mittel zur Regulierung des östrus zur Verwendung in der Tierzucht bei Rindern und anderen Nutztieren und als Mittel zur Regulierung des Zentralnervensystems. Bestimmte der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind Zwischenprodukte für die Herstelliing anderer erfindungsgemäßer neuer Verbindungen.
Aufgrund des Ringsystems können die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen folgendermaßen eingeteilt werden:
- . ~ λ Λ ft
PGE-Typ
OH
PGFa-Typ
OH
PGFß-Typ.
OH
PGA-Tyn·.
PGD-Typ
η q fi L η / ή ο ö ft
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen haben die im folgenden beschriebenen pharmakologischen Wirksamkeiten, die mit den entsprechenden oben beschriebenen Prostaglandintypen verbunden sind.
Die bekannten PGE-, PGF , . -, PGFn-, PGA- und PGD-Verbindungen
a_Lpna Jj
verursachen alle sogar in geringen Dosen die verschiedensten biologischen Wirkungen. Beispielsweise sind PGE1 und PGE- außerordentlich stark wirkende Vasodepressoren und Stimulatoren der glatten Muskulatur und wirken außerdem als antilipolytische Mittel. In vielen Fällen haben diese bekannten Prostaglandine aber eine nachteilig kurze Wirkungsdauer. Im krassen Gegensatz dazu sind die neuen erfindungsgemäßen Prostaglandinanaloga erheblich stärker spezifisch hinsichtlich ihres Vermögens, prostaglandinartige biologische Wirkungen hervorzurufen und/oder haben eine beträchtlich längere Wirkungsdauer. Deshalb ist jedes dieser neuen Prostaglandinanaloga in überraschender und unerwarteter Weise den einzelnen entsprechenden oben erwähnten bekannten Prostaglandinen überlegen, und dies in wenigstens einer der für die letztgenannten unten angegebenen pharmakologischen Anwendungen, entweder deshalb, weil die neuen Verbindungen andere und engere Spektren der biologischen Aktivität als die bekannten Prostaglandine haben und deshalb in ihrer Wirkung spezifischer sind und geringere und weniger nachteilige Nebenwirkungen als die bekannten Prostaglandine verursachen, oder weil sie wegen ihrer protrahierten Wirksamkeit weniger oft und in geringeren Dosen verabreicht werden müssen, um das gewünschte Ergebnis zu erreichen.
ο η ο Q 7. η ./ Π 9 ft
Die 11-Deoxy-PGE-, PGF lh- und PGFß-Verbindungen wirken außer dem selektiv, da sie bestenfalls verhältnismäßig schwache Stimu lantien der glatten Muskulatur sind. Die 11-Deoxy-PGE-Verbindun gen haben einen weiteren Vorteil insofern, als sie sehr viel beständiger als die entsprechenden 11-Hydroxyderivate sind und
eine längere Lagerbeständigkeit als letztere haben.
Ein weiterer Vorteil der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besteht im Vergleich mit den bekannten Prostaglandinen darin., daß diese neuen Verbindungen nicht nur wie üblich intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infusiert werden müssen, wie die bekannten Prostaglandine, sondern mit guter Wirkung oral, sublingual, intravaginal, bukkal oder rektal verabreicht werden können. Diese Eigenschaften sind deshalb von Vorteil, weil sie die Aufrechterhaltung von gleichmäßigen Spiegeln dieser Verbindungen im Körper mit weniger oder geringeren Dosierungen erleichtern und eine Selbstbehandlung durch das betroffene Lebewesen ermöglichen.
, PGE2 und PGE3, Dihydro-PGE , die entsprechenden PGF . . -, PGFß- und PGA-Verbindungen und ihre Ester und pharmakologisch annehmbaren Salze zeigen gleichfalls die verschiedensten biologischen Wirkungen. Aus diesem Grund sind auch diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke wertvoll, vergleiche beispielsweise Bergstron, et al., Pharmacol. Rev. Bd. 20, S. 1 (1968) und die darin angeführte Literatur. Einige dieser biologischen Wirkungen sind folgende: systemische arterielle Blutdruckerniedrigung im
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Fall der PGE-, PGF , , -, PGF„- und PGA-Verbindungen, gemes-
cUPXlcl Jj
sen beispielsweise an anästhesierten (Phenobarbitalnatrium) pentolinium-behandelten Ratten mit in die Aorta und rechte Herzseite eingebauten Kanülen, Stimulierung der glatten Muskulatur, wie sie durch Prüfungen an Streifen von Meerschweinchenileum, Kaninchenduodenum oder Wüstenmauscolon gezeigt werden kann, Potenzierung anderer Stimulantien der glatten Muskulatur, antilipolytische Wirksamkeit, wie sie durch einen Antagonismus der epinephrin-induzierten Mobilisierung von freien Fettsäuren oder Inhibierung der spontanen Freisetzung von Glycerin aus isolierten Rattenfettpolstern nachgewiesen werden kann,.Inhibierung der Magensekretion im Fall der PGE- und PGA-Verbindungen, nachgewiesen an Hunden mit durch Nahrung oder Histamininfusion stimulierter Sekretion, Wirkung auf das Zentralnervensystem, Verminderung der Blutplättchenhaftung im Fall von PGE, nachgewiesen durch Plättchen-an-Glas-Adhäsion, und Inhibierung der Blutplättchenaggregation und Thrombosebildung, die durch verschiedene Stimulantien, z. B. Arterienverletzung, und verschiedene biochemische Stimulatien, zum Beispiel ADP, ATP, Serotonin, Thrombin und Collagen, induziert ist, und im Fall der PGE-Verbindungen Stimulierung der Proliferation und Keratinisierung der Epidermis, die sich bei der Anwendung auf Kulturen von Hautabschnitten von Hühner- und Rattenembryos zeigt.
Wegen dieser biologischen Wirkungen eignen sich die bekannten Prostaglandine zur Untersuchung, Verhinderung oder Behandlung einer großen Zahl verschiedener Erkrankungen und physiologisch nachteiliger Zustände bei Vögeln und Säugern, einschließlich Menschen, Nutz-, Haus-, Zoo- und Laboratoriumstieren, wie Mäuse, Ratten, Kaninchen und Affen.
λ λ η ο A Λ / Π 0 ft 9
/6 -
Beispielsweise eignen sich diese Verbindungen, insbesondere die PGE-Verbindungen, als nasale Abschwellmittel für Sauger, einschließlich Menschen. Für diesen Zweck werden die Verbindungen in einer Dosis von etwa 10 μg - 10 mg/ml eines pharmakologisch annehmbaren flüssigen Trägers oder als Aerosolspray für die örtliche Anwendung eingesetzt. Die PGE- und PGA-Verbindungen eignen sich zur Verminderung und Bekämpfung von übermäßiger Magensekretion bei Säugern einschließlich Menschen und Nutztieren, zum Beispiel Hunden und Schweinen, und führen dadurch zur Verringerung oder Vermeidung von Magenerosion oder Gastrointestinalgeschwürbildung und beschleunigen die Heilung solcher im Gastrointestinaltrakt bereits vorhandener Geschwüre. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär in Dosen von etwa 0,1 bis 500 Mg/kg Körpergewicht und Minute oder in einer Tagesdosis von etwa 0,1 bis. 20 mg/kg Körpergewicht und Tag injiziert bzw. infusiert, wobei die genaue Dosierung von Alter, Gewicht und Zustand des behan- . delten Lebewesens sowie von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängt. Diese Verbindungen können auch zusammen mit verschiedenen nichtsteroiden entzündungshemmenden Mitteln, wie Aspirin, Phenylbutazon, Indomethacin und dergleichen, zur Verminderung der allgemein bekannten ulcerogenen Wirkung dieser Mittel verabreicht werden.
Die PGE..- und PGD2-Verbindungen sind in allen Fällen wertvolle Mittel, wo Plättchenaggregation vermieden, die Klebeigenschaft von Plättchen vermindert und die Bildung von Thrombosen bei Säugern, wie Menschen, Kaninchen und Ratten, verhindert werden soll. So eignen sich diese Verbindungen beispielsweise zur Behandlung und Verhütung von Myocardinfarkten und postoperativen Thrombosen. Für diesen Zweck werden diese Verbindungen systemisch, z. B. intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form von sterilen Implantaten für eine lang anhaltende Wirkung verabreicht. Zur Erzielung einer raschen Wirkung, insbesondere
λ Λ / η /λλλΛ
28133Α2
in dringenden Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Es werden Dosen im Bereich von etwa 0,005 bis 20 mg/kg Körpergewicht und Tag angewandt, wobei die genaue Dosierung von Alter, Gewicht und Zustand des zu behandelnden Lebewesens sowie von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängt.
11alpha-Hydroxy-PGE-Verbindungen bewirken eine starke Stimulierung der glatten Muskulatur und potenzieren außerdem bekannte Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise oxytozische Mittel, wie Oxytocin, und die verschiedenen Ergotalkaloide und ihre Derivate und Analoga. Deshalb eignet sich PGE2 beispielsweise anstelle von oder in Kombination mit geringeren als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren der glatten Muskulatur zur Bekämpfung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung von Uterusblutungen nach Aborten oder Geburten, zur Unterstützung der Placentaausstoßung und während des Puerperiums. Für diesen Zweck wird die PGE-Verbindung durch intravenöse Infusion unmittelbar nach dem Abort oder der Geburt in einer Dosis von etwa 0,01 bis 50 μg/kg Körpergewicht und Minute bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung verabreicht. Danach werden Dosen durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion während des Puerperiums im Bereich von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht und Tag verabreicht, wobei die genaue Dosierung von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Lebewesens abhängt.
Die PGE-, PGFß- und PGA-Verbindungen eignen sich als hypotensive Mittel zur Verminderung des Blutdrucks bei Säugern, z. B. Menschen. Für diesen Zweck werden die Verbindungen durch intravenöse Infusion in einer Geschwindigkeit von etwa 0,01 bis 50 μg/kg Körpergewicht und Minute oder in einer einzigen Dosis oder in mehreren Dosen von etwa 25 bis 2500 μg/kg Körpergewicht und Tag verabreicht.
λ η η ο'/ η
- ψί-
Die PGE-, PGF , - und PGF -Verbindungen eignen sich anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei schwangeren weiblichen Lebewesen, z.B. Menschen, Kühen, Schafen, Schweinen, beim oder nahe beim vorbestimmten Zeitpunkt oder bei schwangeren Lebewesen nach intrauterinem Absterben des Fötus von etwa 20 Wochen bis zum vorbestimmten Zeitpunkt. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 pg/kg Körpergewicht und Minute bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Stufe der Wehen, d. h. Ausstoßung des Fötus, infusiert. Diese Verbindungen sind besonders wertvoll, wenn sich das weibliche Lebewesen bereits eine oder mehr Wochen nach dem vorbestimmten Zeitpunkt befindet und die natürlichen Wehen noch nicht begonnen haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Zerreißen der Membranen ohne Einsetzen der natürlichen Wehen.
Die PGE-, PGF , , - und PGF -Verbindungen eignen sich zur Steuerung des reproduktiven Zyklus bei ovulierenden weiblichen Säugern, z.B. Menschen und anderen Tieren. Für diesen Zweck wird z. B. PGF2 , , systemisch in einer Dosis von 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht mit Vorteil während einer Zeitspanne verabreicht, die etwa vom Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder gerade vor den Menses endet. Ferner wird eine Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels einer normalen Schwangerschaft bewirkt. Deshalb eignen sie sich als Mittel zur Herbeiführung von Aborten. Außerdem eignen sie sich zur Einleitung von Menses während etwa der beiden ersten Wochen nach einer ausgebliebenen Menstruation und somit als contrazeptive Antifruchtbarkeitsmittel.
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Die PGA-Verbindungen und ihre Derivate und Salze erhöhen die Durchblutung der Nieren von Säugern und damit das Volumen und den Elektrolytgehalt des Urins. Aus diesem Grund eignen sich die PGA-Verbindungen für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen, insbesondere in Fällen stark beeinträchtigter Nierendurchblutung, zum Beispiel beim Hepatorena-Syndrom und im Frühstadium der Abstoßung nach Nierenverpflanzungen. Im Fall übermäßiger oder anomaler Sekretion des ADH antidiuretischen Hormons Vasopressin ist die diuretische Wirkung dieser Verbindungen sogar noch größer. In anephretischen Zuständen ist die Vasopressinwirkung dieser Verbindungen von besonderem Nutzen. Aus diesem Grund eignen sich diese Verbindungen zur Förderung und Beschleunigung des Heilvorgangs von geschädigter Haut, beispielsweise von Verbrennungen, Wunden und Abschürfungen sowie Operationswunden. Diese Verbindungen eignen sich außerdem zur Förderung und Beschleunigung des Anhaftens und Wachsens von Eigenhautverpflanzungen, insbesondere von kleinen tiefen (Davis) Verpflanzungen, die hautlose Stellen durch anschließendes Wachstum nach außen anstatt von Anfang an bedecken sollen, sowie zur Unterdrückung der Abstoßung von Eigenverpflanzungen.
Für diese Zwecke werden die Verbindungen bei oder nahe bei der Stelle, wo Zellwachstum und Keratinbildung erfolgen sollen, örtlich angewandt, vorteilhafterweise als flüssiger oder feinstpulvriger Aerosolspray oder als isotonische wäßrige Lösung im Fall von feuchten Verbänden oder als Lotion, Creme' oder Salbe in Verbindung-mit den üblichen pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln. In manchen Fällen, beispielsweise dann, wenn, wie im Fall von starken Verbrennungen oder Hautverlusten oder aus anderen Gründen ein beträchtlicher Flüssigkeitsverlust eingetreten ist, ist eine systemische Anwendung vorteilhaft, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion,
/fiQRB
die allein oder zusammen mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Ersatzstoffen dafür vorgenommen werden kann. Andere mögliche Verabreichungsarten sind subkutan oder intramuskulär nahe bei der betreffenden Stelle, oral, sublingual, bukkal, rektal und vaginal. Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung und Alter, Gewicht und Zustand des betroffenen Lebewesens ab. Ein Naßverband zur örtlichen Anwendung auf Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades von Hautflächen von 5 bis 25 cm2 enthält beispielsweise eine isotone wäßrige Lösung von 2 bis 2000 μg/ml der PGE-Verbindung Insbesondere für die örtliche Anwendung eignen sich diese Prostaglandine in Verbindung mit Antibiotika, wie Gentamycin, Neomycin, Polymyxin B, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetracyclin, mit anderen antibakteriellen Mitteln, wie Mafenidhydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon sowie mit corticoiden Steroiden, wie Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und Fluorprednisolon, die alle in Kombination in den gleichen Konzentrationen eingesetzt werden, wie sie für ihre alleinige Verwendung üblich sind.
Die neuen erfindungsgemäßen PGE-, PGF- und PGA-Verbindungen eignen sich auch als bronchodilatorische Mittel für die Behandlung von Asthma und chronischer Bronchitis. Als solche können sie durch Inhalation von Aerosolsprays mit Dosen von etwa 10 μ9 bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers verabreicht werden. Gegenüber den natürlichen Prostaglandinen haben die PGE-Verbindungen insbesondere den Vorteil, daß sie. verlängerte Wirkungen induzieren.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
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Beispiel 1 Herstellung von 4-Trimethylsiloxy-1-octin
Zu einer kalten Lösung von 166 g 4-Hydroxy-1-octin (Prostaglandins, Bd. 1O, S. 289, 1975) und 240 g Imidazol in 1 Liter Dimethylformamid werden tropfenweise 202 g Chlortrimethylsilan gegeben. Die Mischung wird 2 bis 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird sie zwischen Wasser und Hexan verteilt. Die Hexanschicht wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Destillation des Rückstands wird eine farblose Flüssigkeit vom Kp. 0,2 mm, 38 0C erhalten.
Beispiel 2 Herstellung von l-Iod-4-trimethylsiloxy-trans-1-octen
Zu einer Lösung von 0,20 Mol frisch hergestelltem bis(3-Methyl-2-butyl)-boran in 300 ml Tetrahydrofuran von 0 0C bis 5 0C wird tropfenweise eine Lösung von 19,8 g 4-Trimethylsiloxy-1-octin in 30 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die so erhaltene Mischung wird mehrere Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und mit 53 g Trimethylaminoxid versetzt. Die Mischung wird mehrere Stunden bei 25 bis 40 0C gerührt und dann in 2 Liter einer 15-prozentigen Natriumhydroxidlösung gegossen. Die erhaltene Mischung wird dann sofort mit einer Lösung von 140 g Iod in 300 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach einer halben Stunde wird die organische Schicht abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser, Natriumthiosulfatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch ein öl erhalten wird; pmr-Spektrum (CDCl3): 6,2 (d, JCH=) und 6,7 (Quintuplett, =CH-) .
Beispiel 3 Herstellung von 4-Hydroxy-1-iod-trans-1-octen
23 g 1-Iod-4-trimethylsiloxy-trans-i-octen werden in einer Mischung aus 200 ml Eisessig, 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser gelöst. Nach vollständiger Lösung wird Toluol zugesetzt, und die Mischung wird eingedampft. Das erhaltene öl wird an Kieselgel mit Hexan mit steigenden Anteilen an Benzol und dann mit Aceton chromatographiert, wodurch 16g eines Öls erhalten werden; pmr-Spektrum (CDCl.-.): 3,69 (m, CHOH) und 2,3 (s, OH).
Beispiel 4 Herstellung von 4-0xo-1-iod-trans-1-octen
Zu einer Suspension von 6,15 g Pyridiniumchlorchromat (Tetrahedron Letters, 1975, S. 2647) in 20 ml Methylenchlorid werden 450 mg Natriumacetat gegeben. Nach 5 Minuten wird eine Lösung von 3,64 g 4-Hydroxy-1-iod-trans-1-octen in 15 ml Methylenchlorid in Anteilen zugegeben. Die dunkle Mischung wird 7 5 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, mit 50 ml Ether verdünnt und abgegossen. Der feste Schlamm wird mehrmals mit Ether gewaschen, worauf abgegossen wird. Die vereinigten Lösungen werden durch Florisil geleitet. Durch Einengen der Lösung wird eine orangefarbene Flüssigkeit erhalten; pmr-Spektrum (CDCl3): 3,20 (d, J = 7 Hz, =CHCH2CO).
809 84 0/0988
- ΊΑ -
Beispiel 5 Herstellung von 4-Hydroxy-4-vinyl-1-iod-trans--1-octen
Zu einer Lösung von 7,8 ml Viny!magnesiumchlorid (2,3m in Tetra hydrofuran) von -25 0C wird eine Lösung von 3,55 g 4~Oxo-1-iod-trans~1-octen in 20 ml Tetrahydorfuran unter Rühren innerhalb von 15 Minuten gegeben. Danach wird die Lösung 30 Minuten bei -20 bis -15 0C gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe einer Mischung aus Hexan und Eis abgebrochen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit weiterem Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte werden nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfst getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird einer Trockensäulenchromatographie an Kieselgel mit Benzol als Entwicklungsmittel chromatographiert, wodurch eine Flüssigkeit erhalten wird; pmr-Spektrum (CDCl-): 5,2 (m, terminales CH„), 5,83 (q, CH=CH0), 6,13 (d, JCH=) und 6,52 (m, JCM=CH).
Beispiel 6 Herstellung von 4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-1-iod-trans-1-octen
Zu einer Lösung von 4 56 mg 4-Hydroxy-4-vinyl-1-iod~trans-1-octen und 320 mg Imidazol in 1,0 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 0,23 ml Chlortrimethylsilan innerhalb von 3 Minuten gegeben. Die Mischung wird 22 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und mit einer Mischung aus kaltem Hexan und Wasser versetzt. Die Hexanschicht wird abgetrennt und mehrere Male mit. Wasser und schließlich mit Salzlösung gewaschen, über Magensiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch ein öl erhalten wird; pmr-Spektrum (CDCl3): 0,13 (s, Trimethylsiloxygruppe) und 2,32 (d, =CHCH„).
β η η ο /. Π / Π 9 fi 8
Beispiel 7
Herstellung von 9-0xo-1lalpha,16-dihydroxy-16-vinyl-13-transprostensäure
Zu einer Lösung von 555 mg 4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-1-iod-trans-1-octen in 2 ml Ether wird unter Rühren bei -78 0C in 10 Minuten eine Lösung von t-Butyllithium in Pentan ( 1,6m) gegeben. Die Lösung wird 1,5 Stunden bei -78 0C und 30 Minuten bei -50 0C gerührt, wodurch das 1-Lithio-trans-alken gebildet wird.
In einem anderen Kolben wird eine Mischung aus 0,21 g 1-Kupfer-(I)-1-pentin, 0,70 ml Hexamethylphosphortriamid und 2 ml Ether bis zur Erzielung einer klaren Lösung gerührt. Diese Lösung wird in 10 Minuten unter Rühren zu der 1-Lithio-trans-alkenlösung von -78 0C gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei -78 0C wird die Lösung mit einer Lösung von 580 mg 4-(Trimethylsiloxy)-2-(6-carbotrimethylsiloxyhexyl)-cyclopent-2-en-i-on in 3 ml Ether in 10 Minuten versetzt. Nach 10 Minuten bei -78 0C wird die Lösung 1 Stunde bei -40 bis -50 0C und 1 Stunde bei -35 bis -30 0C gerührt. Nach Abkühlen auf -50 0C wird die Lösung in 100 ml gesättigter Ammonxumchloridlösung gegossen und mit Ether verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen und durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird der rohe bis-Trimethylsilylether als öl erhalten.
Dieses öl wird mit einer Lösung aus 10 ml Eisessig, 5 ml Tetrahydrofuran und 2,5 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt und mit 50 ml Toluol verdünnt. Nach Einengen bei 33 0C im Vakuum wird der Rückstand einer Chromatographie an Kiesgelgel mit 1 % Essigsäure in Ethylacetat unterworfen, wodurch ein öl erhalten wird, pmr-Spektrum (CDCl.,) : 4,08 (q, 11ß-H), 5,1 (m, terminales CH») , 5,57 (m, trans-CH=CH) und 5,89 (m, CH=CH0).
Beispiel 8 Herstellung von n-Butyl-cyclopropyl-keton
Zu einer Lösung von 31,0 g Cyclopropancarbonsäure in 330 ml Ether wird unter kräftigem Rühren in 1 Stunde bei 5 bis 10 0C eine Lösung von n-Butyllithium (748 mMol) in etwa 750 ral Ether/Hexan (2:1) gegeben. Die so erhaltene Suspension wird mit 300 ml Ether verdünnt und 2 Stunden bei Zimmertemperatur und 2 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Die Mischung wird abgekühlt und in mehrere Anteile Eis/4n Salzsäure (1:1) gegossen. Die etherischen Phasen werden vereinigt und mit Salzlösung, Natriumcarbonatlosung und Salzlösung gewaschen. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert, wodurch eine Flüssigkeit vom Kp. 80 mm = 102 bis 104 0C erhalten wird; pmr-Spektrum (CDCl3): delta 2,55 (Triplett, -CH2CO-).
Beispiel 9 Herstellung von 4-Cyclöpropyl-4-hydroxy-1-octin
Zu einer Suspension von Amalgam, hergestellt aus 6,2 g Magnesium und 50 mg Mercurichlorid, in 60 ml Ether wird unter Rühren beim Sieden unter Rückfluß eine Lösung einer Mischung aus 30,4 g n-Butylcyclopropylketon (Beispiel 8), und 29,8 g Propargylbromid in 65 ml Ether in 60 Minuten gegeben. Nach weiterer 30-minütiger Umsetzung bei Rückflußtemperatur wird die Mischung auf 0 0C abgekühlt und mit 35 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Die Mischung wird mit Ether verdünnt und durch eine Filterhilfe (Celite) filtriert. Das Filtrat wird mit Salzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert, wodurch eine
Flüssigkeit vom Kp. 12 mm = 93 bis 94 0C erhalten wird; pmr-Spektrum (CDCl3): delta 0,43 (Cyclopropyl-H), 2,07 (Triplett, HC^c) und 2,44 Dublett, C^CCH2).
Beispiel 10 Herstellung von 4-Cyclopropyl-4-trimethylsiloxy-1-octin
Zu einer Lösung von 27,8 g 4-Cyclopropyl-4-hydroxy-1-octin (Beispiel 9) und 33,3 g Imidazol in 130 ml Dimethylformamid von 5 0C werden in 5 Minuten unter Rühren 24 ml Chlortrimethylsilan gegeben. Die Lösung wird 17 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 600 ml Hexan und 250 ml Eiswasser versetzt. Die Hexanphase wird abgetrennt und nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einer Flüssigkeit eingedampft; pmr-Spektrum (CDCl-.) : delta 0,12 (Singulett, Trimethylsiloxygruppe), 2,O2 (Triplett, HC^c) und 2,45 (Dublett, C^
Beispiel 11
Herstellung von 4-Cyclopropyl-4-trimethylsiloxy-1-(tri-n-butylstannyl) -trans- 1-octen
Eine Mischung von 23,8 g 4-Cyclopropyl-4-trimethylsiloxy-1-octin (Beispiel 10), 28 ml Tri-n-butylzinnhydrid und 50 mg Azobisisobutyronitril wird unter Rühren und unter Stickstoff auf 85 0C erwärmt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird die Mischung 1 Stunde auf 130 0C erwärmt. Das rohe Produkt, wird durch Verdampfen destilliert, wodurch eine Flüssigkeit erhalten wird; pmr-Spektrum (CDCl3): delta 0,10 (Trimethylsiloxygruppe), 2,33 (Dublett, =CHCH2) und 6,02 (Vinyl-H).
808840/0988
Beispiele 12 - 13
Nach der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise werden die in der folgenden Tabelle 1 angegebenen Cyclopropylalkylketone durch Umsetzung der entsprechenden Alkyllithiumverbindungen mit Cyclopropancarbonsäure hergestellt.
Tabelle Beispiel
12 13 14
Alkyllithium
n-Propyllithium n-Amyllithium n-Hexy11ithium
Cyclopropyl-alky!-keton
Cyclopropyl-n-propyl-keton n-Amyl-cyclopropyl-keton Cyclopropy1-n-hexyl-keton
Beispiele 15-18
Die in der folgenden Tabelle 2 angegebenen Vinylketone werden durch Umsetzung von Vinyllithium mit der entsprechenden Carbonsäure nach einer in der Literatur beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. /J. C. Floyd, Tetrahedron Letters, S. 2877 (19741/.
Tabelle 2
Beispiel Carbonsäure
15 η-Buttersäure
16 n-Valeriansäure
17 n-Hexansäure
18 n-Heptansäure
Alkyl-vinyl-keton
n-Propyl-vinyl-keton n-Butyl-vinyl-keton n-Amyl-vinyl-keton n-Hexy1-vinyl-keton
Beispiele 18a - 20
Nach der in Beispiel 9 beschriebenen Arbeitsweise werden die folgenden in 4-Stellung substituierten 1-Alkin-4-ole durch Umsetzung von Propargylmagnesiumbromid mit den in Tabelle 3 angegebenen Ketonen hergestellt.
Tabelle
Beispiel Keton von
Beispiel
18a 12
18b 13
18c 14
18d 15
19 17
20 18
4-substituiertes-1-Alkin-4-ol
4-Cyclopropy1-4-hydroxy-1-heptin
4-Cyclopropy1-4-hydroxy-1-nonin
4-Cyclopropyl-4-hydroxy-1-decin
4-Hydroxy-4-vinyl-1-heptin 4-Hydroxy-4-vinyl-1-nonin 4-Hydroxy-4-viny1-1-decin
Beispiele 21 - 25
Nach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise werden die folgenden in 4-Stellung substituierten 1-Alkin-4-ole in ihre entsprechenden Trxmethylsilylether übergeführt.
- γα -
Tabelle
1-Alkin-4-ol von
Beispiel Beispiel 4-Triinethylsiloxy-1-alkin
18a 4-Cyclopropyl-4-trimethyl-
siloxy-1-heptin
18b 4-Cyclopropyl-4—trimethyl
siloxy-1-nonin
18c 4-Cyclopropyl-4-trimethyl-
siloxy-1-decin
18d 4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-
1-heptin
19 4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-
1-nonin
20 4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-
1-decin
Beispiele 27 -32
Nach der in Beispiel 11 beschriebenen Arbeitsweise werden die in Tabelle 5 aufgeführten 1-(Tri-n-butylstannyl)-4-substituierten-4-trimethylsiloxy-trans-1-alkene durch. Umsetzung von Tri-nbutylzinnhydrid mit den entsprechenden 1-Alkinen umgesetzt.
- jX) -
Tabelle
1-Alkin von Beispiel Beispiel
1-(Tri-n-butyl-stannyl)-itrans-alken
27
1-(Tri-n-butylstannyl)-4-cyclopropy1-4-trimethylsiloxy-trans-1-hepten
28
22
1-(Tri-n-butylstannyl)-4-cyclopropyl-4-trimethylsiloxy-trans-1-nonen
29
1-(Tri-n-butylstannyl)-4-cyclopropyl-4-trimethylsiloxy-trans-1-decen
30
24
1-(Tri-n-butylstannyl)-4-vinyl-4-trimethylsiloxy-trans-1-hepten
25
1-(Tri-n-butylstannyl)-4-vinyl-4-trimethylsiloxy-trans-1-nonen
26
1-(Tri-n-butylstannyl)-4-vinyl-4-trimethylsiloxy-trans-1-decen
Beispiel
33
Herstellung von 9-0xo-11 alpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis, 1 3-trans-prostadiensäure
Zu einer Lösung von 11,54 g 4-Cyclopropyl-4-triInethylsiloxy-1-(tri-n-butylstannyl)-trans-1-octen (Beispiel 11) in 10 ml Terahydrofuran von -78 0C werden unter Rühren in 1O Minuten 9,1 ml 2,4m n-Butyllithium in Hexan gegeben. Die Lösung wird 10 Minuten bei -70 0C, 1 Stunde bei -40 0C und 40 Minuten bei -40 bis -30 0C gerührt. Zu der auf -78 0C abgekühlten Lösung
809840/0988
28133A2
wird unter Rühren eine Lösung aus 2,84 g Kupferpentin, 10,8 ml Tri-n-butyl-phosphin und 25 ml Ether gegeben. Die so erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei -78 0C gerührt und dann in 10 Minuten mit einer Lösung von 6,03 g 2-(6-Trimethylsiloxycarbonyl) · 2'-cis-hexenyl-4-trimethylsiloxycyclopent-2-en-1-on (Tabelle 6, A) in 20 ml Ether versetzt. Nach 10 Minuten wird die Lösung 1 Stunde bei -50 bis -40 0C und dann 50 Minuten bei -40 bis -30 0C gerührt. Die Lösung wird erneut auf -50 0C abgekühlt und unter Rühren in eine Mischung aus 600 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 300 ml Ether gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen.
Der durch Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird mit 120 ml Eisessig, 60 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser versetzt, und die Mischung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, mit 150 ml Toluol verdünnt und eingeengt. Der Rückstand wird durch Trockensäulenchromatographie an Kieselgel mit 1 % Essigsäure in Ethylacetat chromatographiert, wodurch ein öl erhalten wird; pmr-Spektrum (Aceton - d6): delta 0,26 (Multiplett, Cyclopropyl-H) und 4,12 (Quartett, CH-OH).
Beispiele 34-49
Die in der Tabelle 6 angegebenen 9-0xo-11alpha,16-dihydroxyprostadien- und -prostensäuren werden nach der in Beispiel beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Nach der darin beschriebenen Arbeitsweise werden die in Tabelle 6 aufgeführten 1-(Tri-n-butylstannyl)-4-trimethylsiloxy-trans-1-alkene mit n-Butyllithium in die entsprechenden tran-1-Alkenyl-lithiumderivate übergeführt, die bei der Behandlung mit Kupferpentin-Tri-n-butylphosphin-Komplex die entsprechenden trans-1-Alkenylcuprate ergeben, die ihrerseits mit den in der Tabelle
angegebenen 4-Oxycyclopent-2-en-1-onen umgesetzt werden- Die erhaltenen 9-0xo-1lalpha,16-bis(trimethylsiloxy)-prostadien- oder -prostensäuretrimethylsilylester werden durch Behandlung mit Essigsäure/Tetrahydrofuran/Wasser zu den aufgeführten Produkten hydrolysiert.
r\ h Pt
Tabelle 6
Beispiel 4-Oxy-cyclopent-2-en-1-on 34 Beispiel*126
35
36
37
38
39
40
Beispiel 126 Beispiel 126 Beispiel 126 Beispiel 126 Beispiel 126 Beispiel 126 1-(Tri-n-butylstannyl)-4-trimethylsiloxy-trans-1· alken von Beispiel
27
28
29
30
31
32
11
9-0xo-11c(, 16-dihydroxy-prostadien- oder -prostensäure
9-Oxo-i Λζί,λ 6-cyclopropyl-20-nor-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 οι, 1 6-dihydroxy-1 6-cyclopropyl~20-methyl~ 13-trans-prostensäure
9-0x0-11o(, 1 6-dihydroxy-16-cyclopropyl-20-ethyl-13-trans-prostensäure
9-0x0-11oC, 16-dihydroxy- (-Tc 16-vinyl-20-nor-13-trans-' prcstensäure
9-0x0-11c{,16-dihydroxy-16-vinyl-20-methyl-13-transprostensäure
9-0XO-11c/, 16-dihydroxy-16-vinyl-20-ethyl-13-transprostensäure
9-0XO-11 ei, 1 6-dihydroxy -1 cyclopropyl-1 3-trans-prostensäure ω
Tabelle 6 (Fortsetzung) Beispiel
4-Oxy-cyclopent-2-en-1-on 1-(Tri-n-butylstannyl)-4-trimethylsiloxy-trans-1·
alken von Beispiel
9-0XO-11^,16-dihydroxy-prostadien- oder -prostensäure
O
CO
OO
42
45 46 47
27
28
29
30
31
32
(nach der Arbeitsweise
von Beispiel 7)
9-0XO-11cC, 1 6-dihydroxy-1 6-cyclopropyl-20-nor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 p(, 1 6-dihydroxy-1 6-cyclopropyl-20-methyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 c\, 1 6-dihydroxy-1 6-cyclopropyl-20-ethyl-5-cis,13-trans-prostadien-„ säure
9-0XO-11 οί, 1 6-dihydroxy--1 6 vinyl-20-nor-5-cis,13-trans-proStadiensäure
9-0XO-11 oi, 1 6-dihydroxy-1 6-vinyl-2O-methyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11 οι, 16 -dihydroxy- 16-vinyl-2O-ethyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-11oC,1 6-dihydroxy-1 6·- vinyl-5-cis,13-transprostadiensäure
^4
Tabelle 6 (Fortsetzung)
1-(Tri-n-butylstannyl)-4-trimethylsiloxy-trans-i alken von Beispiel
11
iispiel 4-Oxy-cyclopent-2-en-1-on
48 Beispiel 127
49 Beispiel 128
49A Beispiel 129
49B Beispiel 129
49C Beispiel .129A
49D Beispiel 129B
A = 4-Trimethylsiloxy-2-(6-carbotrimethylsiloxy)-2-cis-hexenyl) cyclopent-2-en-1-on (US-PS 3 873 607, Beispiel 1125).
11
11 9-0XO-11a, 16-dihydroxy-prostadien- oder -prostensäure
1-9-0XO-1 W, 1 6-dihydroxy-26-vinyl-13-trans-prostensäuremethylester
1-9-0x0-1 W, 16-dihydroxy-1ö-cyclopropyl-S-cis-i3-trans-prostadiensäuremethylester
9-0XO-1 1XcL, 16 -dihydroxy-16-vinyl-5-cis,13-trans-2a,2bbishomoprostadiensäure
9-0XO-1 Iod, 16-dihydroxy-16-cyclopropyl-S-cis,13-trans-2a,2b-bishomoprostadiensäure
9-0x0-1 '[ct,'\ 6-dihydroxy-16 cyclopropyl-13-trans-3-oxa-prostensäure
9-0x0-11oC,1 6-dihydroxy-16-vinyl-13-trans-3-oxa-prosten säure
- 85\-
Beispiel 50
Herstellung von 9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-. 5-cis,13-trans-prostadiensäure
Zu einer Lösung von 785 mg 9-0xo-1lalpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure (Beispiel 33) in 12 ml Tetrahydrofuran von -70 0C werden unter Rühren 12 ml einer 0,5m Lösung von Lithium-perhydro-9b~boraphenylyl-hydrid in Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten bei -78 0C gerührt, in 15 Minuten auf 0 0C kommen gelassen und mit O,6 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird mit Ether und Kaliumcarbonatlösung versetzt, und die abgetrennte wäßrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird einer Trockensäulenchromatographie an Kieselgel mit 1 % Essigsäure in Ethylacetat unterworfen, wodurch ein viskoses öl erhalten wird; pmr-Spektrum (Aceton - dß): delta 3,90 (Multiplett, 11ß-H) und 4,10 (Multiplett, 9ß-H).
Beispiele 51 - 67
Durch Reduktion der in Tabelle 7 aufgeführten 9-Oxoderivate mit Lithiumperhydro-9b-boraphenalylhydrid nach der in Beispiel beschriebenen Arbeitsweise werden die in der Tabelle angegebenen 9alpha-Hydroxy-prostadien- und -prostensäuren erhalten.
Beispiel
51
52
3
D 		53
O 54
=5
CO 		55
Tabelle
9-Oxo-prostadien- oder -prostensäure 9d,1W,16-Trihydroxy-prostadien- oder von Beispiel -prostensäure von Beispiel
9o(,11<?(, le
9d, Ho^iö-Trihydroxy-ie-cyclopropyl-
20-methyl-13-trans-prostensäure
9d, 11σί, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-
2O-ethy1-13-trans-prostensäure
9 od, 11 oi, 16-Trihydroxy-16-vinyl-20-
nor-13-trans-prostensäure
38 9oi, 11cC,16-Trihydroxy-16-vinyl-20-O0 methy1-13-trans-prostensäure
QO
56 39 9d, 11o(/16-Trihydroxy-16-vinyl-20-
ethyl-13-trans-prostensäure
57 40 9o£, 11o(, lö-Trinyäroxy-ie-cyclopropyl-
13-trans-prostensäure
58 41 9ον',11ο(, lö-Trihydroxy-ie-cyclopropyl-
20-nor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
Beispiel
59
60
8098 61
S 62
ο 63
1 64
T a b e 1 1 e 7 (Fortsetzung)
9-Oxo-prostadien- oder -prostensäure 9cL, 11 <?C, 16-Trihydroxy-prostadien- oder ' " von Beispiel -prostensäure von Beispiel
9 c<, 11c^,1 6-trihydroxy-1 6-cyclopropy 1-
2O-methyl-5-cis,13-trans-protadiensäure
Sd, 11ci, lö-Trihydroxy-ie-cyclopropyl-·
2O-ethyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9d, UoL, 16-Trihydroxy-16-vinyl-20-nor-
5-cis,13-trans-prostadiensäure
9d, λ^ά, 16-Trihydroxy-16-vinyl-20-
methyl-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
9o(f11c<„16-Trihydroxy-16-vinyl-20-
ethyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9oC, ΛΛά., 1 6-Trihydroxy-1 6-viny.l-5-
cis,13-trans-prostadiensäure
65 7 9oL, 11o<, 16-Trihydroxy-1 6-vinyl-1 3-
trans-prostensäure Q0
OJ
T a b e 1 1 e 7 (Fortsetzung)
9-0xo-prostadien-. oder -prostensäure 9c(,1 XcL1 16-Trihydroxy-prostadien- oder Beispiel von Beispiel -prostensäure von Beispiel
48 l-9ä:,
trans-prostensäuremethylester
49 1-9 c(, 11o6,1 6-Trihydroxy-1 6-cyclo-
propyl-S-cis-IS-trans-prostadiensäure methylester
67A 4 9A 9ci,11o(, 16-Trihydroxy-16-vinyl-5-cis-
13-trans-2a,2b-bishomoprostadiensäure
67B ' 49B 9c(,1ioi., 16-Trihydroxy-1 ö-cyclopropyl-
5-cis,13-trans-2a^b-bishomoprostadiensäure *
67C 49C 9oi,110^,16-Trihydroxy-16-cyclopropyl
13-trans-3-oxa-prostensäure
67D 49D 9o!,11oC,16~Trihydroxy-16-vinyl-13-
trans-3-oxa-prostensäure
Beispiel 68
Herstellung von 9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-5-cis,10,13-trans ' ' pröstatriensäure
Zu einer Lösung von 0,28 g 9-0xo-11alpha,16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure (Beispiel 47) in 25 ml Pyridin werden unter Rühren 2,7 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Nach 5-stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird die Lösung mit einer Mischung·aus Ethylacetat und 1m wäßrigem Natriumbisulf at bei O 0C gerührt. Die Ethylacetatschicht wird mit Salzlösung gewaschen und in Gegenwart von Toluol eingeengt.
Der Rückstand, der aus roher 9-0xo-11alpha-acetoxy-16-hydroxy-16-vinyl-5-cisf13-trans-prostadiensäure besteht wird in 20 ml Methanol gelöst und mit 1,2 g Kaliumacetat versetzt. Nach 18-stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird die Lösung mit Ethylacetat und Salzlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Verteilungschromatographie an Celite mit dem System Heptan-Dichlormethan-Methanol-Wasser (80:20:15:6) chromatographiert, wodurch ein öl erhalten wird; pmr-Spektrum (Aceton - dg): 3,35 (Multiplett, 12-H), 6,10 (Quartett, 10-H) und 7,55 (Quartett, 11-H).
Beispiele 69 - 83b
Durch Behandlung der in Tabelle 8 aufgeführten 9-0xo-1lalpha,16-dihydroxy-prostadien- oder -prostensäuren mit Essigsäureanhydrid in Pyridin und danach mit Kaliumacetat in Methanol nach der in Beispiel 68 beschriebenen Arbeitsweise werden die in der Tabelle aufgeführten 9-0xo-16-hydroxy-/\ -prostadien- oder -prostatriensäuren erhalten.
T a b e 1 1 e 8
9-0x0-1\oi, 16-dihydroxyprostadien- 9-0xo-16-hydroxy-prostadien- oder Beispiel oder -prostensäure von Beispiel : -prostatriensäure
69 34 g
20-nor-10,13-trans-prostadiensäure
70 35 g
20-methyl-10,13-trans-prostadiensäure
ο '
3 71 36 9-0ΧΟ-1ö-hydroxy-ie-cyclopropyl-
° 20-ethyl-10,13-trans-prostadien-
° . säure
^ 72 37 9-0XO-16-hydroxy-16-vinyl-20-nor-
3 10,13-trans-prostadiensäure
oo 73 38 g-Oxo-ie-hydroxy-ie-vinyl-^O-
0^ methyl-10,13-trans-prostadien
säure
74 39 9-0x0-16-hydroxy-16-vinyl-20-
ethyl-10,13-trans-prostadiensäure
75 40 9-0XO-1e-hydroxy-iö-cyclopropyl-
10,13-trans-prostadiensäure
T a be lie 8 (Fortsetzung)
9-0x0-11 οι, 16-dihydroxyprostadien- 9-0xo-1 6-hydroxy-prostadien- oder Beispiel oder -prostensäure von Beispiel '-prostatriensäure
76 ' 41 9-0x0-1ö-hydroxy-ie-cyclopropyl-
20-nor-5-cis,10,13-trans-prostatriensäure
77 42 9-0x0-1ö-hydroxy-iö-cyclopropyl- jvj
2O-methyl-5-cis,10,13-trans- CO
oo . prostatriensäure —^
ο OJ
& 78 43 9-0XO-1ö-hydroxy-iö-cyclopropyl- ^J
00 2O-ethyl-5-cis,10,13-trans- . *^
Q · prostatriensäure ,,^^ fs^
ο 79 44 9-0XO-16-hydroxy-16-vinyl-20-nor-
co 5-cis,10,13-trans-prostatrien-
<» säure
80 45 9-0XO-16-hydroxy-16-vinyl-20-.
methyl-5-eisr10,13-trans-prostatriensäure
81 46 9-0x0-16-hydroxy-16-vinyl-2O-ethyl-
5-cis,10,13-trans-prostatriensäure
82 47 9-0XO-16-hydroxy-16-vinyl-5-cis,10,13
trans-prostatriensäure
83 33 9-OXO-16-hydroxy-1ö-cyclopropyl-S-
cis,10,13-trans-prostatriensäure
Tabelle 8 (Fortsetzung)
9-Oxo-i '[(£,16-dihydroxyprostadien- 9-0xo-1 6-hydroxy-prostadien- oder Beispiel oder -prostensäure von Beispiel -prostatriensäure
83a 49A 9-0xo-16-hydroxy-16-vinyl-5-cis,
10,13-trans-2a,2b-bishomoprostatriensäure
83b 49B 9-0x0-16-hydroxy-16-cyclopropyl-
5-cis,10,13-trans-2a,2b-bishomoprostatriensäure
83c 49C 9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-
10,13-trans-3-oxa-prostadiensäure
83d 49D 9-0x0-16-hydroxy-16-vinyl-10,13-
trans-3-oxa-prostadiensäure _p"
28 133 A 2
Beispiele 84 - 91
Durch Behandlung der in Tabelle 9 aufgeführten Cyclopentenonalkylester mit dem Cuprat von 1-(Tri-n-butylstannyl-4-cyclopropyl-4-trimethylsiloxy-trans-1-octen (Beispiel 11) nach der in Beispiel 33 beschriebenen Arbeitsweise oder mit dem Cuprat von 4-Trimethylsiloxy-4~vinyl-1-iod-trans-1-octen (Beispiel 6) nach der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise und anschließende Entfernung der Trimethylsilylgruppe nach der in Beispiel 33 beschriebenen Arbeitsweise werden die in der Tabelle aufgeführten in 16-Stellung substituierten 16-Hydroxyprostensäurealkylester erhalten.
Tabelle Beispiel Cyclopentenon-alkylester
2-(6-Carbomethoxy-2-cis-hexenyl)cyclopent-2-en-l-on
(US-PS 3 873 607) 2-(6-Carbomethoxy-2-cis-hexenyl)cyclopent-2-en-l-on
. (US-PS 3 873 607)
2-(6-Carbethoxyhexyl)~ 2-cyclopentenon
(US-PS 3 873 607)
2~(6-Carbethoxyhexyl)~ 2-cyclopentenon
(US-PS 3 873 607)
2-(6-Carbethoxy-5-thiahexyl)-2-cyclopentenon
(US-PS 3 873 607)
2-(6-Carbethoxy-5-thiahexyl-2-cyclopentenon
(US-PS 3 873 607) 1-(Tri-n-butylstannylh-trimethyIsiloxy-trans·
1-alken von Beispiel
11
11
11
16-substituierter-16-Hydroxyprostadien- oder -prostensnurealkylester
Methyl-9-oxo-l6-hydroxy-l6-cyclopropyl-5-cis,13-transprostadienoat
Methyl-9-oxo-l6-hydroxy-l6-vinyl-5-cis,13-trnnsprostadienoat
Ethyl-9-oxo-16-hydroxy-16-
cyclopropyl-13-trans-
prostenoat
Ethyl-9~oxo-l6-hyciroxy-l(>yinyl-13-trans-prostenoat
Ethyl-9-oxo-l6-hydroxy-^6-
vinyl-3-thia-13-trans-
prostenoat
Ethyl-9-oxo- 1.6-hydroxy- Ib-
cyclopropyl-3-thia-13-trai.vi-
prostenoat
Beispiel Cyclopentenon-alkylester
1-(Tri-n-butylstannyl-4-trxmethylsiloxy-trans-1-alken von Beispiel
16-substituierter-l6-Hydroxyprostadien- oder -prostensnurealkylester
90
91
ca co co
2-(6-Carbethoxy-5-oxahexyl)-2-cyclopentenon
(US-PS 3 873 607)
2-(6-Carbethoxy-5-oxahexyl)-2-cyclopentenon
(US-PS 3 873 607) 11
Ethyl-9-oxo-16-hydroxy-16-
vinyl-3-oxa-13-trans-
prostenoat
Ethyl-9-oxo-16-hydroxy-l6-
cyclopropyl-3-oxa-13-trans-
prostenoat
ft.
Beispiele 92 - 99
Durch Verseifung der in Tabelle 10 aufgeführten in 16-Stellung substituierten 16-Hydroxyprostensäurealkylester mit 0,5n Kaliumhydroxid in Methanol/Wasser (10:1) bei Zimmertemperatur in 24 Stunden und anschließendes Ansäuern und Extraktion mit Ether werden die in der Tabelle aufgeführten in 16-Stellung substituierten 16-Hydroxyprostadien- oder -prostensäuren erhalten.
Tabelle
Beispiel 92 93 94 95 96
Prostadien- oder Prostensäurealkylester von Beispiel
84 85 86 87
89 90 91 Prostadien- oder Prostensäure
9-Oxo-l6-hydroxy-16-cyclopropyl-5-cis-13-trans-prostadiensäure
9-Oxo-l6-hydroxy-l6-vinyl-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
9-Oxo-l6-hydroxy-l6-cyclopropyl-13-trans-prostensäure
9-Oxo-l6-hydroxy-l6-vinyl-13-transprostadiensäure
9-Oxo-l6-hydroxy-l6-vinyl-3-thia~ 13-trans-prostensäure
9-Oxo-l6-hydroxy-l6-cyclopropyl-3-thia-13-trans-prostensäure
9-Oxo-l6-hydroxy-l6-vinyl-3-oxa-13-trans-prostensäure
9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-3-oxa-13-trans-prostensäure
no
00
co co
. ASa-
Beispiel 100
Verfahren zur Trennung von 9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis-13-trans-prostadiensäure und 9ß,11 alpha,16-Trihydroxy-1 e-cyclopropyl-S-cis-i3-trans-prostadiensäure
Zu einer Lösung von 360 mg 9-0xo-11alpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis,13-trans~prostadiensäure (Beispiel 33) in 50 ml Ethanol, die mit Eis gekühlt ist, werden 408 mg Natriumborhydrid in kleinen Anteilen unter Rühren in 1 Minute gegeben. Die Mischung wird 5 Minuten bei 0 0C und 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der größte Teil des Ethanols wird bei Zimmertemperatur verdampft, und der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure und Ethylacetat versetzt« Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wodurch als erstes Eluat ein öl 9ß,11 alpha,16-Trihydroxy-1ö-cyclopropyl-S-cis,13-transprostadiensäure, pmr (Aceton - dfi): delta 3,6 (Multiplett, 16-H) und 3,95 (Multiplett, 9alpha-H und 11ß-H) und als zweites Eluat ein öl. 9alpha, 11 alpha, 1 6-Trihydroxy-1 6-cyclopropyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure; pmr-Spektrum (Aceton - dg): delta 3,90 (Multiplett, 11ß - H) und 4,10 (Multiplett, 9ß-H) erhalten wird.
Beispiele 101 - 119
Durch Behandlung der in Tabelle 11 angegebenen 9-0xo-prostaglandine mit Natriumborhydrid nach der in Beispiel 100 beschriebenen Arbeitsweise und anschließende Chromatographie werden die in der gleichen Tabelle angegebenen 9alpha-Hydroxy- und 9ß-Hydroxyprostaglandine erhalten.
809840/0388
Tabelle
Bexspiel
101
102
103
8608 104
105
ο 106
ο
co
co
CU 		107
108
9-Oxo-prostadien-oder-prostensäure von Beispiel
34 35 36
37 38
39 40 4i 9 c*~/ß, llui ι l6-Trihydroxyprostadien-oder-prostensäure
9 O^ /ßj 11 0^ t lö-Trihydroxy-lö-cyclopropyl-20-nor-13-trans-prostensäure
9 0(./R1 11 Λ-, lö-Trihydroxy-lö-cyclopropyl-20-methyl-13-trans-prostensäure
9X /R1 11 <^ , lö-Trihydroxy-lo-cyclopropyl-20-ethyl-13-trans-prostensäure
9 0C/ß,11^ ,l6-Trihydroxy-l6-vinyl-20-nor-13-prostensäure
9 Λ/β, 11 (X., lo-Trihydroxy-lö-vinyl^O-methyl-13-trans-prostensäure
9 C^/ß, 11 <*-, l6-Trihydroxy-l6-vinyl-20-ethyl-13-trans-prostensäure
9 0C/ß,ll OC, lö-Trihydroxy-lo-cyclopropyl-13-trans-prostensäure
propyl-20-nor-5~cis,13-transprostadiensäure
oo
Tabelle
11 (Fortsetzung)
Beispiel
109
110
111
112
113
115 ■
9-0xo-prostadien-oder-prostensäure von Beispiel
42 43 44 45 46
47 7 9 oC/ß, 11<<·, 16-Trihydroxyprostadien- oder -prost ensäure
9^/ß,ll<^, lo-Trihydroxy-lo-cyclo propyl-20-methyl-5-cis,13-transprostadiensäure
9 <^/ß, 110t ,lö-Trihydroxy-lö-cyclo propyl-20-ethyl-5-cis,13-transprostadiensäure
9 «Vß,11OC,l6~Trihydroxy-l6-vinyl 20-nor-5-cis,13-trans-prοstadiensäure
9«</ß, 11 e<- , lö-Trihydroxy-lö-vinyl 2O-methyl-5-cis,13-transprostadxensaure
9 C*/ß, 11 c* t l6-Trihydroxy-l6-vinyl 2O-ethyl-5-cis,13-transprostadiensäure
ll<X, lö-Trihydroxy-lö-vinyl 5-cis, 13-t:rans-prostadiensüure
9 ^/ß, 11 «<-, l6-Trihydroy-l6-vinyl-13-trans-prostensäure
Tabelle 11 (Fortsetzung) Beispiel
9-Oxo-pr ο Stadien-oder-pro st ensäure von Beispiel
9 «* /ß, 11 oC , l6-Trihydroxyprostadien-oder -prostensäure
116
117
117a
117b
118
119
119A
119B
48
92 93 97 98 1-9 Oi /ß, HiK. ,lG-Trihydroxy-lö-vinyl-13-trans-prostensäuremethylester
1-9^ /ß, 11<*-, lG-Trihydroxy-lG-cyclopropyl-5-cis-13-trans-prostadiensäure- methylester
9 <*/ß, llc< , lö-Trihydroxy-lö-vinyl 5-cis-13-trans-2ai 2b-bishomoprostadionsnure
9 ^/ß| 11 Oi. , lö-Trihydroxy-lö-cyclo propyl-5-cis,13-trans-2a,2b-bishomoprostadiensäure
9 ^/ß, lö-Dihydroxy-lö-cyclopropyl 5-cis-13-trans-prostadiensäure
9 ιΧ/ß, l6-Dihydroxy-l6-vinyl-5-cis 13-trans-prostadiensäuro
9 c</ß,lö-Dihydroxy-lö-cyclopropyl 13-trans-3-thiaprostensäure
9«K./ß, l6-Dihydroxy-l6-vinyl-13-trans-3-oxaprostensäure
ISJ CX)
CO CO
»SJ
. /iss *
Beispiele 120 - 125
Durch Behandlung der in Tabelle 12 aufgeführten Prostadienoder Prostensäuren mit den angegebenen Diazoalkanen in der im folgenden beschriebenen Arbeitsweise werden die in der Tabelle angegebenen Prostadienoate oder Prostenoate erhalten.
Eine etherische Lösung, die einen molaren Überschuß eines Diazoalkans enthält, wird zu einer Lösung der Carbonsäure in Ether oder Ether/Aceton gegeben. Nach 10 bis 30 Minuten wird die Lösung sorgfältig eingedampft, und der hinterbleibende Ester wird in der üblichen Weise durch Chromatographieren an Kieselgel gereinigt.
ο η α ο /. η /Π988
Tabelle 12
Beispiel Diazoalkan
120 Diazomethan
80984 121
122		 Diazoethan
1-Diazobutan
ο
ο 123 1-Diazodecan
ασ
ω 		124 1-Diazohexan
125 1-Diazooctan
Prostadien-oder Brostensäure von Beispiel
33 47 40
7 36
39
Prostadienoat oder
Prostenoat
Methyl-9-oxo-ll cL ,l6-dihydroxyl6-cyclopropyl-5-cis,13-transprostadienoat
Ethyl-9~oxo-llc6 ,l6-dihydroxyl6-vinyl-5-cis,13-transprostadienoat
n-Butyl-9-oxo-llC^,l6-dihydroxyl6-cyclopropyl-13-trans-
prostenoat
n-Decyl-9-oxo-ll cL , 16-dihydroxy-6-prostenoat
Hexyl~9-oxo-ll<?6 , l6-dihydroxy
l6-cyclopropyl-2o-ethyl-13-
trans-prostenoat
Octyl-9-oxo-ll cL ·, l6-dihydroxy
l6-vinyl-2O-ethyl-13-trans-
prostenoat
Beispiele 126-129
Durch Behandlung der in Tabelle 13 aufgeführten Carboxycyclopentenone oder Carbomethoxycyclopentenone mit Chlortrimethylsilan nach der in US-PS 3 873 607 (Beispiel 958) beschriebenen Arbeitsweise werden die in der Tabelle angegebenen Bistrimethylsilyletherester oder Trimethylsilylethermethylester erhalten.
η I (\
Tabelle
Beispiel 126
127 128
129 129Α
Cyclopentenon
2-(6-Carboxyhexyl)-4-hydroxycyclopent-2-en-l-on
1-2- (6-Carbomethoxyhexyl)-4-hydroxycyclopent-2-en-l-on
1-2-(6-Carbomethoxy-2-cishexenyl)-4-hydroxycyclopent-2-en-l-on
2-(6-Carboxy-2-cisoctenyl)^4-hydroxycyclopent-2-en-l-on
2- (6-Carboxy-4-oxahexyl )-ti-r hydroxycyclopent-2-en-1-on Ether
4-Trimethylsiloxy-2-(6-carbotrimethylsiloxyhexyl)-cyclopent-2-en-l-on
l-4-Trimethylsiloxy-2-(6-carbomethoxy)-cyclopent-2-en-l-on
1 -4-Trimethylsiloxy-2-(6-carbomethoxy-2-cis-hexenyl)-cyclopent-2-en-l-on
2-(6-CaΓbotrimethylsiloxy-2-cisoctenyl)-4-trimethylsiloxycyclopent-2-en-l-on
4-Trimethylsiloxy-2-(6-carbotrimethsiloxy-5-oxahexyl)-cyclopent -2- en- 1-on
1. US-PS 3 873
2. Pappo et al., Tetrahedron Letters, 943 (1973)
3. Bruhn et al., ibid., 235 (1976)
4. us-ps 3 950 4o6
OO
GO
NJ
Beispiele 130- 131
Durch Behandlung der in Tabelle 14 angegebenen 1lalpha-Hydroxyprostaglandine nach der Arbeitsweise von Pike et al., Journ. of Org. Chem., Bd. 84, S. 3552, 1974, werden die in der Tabelle
Q-IO
angegebenen f\ ' Prostaglandine erhalten.
Tabelle l4
Beispiel
11 oC-Hydroxyprostaglandin von Beispiel
Δ 8* Prostaglandin
130
33
5-cis,13-trans-prostadiensäure
131'
37 9-Qxo-l6-hydroxy-l6-cyclopropyl- ^ 0, 12_5_>cis_13_trans_>prostadien_ saure
OO
CaJ CaJ
ro
Beispiel 132
Herstellung von 11-Oxo-Salpha,16-dihydroxy-1e-cyclopropyl-S-cis-13-trans-prostadiensäure
Zu einer Lösung von 135 mg 9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure (Beispiel 50) in 25 ml Aceton und 3 ml Essigsäure von -40 0C werden unter Rühren 0,15 ml (0,4 mMol) Jones Reagens gegeben. Nach 2 Stunden bei -40 bis -35 0C werden einige Tropfen Isopropanol zugegeben und die so erhaltene Mischung wird mit Wasser und Ether versetzt. Die etherische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Mitverwendung von Toluol eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographxe an Kieselgel mit Hexan, das steigende Anteile an Ethylacetat enthält, gereinigt, wodurch ein öl erhalten wird; pmr-Spektrum (Aceton - dfi): delta 2,71 (Quartett, 10 - H) und 4,44 (Triplett, 9 - H).
Beispiele 133 - 151
Die 11-0xo-9alpha,16-dihydroxy-prostadien- oder -prostensäuren von Tabelle 15 werden durch Oxidation der 9alpha,11alpha,16-Trihydroxy-Vorläufer mit Jones Reagens nach der in Beispiel 132 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
Tabelle Beispiel
133 134
135
136 137 138 139
9 oC, 11 c?C, 16-Trihydroxyprostadien- oder ~prostensäure von Beispiel
51 52
53
54 55 56 57 o-
9^,l6-dihydroxyprostadienoder-proatensäure
ll-Oxo-9 0^ * lö-dihydroxy-lG-cyclopropyl-20-nor-13-trans-prostensäure
ll-Oxo-9^1lö-dihydroxy-lö-cyclopropyl-20-methyl-13~transprostensäure
ll-Oxo-9 C^-»lö-dihydroxy-lö-cycl propyl-20-ethyl-13-transprostensäure
ll-Oxo-9^1l6-dihydroxy-l6-vinyl 20-nor-13-trans-prostensäure
ll-Oxo-9 O1-1 l6-dihydroxy-l6-vinyl 20-methyl-13-ΪΓαη3-ρΓθ3Ϊβη3ΗλΐΓβ
ll-Oxo-9 oCtlö-dihydroxy-lö-vinyl 20-ethyl-13-trans-prosiensaure
ll-Oxo-9 <*■ t lö-dihydroxy-lö-cyclo propyl-13-trans-prostensrtiire
00
CO
T a belle 15 (Fortsetzung)
Beispiel
l4O
l42
143
144
145
146
9 OC, 11 << , l6-Trihydroxyprostadien-oder -prostensüure von Beispiel
59 60
61 62 63 64 11-Oxo- 9°C, 16-dihydroxyprostadien-oder -prostensäure
ll-Oxo-9 oC,lö-dihydroxy-lö-cyclo propyl-20-nor-5~cis,13-transprostadiensäure
ll-Oxo-9 (λ., lö-dihydroxy-lö-cyclo propyl-20-methyl-5-cist13-transprostadiensnure
ll-Oxo-9 «Κ. ι lö-dihydroxy-lö-cyclo propyl-20-ethyl-5-cis,13-transprostadiensäure
ll-Oxo-9 0^-, l6-dihydroxy-l6-vinyl 20-nor-5-cis,13-trans-prοstadien säure
ll-Oxo-9 ot., lö-dihydroxy-lö-vinyl 2O-methyl-5-cis,13-transprostadiensäure
ll-Oxo-9oC,16-dihydroxy-16-vinyl 2o-ethyl-5-cis,13~transprοstadiensäure
ll-0xo-9«< ,lö-dihydroxy-lö-vinyl 5-cis,13~trans-prostadiensäure
T a be 1 1 e 15 (Fortsetzung)
Beispiel
l47
148
809 8 ^ l49
150
ο
O
co
co
ot		 151
152
153
c*L,11 C^, l6-Trihydrocyprostadien-oder-prostensäure von Beispiel
65 66
67A
67B
67c 67D ll-Oxo-9 oC,16-dihydroxyprostadien- oder -prostensä*ure
11-0x0-9 <* tl6-dihydroxy-l6-vinyl-13-trans-prostensäure
l-ll-Oxo-9 (A. , l6-dihydroxy-l6-vinyl-13-trans-prostensäure
l-ll-Oxo-9 <*-, l6-dihydroxy-l6-cyclopropyl-5-cis-13-transpros tadiensäuremet hylest er
ll-Oxo-9 C^- 1 l6-dihydroxy-l6-vinyl· 5-cis,13-trans-2a,2b-bishomoprostadiensäure
ll-Oxo-9 oC , lö-dihydroxy-lö-cyclopropyl-5-cis,13-trans-2a,2b-bishomoprostadiensäure
ll-Oxo-9 P^-j lö-dihydroxy-lö-cyclopropyl-13-trans-prostensäure
ll-Oxo-9 U-, l6-dihydroxy-l6-vinyl· 13-trans-prostensnure
Beispiel 154
Die erfindunggemäßen Verbindungen eignen sich als Bronchodilatoren für die Behandlung von Asthma und chronischer Bronchitis. Die bronchodilatorische Wirksamkeit wird an Meerschweinchen gegen durch intravenöse Injektion von 5-Hydroxytryptamin, Histamin oder Acetylcholin hervorgerufene Bronchospasrnen nach der Arbeitsweise von Konzett in J. Lulling, P. Lievens, F. El Sayed und J. Prignot, Arzneimittel-Forschung, 18, 955 (1968) bestimmt.
In der folgenden Tabelle 16 ist die bronchodilatorische Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung gegen eines oder mehr von drei spasmogenen Mitteln als ED50 ausgedrückt, die aus den Ergebnissen ermittelt worden ist, die mit drei logarithmischen cumulativen intravenösen Dosen erhalten werden. Bei dieser Prüfung führen die erfindungsgemäßen Verbindungen zu einer länger anhaltenden Wirkung als natürliches 1-PGE, oder 1-PGE3.
Tabelle l6 Bronchodilatoriache Wirksamkeit (Konzett-Prüfung)
VERBINDUNG
50, mg/kg spasmogenes Mittel
5-Hydroxytryptamin Histamin Acetylcholin
9-Oxo-11&,16-dihydroxy-l6-vinyl-13-trans-prostensätxre
0,00186
0,00111
O,76O
Beispiel 155 Herstellung von 5-Chlor-i-(2-furyl)-1-pentanol
Zu einer Suspension von 2-Furyllithium, hergestellt aus 0,53 Mol n-Butyllithium und 39,5 g Furan nach J. Org. ehem., Bd. 27, S. 1216, 1962 in 350 ml Ether und 200 ml Hexan von -78 0C wird unter Rühren eine Lösung von 57,9 g 5-Chlorpentanol (Chem. Abstr., Bd. 59, S. 7579f, 1963) in 80 ml Ether innerhalb von 25 Minuten gegeben. Die Mischung wird in 20 Minuten auf 0 0C erwärmt, 15 Minuten bei 0 0C gerührt und mit 140 ml gesättiger Ammoniumchloridlösung versetzt. Die Etherschicht wird abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über einer Mischung aus Magnesiumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt, wodurch eine Flüssigkeit erhalten wird; pmr-Spektrum (CDCl3): delta 3,59 (Triplett, CH2Cl) und 4,70 (Triplett, CH2CHOH).
Beispiel 156 Herstellung von 5-(Carbethoxymethylthio)-1-(2-furyl)-1-pentanol
Zu einer Mischung aus 76 g Ethylmercaptoacetat, 7 9,5 g Produkt von Beispiel 155 und 10 ml 1,5m Natriumethoxid in Ethanol werden unter Rühren beim Sieden unter Rückfluß in 15 Minuten weitere 300 ml 1,5m Natriumethoxid gegeben. Die so erhaltene Mischung wird 3 Stunden beim Sieden unter Rückfluß gerührt, abgekühlt und zur Entfernung des Hauptteils des Ethanols eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether und Wasser versetzt, die Etherschicht wird abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die Lösung wird eingeengt, mit Xylol verdünnt und wiederum eingeengt, wodurch ein öl erhalten wird; pmr-Spektrum (CDCl3): delta 3,24 (Singulett, -SCH2CH3) und 4,70 (Triplett, CH2CHOH).
8098A0/09S8
Beispiel 157
Herstellung von 4-Hydroxy-2-/4- (carboxymethylthio) -butyl/cyclopent-2-en-1-on
Eine Lösung von 125 g 5-(Carbethoxymethy1thio)-1-(2-furyl)-1-pentanol (Beispiel 156), 22,4 g Natriumformiat, 250 ml Ameisensäure und 400 mg Hydrochinon in 2000 ml Dioxan und 1330 ml Wasser wird 20 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt.
Die rohes 3-Hydroxy-2-/4-(carbethoxymethylthio)-butyl/-eyelopent-4-en-1-on enthaltende Lösung wird abgekühlt, und in 10 Minuten mit 75 ml Schwefelsäure (d = 1,84) unter Rühren versetzt. Die Lösung wird 16 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird einer Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform, das steigende Anteile Ether enthält, Ether und Ether, der steigende Anteile an Aceton enthält, unterworfen, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als öl erhalten wird; pmr-Spektrum (CDCl-J : delta 3,24 (Singulett, -SCH2CH3), 5,0 (breites Singulett, -CHOH-), und 7,38 (Singulett, Vinyl-H).
Beispiel 158
Herstellung von 2-/4-(Carbotrimethylsiloxymethylthio)-butyl/-4-trimethylsiloxycyclopent-2-en-i-on
Zu einer Lösung von 28,4 g 4-Hydroxy-2-/4-(carboxymethylthio)-butyl/-cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 157) und 76 ml Hexamethyldisilazan in 330 ml Pyridin von 5 0C werden unter Rühren in 5 Minuten 38 ml Chlörtrimethylsilan gegeben. Die Mischung wird 3,5 Stunden bei Zimmertemperatur und 5 Minuten bei 45 0C gerührt und
809840/0988
dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit 1000 ml Petrolether verrührt und abfiltriert. Das Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert, worauf das Filtrat mit Hilfe von Toluol eingedampft wird und eine Flüssigkeit erhalten wird; pmr-Spektrum (CDCl3): delta 0,18 (Singulett, Trimethylsiloxygruppe) und 0,28 (Singulett, Trimethylsiloxycarbonylgruppe).
Beispiel 159
Herstellung von 2-/3-(Carbotrimethylsiloxymethylthio)-propyl/-4-trimethylsiloxycyclopent-2-en-1-on
Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-2-/4-(carboxymethylthio)-butyl/-cyclopent-2-en-1-on (Beispiel 158) und Hexamethyldisilazan in Pyridin von 5 0C wird unter Rühren in 5 Minuten ChlortrimethyI-silan gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur gerührt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Petrolether verrührt und abfiltriert. Das Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit Hilfe von Toluol eingeengt, wodurch eine Flüssigkeit erhalten wird.
Beispiel 160
Herstellung von 4~Hydroxy-2-/3-(carboxymethylthio)-propyiy-cyclopent-2-en-1-on
Eine Lösung von 125 g 4-(Carbethoxymethylthio)-1-(2-furyl)-1-butanol (Beispiel 159) Natriumformiat, Ameisensäure und Hydrochinon in Dioxan und Wasser wird 20 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt.
Die rohes 3-Hydroxy-2-/3-(carbethoxymethylthio)-propyiy-cyclopent-4-en-1-on enthaltende Lösung wird abgekühlt und in 10 Minuten unter Rühren mit Schwefelsäure (d = 1,84) versetzt.
onofi/, fi/dOfifi
yj-8 -
Die Lösung wird 16 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Chloroform, das steigende Anteile von Ether enthält, Ether und Ether, der steigende Anteile an Aceton enthält, zu der in der Überschrift genannten Verbindung als öl chromatographxert.
Beispiel 161 Herstellung von 4-(Carbethoxymethylthxo)-1-(2-furyl)-1-butanol
Eine Mischung aus Ethylmercaptoacetat, 4-Chlor-1-(2-furyl)-1-butanol (Beispiel 160) und Natriumethoxid in Ethanol wird unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die so erhaltene Mischung wird 3 Stunden beim Sieden unter Rückfluß gerührt, abgekühlt und zur Entfernung des Hauptteils des Ethanols eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether und Wasser versetzt, und die Etherschicht wird abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die Lösung wird dann eingeengt, mit Xylol verdünnt und wiederum eingeengt, wodurch ein öl erhalten wird.
Beispiel 162 Herstellung von 4-Chlor-1-(2-furyl)-1-butanol
Zu einer Suspension von 2-Furyllithium (hergestellt aus n-Butyllithium und Furan nach J. Org. Chem., Bd. 27 S. 1216) 1962, in Ether und Hexan von -78 0C wird eine Lösung von 4-Chlorbutanol (Chem. Abstr., Bd. 59, S. 7579f, 1963), in Ether gegeben.
0ΠΟΟ/ η /nnrtrt
Die Mischung wird auf O 0C erwärmt und mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Die etherische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über einer Mischung aus Magnesiumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt, wodurch eine Flüssigkeit erhalten wird.
Beispiele 163 - 178
Die in Tabelle 17 aufgeführten 9-0xo-11 p ,16-dihydroxy-3-thia-prostensäuren werden nach der in Beispiel 33 beschriebenen Arbeitsweise erhalten. Wie dort beschrieben, werden die in Tabelle 17 aufgeführten als Ausgangsmaterial verwendeten 1-(Tri-n-butylstannyl)~4-trimethylsiloxy-trans-1-alkene mit n-Butyllithium in die entsprechenden trans-1-Alkenyllithiumderivate übergeführt, die bei der Umsetzung mit Kupferpentin-Tri-n-butylphosphin-Komplex die entsprechenden trans-1-Alkenylcuprate ergeben, die ihrerseits mit den in der Tabelle aufgeführten 4-Oxycyclopent-2-en-1-onen umgesetzt werden. Die gebildeten 9-0XO-1 ialPna / -j 6-bis (trimethylsiloxy) -prostadien- oder -prostensäure-trimethylsilylester werden durch Behandlung mit Essigsäure/Tetrahydofuran/Wasser zu den in der Tabelle aufgeführten Produkten hydrolysiert.
809840/0988
Tabelle 17
4-Trimethylsiloxy-cyclopent· Beispiel 2-en-l-on 1-(Tri-n-butylstannyl)-4-trimethylsiloxy —trans-1-alken von Beispiel
9-0x0-11«,l6-dihydroxy-3-thia-prostensäure
163
Beispiel
158
O (O OO
164 Beispiel 15ö
165 Beispiel 158
166 Beispiel 158
167 Beispiel 158
168 Beispiel 158
27
28
.29
30
31
32
9-Oxo-lloC,16-cyclopropyl-20-nor-13-trans-3-thiaprostansäure
9-Oxo-ll &L t l6-dihydroxyl6-cyclopropyl-20-methyl-13"-trans-3~thia~prostensäure
9-Oxo-ll 0C1 l6-dihydroxy-l6-cyclopropyl-20-ethyl-13-trans-3-thia-prostensäure
9-Oxo-llp6,l6-dihydroxy-l6-
vinyl-20-nor-13-trans-3~
thia-prostensäuro
9-Oxo-ll oC , l6-dihydroxy-l6-vinyl-2O-methyl-13-trans-3-thia-prostensäurο
9-Oxo-ll pC , l6-dihydroxy-l6-
vinyl-2O-ethyl-13-trans-
3-thia-prostensäure
fs)
OO
OO OO
Tabelle Beispiel
I69
170
171
172
173
4~Trimethylsiloxycyclopent-2-en-l-on
Beispiel
158
l-(Tri-n-butyl-stannyl)-4-trimethylsiloxy-trans-1-alken yon Beispiel
Beispiel lf>8
Beispiel 159
Beispiel 159
Beispiel 159
Beispiel 159
9-Oxo-llcxC , l6-dihydroxy-3-thia-prostensäure
9-Oxo-ll(PC , l6-dihydroxy-l6-cyclopropyl-13-trans-3- thia-prostensäure
9-Oxo-ll CA , l6-dihydroxy-l6-vinyl-13-trans-3-thia- prostensaure
9-Oxo-ll (£ 116-cyclopropyl-4-nor-20-nor-13-trans-3-thia-prostensäure
9-Oxo-lloC , l6-dihydroxy-4-nor-l6-cyclopropyl-20~methyl 13-trans-3-thia-prostensäure
9-Oxo-ll oC , l6-dihydroxy-4-nor-lö-cyclopropyl-20-ethyl-3-thia-13-trans-prostensäure
9-Oxo-ll (K. , l6~dihydroxy-4-norl6 -vinyl^O-nor-^-trans^- thia-prostensaure
ex?
CO
Tabelle 17
1- (Tri-n-butyl-stannyl ■)-
4-Trimethylsiloxy- 4-trimethylsiloxy-trans-1-Beispiel cyclopent~2~en-l~on alken von Beispiel
9-Oxo-llcC, l6-dihydroxy» 3-thia»-prostensäure
175 Beispiel 159
176 Beispiel 159
177 Beispiel 159
178 Beispiel 159
9-Oxo-ll OC,l6~dihydroxy-4-nor-vinyl~20-methyl-13-
trans~3-thia-prostensäure
9-Oxo-ll c< , l6-dihydroxy-4-nor-l6-vinyl-20-ethyl-13~
trans-3-thia-prostensä\rre
9-Oxo-ll oC , lo-dihydroxy-^inor-cyclopropyl~13~trans-3-thia-prostensäure
9-Oxo-ll ί<., l6-dihydroxy-4-nor-l6-vinyl-13-trans-3-
thia-prostensäure
00 CO
Beispiele 179 - 194
Durch Reduktion der in Tabelle 18 aufgeführten 9-Oxoderivate
mit Lithiumperhydro-9b-borphenylylhydrid nach der in Beispiel 50 beschriebenen Arbeitsweise werden die in der Tabelle angegebenen 9alpha,1lalpha,16-Trihydroxy-3-thia-13-trans-prostensäuren erhalten.
809840/09
Tabelle
O CO OO
Ö CO CD 00
Beispiel 179 l80 181 I82 183 184 185
9-0xo-prostadien- oder -prostensäure von Beispiel
163
164
165 166
167
168
169 9it,lltC, 16-Trihydroxy-3-thia-prostensa*ure
9 Λ , 11 «C f lo-Trihydroxy-lö-cyclo propyl-20-nor-13-trans-3-thiaprostensäure
9^,11^» lö-Trihydroxy-lö-cyclo propyl-20-methyl-13-trans-3-thia-prostensäure
9 ct. , 11 e<L, lG-Trihydroxy-lö-cyclo propyl-20-ethyl~13-trans-3-thia-prost ens a'ure
9 ot, 11 ^,lö 20~nor-13-trans-3-thiaprostensäure
9^,11 oC,l6-Trihydroxy-l6-vinyl-2O-inethyl-13-trans-3-thia- prostensaure
9 *· t 11 <*■» l6-Trihydroxy-l6-vinyl-2O-ethyl-13-trans-3-thia- prostensäure
9 oc, 11 0C1 lö-Trihydroxy-lö-cyclopropyl-13-trans-3-thia- prostensäure
Tabelle
Beispiel 186 187
188 I89 190 191 192
9-Oxo-prostadien- oder -prosten· säure von Beispiel
170 171
172
173
175
176 9 oC/, 11 oc , 16-Tribydroxy-3-thia-prostensäure
9 <*-, 11 cxl, lö-Trihydroxy-lö-vinyl 13-trans-3-thia-prostensäure
9 OC, 11 oi, lö-Trihydroxy-lö-cyclo propyl-20-nor-13-trans-3-thiaprostensäure
9 tf. , 11 << , lö-Trihydroxy-lö-cyclo propyl-20-methyl-13-trans-3-thia-prostensaure
9 OC , 11 oC , lö-Trihydroxy-ie-cyclo propyl-20-ethyl-13-trans-3-thia-prostensäure
9«*->1ΐΛ, l6-Trihydroxy-l6-vinyl 20-nor-13-trans-3-thiaprostensäure
9 c< , 11 c<., lö-Trihydroxy-lö-vinyl 2O-methyl-13-trans-3-thiaprostensäure
9 o<. , 11 oc , lö-Trihydroxy-lö-vinyl 20-ethyl-13-trans~3-thiapr ostensäure
Tabelle Beispiel
9-Oxo-prostadien-oder—prostensäure von Beispiel
9 oC , 11 oC , lö-Trihydroxy-3-thia-prostensäure
193 194
177
178 9c<-, IIctC, lö-Trihydroxy-lö-c^'-clopropyl-13-trans-3-thia- prostensäure
9pC,11 ο4-, lö-Trihydroxy-lö-cyclopropyl-13-trans-3-thia- prostensäure
Beispiele 195 - 210
Durch Behandlung der in Tabelle 19 aufgeführten 9-0xo-prostaglandine mit Natriumborhydrid nach der in Beispiel 100 beschriebenen Arbeitsweise und Chromatographieren werden die in der Tabelle angegebenen 9alpha-Hydroxy- und 9ß-Hydroxyprostaglandine erhalten.
80 9 840/0988
Tabelle
Beispiel
195
196
197
CD
O
CD
OO 198
-P-
O
Ö 199
CD
CO
UO
200
201
9-Oxo-prostadien-oder-prosten· säure von Beispiel
I63
164 165 166
167 168
169 9 06 /ß, llf<, l6-Trihydroxy-3-thia-
prostadien-oder-prostensäure
9 <X./ß, 11 oi-, l6-Trihydroxy-l6-cyclopropyl-20-nor-3-thia-13-trans- prostensäure
9 oC/ß, 11 oC, lo-Trihydroxy-lö-cyclopropyl-20-methyl-3-thia-13-transpro st ensäure
9 Λ/ß, 11 «<-, lö-Trihydroxy-lö-cyclopropyl-20-ethyl-13-trans- prostensäure
9 c</ß, 11 OL1 l6-Trihydroxy-l6~vinyl-20-nor-13-trans-3-thia~
prostensäure j
9 c</ß, 11 σ<-, lG-Trihydroxy-lG-vinyl- ©ö 2O-methyl-13-trans-3-thiaprostensäure
9 <*/β, 11 ί^., lö-Trihydroxy-lö-vinyl 2O-ethyl-13-trans-3-thiaprostensäure
9 <*/ß,11^,lö-Trihydroxy-lfi-cyclo propyl-13-trans-3~thiaprostensäure
OO
OJ OO
NJ)
Tabelle
Beispiel 202
9-Oxo-prοStadien- oder-prostensäure von Beispiel
170 9 oC /ß, HoC , l6-Trihydroxy-3-thia-prostadien- oder—prostensäuro
9 c</ß, 11 OC , l6-Trihydroxy-l6-vinyl 13-trans-3-thia-prostensäure
Beispiel 203 20t 205 206 207
9-Oxo-prostadien-oder-prostensäure von Beispiel
171
172
173
174
175 9 0C/ßt 11 oc , l6-Trihydroxy~3-thia-4-nor-proStadien-oder«prostensäure
9 <^/ß, 11 oC , lG-Trihydroxy-lß-cyclopropyl-20~nor-13-trans-3-thia-4- nor-prostensäure
9 <^/ß,11Λ,lG
propyl-20-methyl-13-trans-3~thia-4-nor-prostensäure
ß, 11 <*· t lö-Trihydroxy-lö-cyclo-
ppyy^S 4-nor-prostensäure
9 <X/ß, 11 «<, lö-Trihydroxy-16-vinyl 20-nor-13-trans-3-thia-4-norprostensäure
9 t*-/ß, 11 C< , l6-Trihydroxy-l6-vinyl 20-methyl-13-trans-3-thia-4-norprostensäure
Tabelle
Beispiel 208 209 210
9-Oxo-prostadien-oder -prostensäure von Beispiel
176 177 178 9 c*/ß, 11 << , l6-Trihydroxy-3-thia-4 nor-prostadien-oder -prostensaure
9c</ß,llo<l, 16-Tr ihydr oxy-16- vinyl · 20-ethyl-13-trans-3~thia~4-norprostensäure
9 O^ /ß, 11 pC, lö-Trihydroxy-lö-cycl propyl-13-trans-3-thia-4-nor~ prostensaure
9c<-/^,lloC, 16-Tr ihydr oxy-16-vinyl ■ 13~trans-3-thia-4-nor-prosten~ säure
0 -
Beispiel 211
Durch Dehydratisierung der Verbindungen der Beispiele 163 bis 178 nach der in Beispiel 68 beschriebenen Arbeitsweise werden die entsp:
säuren erhalten.
werden die entsprechenden /N1 -S-Thia-EJ-oxo-IS-trans-prosten-
Beispiel 212
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Bronchodilatoren für die Behandlung von Asthma und chronischer Bronchitis. Die bronchodilatorische Wirksamkeit wird an Meerschweinchen gegen durch intravenöse Injektion von 5-Hydroxytryptamin, Histamin oder Acetylcholin hervorgerufene Bronchospasmen nach der Arbeitsweise von Konzett in J. Lulling, P. Lievens, F. El Sayed und J. Prignot, Arzneimittel-Forschung, 18, 955 (1968) bestimmt.
In der folgenden Tabelle 20 ist die bronchodilatorische Wirsamkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen gegen eines oder mehr von drei spasmogenen Mitteln als ED50 ausgedrückt, die aus den Ergebnissen ermittelt worden ist, die mit drei logarithmischen cumulativen intravenösen Dosen erhalten werden. Bei dieser Prüfung führen die erfindungsgemäßen Verbindungen zu einer länger anhaltenden Wirkung als natürliches 1-PGE, oder l-PGE-.
r» η ο ο /. η / Λ Q Oft
Tabelle Bronchodilatorische Wirksamkeit (Konzett-Prüfung)
Verbindung
ED50, mg/kg spasmogenes Mittel
5-Hydroxytryptamin Histamin Acetylcholin
9-Oxo-llet , lö-dihydroxy-lö-cyclopropyl-S-cis-13-trans-prostadiensäure
9-0xo-llo£ , lö-13-trans-prostadiensäure
9-Oxo-ll oC , l6-dihydroxy-l6-vinyl-3-thia■ 13-trans-prostensäure
9-Oxo-lloC,lö-dihydroxy-lö-cyclopropyl-3-thia-13~trans-prostadiensäure 0,0127
0,0522
0,182
0,000252
0,000^58
0,00116
0,00874
0,0279
1,4
0,0219
0,0927
0,000162 0,000360 0,000865
0,0125
1,7
0,0547
0,000780 0,00215
0,012 0,043 0,090
73,2

Claims (65)

-yA- Patentansprüche 28133A2
1. Als weitere Ausgestaltung des Gegenstands der DE-PS 31 868 Verbindungen der allgemeinen Formel
Z-C-OR
C13-C14-<
worin bedeuten:
eine Gruppe der Formel
öder
Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Alkylguppen mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
809840/0988
R Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Trialkylsilyloxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den einzelnen Alkylgruppen oder eine Tetrahydropyran-2-yloxy-gruppe,
Y eine zweiwertige Gruppe der Formel
Il .
oder
worin R. Wasserstoff oder eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X eine zweiwertige Gruppe der Formel
HD'' Vl oder
^CH
worin Rj- eine Vinyl- oder Cyclopropy!gruppe bedeutet,
eine zweiwertige Gruppe der Formel
eis — (CH-)g—/ —CH2~CH=CH-(CH2)_/
- (CH2)n-S-CH2- oder -
worin η für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht,
809840/0988
wobei W eine Gruppe R_, die Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe sein kann, aufweist, wenn Z die Gruppe -(CH3) -S-CH3-bedeutet,
wobei R- eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH2) SCH2- und R3 eine Hydroxylgruppe bedeutet, und
wobei R? eine Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wenn W eine Gruppe R, nicht enthält,
die Gruppe ~C-\2~C1A~ eine trans-Vinylen- oder Ethylengruppe,
die racemischen Mischungen oder die Spiegelbildisomeren dieser Verbindungen sowie die pharmakologisch annehmbaren kationischen Salze derjenigen Verbindungen, in deren Formel R1 für Wasserstoff steht.
2. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel
worin bedeuten:
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstof fatomen,
9840/0988
R eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Alkylgruppen mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
X eine zweiwertige Gruppe der Formel
/' V^ oder . /
HO' %Rc R5
worin R5 eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet,
Z eine zweiwertige Gruppe der Formel
- (CH2)6-, -CH2-CH=CH-(CH2)n, -(CH2)n-SCH2- oder -(CH2Jn-O-CH2-, worin η für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht,
wobei R-, Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH3) -S-CH2- ist,
und wobei R„ eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH2) -S-CH2- und R- eine Hydroxylgruppe ist,
809840/0988
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
worin R3 1 Wasserstoff, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen geschützten Sauerstoff, wie die Trialkylsiloxy- oder Tetrahydropyran-2-yloxygruppe bedeutet, wobei R-.1 Wasserstoff oder einen geschützten Sauerstoff bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH2) -S-CH2- ist, und R1' eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Trialkylsilyl- oder Tetrahydropyran-2-ylgruppe bedeutet und Z die oben angegebene Bedeutung
hat, mit einer Verbindung der Formel
Bu3P-Cu-(CH2)-R9
I >
MgBrI
Rc 0-P
5X/
worin Rg die Gruppe -CH2-C-R2 und Bu3, eine tertiäre Butylgruppe bedeuten und R2 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird, wobei R3 eine Hydroxylgruppe, R2 eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und P eine Schutzgruppe, wie eine Trimethylsilylgruppe, bedeuten, wenn Z die Gruppe -(CH3) -S-CH2- und R3 eine Hydroxylgruppe ist, und daß anschließend Schutzgruppen entfernt werden und eine optische Spaltung durchgeführt wird.
809840 /0988
- 13« -
3. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel
*3
worin bedeuten:
R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
R« eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R.J Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
X ■■:':· . ' eine zweiwertige Gruppe der Formel
,' ^ . oder /▼
hc/ \ R5 OH
worin R1- eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, und
809840/0988
eine zweiwertige Gruppe der Formel
2J6-, -CH2-CH=CH-(CH2)n-, -(CH2)n-S-CH2~ oder - (CH2Jn-O-CH3-, worin η für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht,
wobei R- Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH9) -S-CH9- ist,
und wobei R9 eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH2) -S-CH9- und R3 eine Hydroxylgruppe ist,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
worin R ' Wasserstoff, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine geschützte Sauerstoffgruppe, wie Trialkylsilyloxy- oder Tetrahydropyran-2-yloxy bedeutet, wobei R ' Wasserstoff oder eine geschützte Sauerstoffgruppe bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH2)n-S-CH2- ist, R1' eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe, wie Trialkylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl bedeutet und Z die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
809840/0988
C3H7CrC-Cu-C=C
RC
LiCu
Li"1
oder
Li+ ,
worin bedeuten:
Rg die Gruppe -CH3-C-R2, worin R2 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird, wobei R3 eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und P eine Schutzgruppe, wie Trimethylsilyl bedeuten, wenn Z die Gruppe -(CH0) -S-CH-- und R-1 eine geschützte Sauerstoffgruppe sind, und daß anschließend die Schutzgruppen entfernt werden und eine optische Spaltung durchgeführt wird.
809840/0988
4. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel
oder
CH2-GH2-CH2-X-R
worin bedeuten:
Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
809640/0988
- Λ/2 - —..
X eine zweiwertige Gruppe der Formel
-C
/ ^. Oder
HO TRr R
worin R1- eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet,
Z eine zweiwertige Gruppe der Formel
eis - (CH2J6-, -CH2-CH=CH-(CH2)n-,
-(CH.,) -S-CH9- oder -(CH9) -0-CH9-, worin η für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht,
wobei R3 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH2Jn-S-CH3- ist,
und wobei R„ eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH9) -S-CH9- und R, eine Hydroxylgruppe ist,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
8098Α0/09Θ8
worin R3 1 Wasserstoff, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen geschützten Sauerstoff, wie die Trialkylsiloxy- oder Tetrahydropyran-2-yloxygruppe bedeutet, wobei R3 1 Wasserstoff oder eine geschützte Sauerstoffgruppe bedeutet, wenn Z
die Gruppe -(CH3) -S-CH2- ist, und R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe, wie Trialkylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl, bedeutet und Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel
Bu3P-Cu-(CH2)2-R9 ;
MgBrI
worxn Rg die Gruppe -CH3-C-R2 und Bu^ eine tertiäre Butylgruppe bedeuten und R2 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei R„ eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH0) -S-CH9- und R ' eine Schutzgruppe ist, und P eine Schutzgruppe wie Trimethylsilyl bedeutet, umgesetzt wird, anschließend die Schutzgruppen entfernt werden und eine optische Spaltung zu einer Verbindung der Formel
worin R1, R3, R3, X und Z die oben angegebenen Bedeutungen
haben, durchgeführt und dann durch Behandlung mit einem Carbony!reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid zu einer Verbindung der Formel
809840/0988
OH
Z-C-OR1
CH2-CH2-CH2-X-R2
0
,Z-C-OR1
worin R1, R~, R-., X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder durch Behandlung mit einem stereoselektiven Reduktionsmittel, wie Lithiumperhydro-9b-borphenylylhydrid oder Lithium-tris-(I-butyl)-borhydrid zu einer Verbindung der Formel
-^ . Z-C-OR1
CH2-CH2-CH2-X-R2
worin R1, R2, R3, X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert wird.
5. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel
oder
CH2-X-R2
8098A0/0988
- 1
worin bedeuten:
R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
R- eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R3 Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
X eine zweiwertige Gruppe der Formel
V oder
worin Rn. eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet,
Z eine zweiwertige Gruppe der Formel
eis
-(CH0),.-, -CH0-CH=CH-(CH,) -,
-(CH0J-S-CH,- oder - (CH0) -0-CH0-, worin η für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht,
wobei R3 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH2Jn-S-CH2- ist,
ο η ο R /, η / η A P B
und wobei R~ eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH0) -S-CH9- und R., eine Hydroxylgruppe ist,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
worin bedeuten:
R3 1 Wasserstoff, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine geschützte Sauerstoffgruppe, wie Trialkylsilyloxy oder Tetrahydropyran-2-yloxy, wobei R-,' Wasserstoff oder eine geschützte Sauerstoffgruppe bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH2) -S-CH2- ist,
R1' eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe, wie Trialkylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl und
Z die oben angegebenen Bedeutungen hat,
mit einer Verbindung der Formel
Λ Λ η ft '
. /IS-
LiH
oder
Li
HO-P
worin Rg die Gruppe -CH3-C-R2 bedeutet, worin R_ und R1. die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei R^ eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wenn Z die Gruppe -(CH2) -S-CH2- und R3' ein geschlitzter Sauerstoff ist, und P eine Schutzgruppe wie die Trxmethylsxlylgruppe bedeutet, umgesetzt wird, worauf die Schutzgruppen entfernt werden und eine optische Spaltung zu einer Verbindung der Formel
CH2-X-R2 ;
worin R1, R3/ R3, X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, durchgeführt und anschließend mit einem Carbonylreduktionsmittel, wie Natriumborhydrid unter Bildung von Ver bindungen der Formel
840/0988
0P Q
y Z-C-OR1
oder
C=C
,Z-C-OR,
C-C
CH2-X-R2
worin R1, R?, R-., X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem stereoselektiven Reduktionsmittel, wie Lithium-perhydro-9b-boraphenylylhydrid oder Lithiumtris-(I-butyl)-borhydrid unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R1, R2, R-., X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, behandelt wird.
6. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel
CH2-CH2-CH2-X-R2 ;
809840/0988
worin bedeuten:
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
R0 eine Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, X eine zweiwertige Gruppe der Formel
,'' ^ oder HO VR5
worin R5 eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet,
Z eine zweiwertige Gruppe der Formel
-(CH0),-, -CH0-CH=CH-(CH0) - oder -(CH0J-O-CH0-, worin η für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht,
dadurch gekennzeichnet, daß ein Verbindung der Formel
ji ,2-C-OR1'
worin R_' eine Trialkylsilyloxy- oder Tetrahydropyran-2-yloxygruppe und R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine geschützte Sauerstoffgruppe, wie eine Trialkylsilyl- oder Tetrahydropyran-2-ylgruppe bedeuten,
mit einer Verbindung der Formel
Bu3P-Cu-(CH2)2-R9
MgBrI
worin R~ die Gruppe -CH3-C-R,, und Bu_ eine tertiäre Butylgruppe und P eine Schutzgruppe, wie die Trxmethylsilylgruppe, bedeuten und R3 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt, anschließend hydrolysiert und eine optische Spaltung zu einer Verbindung der Formel
H2-CH2-CH2-X-R2
worin R1, R„, X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, durchgeführt wird, wonach mit einem Carbonylreduktionsmittel, wie Natriumborhydrid unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R., R3, X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, und dann mit einem Oxydationsmittel, wie Jones-Reagens oder Pyridiniumchlorchromat, behandelt wird.
7. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel
Ii
Z-C-OR1
,C=C
xCH2-X-R2
worin bedeuten:
R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 1.2 Kohlenstoffatomen,
R_ eine Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, X eine zweiwertige Gruppe der Formel
ho' ^r5 R5' ^oh
oder /
worin R,- eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet,
Z eine zweiwertige Gruppe der Formel
eis
-(CH9)^-, -CH9-CH=CH-(CH9) - oder -(CH9) -0-CH9-ZDZ zn zn
worin η für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
809840/0988
worin bedeuten:
eine Trialkylsilyloxy- oder Tetrahydropyran-2-yloxygruppe,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Sauerstoffschutzgruppe, wie Trialkylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl,
mit einer Verbindung der Formel LiCu
LiJ
oder
Γ.-Ι
Cu -C=
Rr
R1. O-P
worin Rq dxe Gruppe -CH_-C-R? bedeutet, worin wiederum R- und Rj. die oben angegebenen Bedeutungen haben und P eine Schutzgruppe, wie die Trimethylsilylgruppe bedeutet, umgesetzt wird, worauf die Schutzgruppen entfernt werden und eine optische Spaltung zu einer Verbindung der Formel
809840/0988
worin R1, R-, X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und Ro eine Hydroxylgruppe bedeutet, durchgeführt wird und daß anschließend mit einem Carbonylreduktionsmittel, wie Natriumborhydrid unter Bildung einer Verbindung der Formel
/C=C
/ XHo-X-R:
worin R1, R„, X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, und danach mit einem Oxidationsmittel, wie Jones-Reagens oder Pyridiniumchlorchromat behandelt wird.
8. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel
Z-C-R1
worin bedeuten:
809840/0988
281 33A2
W eine Gruppe der Formel
*3'
oder
R1 eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R3 Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Alkanoyloxygruppe
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Υ eine zweiwertige Gruppe der Formel
HO. H
OH
X eine zweiwertige Gruppe der Formel
C - C
/ ^^ oder /
ho/ \ /
*% R5
281334;
worin R5 eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet,
Z eine zweiwertige Gruppe der Formel
eis -(CH2J6-, -CH2-CH=CH-(CH2Jn-,
-(CH9) -S-CH9- oder (CH9) -0-CH9,
£· XX £" £* XX Ji*
worin η für eine ganza Zahl von 3 bis 5 steht,
die Gruppe
C1^-C14 eine trans-Vinylen- oder Ethylengruppe,
wobei W als Gruppe R-, Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe enthalten muß, wenn Z die Gruppe -(CH9) -S-CH9- bedeutet,
£* XX £a
R9 eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, wenn Z die Gruppe -(CH9) -S-CH9- und R~ eine Hydroxylgruppe bedeutet, und R9 eine Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, wenn W eine Gruppe R-. nicht enthält,
und ihrer racemischen Gemische und Spiegelbildformen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
worin bedeuten:
809840/0988
Wasserstoff, eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine geschützte Sauerstoffgruppe, wie Trialkylsilyloxy oder Tetrahydropyran-2-yloxy, wobei R3 1 Wasserstoff oder geschützter Sauerstoff ist, wenn Z die Gruppe -(CH9) -S-CH9- bedeutet,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe, wie Trialkylsilyl oder Tetrahydropyran-2-yl und
mit
die oben angegebenen Bedeutungen hat,
(a) einer Verbindung der Formel
oder
worm R exne Gruppe der Formel -CH2-C-R9 bedeutet, worin R9 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und P eine Schutzgruppe, wie Trimethylsilyl ist, wobei R9 eine Alkylgruppe mit bis 7 Kohlenstoffatomen ist, wenn Z die Gruppe -(CH9) -S-CH9- und R
geschützter Sauerstoff bedeuten, umgesetzt wird, die
8098A0/0988
- 1*7 -
Schutzgruppen entfernt werden und eine optische Spaltung zu einer Verbindung der Formel
-X-R,
worin X, Z, R1, R» und R_ die oben angegebenen Bedeutungen haben, durchgeführt wird,
(b) einer Verbindung der Formel
Bu3 -Cu-(CH2)2-R9 MgBrI
worin Rg die oben angegebene Bedeutung hat und Bu3 eine tertiäre Butylgruppe ist, zu einer Verbindung der Formel
worin R1, R9, R_ , X und Z die oben angegebenen Bedeutngen haben, umgesetzt wird, worauf
809840/0988
• 3(o.
(c) die Produkte der Stufen (a) und (b), in deren Formel Z die Gruppe -(CH0),.-, CH0-CH=CH-(CH0) - oder -(CH0) -0-CH0-, R0 eine Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und R3 eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit verdünnter Säure oder Base zu einer Verbindung der Formel
0 0
I!
worin Z, CZ-haben, oder
und R„ die oben angegebenen Bedeutungen
(d) die Produkte der Stufen (a) und (b) mit einem Carbonyl reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, zu Verbindungen der Formel
OH
oder
IH
/· Z-C-OR1
worin R.., R„, R,, X, Z, C.--C... die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem stereoselektiven Reduktionsmittel, wie Perhydro-9b-boraphenalylhydrid oder Lithium-tris(I-butyl)-borhydrid zu einer Verbindung der Formel
809840/0988
worin Z, R1, R„, R_, X, Z und C.--C,.. die oben angegebenen Bedeutungen haben,
behandelt werden, woran sich eine Behandlung der 9alpha-Hydroxyverbindungen mit einem Oxidationsmittel, wie Jones-Reagens oder Pyridiniumchlorchromat, zu einer Verbindung der Formel
V-^4N. ,I -C-OR^ Λ ^tCno-C,.-
worin Z, R1, R», R_, X und Bedeutungen haben,
die oben angegebenen
anschließen kann.
9. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel
C13-C14~X~R2 ;
worin bedeuten:
8098A0/0988
R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
R„ eine Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, X eine zweiwertige Gruppe der Formel
» τ> nn
worin R5 eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet,
Z ■ eine zweiwertige Gruppe der Formel
eis
-(CH2J6-, -CH2-CH=CH-(CH2Jn- oder -(CH2Jn-O-CH2,
worin η für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht,
die Gruppe
C13-C14 eine trans-Vinylen- oder Ethylengruppe,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
0 Jj
Z-C-ORi
R3'
809840/0 988
worin bedeuten:
eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine geschützte Sauerstoff gruppe, wie Trialkylsilyl-^ oxy oder Tetrahydropyrane-2-yloxy,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
oder eine Schutzgruppe, wie Trialkylsilyl oder
Tetrahydropyran-2-yl und
die oben angegebenen Bedeutungen hat,
(a) einer Verbindung der Formel
C,H C=C-Uu-
LiCu-
N^
Li+
c«c
oder
0P
worin Rg eine Gruppe der Formel -CH2-C-R2 bedeutet, worin R2
und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und P eine Schutzgruppe, wie Trimethylsilyl ist, zu einer Verbindung der Formel
*3'
worin R1 1/ R^', Rq und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird, anschließend die Schutzgruppen entfernt werden, dehydratisiert und eine optische Spaltung zu einer Verbindung der Formel
^Z-O-OR1
/H ; ^=C-X-R2
worin R„, X, Z und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,' durchgeführt wird, oder
(b) einer Verbindung der Formel
BÜ3 - Cu - (CH2J2 - R9 > MgBrI
worin R- die oben angegebene Beedeutung hat und Bu-. eine tertiäre Buty!gruppe ist, zu einer Verbindung der Formel
Z-C-OR^
CH2-CH2-R9
worin R1 1/ R,1; Rq und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird, worauf die Schutzgruppen entfernt werden, dehydratisiert und eine optische Spaltung zu einer Verbindung der Formel
- ysi -■ ΙΑ-
CH2-CH2-CH2-X-R2
worin Z, R1, X und R„ die oben angegebenen Bedeutungen haben, durchgeführt wird.
10. Verbindung der Formel
trans
rans /
CH2 - C
- R
Cu
Li+
worin R2 eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R1. eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe, Rß Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, wie Trialkylsilyl, und T Thiophenoxid, substituiertes Thiophenoxid, eine Alkin- oder die gleiche Viny!gruppe bedeuten.
8"0 9840/0988
11. Verbindung der Formel
Rr
^5
worin R„ eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppe mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R1- eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe, R, Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, wie Trialkylsilyl, und W1 Iod oder eine Tri-n-butylstanny!gruppe oder Lithium bedeuten.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
I H
>■< r
H CH2 - C-
R2
dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der Formel
0 H - C - R2 ,
worin R? eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, bedeutet,
809840/0988
- yd -
mit einer Verbindung der Formel H-C=C-CH2MgX, worin X Halogen bedeutet, zu einer Verbindung der Formel
OH
H-C=C- CH2 - CH -
umgesetzt wird und
b) die Hydroxylgruppe dieser Verbindung geschützt wird, zum Beispiel durch ihre Überführung in ihren Trimethylsilylether, anschließend
c) diese geschützte Verbindung in Lösung mit Disiamylboran und dann mit wasserfreiem Trimethylamin behandelt wird und
d) diese Lösung der geschützten Verbindung, von Disiamylboran und wasserfreiem Trimethylaminoxid mit einer basischen Iodlösung zu einer Verbindung der Formel
\ / OP
C = C
H XH2
worin P eine Schutzgruppe, wie Trimethylsxlyl, bedeutet, vermischt wird, anschließend
e) die Schutzgruppe entfernt wird und zu einer Verbindung der Formel
rt η η r> ι r\ /ΠΛΟΟ
I H
\ y
CH2-C-R2,
worin R„ die oben angegebene Bedeutung hat, oxidiert wird,
f) diese Verbindung mit einem Grignard-Reagens der Formel R5MgX, worin R- eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe und X Halogen bedeutet, behandelt wird, anschließend
g) eine Schutzgruppe, wie Trxmethylsilyl, unter Bildung einer Verbindung der Formel
I H V . / 0-P
H' CH2-C-R5 ;
worin R0, R- und P die oben angegebenen Bedeutungen haben, eingeführt wird.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
Bu3Sn
0-P
i.
781 3 3
worin R2 eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R5 eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe und P eine Schutzgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Carbonsäure der Formel R5COOH oder R2COOH, worin R2 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Organolithiumverbindung der Formel R9Li oder R1-Li, worin R9 und Rj. die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter BiI-dung einer Verbindung der Formel
R„ - C - Rc Z ο
behandelt,
b) mit einer Verbindung der Formel H-C=C- CH„MgX, worin X Halogen bedeutet, zu einer Verbindung der Formel
OH R5 H-C=C- CH2 -
R2
umgesetzt und dann
f c) die Hydroxylgruppe geschützt wird, zum Beispiel durch
Umsetzung des Produkts von Stufe b) mit Chlortrimethylsilan und anschließende Behandlung mit Tri-n-butylstannylhydrid in Gegenwart von Azobisisobutylnitril.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
S - Cu - C = c
809840/0 988
• OV)
worin R2 eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und R5 eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
.H
0-P
;H2 - C. ~ R5 oder R2
BUoSn H
X /
= σ o-p \ I
CH2 - C - R5 R2
worin R2 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und P eine Schutzgruppe, wie Trimethylsilyl, bedeutet, mit einem Alkyllithium, wie η-Butyllithium oder t-Butyllithium zu einer Verbindung der Formel
Li H
R2
worin R2 und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben und P eine Schutzgruppe, wie Trimethylsilyl, bedeutet, und anschließend mit Cuprothiophenoxid und Kupfer(I)-iodid-Tributylphosphonium-Komplex umgesetzt wird.
8098A0/D988
- 16-9 -
- 21-
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
0-P CH - C - R,
Li+
worin T eine Alkingruppe, R~ eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und R5 eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
0-P C -
I.
R-,
Bu-jSn
oder
H C=C OSi(CH3)3
CH2-C-Rc I R2
worin die einzelnen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben und P eine Schutzgruppe bedeutet, mit n-Butyllithium oder t-Butyllithium zu einer Verbindung der Formel
Li
o-,
- «5
umgesetzt und anschließend mit Kupfer(I)-1-alkin, wie Kupfer(I)-1-pentin, behandelt wird.
809840/0988
28 133A2
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
LiCu
worin R„ eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und R1- eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
V/
0-P
γ/ CH2 - C - R5 oder
R2
Bu3Sn H
NC _ ς/ 0-P
„/ \h2 - i -
R2
worin R^ und R- die oben angegebenen Bedeutungen haben und P eine Schutzgruppe, wie die Trimethylsilylgruppe, bedeutet, mit n-Butyllithium oder t-Butyllithium zu einer Verbindung der Formel
Li H
H CH-C-R
2 ι 5
R2
809840/0988
worin R3, R5 und P die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt und anschließend mit Kupfer(I)iodid-Tributylphosphin-Komplex behandelt wird.
17. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in ihrer Formel W die Gruppe
bedeutet, worin Y für
Il
steht und R^ die oben angegebene Bedeutung hat,
18. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in ihrer Formel W die Gruppe
Rj bedeutet, worin Y für
-r/ oder -^ ,
A /c\
steht und R3 und R. die früher angegebenen Bedeutungen haben.
809840/0988
19. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in ihrer Formel W die Gruppe
bedeutet.
20. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in ihrer Formel W die Gruppe
Ii
bedeutet.
21. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in ihrer Formel W die Gruppe
9H ι
bedeutet.
22. Als Verbindung nach Anspruch 1 9-0xo-11alpha,16-dihydroxy-1ö-cyclopropyl-B-cis-i3-trans-prostadiensäure.
8 0 9 8 U0/09 8
23. Als Verbindung nach Anspruch 1 9-0xo-1lalpha,16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans-prostadiensäure.
24. Als Verbindung nach Anspruch 1 9-0xo-1lalpha,16-dihydroxy-16-vinyl-3-thia-13-trans-prostensäure.
25. Als Verbindung nach Anspruch 1 9-0xo-1lalpha,16-dihydroxy-1ö-cyclopropyl-S-thia-i3-trans-prostadiensäure.
26. Optisch aktive Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel
sZ-C-O-R1
worin bedeuten:
R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
Rp eine Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
R-, eine Hydroxylgruppe, Y ' eine zweiwertige Gruppe der Formel
Il
onno/n
- 1/4 -
X eine zweiwertige Gruppe der Formel
/c<v a ■■ y
' ^V, oder _
worin R1. eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet,
Z eine zweiwertige Gruppe der Formel
eis
-CH2-CH=CH-(CH2) -,
worin η für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht, und
die Gruppe
C1^-C14- eine trans-Vinylengruppe,
eine racemische Mischung oder die Spiegelbildisomeren dieser Verbindungen sowie die pharmakologisch annehmbaren kationischen Salze derjenigen Verbindungen, in deren Formel R1 für Wasserstoff steht.
27. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das danach erhaltene Produkt mit einer Alkyllithiumverbindung, wie t-Butyl-lithium oder n-Butyllithium, zu einer Verbindung der Formel
i ,H
JC=C
^H2-C-
0-P R,
worin R2, R5 und P die früher angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird.
*nr»r>/n/AQDO
28. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das danach erhaltene Produkt mit einer Alkyllithiumverbindung, wie n-Butyllithium, zu einer Verbindung der Formel
H CH9-C-Rn 2 j 5
^2
worin R„, R1. und P die früher angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird.
29. Als Verbindung nach Anspruch 1 9-0xo-11alpha,16-dihydroxy-16-vinyl-13-trans-prostensäure.
30. Als Verbindung nach Anspruch 1 Methyl-9-oxo-1 "lalpha, 1 6-dihydroxy-1ö-vinyl-IS-trans-prostenoat.
31. Als Verbindung nach Anspruch 1 Ethyl-9-oxo-1lalpha,16-dihydroxy-16-vinyl-13-trans-prostenoat.
32. Als Verbindung nach Anspruch 26 9-0xo-1lalpha,16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans-prostadiensäure.
33. Als Verbindung nach Anspruch 26 Methyl-9-oxo-1lalpha,16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans-prostadienoat.
8098A0/098B
34. Als Verbindung nach Anspruch 26 Ethyl-9-oxo-1lalpha,16-dihydroxy-1e-vinyl-S-cis-13-trans-prostadienoat.
35. Als Verbindung nach Anspruch 1 9-0xo-11alpha-16-dihydroxy-16-vinyl-2O-ethy1-13-trans-prostensäure.
36. Als Verbindung nach Anspruch 26 9-0xo-1lalpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20-ethyl-5-cis-13-trans-prostadiensäure.
37. Als Verbindung nach Anspruch 1 9alpha,1lalpha,16-Trihydroxy-16-vinyl-13-trans-prostensäure.
38. Als Verbindung nach Anspruch 1 9alpha,1lalpha-16-Trihydroxy-ie-vinyl-S-cis-IS-trans-prostadiensäure.
39. Als Verbindung nach Anspruch 1 9alpha,1lalpha-16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-13-trans-prostensäure.
40. Als Verbindung nach Anspruch 1 9alpha,1lalpha-16-Trihydroxy-1e-cyclopropyl-S-cis-13-trans-prostadiensäure.
41. Als Verbindung nach Anspruch 1 9-0xo-11alpha-16-dihydroxy-16-cyclopropyl-13-trans-prostensäure.
42. Als Verbindung nach Anspruch 1 9-0xo-16-hydroxy-16-vinyl-10,13-trans-prostadiensäure.
8098A0/098S
43. Als Verbindung nach Anspruch 1 9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-5-cis-IO,13-trans-prostatriensäure.
44. Als Verbindung nach Anspruch 1 11-0xo-9alpha,16-dihydroxy-1ö-cyclopropyl-S-cis-i3-trans-prostadiensäure.
45. Als Verbindung nach Anspruch 26 9-0xo-11alpha-dihydroxy-16-vinyl-20-nor-5-cis-13-trans-prostadiensäure.
46. Als Verbindung nach Anspruch 26 9-0xo-11alpha,16-dihydroxy-16-vinyl-20-methyl-5-cis-13-trans-prostadiensäure.
47. Als Verbindung nach Anspruch 26 9-0xo~11 alpha,16-dihydroxy-16-vinyl-2O-ethyl-5-cis-13-trans-prostadiensäure.
48. Als Verbindung nach Anspruch 26 9-0xo-11alpha r 16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20-ethyl-13-trans-prostensäure.
49. Optisch aktive Verbindungen der Formel
/(CH2) J1-SCH2-C-OR1
/ ^C=C-CHo-X-R9 HO. ' ^
worin
Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
onoo/. n/ftQSft
R- eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
Y eine zweiwertige Gruppe der Formel
HO,
0 · HA /OH
Λ A oder /\
X eine zweiwertige Gruppe der Formel
η η
m X5 oder ' R5" oh
(R- = Vinyl oder Cyclopropyl) und η eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeuten,
und die pharmakologxsch annehmbaren Kationensalze der Verbindungen, in deren Formel R1 Wasserstoff bedeutet.
50. Verbindungen nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß in ihrer Formel
Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Ml·
R„ eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
X eine zweiwertige Gruppe der Formel
~>C
>C\ oder ,'^
OH Rc; R£ 0H
worin R5 eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe darstellt, und
η eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeuten,
und die pharmakologisch annehmbaren Kationensalze der Verbindungen, in deren Formel R1 Wasserstoff bedeutet.
51. Verbindungen nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß in ihrer Formel
^y(CH2 Jn-SCH2-C-OR1
3C-CH-X-H
eine zweiwertige Gruppe der Formel
1 ' " · OH
Λ '' oder
• C
8098A0/0988
£13342
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen,
R eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
X eine zweiwertige Gruppe der Formel
c . —C ς-
."' \ oder s' \ ; OH R5 R5 0H
worin R1- eine Vinyl- oder Cyc lopropy Igr uppe darstellt, und
η eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeuten,
und die pharmakologisch annehmbaren kationischen Salze derjenigen Verbindungen, in deren Formel R1 für Wasserstoff steht.
52. Verbindungen nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß in ihrer Formel Y die Gruppe
c/
bedeutet.
53. Als Verbindung nach Anspruch 50 11 alpha,16-Dihydroxy-16-vinyl-20-methyl-9-oxo-3-thia-13-trans-prostensäure.
54. Als Verbindung nach Anspruch 5O 11alpha,16-Dihydroxy-16-vinyl-9-oxo-20-ethyl-3-thia-13-trans-prostensäure.
r\ r\ r» Λ / Λ /AflOO
55. Als Verbindung nach Anspruch 50 Methyl-11alpha,16-dihydroxy-1ö-vinyl-g-oxo-S-thia-13-trans-prostenoat.
56. Als Verbindung nach Anspruch 50 11 alpha,16-Dihydroxy-16-cyclopropyl-9-oxo-20-methyl-3-thia-13-trans-prostensäure.
57. Als Verbindung nach Anspruch 50 11 alpha,16-Dihydroxy-16-cyclopropyl-9-oxo-20~ethyl-3-thia-13-trans-prostensäure.
58. Als Verbindung nach Anspruch 52 9alpha,11alpha,16-Trihydroxy-16-vinyl-3-thia-13-trans-prostensäure.
59. Als Verbindung nach Anspruch 52 9alpha,11alpha,16-Trihydroxy-16-vinyl-2O-ethyl-3-thia-13-trans-prostensäure.
60. Als Verbindung nach Anspruch 52 Methyl-9alpha,11alpha,16-trihydroxy-16-vinyl-3-thia-13-trans-prostenoat.
61. Als Verbindung nach Anspruch 52 9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-3-thia-13-trans-prostensäure.
62. Als Verbindung nach Anspruch 52 9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-20-ethyl-3-thia-13-trans-prostensäure.
63. Als Verbindung nach Anspruch 52 Methyl-9alpha,1lalpha,16-trihydroxy-16-cyclopropyl-3-thia-13-trans-prostenoat.
64. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
O X
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen,
R? eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
X eine zweiwertige Gruppe der Formel.
, \ oder ^'S
lic Ί& Ό
OH
worin R1- eine Vinyl- oder Cyclopropylgruppe darstellt, und
η eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß ein Cyclopentenon der Formel
O 0
(CH2)n-S-CH2C-OR£
183 -
5a-
worin P eine Schutzgruppe, wie eine Trialkylsilyloxy- oder Tetrahydropyran-2-yloxygruppe und R1.. eine Schutzgruppe, wie eine Trialkylsilyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
C3H C=C-Cu-C=C^
/
LiCu/
oder
-S-Cu-C=C
0-P
Li+ R5 und P die früher
worin Rg die Gruppe -CH3-C-R2, in der R angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird und dann die Schutzgruppen entfernt werden und eine optische Spaltung durch geführt wird.
65. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, daß außerdem das danach erhaltene Produkt mit einem Carbonylreduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, zu einer Verbindung der Formel
809840/0988
HO \
HO*
~CH^—X—1\«2
oder
HO
^CH2Jn-SCH2-C-OR
worin n, R1 und R2 die früher angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem stereoselektiven Reduktionsmittel, wie Lithiumperhydro-9ß-boraphenalylhydrid oder Lithium-tris-(I-butyl)-borhydrid zu einer Verbindung der Formel
OH
HO
worin R1, R„, X und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, behandelt wird.
RO9840/0988
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