DE2837530A1 - 15-deoxy-16-hydroxy-16-substituierteprostansaeuren, derivate hiervon und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

15-deoxy-16-hydroxy-16-substituierteprostansaeuren, derivate hiervon und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2837530A1
DE2837530A1 DE19782837530 DE2837530A DE2837530A1 DE 2837530 A1 DE2837530 A1 DE 2837530A1 DE 19782837530 DE19782837530 DE 19782837530 DE 2837530 A DE2837530 A DE 2837530A DE 2837530 A1 DE2837530 A1 DE 2837530A1
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Sow-Mei Lai Chen
Jun Middleton Brawner Floyd
Charles Vincent Grudzinskas
Martin Joseph Weiss
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue 15-Deoxy-16-hydroxy-16-substituierte Prostansäuren und Derivate hiervon, die sich als Bronchodilatoren, als hypotensive Mittel und als Mittel zur Bekämpfung von übermäßig starker Magensekretion eignen. Die Erfindung betrifft ferner Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen umfassen alle optischen Antipoden, Racemate und Diastereomerengemische der im folgenden angegebenen allgemeinen Formel, deren absolute Konfiguration die der natürlichen Säugetierpro staglandine ist.
Die erfxndungsgemäßen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel und ihrem Spiegelbild
OR
W * X
09812/0750
- -fr-
worin bedeuten:
eine Gruppe der Formel
R Q .H H OR
Oäe-r
Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
eine Alkyl- oder Alkeny!methylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe oder eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trialkylsilyloxygruppe, eine Tetrahydropyran-2-yloxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Wasserstoff oder eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
909812/0750
T die zweiwertige Gruppe
HO"
worin Rg für eine Vinyl-, Cyclopropyl- oder 2- oder 1-Propenylgruppe steht,
die Gruppe
C10-C14 eine trans-Vinylen- oder Ethylengruppe und
Z die Gruppe
eis
-(CH0),-, -CH0-CH=CH-(CH0) r -(CH0) -S-CH0-Zo Z An Zn Z
oder (CH2Jn-O-CH2-,. worin η für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht.
Wenn R1 Wasserstoff bedeutet, gehören zu den erfindungsgemäßen Verbindungen auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Als pharmazeutisch unbedenkliche Salze der Verbindungen der obigen Formel, worin R1 Wasserstoff bedeutet, kommen solche mit pharmazeutisch unbedenklichen Metallkationen, Ammonium, Aminkationen und quaternären Ammoniumkationen in Betracht.
Bevorzugte Metallkationen leiten sich von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium oder Kalium, sowie von Erdalkalimetallen, wie Magnesium oder Calcium, ab, aber auch kationische Formen anderer Metalle, wie Aluminium, Zink und Eisen liegen im Rahmen der Erfindung.
909812/0760
Pharmakologisch annehmbare Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab, zum Beispiel von Mono-, Di- oder Trimethylamin, Ethylamin, Dibutylamin, Tr iisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Mono- oder Dibenzylamin, alpha- oder ß-Phenylethylamin, Ethylendiamin, Diethylentriamin, sowie von araliphatischen Aminen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und heterocyclischen Aminen, zum Beispiel Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und ihren Alkylderivaten, wie 1-Methylpiperidin, 4-Ethylmorpholin, 1-Isopropylpyrroüdin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin und 2-Methylpiperidin sowie von Aminen mit wasserlöslich machenden oder hydrophilen Gruppen, zum Beispiel Mono-, Di- oder Triethanolamin, Ethyldiethanolamin, N-Buty!ethanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-ethyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl~1-propanol, tris(Hydroxymethyl)-aminomethan, N-Pheny!ethanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)-diethanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin und Procain.
Beispiele für geeignete pharmakologisch annehmbare quaternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Benzyltrimethylammonium und Phenyltriethylammonium.
Zum Gegenstand der Erfindung gehört ferner ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen, von Racematen und Spiegelbildisomeren der Formel
H trans ^CH-, - X - R
909812/0760
worin bedeuten:
eine Gruppe der Formel
OH ι I
1 '
oder
Il ,
worin Y für eine zweiwertige Gruppe der Formel
H OH
oder
und R-. für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe stehen,
Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylgruppe Bait 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine zweiwertige Gruppe der Formel
oder
HO R
•JC_—
r0H
worin R- für eine 2-Propenyl-, cis-1-Propenyl- oder trans-1-Propenylgruppe steht,
90S812/07BO
eine zweiwertige Gruppe der Formel
eis
-(CE2) -, -CH2-C=C-(CH2) 3-,
(CH2)J-S-CH2-, oder-(CH2)4-0-OH2-,
H H
dadurch gekennzeichnet, daß ein Cyclopentenon der Formel
Z-C-
worin R1 1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe, wie die Trialkylsilyl- oder Tetrahydropyran-2-ylgruppe und R3 1 einen geschützten Sauerstoff, wie die Trialkylsilyloxy- oder Tetrahydropyrane-2-yloxygruppe bedeuten, mit einem Lithiocuprat der Formel
R,
trans CH - C - R2
Cu
Li
worin R5 und
die oben angegebenen Bedeutungen haben, R6 eine Schutzgruppe, wie die Trialkylsxlylgruppe, und T eine identische Vinylgruppe, eine Alkingruppe oder die Gruppe -S-CgH5 bedeuten, zu einer Verbindung der Formel
909812/07B0
J·
R^y "IC = C
trans\
H CH_ - ir ~ li-
2 >
R6O R5
worin R3', R.' , Z, R6 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird und dann die Schutzgruppen unter Bildung einer Verbindung der Ε-Reihe der Formel
o Il
Ji C
Ro
/ trans. N v H CH9 - X -
worin R1, R-., X und R„ die oben angegebenen Bedeutungen haben, entfernt werden.
Die obigen Verbindungen können zu Verbindungen der Formel
Ϊ ^J-OS1
H trans ^CH - X - R ,
worin Z, R1, X und R„ die oben angegebenen Bedeutungen haben, dehydratisiert werden.
909812/0750
Jf
Die Verbindungen der Ε-Reihe können auch mit stereoselektiven Reduktionsmitteln, wie Lithiumperhydro-SJb-boraphenalylhydrid oder Lithium-tris-(t—butyl)-borhydrid zu Verbindungen der Formel
„ transX
H CH2-X- R2
worin Z, R^, R3, X und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert werden.
Die Verbindungen der E-Rsihe können aber auch mit einem Carbonylreduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, zu einer auftrennbaren Mischung von Verbindungen der Formel
C - OR
H CH5-X-R2 H CH - X - R z 2 *·
/trans \ H CH - X -
worin Z, R1, R-/ R3 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert werden.
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Die Verbindungen vom F , . -Typ können mit einem Oxidationsmittel, wie Jones-Reagens oder Pyridiniumchlorchromat, zu Verbindungen der Formel
r H
I. L· — C — UK,
/ txans χ
H CH2 - X -
worin Z, R.., X und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oxidiert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedenen Wegen zu verschiedenen Zwecken verabreicht werden, zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, bukkal, sublingual und örtlich und in Form von sterilen Implantaten zur protrahierten Wirkung.
Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wäßrige isotone Lösungen bevorzugt. Für diesen Zweck ist es wegen der besseren Wasserlöslichkeit bevorzugt, daß R1 Wasserstoff oder ein pharmakologisch annehmbares Kation bedeutet. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder eines Esters in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Medien verwendet. Tabletten, Kapseln und flüssige Zubereitungen, wie Sirupe, Elixiere und einfache Lösungen, mit den üblichen pharmazeutischen Trägern werden zur oralen oder sublingualen Verabreichung verwendet. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden in an sich bekannter Weise Suppositorien eingesetzt. Für Gewebeimplantate werden sterile Tabletten oder Siliconkautschukkapseln oder andere Formen verwendet, die den Wirkstoff enthalten oder damit imprägniert sind. In manchen Fällen kann es vorteilaft sein, die erfindungsgemäßen
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Wirkstoffe als Clathratverbindungen mit Stoffen, wie alpha-Cyclodextrin, zu verabreichen.
Die Prostaglandine sind eine Gruppe nahe verwandter Verbindungen, die aus verschiedenen Tiergeweben erhalten worden sind und die glatte Muskulatur stimulieren, den arteriellen Blutdruck erniedrigen, als Antagonisten der epinephrininduzierten Mobilisierung freier Fettsäuren wirken und weitere pharmakologisch und autopharmakologisch interesssante Wirkungen bei Säugern haben; vergleiche Bergstom, et al., J. Biol. Chem., 238, 3555 (1963) und Horton, Experientia, 21, 113 (1965) und die darin angegebene Literatur. Alle sogenannten natürlichen Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure
Die Wasserstoffatome an Cg und C,„ sind in trans-Konfiguration angeordnet. Die natürlichen Prostaglandine entsprechen nur einem der möglichen optischen Isomeren. Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören alle möglichen optischen Isomeren und Racemate.
Die Konfiguration der Substituenten am Prostaglandxnmolekül wird als alpha-Konfiguration bezeichnet, wenn die Substituenten unter der Molekülebene liegen, was durch eine -Bindung
angezeigt wird. Die oberhalb der Molekülebene liegenden Substituenten werden durch eine 0m- -Bindung angezeigt und mit ß bezeichnet.
8 09812/0750
- 4-t -
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eine neuartige Arbeitsweise der 1,4-Konjugataddition hergestellt werden, wobei das geschützte Cyclopentenon (15) mit einem Lithxocupratreagens (13) umgesetzt wird, das wie im Reaktionsschema A verabschaulicht hergestellt werden, kann, worin R2* R3, R., R5, W und η die oben angegebenen Bedeutungen haben. R '■ bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Trialkylsilylgruppe oder eine Tetrahydropyran-2-y!gruppe und R^ ° Wassserstoff, eine Trialkylsilyloxy- oder Tetrahydropyran-2-yloxygruppe..
909812/0750
Reaktionsschema A
H-C-R.
(D
HC=C-CH MgX
T OH -CH-]
H-C=C-CH2-CH-R (2)
(3)
OSi(CH3) CH-CH-R
(4)
1) R5MgX
2) (CH3)3SiCl
R5COOH R2COOH
(5a)
R2Li -Lr
R5Li
(6) H-CSC-CH MgX
H-C=C-CH2-
(7)
1) (CH3)3SiCl
2) Bu3SnH
(Ba)
ι2~^Λ5 Bu.Sn
H"^ NlH2-C-R5
(8b}
t-BuLi (2 Equiv. Joder n-BuLi
If n-BuLi
Li,
909812/0750
(9)
Reaktionsschema A (Fortsatzung)
(CH3J3SiO R
(10)
-(CH3J3SiO Bu-P-Cu-CH CHnCH -C-R1.
-Ί I
MgBrI *2
(11)
(9)
C3H CaC-Cu-C=C OSi(CH3).
CHCR LiCu
H CH2-C-R2 I
Si (CH3)
(12)
V (13)
f~\
-S-Cu -C=C<
M IU OSi(CH3I3 (14)
Li
(11), (12), (13)oder(14)
(15)
RJ
„^Z-C-OR . (IS)
1 R.
CH OH
i?
/OSi(CH3).
(16a)
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Wie in Reaktionsschema A dargestellt, wird ein Aldehyd (1) mit Propargylmagnesi-uinhalogenid zum Homopropargylalkohol· (2) umgesetzt, der in üblicher Weise in seinen Trimethylsilylether übergeführt wird. Das silylierte Derivat wird dann mit Disiamylborat (in situ in Tetrahydrofuranlösung bei Eisbadtemperatur aus 2 Methyl-2-buten, Natriumborhydrid und Bortrifluoridetherat hergestellt) und anschließend mit wasserfreiem Trimethylaminoxid behandelt. Die erhaltene Lösung und eine Iodlösung in Tetrahydrofuran werden dann gleichzeitig zu wäßriger Natronlauge gegeben, wodurch das i-Iod-4-trimethylsilyloxy-trans-1-alken (3) erhalten wird.
Die Trimethylsilylschutzgruppe wird mit einer schwachen Säure entfernt, und der erhaltene Vinyliodidalkohol wird mit Pyridiniumchlorchromat zum 1-Iod-4-oxo-trans-1-alken (4) oxidiert, das mit einem Grignardreagens (R5MgX) in das i-Iod-4-hydroxy-trans-ialken übergeführt wird, das seinerseits in üblicher Weise zum Silylether (8a) silyliert wird.
Im Reaktionsschema ist außerdem eine noch stärker bevorzugte Methode zur Herstellung des Vinyllithiumzwischenprodukts (9) angegeben. Durch Behandlung der Carbonsäure (5 oder 5a) mit dem Organolithiumreagens (R2 11-*- °äer. ^ς^ϊ) wird das entsprechende Keton (6) erhalten, das mit Propargylmagnesiumhalogenid den Homopropargylalkohol (7) ergibt, der durch aufeinanderfolgende Behandlung mit Chlortrimethylsilan und Tri-n-butylstannylhydrid in Gegenwart von Azobisisobutyronitril in das trans-Vinylstannylderivat übergeführt wird. Die Umsetzung des Vinylstannylreagens (8b) mit n-Butyllithium bei -10 bis -78 0C führt zu dem Vinyllithiumreagens (9).
Die Umsetzung der Verbindung (8a) bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei -30 bis -78 0C in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Hexan, Ether oder Toluol, mit einem Alkyllithium, zum Beispiel n-Butyllithium oder t-Butyllithium (2 Äquivalente) ergibt das trans-1-Alkenyllithiumreagens (9). Im Fall des Vinylstannylderivats (8b) wird für die Erzeugung des Vinyllithiumreagens n-Butyllithium bevorzugt.
9 098 12/0750
Für die Herstellung des asymmetrischen Lithiocuprats (12) oder ähnlicher Verbindungen wird eine Lösung von 1 Moläquivalent Kupfer(I)-1-alkin, vorzugsweise KuPfBr(I)-I-PeHtLn, in wasserfreiem Tributylphosphin oder ΗΜΡΤΆ, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 5 Moläquivalenten in Ether zu 1 Moläquivalent der auf etwa -78 0C abgekühlten oben erwähnten Vinyllithiumlösung gegeben. Nach etwa 1 Stunde bei dieser Teitipratur wird 1 MoI-äuqivalent des Cyclopentenons (15) zugegeben. Nach mehreren Stunden bei -30 bis -7O aC wird das Reaktionsgemisch, mit wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt, und das geschützte Produkt (16) wird in üblicher Weise isoliert.
Die konjugierte 1,4-Addition kann aber auch mit dem asymmetrischen Lithiocuprat (14) aus Vinyllithium (9) und Cuprothiophenoxid bewirkt werden« Eine Lösung von Vinyllithium (9) in Ether von -78 0C wird mit einer äquimolaren Menge eines Reagens umgesetzt, das durch Vermischen von äquimolaren Mengen Cuprothiophenoxid und Kupfer(I)-iodidtributylphosphoniumkomplex in Ether bei einer Tempratur von 0 bis -78 0C hergestellt worden ist. Nach etwa 30 Minuten bei dieser Temperatur wird das Lithiocuprat (14) mit dem Cyclopentenon (15) umgesetzt, wie dies oben für die Konjugataddition mit 1-Alkinyllithiocuprat (12) beschrieben wurde.
Zur Herstellung des symmetrischen Lithiocuprats (13) wird 1 Moläquivalent Kupfer(I)-iodidtributylphosphinkomplex in wasserfreiem Ether bei -78 0C zu 2 Moläquivalenten der oben erwähnten Vinyliodid- (9) -lösung in Hexan von -78 0C gegeben. Nach etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur wird das Lithiocuprat (13) mit dem entsprechenden Cyclopentenon (15) umgesetzt, wie dies oben für die Konjugatadditon mit dem 1-Alkinyllithiocuprat (12) beschrieben worden ist.
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Konjugatadditionen mit Organokupferreagentien sind allgemein bekannt land beispielsweise von C. J. Sin, et al., J. Amer. Chem. Soc, 97, 865 (1975) beschrieben.
In Fällen, in denen R ' im Cyclopentenon (15) Trimethylsilyloxy bedeutet, wird die Konjugatadditon bei -78 bis -40 0C durchgeführt. Die Reaktion wird durch Zugabe einer etherischen Essigsäurelösung abgebrochen. Die Entfernung der Schutzgruppen wird dann, wie in der oben genannten Literaturstelle beschrieben, durchgeführt, wodurch das Produkt (16a) erhalten wird, worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R-." Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet.
Alle Anzeichen deuten darauf hin, daß die durch die Cupratreaktion eingeführte
t
-CH=CH-Funktion
in trans-Stellung zu der 11-Oxyfunktion steht. Diese Anzeichen führen auch zu dem Schluß, daß die beiden Seitenketten an Cg und C-2 lm Produkt (16) transständig zueinander sind. Bezüglich dieser Konfigurationsbeziehung besteht jedoch bei dem Produkt, wie es direkt aus dem Cupratverfahren anfällt, keine Sicherheit. Bei diesen Produkten können die Seitenketten in trans- oder cis-Beziehung vorliegen, oder es kann sich um Mischungen handeln, die sowohl die trans- als auch die cis-Isomeren enthalten. Dies wird bei der Nomenklatur der betreffenden Verbindung durch die Bezeichnung 8E kenntlich gemacht. Zur Sicherung einer trans-Beziehung in (16) können diese Produkte Bedingungen unterworfen werden, von denen aus der Literatur bekannt ist, daß sie das CXS-S-IsO-PGE1 zu einer Mischung äquilibrieren, die etwa 90 % des transProdukts enthält. Diese Bedingungen werden durch Behandung mit Kaliumacetat in wäßrigem Methanol bei Zimmertemperatur während etwa 96 Stunden erzielt.
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Die trxalkylsxlyloxysubstituierten Lxthiocupratreagentien (12) und ihre Iod- und Trialkylstannylvorläufer sind neue und wertvolle Verbindungen, die gleichfalls im Rahmen der Erfindung liegen. Sie entsprechen den allgemeinen Formeln (A) und (B)
^CH2-C'
^H 		/ 5
f
3
trans
-sr
(A)
■^c- trans ^CH2-C-R
Ctß
T		 H
Iod oder Tri-n-butylstannyl,
Wasserstoff oder Trialkylsilyl und
Thiophenoxid, substituiertes Thiophenoxid, eine Alkingruppe oder dieselbe Vinylgruppe bedeuten und
R_ und Rj.
die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die 13-Dihydroderivate können, wie in Reaktionsschema A gezeigt, durch Umsetzung von Cycloalkenonen der Formel (15) mit einem Grignard-Reagens wie (10) in üblicher Weise in Gegenwart
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eines Katalysators, zum Beispiel des Tributylphosphin-Cuproiodid-Komplexes, hergestellt werden. Die Trimethylsilyl- und anderen Schutzgruppen werden dann in üblicher Weise, wie oben beschrieben, entfernt.
Wenn die 11-Hydroxyderivate (R1 = Hydroxy) oder die 11-Alkoxyderivate entsprechend (17) mit verdünnter Säure oder verdünnter Base behandelt werden, ist es möglich, zu den entsprechenden Delta -Prostaglandxnderivaten (18) des Α-Typs zu gelangen, wie dies im Reaktionsschema B dargestellt ist. Bei einer bevorzugten Arbeitsweise wird in Tetrahydrofuran:Wasser (2:1) als Lösungsmittel mit 0,5 η HCl etwa 70 Stunden bei Zimmertemperatur oder in Methanol:Wasser (1:5) als Lösungsmittel mit 0,2m Kaliumcarbonat bei Zimmertemperatur während 16 Stunden gearbeitet. Unter sauren Bedingungen erleidet ein Tetrahydropyranyl- oder Trxalkylsilylester Hydrolyse.
Reaktionsschema B
C,,-C -R0 13 14 8
(17) (18)
Hierin haben R1, Z und C1-J-C14 die oben angegebenen Bedeutungen und R8 steht für die Gruppe
R-OH HO R-
-CH2-C-R2 oder-CH2-C-R2/
worin R_ und R- die oben angegebenen Bedeutungen haben.
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Die erfindungsgemäßen 11-Oxy-9-ketoderivate können, wie im Reaktionsschema C dargestellt, in die entsprechenden 9-Hydroxyderivate übergeführt werden. Wird dies mit Natriumborhydrid bewirkt, dann ist das Produkt eine Mischung aus 9alpha- und 9ß-Hydroxyderivat (19) und (20), wie dies im folgenden Reaktionsschema dargestellt ist, worin R., R^, Z und C1^-C1- die oben angegebenen Bedeutungen haben und R„ die Gruppe
-CB2-C-R2 oder
bedeutet, worin R- und R1- die oben angegebenen Bedeutungen haben -
Reaktionsschema C
-C-OR.
1C -C, -R
13 14 8
(19)
(20)
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Wird die Reaktion mit Lithium-perhydro-9b-boraphenalylhydrid /H. C. Brown und W. C. Dickasonf J.A.C.S., 92, 709 (1970^/ oder Lithium-tris(t-butyl)-borhydrid /H. C. Brown und S. Krishnamurthy, ibid., 94, 7159 (1972J_/ durchgeführt, dann besteht das Produkt wenigstens überwiegend aus dem 9alpha-Hydroxyderivat, worin die 9-Hydroxygruppe in cis-Stellung zu der Seitenkette an Cg und zu der gegebenenfalls vorhandenen 11-Oxyfunktion angeordnet ist. übereinkommensgemäß ist ein alpha-Substituent in 8-, 9-, 11- oder 12-Stellung hinter der Papierebene und ein ß-Substituent in diesen Stellungen vor der Papierebene angeordnet.
Dies wird üblicherweise durch eine -Bindung für einen
alpha-Substituenten, eine ^** -Bindung für einen ß-Substituenten und eine A^^ -Bindung für beide ausgedrückt.
Entsprechend dem Reaktionsschema D, worin Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z, R„ und C1^-C14 die oben angegebenen Bedeutungen haben, führt die Behandlung der PGFalpha-Analoga mit einem Oxidationsmittel, wie Jones-Reagens oder Pyridiniumchlorchromat, zu einer selektiven Oxidation der 11alpha-Hydroxylgruppe unter Bildung von Verbindungen der PGD-Struktur wie (22).
Reaktionsschema D
PH J
Z-C-OR,
HO C -C -Rn 13 14 8
(21) (22)
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283753(1 SO
Die erfindungsgemäßen Carbonsäuren lassen sich leicht in üblicher \--eise mit den entsprechenden Diazoalkanen in die verschiedenen erfindungsgemäßen Alkylester überführen. Die verschiedensten Herstellungsverfahren für die Diazoalkane sind allgemein bekannt, vergleiche beispielsweise C. D. Gutsche, Organic Reactions, VIII, 389 (1954). Manche der erfindungsgemäßen Ester können auch direkt durch Verwendung der entsprechenden Cyclopentenonester erhalten werden. Die verschiedenen Ester können auch durch die verschiedensten allgemein bekannten Arbeitsweisen hergestellt werden, beispielsweise über ein Säurechlorid (vorheriges Schützen der freien Alkoholgruppen mit entsprechenden Schutzgruppen, wie Trialkylsilyl oder Tetrahydropyranyl) oder gemischtes Anhydrid, die mit dem entsprechenden Alkohol umgesetzt werden. Gemischte Anhydride können durch Behandlung der Prostaglandinsäure in einem Lösungsmittel wie Dioxan bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 15 0C mit einem Moläquivalent eines Trialkylamins, vorzugsweise Triethylamin oder Tributylamin, und anschließend einem Moläquivalent Isobutylchlorcarbonat oder dergleichen erhalten werden. Das gemischte Anhydrid wird dann mit dem entsprechenden Alkohol in das Derivatprodukt übergeführt. (Eine Analogie hierzu findet sich in Prostaglandins, 4, 738, 1973).
Bei einer anderen Arbeitsweise wird die Prostaglandinsäure mit 1 Moläquivalent des Trialkylamins in einem Überschuß des Alkohols in einem wasserfreien Lösungsmitel, wie Methylenchlorid, versetzt, worauf 1 Moläquivalent p-Toluolsulfonylchlorid zugegeben wird (falls erforderlich, kann ein zweites Moläquivalent eingesetzt werden), und nach Rühren bei Zimmertemperatur während 15 Minuten bis 1 Stunde wird das Produkt in üblicher Weise aufgearbeitet (vergleiche US-PS 3 821 279). Eine dritte mögliche Arbeitsweise bedient sich der Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid in der üblichen Weise; vgl. zum Beispiel DE-OS 2 365 205 und Chem. Abst., 81, 120098g (1974).
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- 22- -
t> ^
Die erfindungsgemäßen veresterten Alkohole können auch nach an sich bekannten Arbeitsweisen aus den entsprechenden Alkansäureanhydriden oder Säurechloriden hergestellt werden=
Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen aus racemischen Ausgangsmaterialien hergestellt, dann werden zwei Racemate erhalten. Diese Racemate können durch sorgfältige Anwendung der üblichen chromatographischen Verfahren voneinander getrennt werden. In komplizierter gelagerten Fällen kann es nötig sein, Hochdruckflüssigchromatographie einschließlich Kreislaufführung anzuwenden (G= Fallick, American Laboratory, 19-27, August 1973, und die darin genannte Literatur). Weitere Informationen über Hochgeschwindigkeitsfiüssigchromatographie und die dafür nötigen Instrumente sind von Waters GmbH, 6240 Königstein/Taunus, erhältlich.
Die 4-Hydroxycyclopentenonracemate können durch überführung der Ketonfunktion in ein Derivat mit einem Reagens mit optischer Aktivität oder einem Asymmetriezentrum in ihre Enantiomeren (23) und (24) gespalten werden. Das gebildete Diastereoisomerengemisch läßt sich durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie oder Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie, falls nötig unter Einschluß von Kreislaufführung, getrennt werden. Zu den Reagentien, die sich für die Herstellung der optisch aktiven Ketonderivate eignen, gehören 1 alpha-Aminoxy-ß-methylpentansäure-hydrochlorid (für 25), (R)-2-AmXnOXy-S,3-dimethylbuttersäurehydrochlorid und 4-alpha-Methylbenzylsemicarbazid. Nach Trennung der diastereomeren Derivate führt die Freisetzung der Ketogruppe zu den 4-Hydroxycyclopentenonenantiomeren (23) und (24). Ein gut geeignetes Verfahren für die Spaltung eines 4-Hydroxycyclopentenonracemats über ein Oxim, wie (25) ist in der Literatur beschrieben (R. Pappo, P. Collins und C. Jung, Tetrahedron Letters, 943, 1973). Die Spaltung des Hydroxycyclopentenone (23), worin Z die Gruppe
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- -23* -
bedeutet, ist von Bruhn et al in Tetrahedron Letters, 235, 1976, beschrieben.
(23)
(24)
COOK CH3
Die Herstellung der benötigten Cyclopentenone wird im Reaktionsschema E veranschaulicht. Die Umsetzung von 2-Furyllithium (A) mit einem ß-Chloraldehyd (B) ergibt den Chloralkohol (C). Umsetzung des Chloralkohols (C) mit Ethylmercaptoacetat führt zu dem Hydroxyester (D), der bei der Hydrolyse mit Natriumformiat/Ameisensäure das 3-Hydroxycyclopentenon (E) liefert. Durch Behandlung des Cyclopentenons (E) mit Schwefelsäure wird das 4-Hydroxycyclopentenon (F) erhalten, dessen Umsetzung mit Chlortrimethylsxlan zum bissilylierten Cyclopentenon (G) führt.
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Die 3-Hydroxycyclopentenone vom Typ E, die 4-Hydroxycyclopentenone vom Typ F und die bissilylierten oder bistetrahydropyranyl-geschützten oder in anderer geeigneter Weise geschützten 4-Hydroxycyclopentenone vom Typ G sind neue und wertvolle Verbindungen, die genauso im Rahmen der Erfindung liegen wie die neuen Zwischenprodukte, die zu ihrer Herstellung erforderlich sind.
Reaktionsschema E
(D) OH
H-(CH2)nCl
(CH2)nSCH2COOH
(CH,),SiCH
(F)
CH2)nSCH2COOSi(CH3)3
Eine andere Arbeitsweise zur Herstellung der 4(R)-Hydroxycyclopentenonenantiomeren wie (23) umfaßt als Schlüsselstufe die selektive mikrobiologische oder chemische Reduktion des Trions (26) zu dem 4(R)-Hydroxycyclopentandxon (27). Viele verschiedene Mikroorganismen vermögen, diese asymmetrische Reduktion zu bewirken, und einer der hierfür am besten geeigneten ist Dipodascus unincleatus.
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Die Überführung des Hydroxycyclopentandxons (27) in einen Enolether oder Enolester (28) (E steht für eine Alkylgruppe, vorzugsweise Isopropyl, eine Aroylgruppe, zum Beispiel Benzoyl, oder eine Arylsulfonylgruppe, zum Beispiel 2-Mesitylensulfonyl) kann durch umsetzung mit Isopropyliodid und einer Base, wie Kaliumcarbonat in Aceton durch 15- bis 20-stündiges Sieden unter Rückfluß oder mit einer Base, wie Triethylamin, und O,95 Äquivalenten Benzoylchlorid oder einem geringen Überschuß an 2-Mesitylensulfonylchlorid in einem nichtprototropen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -10 bis -15 0C bewirkt werden. Reduktion von (28) mit überschüssigem Natriumbist 2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Toluol, bei niedrigen Tempratüren, wie -60 bis -78 0C, und anschließende schwachsaure Hydrolyse (beispielhafte Bedingungen: verdünnte Salzsäure pH 2,5 oder Oxalsäure, Natriumoxalat in Chloroform) bei Zimmertemperatur in 1 bis 3 Stunden ergeben den 4(R)-Hydroxycyclopentenonester (29). Nach Schützen seiner Hydroxylgruppe, wie oben beschrieben, kann der Ester (29) den oben beschriebenen Konjugatadditonsreaktionen unterworfen werden. Das Produkt der Konjugataddition ist nach Freisetzung der 11- und 15-Hydroxylgruppe ein Methylester, der durch enzymatische oder mikrobiologische Arbeitsweisen, beispielsweise mit Bäckerhefe, oder durch Einwirkung von Rhizopus oryzae zu der entsprechenden Carbonsäure hydrolysiert werden kann.
Im Zusammenhang mit diesen Arbeitsweisen sei auf folgende Literatur verwiesen: C. J. Sih, et al., J.A.C.S., 95, 1676 (1973); J. B. Heather, et al.. Tetrahedron Letters, 2213 (1973); R. Pappo und P. W. Collins, Tetrahedron Letters, 2627 (1972); R. Pappo, P. Collins und C. Jung, Ann. N. Y. Acad. Sei., 180, 64 (1971); C. J. Sih, et al., J.A.C.S., 97, 865 (1975) und C. J. Sih, et al., J.A.C.S., 94, 3643 (1972).
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- .26 -
Z-CO2CH3
(26)
HO
Z-CO2CH3
(27)
Z-CQ-CH,
HO'
C29)
Arbeitsweisen für die Herstellung der benötigten Cyclopentantrione (26) sind in der Literatur beschrieben„ Dabei wird ein langkettiger Oxoester (30) mit Methyl- oder Ethyloxalat und einer Base, wie Natriummethoxxd, in Methanol und anschließend mit verdünnter Salzsäure in wäßrigem Methanol zur Dealkoxalylierung des Zwischenprodukts (31) umgesetzt. Auf folgende Literaturstellen wird verwiesen: J. Kutsube und M. Matsui, Agr. Biol» Chem., 33, 1078 (1969); P. Collins, C. J. Jung und R. Pappo, Israel Journal of Chemistry, 6, 839 (1968); R. "Pappe·r P„ Collins und C. Jung, Ann. N. Y. Acad„ Sei., 180, 64 (1971); C. J. Sih, et al., J.A.C.S., 95, 1676 (1973) (Zitat 7) und J. B. Heather, et al., Tetrahedron Letters, 2313 (1973)„
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O Ii
CH3-C-CH2-Z-CO CH
2*-"3"
(30)
?°2CH3
CO2CH3
NaOCH.
(26)
O*
(31)
Der Ketoester (30) kann nach verschiedenen bekannten Verfahren hergestellt werden. Bei einem dieser Verfahren, das weiter unten erläutert wird, erfolgt eine Alkylierung des Natriumsalzes von Acetessigsäureethylester (32) _/in üblicher Weise mit den entsprechenden Seitenkettenvorläufer (33) X = Cl, Br, J, vorzugseise Br oder J/ und anschließende Decarbethoxylierung und Wiederveresterung in an sich bekannter Weise.
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Il
CO-C-H,-
225
CH.
(32)
CH.
(33)
Z-CO2H
CH.
Z-CO2C3H5
(30)
(35)
Es ist ferner möglich, das 4-Hydroxycyclopentenonracemat (36) durch mikrobiologische Maßnahmen zu spalten. So führt die Behandlung des 4-O-Alkanoyl- oder -Aroylderivats (37) (R12 = Aryl oder Alkyl) des Racemats (36) (vorzugsweise der 4-0-Acetyl- und 4-O-Propionylderivate) mit einem Mikroorganismus, vorzugsweise einer Saccharomyces Species, zum Beispiel 1375-143, zur bevorzugten Entacylierung des 4(R)-Enantiomeren unter Bildung von (23), das dann von dem nicht umgesetzten 4(S)-O-Acylenantiomeren (38) durch chromatographische Arbeitsweisen abgetrennt werden kann. Nach der Abtrennung wird bei der milden Hydrolyse des 4(S)-Derivats (38) das 4(S)-Hydroxycyclopentenon (24) gebildet /vergleiche N. J. Harscheck und M. Miyano, Biochimica et Biophysica Acta, 316, 363 (1973) mit ähnlichen Beispielen)/.
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Z-COOH
(23)
(38)
2-COOH
(24)
Es ist auch möglich, die einzelnen 4-Hydroxycyclopentenone (23) und (24) direkt durch selektive mikrobielle Hydroxylierungen der entsprechenden in 4-Stellung unsubstituierten Cyclopentenone (39) herzustellen. So ist mit Aspergillus niger ATCC 9142 eine selektive 4(R)-Hydroxylierung von (39) /Z = (CH2)6_/ berichtet worden; vgl. S. Kurozumi, T. Tora und S. Ishimoto, Tetrahedron Letters, 4959 (1973)'. Auch andere Organismen können diese Hydroxylierung bewirken.
Λ-
(39)
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Bei einer andersartigen Spaltungsmethode wird die Alkoholgruppe des racemischen Hydroxycyclopentenons mit einer Säure in ein Esterderivat, zum Beispiel (40) übergeführt, worin R", Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, η' den Wert 0 oder 2 hat und Z die oben angegebenen Bedeutungen hat.
O0
Z-C-O-R"
C-(CH ) -
U 2 η« Χ
ο OB
(40)
Solche Derivate können aus dem entsprechenden freien Hydroxycyclopentenon durch übliche Umsetzung mit Oxalylchlorid, Succinylchlorid, Bernsteinsäureanhydrid und dergleichen hergestellt werden. Umsetzung der gebildeten Säure oder Disäure (R"_ = Wasserstoff) mit optisch aktiven Aminen, zum Beispiel 1-(-)-alpha-Methylbenzylamin, d- (+)-alpha-Methylbenzylamin, Brucin, Dehydroabietylamin, Strychnin, Chinin, Cinchonin, Chinidin, Ephedrin oder (+)-2-Amino-1-butanol, und fraktionierte Kristallisation der erhaltenen Diastereomerenmischungen mit anschließender Abspaltung der 4-Oxydestergruppe in den einzelnen isolierten Diastereomeren führt zu den einzelnen 4(S)^ und 4(R)-Hydroxycyclopentenonenantiomeren (23) und (24) bzw. deren jeweiligen Esttern. Spaltung des Oxalsäureesters (40, η = 0) kann durch Behandlung mit Bleitetraacetat in Pyridin bewirkt werden. Ein Beispiel für eine ähnliche Anwendung von Oxalat-Säureestern findet sich bei J. G. Moletkovsky und L. D. Bergelson, Tetrahedron Letters,.4791 (No. 50, 1971). Ein Beispiel für die Anwendung von Succinat-Säureestern findet sich bei B. Goffinet, DE-OS 2 263 880, Chem. Abstracts, 79, 78215 (1973).
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- 34- -
Weitere an sich bekannte Arbeitsweisen zur Erzielung der Spaltung von erfindungsgemäßen racemischen Prostensäuren und -estern werden im folgenden beschrieben.
Diese Arbeitsweisen werden anhand der 9-Oxo-1lalpha,16(S)-16-vinyldihydroxy-5-cis, 13-trans-prostadiensäure und ihres 9alpha-Hydroxyderivats erläutert, doch sei darauf hingewiesen, daß es sich dabei um allgemein anwendbare Arbeitsweisen handelt, die auch auf andere Produkte der Erfindung, insbesondere solche Derivate angewandt werden können, in denen ^ie 11-Stellung nicht durch eine Oxyfunktion substituiert ist.
Es erfolgt überführung eines 9alpha-Hydroxyracemats (dessen Enantiomeren durch (41) und (42) veranschaulicht sind), worin die C11- und C1,-Hydroxyfunktionen vorzugsweise als Tetrahydropyranyloder Trialkylsilylether blockiert sind und Überführung der Disäure (zum Beispiel 41) in ein Bissalz (zum Beispiel 43) mit einem optisch aktiven Amin, zum Beispiel 1-(-)-alpha-Methylbenzylamin, D-(+)-alpha-Methylbenzylamin, Bruchin, Dehydroaebietylamin, Strychnin, Chinin, Cinchonin, Cinchondin, Chinidin, Ephedrin, Deocxyephedrin, Amphetamin, (+)-2-Amino-1-butanol oder (-)-2-Amino-i-butanol. Die erhaltenen Diastereomeren werden dann durch fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt, und die einzelnen Komponenten werden dann durch Ansäuern und Verseifen in die einzelnen optisch aktiven 9alpha-Hydroxyenantiomeren (41) und (42) übergeführt, deren Oxidation nach bevorzugter Blockierung der C11- und C. g-Hydroxyfunktionen mit Tetrahydropyranyl- oder Trialkylsilylgruppen die entpsrechenden einzelnen 9-Oxoenantiomeren (45) und (46) liefert (vgl. die Arbeitsweise von E. W. Yankee, C. H. Lin und J. Fried, Journ. ehern» Soc, 1972, 1120).
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- yf-
(41)
(42)
COOH
HO
(43)
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(44)
(45)
(46)
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- .33 -
Bei einer weiteren Arbeitsweise wird das 9alpha-Hydroxyracemat (als Prostensäureester und mit als Tetrahydropyranyl-
oder Trialkylsilylether bevorzugt blockierten C11- und C^g-Alkoholfunktionen) in die diastereomeren Carbamate mit Hilfe eines optisch aktiven Isocyanats übergeführt, zum Beispiel
mit (+)-1-Phenylethylxsocyanat oder (-)-1-Phenylethyl!socyanat, worauf die Schutzgruppen entfernt werden. Die Trennung der Diastereomeren, zum Beispiel (47) und (48) kann
durch fraktionierte Kristallisation oder durch übliche chromatographische Arbeitsweisen erfolgen, oder, falls erforderlich, auch durch Hochgeschwxndxgkextsflüssigchromatographxe, gegebenenfalls mit Kreislaufführung. Basenbehandlung der einzelnen diastereomeren Carbamate ergibt die einzelnen diastereomeren Alkohole, wie (41) und (42).
(47)·
O H*
(48)
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- SS -
i'i
Ferner ist es möglich, die Spaltung eines 9alpha-Hydroxyracemats vorzugsweise als Prostensäureester durch Veresterung der 9alpha-Hydroxyfunktion (nach vorheriger bevorzugter Blockierung der C11- und C. g-Hydroxyfunktionen als Tetrahydropyranyl- oder Trialkylsilylether) mit einer optisch aktiven Säure über ihr Säurechlorid und anschließende Freisetzung der C11- und C1 ,-Alkoholgruppen zu bewirken. Zu geeigneten optisch aktiven
Säuren gehören Camphersäure, Methoxyessigsäure, 3alpha-Acetoxy-Delta -etiansäure, (-)-alpha-Methoxy-alpha-trifluormethy!phenylessigsäure und (+)-alpha-Methoxy-alpha-trifluormethy!phenylessigsäure. Die gebildeten diastereomeren Ester werden dann durch fraktionierte Kristallisation oder durch chromatographische Arbeitsweisen einschließlich der Anwendung einer Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie getrennt. Die Verseifung der einzelnen Diastereomeren führt dann zu den einzelnen 9alpha-Hydroxyprostensäureenantiomeren (49) und (50).
HO '
(49)
OH
CH-,0 0
1*11
F3O
(50)
Z-CO2C2H5
CH=CH2
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Bei einer weiteren Arbeitsweise zur optischen Spaltung, die weniger gut als die oben beschriebenen, auf dem 9alpha-Hydroxyderivat beruhenden Methoden, aber besonders gut auf 11-unsubstituierte Verbindungen gemäß der Erfindung anwendbar ist, wird die Ketofunktion einer racemischen 9-Oxoprostensäure oder ihres Esters entsprechend (51) und (52) mit einem üblichen Ketonreagens mit einem Asymmetriezentrum in ein Derivat übergeführt. Die erhaltene Mischung von diastereomeren Derivaten kann durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie oder, falls nötig, durch Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie getrennt werden. Die einzelnen diastereomeren Ketoderivate, beispielsweise (51) und (52) werden dann in üblicher Weise in die einzelnen 9-Qxoenantiomeren (45) und (46) übergeführt, wobei jedoch diese Arbeitsweisen das empfindliche 11-Hydroxy-9-ketosystem nicht angreifen dürfen. (Bei in 11-Stellung unsubstituierten Derivaten spielt dies keine Rolle.) Die wie oben beschrieben durchgeführte Ketonreduktion des 9-Oxoenantiomeren führt dann zu dem entsprechenden 9alpha-Hydroxy- oder 9ß-Hydroxyenantiomeren. Zu den optisch aktiven Reagenzien für die Herstellung der Ketonderivate gehören l-alpha-Aminoxy-alpha-methylpentansäure-hydrochlorid /E. Testa, et al., HeIv. Chimica Acta, 47 (3), 766 (19732./, Methylhydrazin und alpha-Methylbenzylsemicarbazid. Bei einer gut geeigneten Arbeitsweise für die Spaltung von Oximen, wie (51) und (52) wird das Oxim bei etwa 6O 0C etwa 4 Stunden mit einer Mischung aus Wasser und Tetrahydrofuran im Verhältnis 1 : 2, die mit Ammoniumacetat gepuffert ist und Titantrichlorid enthält, behandelt.
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HO'
- 3-7 -
CO2H
ι ;
C
(51)
CH-
CH2-CHCH3
Z-COOH
CH=CH.
OH
COOH CH
(52)
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Weitere brauchbare Mittel zur Herstellung von Ketonderivaten sind optisch aktive 1,2-Glykole, zum Beispiel D (-)~2,3-Butandiol, oder 1,2-Dithiole, z.B. L(+)-2,3-Butandithiol. Hiermit werden die 9-Oxoderivate in 9,9-Alkylendioxa- oder 9,9-Alkylendithiaderivate übergeführt, und die Trennung der Diastereomeren erfolgt durch chromatographische Arbeitsweisen, worauf die einzelnen 9-Oxodiastereomeren durch Ketalspaltung zurückgebildet werden. Hierbei handelt es sich um ausschließlich allgemein bekannte Arbeitsweisen. Sowohl die Ketalisierung als auch die Ketalspaltung werden natürlich nach Verfahren durchgeführt, die das 11-Oxo-9-ketosystem nicht beeinträchtigen, was selbstverständlich in der 11-unsubstituierten Reihe kein Problem darstellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als hypotensive Mittel, als "Mittel gegen Geschwüre,- als Mittel zur Behandlung von zu starker Magensekretion und Magenerosion, als Mittel zum Schutz gegen ulcerogene und andere Magenstörungen, die mit der Verwendung verschiedener nicht steroider entzündungshemmender Mittel (zum Beispiel Indomethacin, Aspirin und Phenylbutazon) verbunden sind, als Bronchodilatoren, als entzündungshemmende Mittel, als Aborte herbeiführende Mittel, als Mittel für die Einleitung von Wehen, als Mittel für die Einleitung der Menses, als Mittel zur Regelung der Fruchtbarkeit, als östrusregulatoren für die Verwendung in der Tierzucht bei Rindern und anderen Haustieren und als regulierende Mittel für das Zentralnervensystem. Bestimmte der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen.
Das jeweilige Ringsystem der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen ermöglicht ihre Charakterisierung wie folgt:
9Ü9812/0750 ORIGINAL INSPECTED
OH
PGE-Typ
PGFa-Typ
OH
PGF3-TyP
A-
OH
P GD-Ty ρ ■
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Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakologisch wirksam. Ihre Wirksamkeit wird im folgenden unter Bezugnahme auf die jeweiligen oben beschriebenen verschiedenen Prostaglandintypen erläutert.
Die bekannten Verbindungen PGE, PGF , . , PGF O/ PGA und PGD
axpna * a
zeichnen sich dadurch aus, daß sie bei niedrigen Dosen verschiedene biologische Wirkungen zeigen. So sind beispielsweise die Verbindungen PGE.. und PGE, äußerst starke Vasodepressiva und die glatte Muskulatur stimulierende Mittel, und sie stellen ferner auch starke antilipolytische Mittel dar. Für eine Reihe von Anwendungszwecken ergeben diese bekannten Prostaglandine noch eine zu kurze Dauer ihrer biologischen Aktivität. Im Gegensatz· dazu sind die erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen wesentlich spezifischer hinsichtlich der Stärke ihrer prostaglandinähnlichen biologischen Wirkungen und/oder verfügen über eine wesentlich länger anhaltende biologische Wirksamkeit. Jedes dieser neuen Prostaglandinanalogen ist daher in überraschender und unerwarteter Weise für wenigstens einen der im folgenden genannten pharmakologischen Anwendungszwecke besser geeignet als eines der entsprechenden oben erwähnten bekannten Prostaglandine, da es entweder über ein verschiedenes und engeres Spektrum an biologischer Aktivität als die bekannten Prostaglandine verfügt und daher in seiner Wirksamkeit spezifischer ist und zu schwächeren sowie geringeren unerwünschten Nebeneffekten als die bekannten Prostaglandine führt, oder da es eine verlängerte Aktivität aufweist, so daß sich zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses häufig geringere und weniger Dosen der neuen Prostaglandinanalogen verwenden lassen.
Die Verbindungen 11-Deoxy-PGE, PGF , . und PGF ß sind darüber hinaus insofern selektiv, als sie großteils auch verhältnis-
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mäßig sehr schwache Stimulantien für die glatte Muskulatur darstellen. Die 11-Deoxy-PGE-Verbindungen haben noch einen weiteren Vorteil, da sie wesentlich stabiler sind und somit über eine längere Haltbarkeit verfügen, als die entsprechenden 11-Hydroxy-Derivate, wie dies im folgenden noch beschrieben v/erden wird.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen gegenüber den bekannten Prostaglandinen besteht darin, daß sich diese neuen Verbindungen außer durch übliche intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion oder Infusion, wie dies für die bekannten Prostaglandine gilt, zusätzlich wirksam auch oral, sublingual, intravaginal, bukkal oder rektal verabfolgen lassen. Diese Eigenschaften sind insofern von Vorteil als hierdurch die Aufrechterhaltung gleichförmiger Dosen dieser Verbindungen im Körper unter Einsatz geringerer, kürzerer oder kleinerer Dosen erleichtert v/ird, so daß das Arzneimittel vom Patienten selbst verabreicht werden kann.
Die Verbindungen PGE1, PGE , PGE und Dihydro-PGE-j und die entsprechenden Verbindungen PGF , , , PGF ß und PGA sowie deren Ester und pharmakologisch unbedenkliche Salze sind äußerst wirksame Mittel zur Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen. Im einzelnen wird hierzu auf Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und die darin angegebene Literatur verwiesen. Einige dieser biologischen Wirkungen bestehen in einer systemischen Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks im Falle der Verbindungen PGE, PGFß und PGA, wie beispielsweise entsprechende Untersuchungen von mit Phenobarbitalnatrium anästhesierten und mit Pentolinium behandelten Ratten ergeben haben, in deren Aorta und rechte Herzkammer jeweils Kanülen führen. In ähnlicher Weise läßt sich auch eine Druckaktivität für die Verbindungen PGF , . feststellen.
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Ferner führen die erfindungsgexnäßen Verbindungen auch zu einer Stimulation der glatten Muskulatur, wie sich beispielsweise anhand von Untersuchungen an Streifen des Ileums von Meers chweinchen,? des Duodenums von Kaninchen oder des Colons der Rennmaus ergibt. Die erfindungsgemäßeii Verbindungen ergeben weiter auch eine Potenzierung anderer Stimulantien für glatte Muskulatur und sind antilipolytisch wirksam, wie sich durch eine Antagonisierung der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder durch eine Hemmung der spontanen Freisetzung von Glycerin aus Rattenfettisolaten ergibt» Die Verbindungen PGE und SGA hemmen die Magensekretion, wie entsprechende Untersuchungen an Hunden zeigen, deren Sekretion durch entsprechendes Futter oder durch Infusion von Histamin stimuliert worden ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen beeinflussen ferner auch das Zentralnervensystem,, erniedrigen die Klebrigkeit von Blutplättchen im Falle von PGE, wie sich anhand des Haftverhaltens von Blutplättchen an Glas zeigt, und hemmen die Blutplättchenaggregation sowie die Thrombusbildung, die durch verschiedene physikalische Stimulantien, wie durch arterielle Verletzungen, oder durch verschiedene biochemische Stimulantien, wie ÄDP, ATP, Serotonin, Thrombin oder Collagen, hervorgerufen werden. Die Verbindungen PGE verursachen schließlich auch eine Stimulierung der epidermalen Proliferation und Keratinisierung, wie entsprechende Untersuchungen anhand embryonaler Hühnchen- oder Rattenhautsegmente zeigen.
Wegen dieser biologischen Wirkungen eignen sich die bekannten Prostaglandine zum Studium, zur Verhinderung:, zur Kontrolle oder zur Unterbindung einer breiten Vielfalt von Erkrankungen und unerwünschten physiologischen Umständen bei Vögeln und Säugetieren unter Einschluß von .Menschen, Haaästieren, Schoß- und EDotieren, sowie bei !abortieren., -wie Mäusen, Ratten, . Kaninchen oder. Affen-
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Diese Verbindungen, insbesondere die PGE-Verbindungen, sind beispielsweise bei Säugetieren unter Einschluß des Menschen wertvolle nasale Decongestantien. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosisbereichen von etwa 10 rig bis etwa 10 mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder in Form eines Aerosol-Sprays verwendet, und beide Verabreichungsformen lassen sich jeweils topisch anwenden.
Die PGE- und PGA-Verbindungen können bei Säugetieren unter Einschluß des Menschen und bestimmter Nutztiere, wie Hunde oder Schweine, zur Verringerung und Steuerung einer überschüssigen Magensekretion verwendet werden, wodurch es zu einer Herabsetzung oder Unterbindung einer Magenerosion oder einer gastrointestinalen ülcerbildung kommt und gleichzeitig der Heilungsprozeß von im Gastrointestinaltrakt bereits vorhandenen ülcera beschleunigt wird« Zu diesem Zweck injiziert oder infusiert man die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär in einem Infusionsdosisbereich von etwa 0,1 /ug bis etwa 500 ,ug pro kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer gesamten Tagesdosis durch Injektion oder Infusion in einem Bereich von etwa 0,1 bis 20 mg pro kg Körpergewicht und Tag, wobei die jeweils anzuwendende genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und ferner auch von der Häufigkeit und der Verabreichungsart abhängig ist. Die vorliegenden Verbindungen lassen sich darüber hinaus in Kombination mit verschiedenen nichtsteroid entzündungshemmenden Mitteln, wie Aspirin, Phenylbutazon oder Indomethacin, verwenden, wodurch sich die bekannten ulcerogenen Effekte .der letztgenannten Verbindungen minimal halten lassen,
Die Verbindungen PGE.. und PGD2 eignen sich auch für eine Hemmung der Blutplättchenaggregation, eine Herabsetzung der Klebrigkeit von Blutplättchen und eine Beseitigung oder Verhütung der Bildung von Thromben bei Säugetieren unter Ein-
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Schluß des Menschen, sowie beiKaninchen und Ratten. So lassen sich diese Verbindungen beispielsweise zur Behandlung oder Verhütung von Myocardialinfarkten sowie zur Behandlung oder Verhütung postoperativer Thrombosen verwenden. Zu diesem Zweck verabreicht man die Verbindungen systemisch, beispielsweise intravenös, subkutan oder intramuskulär, oder zur Erzielung einer länger anhaltenden Wirkung auch in Form steriler Implantate. Zum Erreichen einer raschen Wirkung, insbesondere bei Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichungsart bevorzugte Es wird mit Dosen von etwa 0,005 bis 20 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag gearbeitet, wobei die jeweils angewandte genaue Dosis abhängig ist von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres sowie der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung.
Die 11alpha-Hydroxy-PGE-Verbindungen sind äußerst starke Mittel zur Stimulierung der glatten Muskulatur und sind ferner auch hoch wirksam zur Potenzierung anderer bekannter Stimulatoren für glatte Muskulatur, beispielsweise oxytocischer Mittel, wie Oxytocin, und der verschiedenen Ergotalkaloide unter Einschluß von deren Derivaten und Analogen. Die Verbindung PGE, läßt sich daher beispielsweise anstelle von oder in Kombination mit weniger als der üblichen Menge dieser bekannten Stimulatoren für glatte Muskulatur verwenden, um beispielsweise die Symptome von paralytischem Darmverschluß zu lindern oder eine uterale Blutung nach einem Abgang oder einer . Geburt zu steuern oder zu verhindern oder eine Expulsion der Placenta zu unterstützen, oder diese Verbindungen lassen sich auch während des Puerperiums einsetzen. Für den letztgenannten Zweck werden die PGE-Verbindungen intravenös durch Infusion unmittelbar nach dem Abgang oder der Geburt in einer Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis 50,ug pro kg Körpergewicht und pro Minute so lange verabreicht, bis der gewünschte Effekt erreicht ist. Im Anschluß daran erfolgt eine Do-
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sierung durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion während des Puerperiums im Bereich von 0,01 bis 2 mg pro kg Körpergewicht und Tag, wobei auch hier die exakte Dosis wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patfenten oder Tieres abhängt.
Die Verbindungen PGE, PGF ß und PGA eignen sich -ferner auch als hypotensive Mittel zur Blutdruckerniedrigung bei Säugetieren unter Einschluß des Menschen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös durch Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis 50 /Ug pro kg Körpergewicht und pro Minute oder in Form einzelner oder mehrfacher Dosen in einer Menge von etwa 25 bis 2500 ,ug pro kg Körpergewicht und pro Tag verabreicht.
Die Verbindungen PGE, PGF , . und PGFß eignen sich auch anstelle von Oxytocin zur Einleitung von Wehen bei trächtigen weiblichen Tieren, wie Kühen, Schafen oder Schweinen, und auch bei schwangeren Frauen in der Nähe von oder zur berechneten Zeit oder bei im Uterus befindlichem totem Fötus von etwa 20 Wochen bis zur berechneten Zeit an. Zu diesem Zweck werden diese Verbindungen durch intravenöse Infusion in einer Dosis von 0,01 bis 50 -ug pro kg Körpergewicht und pro Minute bis zum oder bis in die Nähe des Endes der zweiten Stufe der Wehen, nämlich der Expulsion des Fötus,verabreicht. Die vorliegenden Verbindungen lassen sich insbesondere dann verwenden, wenn der Geburtstermin bereits um eine oder mehr Wochen überschritten ist und die natürlichen Wehen noch immer nicht begonnen haben, oder wenn die Fruchtblase bereits 12 bis 60 Stunden geplatzt ist und die natürlichen Wehen immer noch nicht eingesetzt haben.
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Die Verbindungen PGE, PGF aiDj1ä- und PGFB lassen sich auch zur Steuerung des Eisprungs weiblicher Säuger unter Einschluß von Menschen und anderen Tieren verwenden. Zu diesem Zweck verabreicht man beispielsweise PGF^alpha in Dosen im Bereich von 0,01 bis etwa 20 mg pro kg· Körpergewicht, und zwar zweckmäßigerweise beginnend mit etwa der Zeit des Eisprungs und endend mit etwa der Zeit der Blutung oder kurz vor der Blutung. Darüber hinaus läßt sich auch eine Expulsion eines Embryos oder des Fötus durch ähnliche Verabreichung dieser Verbindung während des ersten oder des zweiten Drittels der normalen Schwangerschaftszeit von Säugetieren erreichen. Die Verbindungen eignen sich somit auch als Abortifacientia. Sie lassen sich darüber hinaus zur Einleitung der Menstruation während etwa der ersten zwei Wochen des Ausbleibens der Menstruation verwenden und stellen daher schwangerschaftsverhutende Fertilitätshemmer dar.
Die Verbindungen PGA und ihre Derivate sowie Salze erhöhen ■den Blutstrom in Nieren von Säugetieren, wodurch sich Volumen und Elektrolytgehalt des Urins erhöhen. Aus diesem Grund eignen sich die Verbindungen PGA. auch zur Behandlung renaler Disfunktionen, und zwar insbesondere in Fällen eines mehrfach geschädigten renalen Blutstroms, beispielsweise beim Hepatorena-Syndrom oder bei einer frühzeitigen Abstossung einer transplantierten Niere. Im Falle einer übermäßigen oder ungeeigneten ADH-Sekretion {antidiuretisches Hormcnvasopressin) ist der diuretische Effekt dieser Verbindungen sogar noch größer. Bei anephretischen Zuständen ist die vasopressive Wirkung dieser Verbindungen besonders nützlich. Aus diesem Grunde eignen sich die vorliegenden Verbindungen auch zur Erhöhung und Beschleunigung des Heilungsprozesses von Haut, die beispielsweise durch Verbrennungen, Verletzungen, Abschürfungen, Wunden oder Operationen beschädigt worden ist. Die Verbindungen lassen sich ferner auch zur Förde-
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rung und Beschleunigung des Haltens und Anwachsens von Hautverpflanzungen, insbesondere kleiner, tiefer Hautverpflanzungen (Davis), verwenden, mit denen hautlose Flächen durch anschließendes Wachsen nach außen anstelle eines sofortigen Wachsens überzogen werden und eine Abstossung von verpflanzten Hautteilen verzögert werden sollen.
Für diesen Zweck werden die Verbindungen vorzugsweise topisch an oder in der Nähe der Stelle verabreicht, wo man ein Wachsen oder eine Keratinbildung haben möchte,- und zwar zweckmäßigerweise in Form eines flüssigen Aerosols oder eines mikronisierten Pulversprays, in Form einer isotonischen wässrigen Lösung im Falle von Naßverbänden oder in Form einer Lotion, Creme oder Salbe in Kombination mit üblichen pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln. In einigen Fällen, beispielsweise bei wesentlichen Flüssigkeitsverlusten im Falle starker Verbrennungen oder bei einem Hautverlust durch andere Ursachen, empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, und zwar beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, getrennt oder in Kombination mit üblichen Infusionen für Blut, Plasma oder Ersatzprodukten hierfür. Wahlweise kann die Verabreichung auch subkutan oder intramuskulär in der Nähe der jeweils zu behandelnden Stelle, oral, sublingual, bukkal, rektal oder vaginal erfolgen. Die genau zu verabreichende Dosis hängt von Faktoren ab, wie dem Verabreichungsweg sowie dem Alter, Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten. Ein Naßverband
für eine topische Anwendung bei Hautverbrennungen zweiten
2 und/oder dritten Grades auf eine Hautfläche von -5 bis 25 cm würde zweckmäßigerweise mit einer isotonischen wässrigen Lösung gemacht werden, die 2 bis 2000 ,ug/ml der PGE-Verbindung enthält. Für eine topische Anwendung eignen sich diese Prostaglandine vor allem in Kombination mit Antibiotica, wie Gentamycin, Neomycin, Polymyxin B, Bacitracin, Spectinomycin oder Oxytetracyclin, mit anderen antibakte-
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riellen Mitteln, wie Mafenidhydrochlorid, Sulfadiazine Furazoliumchlorid oder Nitrofurazon, und mit Cortico-Steroiden, wie Hydrocortison, Prednisolon/ Methylprednisolon oder Fluorprednisolon, wobei jede dieser Verbindungen ; in der Kombination in einer Konzentration verwendet wird, wie sie für ihren alleinigen Anwendungszweck üblich ist.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen induzieren die oben beschriebenen biologischen Wirkungen in Abhängigkeit von der Art der jeweiligen Prostaglandine. Diese neuen Verbindungen lassen sich daher für die oben angegebenen Anwendungszwecke in der gleichen Weise verwenden, wie sie oben beschrieben worden ist.
Die neuen Verbindungen PGE, PGFß und PGA eignen sich schließlich auch als Bronchodilatoren zur Behandlung von Asthma und chronischer Bronchitis, und sie werden hierzu zweckmäßigerweise durch Inhalation von Aerosolsprays verabreicht, die in Dosierungsbereichen von etwa 10 /ug bis 10 mg/ml eines pharmazeutisch unbedenklichen flüssigen Trägers zubereitet sind. Gegenüber den natürlichen Prostaglandinen haben die Verbindungen PGE den besonderen und wesentlichen Vorteil verlängerter Effekte.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
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Beispiel 1 Herstellung von 4-Trimethylsiloxy-i-octin
Zu einer kalten Lösung von 166 g 4-Hydroxy-1-octin /Prostaglandins, 10, 289 (1975^/ und 240 g Imidazol in 1 1 Dimethylformamid werden tropfenweise 202 g Chlortrimethylsilan gegeben. Die Mischung wird 2 bis 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird sie zwischen Wasser und Hexan verteilt, und die Hexanschicht wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Destillation des Rückstands wird eine farblose Flüssigkeit vom Kp 0,2 mm = 380C erhalten.
Beispiel 2 Herstellung von i-Iod-4-trimethylsiloxy-trans-i-octen
Zu einer Lösung von 0,20 Mol frisch bereitetem bis(3-Methyl-2-butyl)boran in 300 ml Tetrahydrofuran von 0 ° bis 5 0C wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 19,8 g 4-Trimethylsiloxy-1-octin in 3O ml Tetrahydrofuran gegeben. Die erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur einige Stunden gerührt, in einem Eisbad gekühlt und mit 53 g Trimethylaminoxid versetzt. Die Mischung wird mehrere Stunden bei 25 bis 40 0C gerührt und dann in 2 1 15-prozentiges Natriumhydroxid gegossen. Die so erhaltene Mischung wird sofort mit einer Lösung von 140g Iod in 300 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 0,5 Stunden wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser, Natriumthxosulfatlosung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch ein öl erhalten wird, pmr-Spektrum (CDCl3): 6,2 (d, JCH=) und 6,7 (Quintett, =CH -).
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-3Q-
Beispiel 3 Herstellung von 4-Hydroxy-1-iod—brans-1-octen
23 g i-Iod-4-trimethylsiloxy-trans-i-octen werden in einer Mischung aus 200 ml Eisessig, 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser gelöst. Nach vollständiger Lösung wird Toluol zugegeben, und die Mischung wird eingedampft. Das hinterbleibende öl wird an Kieselgel chromatographiert, wobei Hexan mit steigenden Anteilen an Benzol und dann Aceton verwendet und 16g eines Öls erhalten werden, pmr-Spektrum (CDCIo)' 3,69 {m, CHOH) und 2,3 (s, OH).
Beispiel 4 Herstellung von 4-0xo-1-iod-trans-1-octen
Zu einer Suspension von 6,15 g Pyridinxumchlorchromat (Tetrahedron Letters, 1975, 2647) in 20 ml Methylenchlorid werden unter Rühren 450 mg Natriumacetat gegeben. 5 Minuten später wird eine Lösung von 3,64 g 4-Hydroxy-1-iod-trans-1-octen in 15 ml Methylenchlorid auf einmal zugegeben. Die dunkle Mischung wird 75 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, mit 50 ml Ether verdünnt und dekantiert. Der feste Schlamm wird wiederholt mit Ether gewaschen und dekantiert. Die vereinigten Lösungen werden durch Florisil geleitet und dann eingeengt, wodurch eine orangefarbene Flüssigkeit erhalten wird, pmr-Spektrum (CDCl3): 3,20 (d, j = 7 cps, =CHCH2CO).
Beispiel 5 Herstellung von 4-Hydroxy-4-vinyl-1—iod-trans-1-octen
Zu einer Lösung von 7,8 ml Vinylmagnesiumchlorxd (2,3m in Tetrahydrofuran) von -25 0C wird unter Rühren eine Lösung von 3,55 g 4-0xo-1-iod-trans-1-octen in 20 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 15 Minuten gegeben.
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Nach der Zugabe wird die Lösung noch 3O Minuten bei -2O bis -15 0C gerührt. Die Umsetzung wird mit Hilfe einer Mischung aus Hexan und Eis abgebrochen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit weiterem Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte werden nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen wird der Rückstand einer Trockensäulenchromatographxe an Kieselgel mit Benzol als Entwicklungslösungsmittel unterworfen, wodurch eine Flüssigkeit erhalten wird, pmr-Spektrum
(CDCl-): 5,2 (m,terminales CH„), 5,83 (q, CH=CH0), 6,13 j —z. — z.
(d, JCH=) und 6,52 (m, JCH=CH).
Beispiel 6 Herstellung von 4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-1-iod-trans-1-octen
Zu einer Lösung von 456 mg 4-Hydroxy-4-vinyl-1-iod-trans-1-octen und 320 mg Imidazol in 1,O ml Dimethylformamid werden in 3 Minuten unter Rühren O,23 ml Chlortrimethylsilan gegeben. Die Mischung wird 22 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und mit einer Mischung aus kaltem Hexan und Wasser versetzt. Die Hexanschicht wird mehrere Male mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch ein öl erhalten wird, pmr-Spektrum, (CDCl1,): 0,13 (s, Trxmethylsiloxygruppe) und 2,32 (d, =CHCH2).
Beispiel 7 Herstellung von 9-0xo-11alpha,16-dihydroxy-16-vinyl-13-trans-
prostensäure
Zu einer Lösung von 555 mg 4-Trijnethylsiloxy-4-vinyl-1-iodtrans-1-octen in 2 ml Ether wird in 1O Minuten unter Rühren eine Lösung von t-Butyllithium in Pentan (1,6m) bei -78 0C gegeben. Die Lösung wird 1,5 Stunden bei -78 0C und 3O Minuten bei -5O 0C gerührt, wodurch das 1-Lithio-trans-alken gebildet
wird· 909812/0750
In einem anderen Gefäß wird eine Mischung aus 0,21 g 1-Kupfer(I)-1-pentin, 0,70 ml Hexamethylphosphortriamxd und 2 ml Ether bis zur Ausbildung einer klaren Lösung gerührt. Diese Lösung wird unter Rühren in 10 Minuten zu der 1-Lithio-trans-alkenlösung von -78 0C gegeben. Die Lösung wird noch 2 Stunden bei -78 0C gerührt und dann mit einer Lösung von 580 mg 4-(Trimethylsiloxy)-2-(6-carbotrimethylsxloxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on in 3 ml Ether innerhalb von 10 Minuten versetzt. Nach 10 Minuten bei -78 0C wird die Lösung bei -40 bis -50 0C 1 Stunde und bei -35 bis -3O 0C 1 weitere Stunde gerührt. Die Lösung wird auf -50 0C abgekühlt, in 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ether- verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen und durch Diatomeenerde filtriert. Das FiItrat wird nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird der rohe bis-Trimethylsilylether als öl erhalten.
Dieses öl wird mit einer Lösung aus 10 ml Eisessig, 5 ml Tetrahydrofuran und 2,5 ml Wasser behandelt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt und mit 50 ml Toluol verdünnt. Nach Einengen im Vakuum bei 33 0C wird der Rückstand an Kieselgel mit 1 % Essigsäure in Ethylacetat chromatographiert, wodurch ein öl erhalten wird, pmr-Spektrum (CDC1_): 4,O8 (q,11ß-H), 5,1 (m, terminales CH9), 5,57 (m, trans-CH=CH) und 5,89 (m, CH=CH0)
Beispiele Herstellung von η-Butyl-eyelopropy!keton
Zu einer Lösung von 31,0 g Cyclopropancarbonsäure in 330 ml Ether wird unter kräftigem Rühren eine Lösung von n-Butyllithium (748 mMol) in 750 ml einer 2:1-Mischung aus Ether und Hexan innerhalb von 1 Stunde bei 5 bis 10 0C gegeben. Die erhaltene Suspension wird
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mit 300 ml Ether verdünnt und 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann 2 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in mehrere Anteile einer 1:1-Mischung aus Eis und 4n Salzsäure gegossen. Die etherischen Phasen werden vereinigt und mit Salzlösung, Natriumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert, wodurch eine Flüssigkeit vom Kp 8O mm = 102 bis 104 0C erhalten wird, pmr-Spektrum (CDCl3): delta 2,55 (Triplett, -CH2CO-).
Beispiel 9 Herstellung von 4-Cyclopropyl-4-hydroxy-1-octin
Zu einer Suspension von aus 6,2 g Magnesium und 50 mg Quecksilberchlorid hergestelltem Amalgam in 60 ml Ether wird unter Rühren beim Sieden unter Rückfluß eine Lösung einer Mischung aus 30,4 g n-Butylcyclopropylketon (Beispiel 8) und 29,8 g Propargylbromid in 65 ml Ether innerhalb von 60 Minuten gegeben. Nach weiteren 30-minütigem Sieden unter Rückfluß wird die Mischung auf 0 0C abgekühlt und mit 35 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Die Mischung wird mit Ether verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wird mit Salzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert, wodurch eine Flüssigkeit vom Kp 12 mm = 93 bis 94 0C erhalten wird, pmr-Spektrum (CDCl3): delta 0,43 (Cyclopropylwasserstoffe), 2,07 (Triplett, HC^c) und 2,44 (Dublett, ACH2) .
Beispiel 10 Herstellung von 4-Cyclopropyl-4-trimethylsiloxy-1-octin
Zu einer Lösung von 27,8 g 4-Cyclopropyl-4-hydroxy-1-octin (Beispiel 9) und 33,3 g Imidazol in 130 ml Dimethylformamid von 5 0C werden unter Rühren 24 ml Chlortrimethylsilan in
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5 Minuten zugegeben. Die Lösung wird 17 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 600 ml Hexan und 25O ml Eiswasser versetzt. Die Hexanphase wird abgetrennt und nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch eine Flüssigkeit erhalten wird, pmr-Spektrum (CDCl3): delta O,12 (Singulett, Trimethylsiloxygruppe), 2,02 (Triplett, HC^c) und 2,45 (Dublett, cR;h2K
Beispiel 11
Herstellung von 4-Cyclopropyl~4-triirtethylsiloxy-1- (tri-n-butylstannyl) -trans-1-octen '
Eine Mischung aus 23,8 g 4-Cyelopropyl-4~trimethylsiloxy-1-octin (Beispiel 1O), 28 ml Tri~n-butylzinnhydrid und 50 mg Azobisisobutyronitril wird unter Stickstoff unter Rühren auf 85 0C erwärmt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird die Mischung 1 Stunde auf 130 0C erwärmt. Das Rohprodukt wird durch Verdampfen destilliert, wodurch eine Flüssigkeit mit folgenden Kennzeichen erhalten wird, pmr-Spektrum (CDCl-): delta O,1O (Trimethylsiloxygruppe), 2,33 (Dublett, =CHCH2) und 6,O2 (Viny!Wasserstoffe).
Beispiele 12- 14
Nach der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise werden die in Tabelle I angegebenen Cyclopropylalkylketone durch Umsetzung der entsprechenden Alkyllithiumverbindungen mit Cyclopropancarbonsäure hergestellt. :
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Tabelle Beispiel
12 13 14
co O CO CO
ISJ
~J' cn o>
Alkyllithium
n-Propyllithium
n-Amyllithium
n-Hexyllithium
gebildetes Cyclopropy1-alky!keton
Cyclopropyl-n-Propylketon
n-Amyl-cyclopropylketon
Cyclopropy1-n-hexylketon
OC
-er
"Η"
Beispiele 15-18
Die in der folgenden Tabelle 2 angegebenen Vinylketone werden durch Umsetzung von Vinyllithium mit den angegebenen Carbonsäuren in an sich bekannter Weise hergestellt /J. C. Floyd, Tetrahedron Letters, 2877 (1974)_/.
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T a b e 1 le
co ο co
CXl !V) O
cn ο
Beispiel
15 16 17 18
Carbonsäure
η-· Butter säure
n-Valeriansäure
n-Hexansäure
n-Heptansäure
gebildetes Alkylvinylketon
n-Propylvinylketon n-Butylvinylketon n-Amylvinylketon n-Hexylviny!keton
Beispiele 18a - 20
Nach der in Beispiel 9 beschriebenen Arbeitsweise werden die in der Tabelle 3 angegebenen in 4-Stellung substituierten i-Älkin-4-ole durch Umsetzung von Propargylmagnesiumbromid mit den angegebenen Ketonen hergestellt.
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Tabelle
Beispiel 8a
1 8b
1 8c
1 8d
9
9098 1
1		 20
—1
*%^
^^
ο
crt
Keton nach Beispiel 2
1 3
1 4
1 5
1 7
1 18
gebildetes 4-substituiertes 1-Alkin-4-ol 4-Cyclopropyl-4-hydroxy-1-heptin
4-Cyclopropyl-4-hydroxy-1-nonin
4-Cyclopropyl-4-hydroxy-1-decin
4-Hydroxy-4-vinyl-1-heptin
4-Hydroxy-4-vinyl~1-nonin
4-Hydroxy-4-vinyl-1-decin
-3Q- -
Beispiele 21-26
Nach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise werden die in Tabelle 4 angegebenen 4-substituierten 1-Alkin-4-ole in die entsprechenden Trimethylsilylether übergeführt.
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Beispiel 21 22 23 24
ca 25 ο
<° 26 co
Tabelle
1-Alkin-4-ol von Beispiel 18a 18b 18c 18d 19 20 gebildetes 4-Trimethylsiloxy-1-alkin
4-Cyclopropyl-4-trimethylsiloxy-1-heptin 4-Cyclopropyl-4-trimethylsiloxy-1-nonin 4-Cyclopropyl-4-trimethylsiloxy-1-decin 4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-1-heptin
4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-1-nonin
4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-1-decin
3TO OO
A1 - CO \ O
Beispiele 27-32
Nach der in Beispiel 11 beschriebenen Arbeitsweise werden die in der Tabelle 5 angegebenen in 4-Stellung substituierten 1-(Tri-n-bütylstannyl)-4-trimethylsiloxy-trans-i-alkene durch Umsetzung von Tri-n-butylzinnhydrid mit den gleichfalls angegebenen 1-Alkinen hergestellt.
909812/.0 7BQ
Beispiel
27
28
29
,8606 30
K) 31
CZ)
cn 32
Tabelle 5 1-Alkin von Beispiel gebildetes 1-(Tri-n-butylstannyl)-1-trans-alken
21 1-(Tri-n-butylstannyl) -^-cyclopropyl—l-tri-methyl
siloxy-trans-1-hepten
22 1 - (Tri-n-butylstannyl) —i-cyclopropyl-'l-tri-methyl
siloxy-trans-1-nonen
23 1 - (Tri-n-butylstannyl) -'l-cyclopropyl-'i-triinethyl-
siloxy-trans-1-decen
24 1 - (Tri-n-butylstannyl) ^-vinyl-'i-trimethylsiloxy-
trans-1-hepten
25 1-(Tri-n-butylstannyl) -4-vinyl~4-trimethylsiloxy-
trans-1-nonen
26 1- (Tri-n-butylstannyl) -«J-vinyl^-trimethylsiloxy-
trans-1-decen
Beispiel 33
Herstellung von 9-Oxo-11alpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
Zu einer Lösung von 11,54 g ^Cyclopropyl-^trimethylsiloxy-i-(tri-n-butylstannyD-trans-1-octen (Beispiel 11) in 10 ml Tetrahydrofuran von -78 0C werden unter Rühren in 10 Minuten 9,1 ml 2,4m n-Butyllithium in Hexan gegeben. Die erhaltene Lösung wird 1O Minuten bei -7O°C, 1 Stunde bei -40 0C und 40 Minuten bei -40 bis -30 0C gerührt. Dann wird zu der Lösung bei -78 0C unter Rühren eine aus 2,84 g Kupferpentin, 10 r 8 mg Tri-n-butylphosphin und 25 ml Ether hergestellte Lösung gegeben* Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei -78 0C gerührt und dann in 10 Minuten mit einer Lösung von 6,03 g 2-(6-Trimethylsiloxycarbonyl-2'-cis-hexenyl)-4-trimethylsiloxycyclopent-2-en-1-on (Tabelle VI,A) in 20 ml Ether versetzt. 10 Minuten danach wird die Lösung 1 Stunde bei -50 bis -40 0C und dann 50 Minuten bei -40 bis -30 0C gerührt. Sie wird erneut auf -50 0C abgekühlt und unter Rühren in eine Mischung aus 600 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 300 ml Ether gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen.
Der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird mit 120 ml Eisessig, 60 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser aufgenommen und die Mischung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, anschließend mit 150 ml Toluol verdünnt und eingeengt. Der Rückstand wird durch Trockensäulenchromatographie an Kieselgel mit 1 % Essigsäure in Ethylacetat gereinigt, wodurch ein öl mit folgenden Kennzahlen erhalten wird, pmr-Spektrum (Aceton - d6): delta 0,26 (Multiplett, Cyclopropylwasserstoffe) und 4,12 (Quartett, CH-OH).
909812/0750
Beispiele 34- 49D
Die in der folgenden Tabelle 6 angegebenen 9-Oxo-1lalpha,16-dihydroxy-prοStadien- oder -prostensäuren werden nach der in Beispiel 33 beschriebenen Arbeitsweise erhalten. Gemäß dem dort beschriebenen Verfahren wird das in Tabelle VI als Ausgangsmaterial angegebene 1-(Tri-n-butylstannyl)-4-trimethylsiloxytrans-1-alken mit n-Butyllithium in das entsprechende trans-1-Alkenyllithiumderivat übergeführt, das bei der Behandlung mit Kupferpentin-tri-n-butylphosphinkomplex das entsprechende trans-1-Alkenylcuprat ergibt, das seinerseits mit dem in der Tabelle angegebenen 4-Oxycyclopent-2-en-1-on umgesetzt wird. Der gebildete 9-Oxo-i1 alpha,16-bis(trimethylsiloxy)-prostadien- oder -prostensäuretrimethylsilylester wird durch Behandlung mit Essigsäure/Tetrahydrofuran/Wasser zu den angegebenen Produkten hydrolysiert.
909812/07SO
Tabelle 6
Bei-
spiel		 4-Oxy-cyclopent-2-en-1-on-
Ausqangsmaterial		 126
34 Beispiel 126
35 Beispiel 126
36 Beispiel 126
37 Beispiel 126
38 Beispiel 126
39 Beispiel 126
40 Beispiel
1-(Tri-n-butylstannyl)-4-triinethylsiloxy-trans-1-alken von Beispiel
27
28
29
30
31
32
11
gebildete 9-0xo-11«;, 16-dihydroxy-prostadien- oder -prostensäure
9-Oxo-i 1.ed, 16-cyclopropyl-20-nor-13-trans-prostensäure
9-0XO-1 Id,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20-methyl-13-transprostensäure
9-0x0-1 IcC, 16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20-ethyl-13-transprostensäure
9-0x0-11oC, 16-dihydroxy-16-vinyl-20-nor-13-trans-prostensäure
9-0x0-11^,16-dihydroxy-16-vinyl-20-methyl-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 c(, 16-dihydroxy-16-vinyl-20-ethyl-13-trans-pro?tensäure
9-0x0-1 K 1 6-dihydroxy-16-<j.yclopropyl-13-trans-prostersäure K>
■oo - . ω
CO
Tabelle 6 (Fortsetzung)
41 42 43 44 45 46 47
4-Oxy-cyclopent-2-en-1-on-Ausgangsmaterial
1- (Tri-n-butylstannyl)-4-trimethylsiloxy-trans-1-alken von Beispiel
27
28
29
30
31
32
(nach Beispiel 7)
gebildete 9-0xo-110^, 1 6-dihydroxy-prostadien- oder -prostensäure
9-0XO-1 loC, 1 6-dihydroxy-1 6 -cyclopropyl-20-nor-5-cis,13-transprostadiensäure
9-0x0-1 λοί, 1 6-dihydroxy-1 6-cyclopropyl-20-methyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0x0-1W,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20-ethyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-1 "\cC, 1 6-dihydroxy-16-vinyl-20-nor-5-cis,13-trans-pro-Lö
stadiensäure
9-Oxo-i 1c<, 1 6-dihydroxy-1 6-vinyl-2O-methyl-5-cis,13-transprostadiensäure
9-0XO-11c£, 1 6-dihydroxy-1 6-vinyl-2O-ethyl-5-cis,13-transprostadiensäure
9-0x0-11o(, 1 6-dihydroxy-16-vi-
nyl —5 —CIS , 1 3 —+"ν· a no—ro r- ir\ ^ )-a η λ απ — IN)
säure
Tabelle 6 (Fortsetzung)
Be i-
spiel		 4-Oxy-cyclopent-2-en-1-on-
Ausgangsmaterial		 127
48 Beispiel 128
49 Beispiel 129
9098 49A Beispiel
KJ 129
0750 49B Beispiel 129A
49C Beispiel 129B
49D Beispiel
1-(Tri-n-butylstannyl)-4-trimethylsiloxy-trans-1-alken von Beispiel
11
11
A = 4-Trimethylsiloxy-2-(6-carbotrimethylsiloxv)-2-cis-hexenyl) cyclopent-2-en-1-on (US-PS 3 873 607, Beispiel 1125).
gebildete 9-Oxo-1 ~\o(, 16-dihydroxy-prostadien- oder -prostensäure
1-9-0x0-1 loC, 16-dihydroxy-16-vinyl-13-trans-prostensäuremethylester
1-9-OXO-11o£, 16-dihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester
9-0x0-11o6i6-dihydroxy-16-vinyl-5-cis,13-trans-2a,2b-bishomoprostadiensäure
9-0x0-11o(, 16-dihydroxy-1 6-cyclopropyl-5-cis,13-trans-2a,2bbishomoprostadiensäure
9-0x0-1 "\cL, 16-dihydroxy-16-cyclopropyl-1 S-trans-S-oxa-pro-· stensäure
9-0x0-11o(f 16-dihydroxy-1 6-vinyl-13-trans-3-oxa-prostensäure
28375;;o
Beispiel 50
Herstellung von 9alphaf11alpha,16-Trihydroxy-1 eis,13-trans-prostadiensäure
Zu einer liösung von 785 mg 9-0xo-1 lalpha, 16-dihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure (Beispiel 33) in 12 ml Tetrahydrofuran von -70 0C werden unter Rühren 12 ml einer 0,5m Lösung von Lithiumperhydro-9b-boraphenalylhydrid in Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten bei -78 0C gerührt, in 15 Minuten auf 0 0C kommen gelassen und mit 0,6 ml Wasser versetzt. Nach Zugabe von Kaliumcarbonatlösung, Schütteln und Stehenlassen wird die wäßrige Phase abgetrennt, mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird einer Trockensäuleiichromatographie an Kieselgel mit 1 % Essigsäure in Ethylacetat unterworfen, wodurch ein viskoses öl mit folgenden Kennzahlen erhalten wird, pmr-Spektrum (Aceton - dß): delta 3,9O (Multiplett, 11ß-H) und 4,10 (Multiplett, 9ß-H).
Beispiele 51- 67D
Durch Reduktion der in Tabelle 7 aufgeführten 9-Oxo-derivate mit Lithiumperhydro-9b-boraphenalylhydrid nach der in Beispiel 50 beschriebenen Arbeitsweise werden die in der Tabelle aufgeführten 9alpha-Hydroxy-prostadien- und -prostensäuren erhalten.
90981 2/0750 ORIGINAL INSPECTED
T a b e 11 e
Beispiel
51
52
co
O 		53
CD
CO
N> 54
O 55
cn
O
56
9-Oxo-prostadien- oder -prostensäure von Beispiel
34
35 36 37 38 39 gebildete 9c\, 1"]d, 16-Trihydroxyprostadien- oder -prostensäure
9d, 1 ld,16-Tr ihydroxy-16 -cyclopropyl-20-nor-13-trans-prostensäure
9οί, 1 ld, 16-Tr ihydroxy-16-cyclopropyl-20-methyl-13-trans-prostensäure
9d,lld, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-20-ethyl-13-trans-prostensäure
9c<.,1 ld, 16-Trihydroxy-16-vinyl-20-nor-13-trans-prostensäure
9ΰί, 11 ei, 16-Tr ihydroxy-16-vinyl-2O-methyl-13-trans-prostensäure
9ci.r 11<^f "5 6-Trihydroxy-16-vinyl-2O-ethyl-13-trans-prostensäure
57
58
40
41 9d.t 11d, 16-Trihydroxy-1 6-cyclopropyl-i 3-trans-prostensäure
9cC, 1 Ad, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-20-nor-5~cis,13-trans-prostadiensäure
Tabelle 7 (Fortsetzung)
9-Oxo-prostadien- oder gebildete 9d.r 11d1 1 6-Trihydroxyprostadien-Beispiel -prostensäure von Beispiel oder -prostensäure
59 42 9^,11rC, 16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-20-
methyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
60 4 3 9o£, 11rC, leyyyppy
co ethyl-5~cis,13-trans-prostadiensäure
cd 61 44 9c£, HcC, 16-Trihydroxy-16-vinyl-20-nor-
03 5-cis,13-trans-prostadiensäure ^
!^ 62 45 9οί,-\1οί, 16-Trihydroxy-16-vinyl-20-methyl- ^
r-j 5-cis, 13-trans-prostadiensäure «5»
cn 63 46 9c(, 11cC, 16-Trihydroxy-16-vinyl-2O-ethyl-
o 5-cis,13-trans-prostadiensäure
64 47 9otf 11oC, 1 6-Trihydroxy-1 6-vinyl-5-cis , 1 3-
trans-prostadiensäure
65 7 9εύ, 11o(, 16-Trihydroxy-16-vinyl-13-trans
prostensäure
CXD OO
Tabelle 7 (Fortsetzung) Beispiel
9-Oxo-prostadien- oder -prostensäure von Beispiel gebildete
, 11c£, 16-Trihydroxyprostadien- oder -prostensäure ___
66 67
67A 67B 67C 67D
48 49
49A 49B 49C 49D 1-9oL, lld, 16-Trihydroxy-16-vinyl-13~trans· prostensäuremethyiester
l-9r(, 11 d, 16-Trihydroxy-1 ö-cyclopropyl-S-cis,13-trans-prostadiensäuremethylester
9c^, 11 ei, 16-Trihydroxy-16-vinyl-5-cis, 13-trans-2a,2b-bishomöprostadiensäure
9«;, 1 led, 1 6-Trihydroxy-1 ö-cyclopropyl-S-eis,13-trans-2a,2b-bis-homoprostadiensäure §
9°(, JIoC916-Trihydroxy-16-cyclopropyl-i 3-trans-3-oxa-prostensäure
1o4f 16-Trihydroxy-16-vinyl-13-trans-3-oxa-prostensäure
- 73" -
Beispiel 68
Herstellung von 9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-5-cis,10,13-transprostatriensäure
Zu einer Lösung von 0,28 g 9-0xo-1lalpha,16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure (Beispiel 47) in 25 ml Pyridin werden unter Rühren 2,7 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Nach 5-stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird die Lösung bei 0 0C mit einer Mischung aus Ethylacetat und 1m wäßriger Natriumbisulfatlösung gerührt. Die Ethylacetatschicht wird mit Salzlösung gewaschen und in Gegenwart von Toluol eingeengt.
Der Rückstand, die rohe 9~0xo-11alpha-acetoxy-16-hydroxy-16-vinyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure wird in 2O ml Methanol, das 1,2 g Kaliumacetat enthält, gelöst. Nach 18-stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird die Lösung mit Ethylacetat und Salzlösung versetzt, und die organische Phase wird abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Verteilungschromatographie an Celite mit dem System Heptan:Dichlormethan:Methanol:Wasser (80:20:15:6) gereinigt, wodurch ein öl mit folgenden Kennzahlen erhalten wird, pmr-Spektrum (Aceton - dg): 3,35 (Multiplett, 12-H), 6,10 (Quartett, 10-H) und 7f55 (Quartett, 11-H).
Beispiele 69- 83d
Durch Umsetzung der in der folgenden Tabelle 8 aufgeführten 9-0XO-1lalpha,16-dihydroxyprostadien- oder -prostensäuren mit Essigsäureanhydrid in Pyridin und dann mit Kaliumacetat in Methanol nach der in Beispiel 68 beschriebenen Arbeitsweise werden die in der Tabelle aufgeführten 9-Oxo-16-hydroxy-/N prostadien- oder -prostatriensäuren erhalten.
909812/0750
Tabelle 8
9-0XO-1IcC, 16-dihydroxy-prostadien- erhaltene 9-Oxo-16~Hydroxy-prostadien-Beispiel oder -prostensäure von Beispiel oder -prostatriensäure
69 34 9-Oxo-16-hydroxy-16-cyalopropyl-20~nor-
1O,13-trans-prostadiensäure
70 35 9-Oxo-l6-hydroxy-16-cyclopropyl-20-methyl-
10,13-trans-prostadiensäure
71 36 9-0x0-16-hydroxy-16-cyclopropyl-20-e4:hyl-
10,13-trans-prostadiensäure
to 72 37 9-0x0-16-hydroxy-16-vinyl-20-nor<r 10,13-
co trans-prostadiensäure
^ 73 38 9-0x0-1 e-hydroxy-te-vinyl^O-methyl- ^
^ 10,13-trans-prostadiensäure ςρ
74 39 9-Oxo~16-hydroxy-16-vinyl-2G8-ethyl-10,13-
trans-prostadiensäure
75 40 9~0xo~16-hydroxy-16-cyclopropyl-IO,13-
trans-prostadiensäure
Tabelle 8 (Fortsetzung)
9-0x0-1 \oL,16-dihydroxy-prostadien- erhaltene 9-0xo-16-Hydroxy-prostadien-Beispiel oder -prostensäure von Beispiel oder -prostatriensaure
76 41 9-0x0-16-hydroxy-16-cyclopropyl-20-nor-
5-cis,10,13-trans-prostatriensäure
77 42 g-Oxo-ie-hydroxy-iö-cyclopropyl^O-me-
thyl-5-cis,10,13-trans-prostatriensäure
78 43 g-Oxo-iö-hydroxy-iö-cyclopropyl^O-ethyl-
5-cis j 10,13-trans-prostatriensäure
co 79 44 9-0XO-16-hydroxy-16-vinyl-20-nor-5-cis-
co 10,13-trans-prosttriensäure
Q 80 45 9-Oxo-16-hydroxy-16~vinyl-20-methyl-5- ^
^j eis. 10,13-trans-prostatriensäure -«:
ο 81 46 9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-20-ethyl-5-
cisc10,13-trans-prostatriensäure
82 47 9-0x0-16-hydroxy-16-vinyl-5-cis,10,13-
trans-prostatriensäure
83 33 9-0x0-16-hydroxy-1ö-cyclopropyl-S-
cis,1O,13-trans-prostatriensäure
Tabelle 8 (Fortsetzung)
9-0XO-1XX1 16-dihydroxy-prostadien- erhaltene 9-0xo-16-Hydroxy-prostadien Beispiel oder -prostensäure von Beispiel oder -prostatriensäure
83a 49A 9-0xo-16-hydroxy-16-vinyl-5-cis,
10,13-trans-2a,2b-bishomoprostatriensäure
83b 49B 9-0XO-16-hydroxy-16-cyclopropyl-
5-cis,10,13-trans-2a,2b-bishomo-
co prostatriensäure
£° 83c 4 9C 9-0XO-16-hydroxy-16-cyclopropyl-
_„ 10,13-trans-3-oxa-prostadiensäure
-^ 83d 49D · 9-0XO-16-hydroxy-i6-vinyl-10,13- <
ο trans-3-oxa-prostadiensäure ' '
2837Su
- .77" -
Beispiele 84-91
Durch Umsetzung der in Tabelle 9 aufgeführten Cyclopentenonalkylester mit dem Cuprat von 1-(Tri-n-butylstannyl-4-cyclopropyl)-4-trimethylsiloxy-trans-i-octen (Beispiel 11) nach der in Beispiel 33 beschriebenen Arbeitsweise oder mit dem Cuprat von 4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-1-iod-trans-1-octen (Beispiel 6) nach der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise und anschließende Entfernung der Trimethylsilylgruppe nach der in Beispiel 33 beschriebenen Arbeitsweise werden die in der Tabelle aufgeführten in 16-Stellung. substituierten 16-Hydroxyprostensäurealky!ester erhalten.
909812/07SOn ORIGINAL INSPECTED
T a b" e 1 1 e" ' 9
■ co •co
Beispiel Cyclopentenonalkylester
2-(6-Carbomethoxy-2-cis-hexenyl)cyclopent-2-en-1-on
(US-PS 3 873 607)
2-(6-Carbomethoxy-2-cis-hexenyl)cyclopent-2-en-1-on
(US-PS 3 873 607)
2-(6-Carbethoxyhexyl)-2-cyclopentenon (US-PS 3 873 607)
2-(6-Carbethoxyhexyl)-2-cyclopentenon (US-PS 3 873 607)
2-(6-Carbethoxy-5-thiahexyl)-2-cyclopentenon
(US-PS 3 873 607)
2-(6-Carbethoxy-5-thiahexyl)-2-cyclopentenon
(US-PS 3 873 607)
1- (Tri-n-butylstannyl-4-trimethylsiloxy-trans-1-alken ^ von Beispiel
11
11
11
erhaltener, in 16-Stellung subst. 16-Hydroxy-prostadien- oder -prostensäurealkylester
Methyl-9-oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-5-cis,13-transprostadienoat
Methyl-9-oxo-16-hydroxy-16-yinyl-5-cis,13-trans-prostadienoat
Ethyl-9-oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-13-trans-prostenoat
Ethyl-9-oxo-16-hydroxy-1 6-vinyl-13-trans-prostenoat
Ethyl-9-oxo-16-hydroxy-16-vinyl-3-thia-1 3-trarlsprostenoat
Ethyl-9-oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-3-thia-13-tran^- prostenoat
TO OD CO
— Τσ
Tabelle
(Fortsetzung)
Beispiel Cyclopentenonalkylester
90 2- (6-Carbethoxy-5-
oxahexyl)-2-cyclo-
pentenon
CO (US-PS 3 873 607)
CD
CD 91 2-(6-Carbethoxy-5-
CO oxahexyl)-2-cyclo-
—- pentenon
(US-PS 3 873 607)
O
cn
CD
1- (Tri-n-butylstannyl-4-trimethylsiloxy-trans~1-alken
von Beispiel
11
erhaltener, in 16-Stellung subst. 16-Hydroxy-prostadien- oder -prostensäurealkylester
Ethyl-9-oxo-16-hydroxy-16-vinyl-3-oxa-13-trans-prostenoat
Ethyl-9-oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-3-oxa-i3-transprostenoat
2 8 3 7
3 7 Γ.
■Μ
Beispiele 92-99
Verseifung der in Tabelle 10 aufgeführten in 16-Stellung substituierten 16-Hydroxyprostensäurealkylester mit 0,5n Kaliumhydroxid in Methanol:Wasser, 10:1, während 24 Stunden bei Zimmertemperatur, anschließendes Ansäuern und Extrahieren mit Ether liefert die in der Tabelle angeführten in 16-Stellung substituierten 16-Hydroxyprostadxen- oder -prostensäuren.
9098 1 2/0750 ORIGINAL INSPECTED
Tabelle
10
Beispiel
92
93
ORIGlNA 9 0 9 8 94
TF 95
4SPECTED /0750 96
97
98
99
Prostadien- oder Prosten-
säurealky!ester von Beispiel
85
86
87
88
89
90
erhaltene Prostadien- oder Prostensäure
9-0x0-16-hydroxy-16-cyclopropyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-16-hydroxy-16-vinyl-5-cis,13-traiis-pro Stadiensäure
9-0x0-16-hydroxy-16-cyclopropyl-13-trans-prostensäure
9-0x0-16-hydroxy-16-vinyl-13-transprostensäure
9-0x0-16-hydroxy-16-vinyl-3-thia-13-trans-prostensäure
9-0XO-16-hydroxy-16-cyclopropyl-3-thia-13-trans-prostensäure
9-0x0-16-hydroxy-16-vinyl-3-oxa-13-trans-prostensäure
9-0x0-16-hydroxy~16-cyclopropyl-3-oxa-13-trans-prostensäure
-8V-
2837 550
- -β-2 -
Beispiel"] OO
Herstellung und Trennung von 9alpha,11alpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure und 9ß,11 alpha,16-Trihydroxy-1a-cyclopropyl-S-cis,13-trans-prostadiensäure
Zu einer eiskalten Lösung von 360 mg 9-0xo~11alpha,16-dihydroxy~ lö-cyclopropyl-S-cis,13-trans-prostadiensäure (Beispiel 33) in 50 ml Ethanol werden unter Rühren 408 mg Natriumborhydrid inner.« halb von 1 Minute in kleinen Anteilen zugegeben. Die Mischung wird 5 Minuten bei 0 0C und 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Hauptteil des Ethanols wird bei Zimmertemperatur abgedampft, und der Rückstand wird mit kalter verdünnter Salzsäure und Ethylacetat versetzt, Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird einer Chromatographie an Kieselgel unterworfen, wodurch ein öl (zuerst eluiert) 9ß,11 alpha,16-Trihydroxy-1ö-eyclopropyl-S-cis,13-transprostadiensäure, pirir (Aceton -dg): delta 3,6 (Multiplett, 16-H) und 3,95 (Multiplett, 9alpha-H und 11ß-H) und ein öl (2. Eluat), 9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-1e-cyclopropyl-S-cis,13-transprostadiensäure, pmr-Spektrum (Aceton - dg): delta 3,90 (Multiplett, 11ß - H) und 4,10 (Multiplett, 9ß-H) erhalten wird.
Beispiele 101 - 119
Durch Umsetzung der in Tabelle 11 aufgeführten 9-OxO-prostaglandine mit Natriumborhydrid nach der in Beispiel 100 beschriebenen Arbeitsweise und anschließende Chromatographie werden die in der Tabelle aufgeführten 9alpha-Hydroxy- und 9ß-Hydroxyprostaglandine erhalten.
9098 1 2/0750 ORiGiNAL JNSPECTiI
Tabelle
11
CD CD CD OO
Beispiel 101
102 103
104 105 106 107 108
9-0xo-prostadien- oder -prostensäure von Beispiel
34 35 36
37 38 39 40 41 erhaltene 9^/ß,1 \d., 1 6-Trihydroxyprostadien- oder -prostensäure
9o£/ß, 1 \ci, 1 6-Trihydroxy-1 6-cyclopropyl-20-nor-13-trans-prostensäure
11oC, 1 ö-Trihydroxy-ie-cyclopropyl-20-itiethyl-1 3-trans-prostensäure
9c</ß , 11cL1 1 6-Trihydroxy-1 6-cyclopropyl-20-ethyl-13-trans-prosten- säure
9oC/B, 1 "\oL, 1 6-Trihydroxy-1 6-vinyl-2O-nor-13-trans-prostensäure
11oC, 16-Trihydroxy-16-vinyl-20 methy1-13-trans-prostensäure
1U,1 6-Trihydroxy-1 6-vinyl-2O-ethyl-13-trans-prostensäure
9<r</ß , 11o(., 1 6-Trihydroxy-1 6-cyclopropyl-13-trans-prostensäure
9ud/ß , 11 oCi-1 6-Trihydroxy-1 6-cyclopropyl~20-nor-5-cis f13-trans-prostadiensäure
Tabelle 11 (Fortsetzung)
-J cn ο
Beispiel 109
110
112 113
114 115
9-0xo-prο stad ien- oder -prostensäure von Beispiel
42 43 44 45 46
47 7 erhaltene 9οζ/β,1 Λοί, 16-Trihydroxyprostadien- oder -prostensäure
9oVß,11^flö-Trihydroxy-ie-cyclopropyl-20-methyl-5-cis,13-transprostadiensäure
, 11 oi, 16-Trihydroxy-16-cyclo propyl-20-ethyl-5-cis,13-transprostadiensäure
, 11 /«^1 6-Trihydroxy-1 6-vinyl 20-nor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
, 11 ei, 1 6-Tr ihydroxy-1 6-vinyl 2O-methyl-5-cis, 1 3-trans-prosta diensäure
1 Iod, 16-Tr ihydroxy-16-vinyl-2O~ethyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9d/ß, 11 äi, 16-Tr ihydroxy-1 6-vinyl-5-cis r 13-trans-prostadiensäure
,lld,1] 6-Tr ihydroxy-16-vinyl-13~trans-prostensäure
Tabelle 11 (Portsetzung)
Beispiel
116
117
117a
117b
118
119
119A
119B
9-Oxo-prostadien- oder -prostensäure von Beispiel
48 49
49A 49B
92 93 '97 98 erhaltene 9d/ß, 1 V, 16-Trihydroxyprostadien- oder -prostensäure
l-9oC/ß, 1 ld, 1 6-Trihydroxy-1 6-vinyl-13-trans-prostensäuremethylester
±-9oL/ß , 11<^., 1 6- Trihydroxy-1 6-cyclopropyl-5-cis,13-trans-prostadiensäuremethylester
9cxi/ß ,1W,1 6-Trihydroxy-1 6-vinyl-5-eis,13-trans-2a,2b-bishomoprostadiensäure
11o£, 1 6-Trihydroxy-1 6-cyclopropyl-5-cis,13-trans-2a,2b-bishomoprostadiensäure
1 6-Dihydroxy-16-cyclopropyl 5-cis,13-trans-prostadiensäure
, 1 6-Dihydroxy-1 6-vinyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9σί/β, 1 6-Dihydroxy-1 6-cyclopropyl 13-trans-3-thiaprostensäure
,16-Dihydroxy-16-vinyl-13-trans-3-oxaprostensäure
4%
Beispiele 120-125
Durch Umsetzung der in Tabelle 12 aufgeführten Prostadienoder Prostensäuren mit den angegebenen Diazoalkanen nach der im folgenden beschriebenen Arbeitsweise werden die in der Tabelle
aufgeführten Prostadxenoate oder Prostenoate erhalten.
Eine etherische Lösung mit einem molaren Überschuß an Diazoalkan wird zu einer Lösung der Carbonsäure in Ether oder Ether/ Aceton gegeben. Nach 10 bis 30 Minuten wird die Lösung sorgfältig verdampft, und der hinterbleibende Ester wird in üblicher Weise durch Chromatographiereri an Kieselgel gereinigt»
909812/0750
Tabelle 12
cc
O 4^-*
ZD —3
O cn
η O
Ξ
co
Ό
m
m
α
Beispiel Diazoalkan 120 Diazomethan
121
122
123
124
125
Diazoethan 1-Diazobutan
1-Diazodecan 1-Diazohexan
1-Diazooctan
Prostadien- oder -prostensaure von Beispiel
40
erhaltenes Prostadienoat oder Prostenoat
Methyl-9-oxo-11^,16-dihydroxy-1ö-cyclopropyl-S-cis,13-transprostadienoat
Ethyl-9-oxo-1 ^ai., 1 6-dihydroxy-16-vinyl-5-cis,13-trans-prostadienoat
n-Butyl-9-oxo-11 cv, 1 6-dihydroxy-1δ-cyclopropyl-i3-trans-prostenoat
n-Decyl-9-oxo-1 λοί, 1 6-dihydroxy-1 6-vinyl-1 3-trans-prostenoat
Hexyl-9-oxo-1^d, 16-dihydroxy-16 cyclopropyi-20-ethyl-13-transprostenoat
0ctyl-9-oxo-1 1oCr 1 6-dihydroxy-1 6 vinyl-20-ethyl-13-trans-prostenoat
28 375- ι
- 38 -
7 '>
Beispiele 126 - 129 A
Durch Umsetzung der in Tabelle 13 angegebenen Carboxy-cyclo pentenone oder Carbomethoxy-cyclopentenone mit Clilortrimethylsilan nach der Arbeitswaise von US-?£ 3 873 607 (Beispiel 958) werden die in der Tabelle aufgeführten bis-Trimethylsilyletherester oder Trxmethylsilylethermethy!ester erhalten.
909612/07 50 ORIGINAL INSPECTED
Tabelle
13
CD Beispiel
O 126
cc 127
co 128
O
33
0 O
■2 -J 129
■> cn
Γ" CD
g
129A
ftl
O
Cyc!opentenon
2-(6-Carboxyhexyl)-4-hydroxycyclopent-2-en-1 -on"1
1-2-(6-Carbomethoxyhexyl)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on2
1-2-(6-Carbomethoxy-2-cishexenyl)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on3
2-(6~Carboxy-2-cis-octenyl)-. 4-hydroxycyclopent-2-en-1-on
2-(6-Carboxy-5-oxahexyl)- L 4-hydroxycyclopent-2-en-1-on' erhaltener Ether
4-Trimethylsiloxy-2-(6-carbotriraethylsiloxyhexyl)-cyclopent-2-en-1-on
I-4-Trimethylsiloxy-2- (6-carboniethoxy)-cyclopent-2-en-1-on
l-4-Trimethylsiloxy-2-(6-carbomethoxy-2-cis-hexenyl)cyclopent-2-en-1-on
2- (6-Carbotrimethylsiloxy-2-cisoctenyl)-4-trimethylsiloxycyclo- pent-2-en-1-on
4-Triinethyisiloxy-2- (6-carbotrimethsiloxy-5-oxahexyl)-cyclopent-2-en-i-on
Λ US-PS 3 873 607
Pappo et al., Tetrahedron Letters, 943 (1973) Bruhn et al., ibid., 235 (1976)
US-PS 3 950 406
- 8-9- -
- 90 -
I ^ Beispiele 130 - 131
Durch Umsetzung der in Tabelle 14 angegebenen 11alpha-Hydroxyprostaglandine nach der von Pike et al«, in Journ. of Org. Chem., 84, 3552, 1974 beschriebenen Arbeitsweise werden
Q Λ Ο
die in der Tabelle angegebenen Delta ' -Prostaglandine erhalten.
9 Ü :■ U 7 5 0 ORIGINAL INSPECTED
Tabelle 14
Beispiel
130
11<^-Hydroxyprostaglandin von Beispiel
33 erhaltenes
Prostaglandin
9-0x0-16-hydroxy-16-vinyl-/^ ' 5-cis,13-trans-prostatriensäure
131
37 S-Oxo-ie-hydroxy-iö-cyclopropyl-
o -j 2
/■- ' ~5f 1 3-trans-prostadiensäure
-"•91· -
2837
- 92 -
Beispiel 132
Herstellung von 11-Oxo-9alpha,16-dihydroxy-1ö-cyclopropyl-S-cis-13-trans-prostadiensäure
Zu einer Lösung von 135 mg 9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure (Beispiel 50) in 25 ml Aceton und 3 ml Essigsäure von -40 0C werden unter Rühren 0,15 ml (0,4 mMol) Jones Reagens gegeben.. Nach 2 Stunden bei -40 bis -35 0C werden einige Tropfen Isopropanol zugesetzt, und die Mischung wird mit Wasser und Ether geschüttelt. Der Etherextrakt wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit·Hilfe von Toluol eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan, das steigende Anteile an Ethylacetat enthält, gereinigt, wodurch ein öl. mit folgenden Kennzahlen erhalten wird, pmr-Spektrum (Aceton - dg): delta 2,71 (Quartett, 10 -H) und 4,44 (Triplett, 9 -H)..
Beispiele 133 - 153
Die 11-0xo-9alpha,16-dihydroxy-prostadien- oder -prostensäuren von Tabelle 15 werden durch Oxidation der entsprechenden 9alpha-11 alpha,16-Trihydroxy-verbindungen mit Jones-Reagens nach der in Beispiel 132 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
9 U U U ι _ / ü 7 B 0
ORIGINAL INSPECTED Tabelle
15
S cc
Beispiel 133
134 135
S- 136
H c 137
σ °
138 139
9oC, 11o£, 1 6-Trihydroxyprostadien- oder -prostensäure von Beispiel
51 52
53
54 55 56 57 erhaltene 11 -Oxo-9cLr 1 6-dihydroxyprostadien- oder-prostensäure
11-Οχο-θοΟ 16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20-nor-13-trans-prostensäure
11-0x0-9 ei, 16-dihydroxy-1 6-cyclopropyl-20-methyl-13-trans-prostensäure
11-0XO-9 d, 16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20-ethyl-i3-trans-prostensäure
11 -Oxo-9 oC, 16-dihydroxy-1 6-vinyl-20-nor-13-trans-prostensäure I
11 -Oxo-9cd, 1 6-dihydroxy-1 6-vinyl-20-raethy1-13-trans-prostensäure
11-0xo-9rC 16-dihydroxy-16-vinyl-20-ethyl-13-trans-prostensäure
11-Oxo-9oC, 1 6-dihydroxy-1 6-cyclopropyl-1 3- trans-prostensäure
Tabelle 15 (Fortsetzung)
Beispiel
140
141
cc 142
co
143
144
145
146
9a', 1 "\uC, 16-Trihydroxyprostadien- oder -prostensäure von Beispiel
58
59
60
62
63
64 erhaltene 11-Oxo-9^,16-dihydroxy prostadien- oder-prostensäure
11-Oxo-9^,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-20-nor-5-cis,13-transprostadiensäure
11-0xo-9o<;r 16-dihydroxy-1 6-cyclopropyl-20-methyl-5-cis r13-transprostadiensäure
11-0xo-9(/, lö-diliydroxy-ie-cyclopropyl-20-ethyl-5-cis,13-transprostadiensä.ure
11-0xo-9oi, 1 6-dihydroxy-1 6-vinyl-20-nor-5-cis,13-trans-prostadien säure
11-0xo-9i<, 1 6-dihyc)roxy-1 6-vinyl-20-methyl-5~cis r13-trans-prostadiensäure
11-Oxo~9oC, 16-dihydroxy-1 6-vinyl-2O-ethyl-5-ois,13-trans-prostadiensäure
11~Oxo-9o6,16-'dihydroxy-16-vinyl-5~cis r 1 3-tra:-.s-prostadiensäure
Tabelle 15 (Fortsetzung)
O CO CO
Beispiel 147 148 149
150 151
152 153
9oi, ^^oίr^ 6-Trihydroxyprostadien- oder -prostensäure von Beispiel
65
66
67
67A
67B
67C
67D erhaltene 11-0x0-9^, 16-dihydroxyprostadien- oder-prostensäure
11-0xo-9o£, 16-dihydroxy-1 6-vinyl-13-trans-prostensäure
1-11-0xo-9o(, 16- dihydroxy-16-vinyl-13-trans-prostensäure
1-11-0xo-9oi, 16-dihydroxy-1 6-cyclopropyl~5-cis,13-transprostadiensäuremethylester
11-0XO-9 ai, 16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis,13-trans-2a,2b-bishomoprostadiensäure
11-0x0-9 oL, le-dihydroxy-iö-cyclopropyl-5-cis,13-trans-2a,2b-bishomoprostadiensäure
9oi, 16-dihydroxy-16~cyclo propyl-13-trans-prostensäure
11-0xo-9o<;, 16 -dihydroxy-16 -vinyl 13-trans~prostensäure
CXD GO
si 'I C
• /.ο
Beispiel 154
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Bronchodilatoren zur Behandlung von Asthma und chronischer Bronchitis. Die bronchodilatorische Wirkung dieser Verbindungen wird an Meerschweinchen mit Bronchospasmen ermittelt, die durch intravenöse Injektion von 5-Hydroxytryptamin, Histamin oder Acetylcholin nach dem Konzett-Verfahren hervorgerufen werden (vergleiche J. Lulling, P. Lievens, F. El Sayed und J. Prignot, Arzneimittel-Forschung, 18, 955, 1968)..
In Tabelle 16 ist die bronchodilatorische Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber einem von drei spasmogenen Mitteln als EDgQ angegeben, die aufgrund der unter Verwendung von drei logarithmisch cummulativen intravenösen Dosen erhaltenen Ergebnisse bestimmt worden sind. Bei dieser Prüfung führen die erfindungsgemäßen Verbindungen zu einer länger anhaltenden Wirkung als natürliches 1-PGE1 oder l-PGE«.
909812/0750 ORIGINAL INSPECTED
Tabelle 16 Bronchodilatorische Wirksamkeit (Konzett-Prüfung)
CO
CD
CO
O
33 		CO
D ro
> CD
Γ*"1 -J
21
Ui
-ο 		cn
H
(Π
D
Verbindung 9-0x0-1 Iod, 1 6-dihydroxy-1 6-vinyl-1 3-trans-prostensäure
ED50, mg/kg
spasmogenes Mittel
5-Hydroxytryptamin Histamin Acetylcholin 0,00186 0,00111 0,760
Beispiel 155 Herstellung von 5-Chlor-i-(2-furyl)-1-pentanol
Zu einer Suspension von 2-Furyllithium (hergestellt aus 0,53 Mol n-Butyllithium und 39,5 g Furan nach der Arbeitsweise gemäß J. Org. Chem., 27, 1216, 1962) in 350 ml Ether und 200 ml Hexan von -78 0C wird unter Rühren eine Lösung von 57,9 g 5-Chlorpentanol (Chem. Abstr., 59, 7579F, 1963) in 80 ml Ether innerhalb von 25 Minuten gegebene Die Mischung wird in 20 Minuten auf 0 0C erwärmt, 15 Minuten bei O 0C gerührt und mit 140 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt* Die Etherphase wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über einer Mischung aus Magnesiumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt, wodurch eine Flüssigkeit mit folgenden Kennzahlen erhalten wird, pmr-Spektrum (CDCl3): 3,59 (Triplett, CH2Cl und 4,70 (Triplett, CH2CHOH).
Beispiel 156 Herstellung von 5-(Carbethoxymethylthio)-1-(2-furyl)-1-pentanol
Zu einer unter Rückfluß siedenden Mischung aus 76 g Ethylmercaptoacetat, 79,5 g 5-Chlor-i-(2-furyl)-1-pentanol (Beispiel 155) und 10 ml T,5m Natriumethoxid in Ethanol werden unter Rühren weitere 300 ml 1,5m Natriumethoxid während 15 Minuten gegeben. Die erhaltene Mischung wird 3 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und zur Entfernung des größten Teils des Ethanols eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether und Wasser geschüttelt, und die Etherphase wird mit Salzlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die Lösung wird eingeengt, mit Xylol verdünnt und wiederum eingeengt, wodurch ein öl mit folgenden Kennzahlen erhalten wird, pmr-Spektrum (CDCl3): 3,24 (Singulett, -SCH2CH3) und 4,70 (Triplett, 'CH2CHOH). :
9098 ! 2/07SQ
Beispiel 157
Herstellung von 4-Hydroxy-2-/4- (carboxymethylthiojbutyl/cyclopent-2-en-1-on
Eine Lösung von 125 g 5-(Carbethoxymethylthio)-1-(2-furyl)-1-pentanol (Beispiel 156), 22,4 g Natriumformiat, 25O ml Ameisensäure und 400 mg Hydrochinon in 2000 ml Dioxan und 1330 ml Wasser wird unter Rühren 20 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt .
Die rohes 3-Hydroxy-2-/4™(carbethoxymethylthio)buty1/cyclopent-4-en-1-on enthaltende Lösung wird abgekühlt und in 10 Minuten unter Rühren mit 75 ml Schwefelsäure (d=1,84) versetzt. Die Lösung wird unter Rühren 16 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird einer Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform, das steigende Anteile Ether enthält, mit Ether und mit Ether der steigende Anteile an Aceton enthält, unterworfen, wodurch die gewünschte Verbindung als öl mit folgenden Kennzahlen erhalten wird, pmr-Spektrum (CDCl3): delta 3,24 (Singulett, -SCH2CH3), 5,0 (breites Singulett, -CHOH-) und 7,38 (Singulett, Vinylwasserstoff).
Beispiel 158
Herstellung von 2-/4-(Carbotrimethylsiloxymethylthio)butyl/-4 trimethylsiloxycyclopent-2-en-i-on
Zu einer Lösung von 28,4 g 4-Hydroxy-2-/4-(carboxymethylthio)-butyl/cyclopent-2-en-i-on (Beispiel 157) und 76 ml Hexamethyldisilazan in 330 ml Pyridin von 5 0C werden unter Rühren 38 ml Chlortrimethylsilan innerhalb von 5 Minuten gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 3,5 Stunden und bei 45 0C 5 Minuten gerührt, und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft.
909812/0750
- 1Q0 -
Der Rückstand wird mit 1000 ml Petrolether verrührt und filtriert. Das Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert, und das Filtrat wird mit Hilfe von Toluol eingeengt, wodurch eine Flüssigkeit mit folgenden Kennzahlen erhalten wird, pmr-Spektrum (CDCl3): delta 0,18 (Singulett, Trimethylsiloxygruppe) und 0,29 (Singulett, Trimethylsiloxycarbonylgruppe).
Beispiel 159
Herstellung von 2-/3-(Carbotrimethylsiloxymethylthio) propyl./-4-trimethylsiloxycyclo.pent-2-en-1-on
Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-2-/3~(carboxymethylthio)propyl/-cyclopent-2-en-1~on (Beispiel 160) und Hexamethyldisilazan in Pyridin von 5 0C wird Chlortrimethylsilan in 5 Minuten unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur gerührt und dann zur Entfernung von Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wird mit Petrolether gerührt und filtriert, und das Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt. Das danach erhaltene Filtrat wird mit Hilfe von Toluol eingeengt, wodurch eine Flüssigkeit erhalten wird.
Beispiel 160
Herstellung von 4-Hydroxy-2-/3-(carboxymethylthio)propyl/cyclo-
pent-2-en-1-on
Eine Lösung von 125 g 4-(Carbethoxymethylthio)-1-(2-furyl)-1-but2.no I (Beispiel 161), Natriumformiat, Ameisensäure und Hydrochinon in Dioxan und Wasser wird 20 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt.
Die rohres 3-Hydroxy-2-/3-(carbethoxymethylthio)propyl/cyclopent-4-en-1-on enthaltende Lösung wird abgekühlt und unter Rühren 10 Minuten mit Schwefelsäure (d=1,84) behandelt. Die Lösung wird unter Rühren 16 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt,
9093 12/0750 ORIGINAL INSPECTED
- 101 -
abgekühlt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethyiacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Sal·zl·δsung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird einer Chromatographie an Kieselgel· mit Chloroform, das steigende Anteile Ether enthält, mit Ether und Ether, der steigende Anteile Aceton enthält, unterworfen, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als öl erhalten wird.
Beispiel 161 Herstellung von 4-(Carbethoxymethylthio)-1 -(2-furyl)-1-butanol
Zu einer Mischung aus Ethyl-mercaptoacetat und 4-Chlor~1-(2-furyl)-1-butanol (Beispiel 162) wird beim Sieden unter Rückfluß unter Rühren Natriumethoxid in Ethanol zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird in 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und zur Entfernung des Hauptteils des Ethanols eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether und Wasser versetzt, und die abgetrennte Etherphase wird mit Salzlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die Lösung wird eingeengt, mit Xylol verdünnt und wiederum eingeengt.
Beispiel 162 Herstellung von 4-Chlor-1-(2-furyl)-1-butanol
Zu einer Suspension von 2-Furyllithium /aus n-Butyilithium und Furan nach J. Org. Chem. , 27, 1216 (1962]_/in Ether und Hexan von -78 0C wird unter Rühren eine Lösung von 4-Chlorbutanol /Chem. Abstr-, 59, 7579F (1963j_/ in Ether gegeben. Die Mischung wird auf 0 0C erwärmt und mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Die Etherphase wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über einer Mischung aus Magnesiumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt, wodurch eine Flüssigkeit erhalten wird.
90981 2/07BO
Beispiele 16a - 178
Die in Tabelle 17 angegebenen 9-Oxo-11alpha,16-dihydroxy-3-thiaprostensäuren werden nach der in Beispiel 33 beschriebenen Arbeitsweise erhalten. Wie dort beschrieben, werden die in Tabelle 17 aufgeführten i-(Tri-n-butylstannyl)-4-trimethylsiloxytrans-1-alkene mit n-Butyllithium in die entsprechenden trans-1-Alkenyllithiumderivate übergeführt, die bei der Umsetzung mit Rupfer-Pentin-tri-n-butylphosphin-Komplex die entsprechenden trans-1-Alkenylcuprate liefern. Die letztgenannten Verbindungen werden mit den in der Tabelle angegebenen 4-Oxycyclopent-2-en-1-onen umgesetzt. Die erhaltenen 9-Oxo-11 alpha,16-bis(trimethylsiloxy)-prostadien- oder -prostensäure-trimethylsilylester werden durch Behandlung mit Essigsäure/Tetrahydrofuran/Wasser zu den aufgeführten Produkten hydrolysiert.
09812/0750
Beispiel 163 164 165
o 166
167 168
4-Trimethylsiloxycyclopent-2-en-1-on von Beispiel
158
158
158
158
158
158
Tabelle 17
1- (Tri-n-butylstannyl)-4-trimethylsiloxy-trans-1-alken von Beispiel
29
30
31
32
erhaltene 9-0xo-11 cv, 1 6-dihydroxy-3-thia-prostensäure
9-0x0-11 ei, 1 6-cyclopropyl-20-nor-13-trans-3-thiaprostensäure
9-0x0-11d,16-dihydroxy-16-oyclopropyl-20-methyl-13-trans-3-thia-prostensäure
9-0x0-1 IcC, 1 6-dihydroxy-1 6-cyclcpropyl-20-ethyl-13- trans-3-thia-prostensäure <
9-0x0-11 ei, 1 6-dihydroxy-1 6- <?■■> vinyl-20-nor-13-trans-3-thia-prostensäure
9-Oxo-i 1 ei, 16-dihydroxy-1 6-vinyl-20-methyl-13-trans-3-thia-prostensäure
9-0x0-11 cC, 1 6-dihydroxy-1 6tvinyl-20-ethyl-13-trans-3-thia-prostensäure
T a b ie 1 le .17 (Fortsetzung)
Beispiel 169
170
cd 171 co
172 173 174
4-Trimethylsiloxycyclopent-2-en-1-on von Beispiel
158
158
159
159
159
159
1-(Tri-n-butylstannyl)-4-trimethylsiloxy-trans-
1-alken von Beispiel 11
27
28
29
30 erhaltene 9-0χο-1 V, 1 6-dihydroxy-3-thia-prostensäure
9-0XO-11«f, 1 6-dihydr oxy-1 6-cyclopropyl-13-trans-3-thia-prostensäure
9-0XO-1 Ιοί, 1 6-dihydroxy-1 6-vinyl-13-trans-3-thia-prostensäure
9-Oxo-i 1 ei, 1 6-cycloprOpyl-4-nor-20-nor-13-trans-3-thia-prostensäure
9-0XO-11c<l/16-dihydroxy-4- JS nor-16-cyclOpröpyl'-2O- § Methyl-13-trans-3-thiaprostensäure
9-0x0-11 C^, 1 6-dihydroxy-4-nor-16-oyclopropyl-20-ethyl-3-thia-13-transprostensäure
9-0XO-T1 c<, 1 6-dihydroxy-4-nör-16-vinyl-20-nor-13-t thia-'prostensäure
Tabelle 17 (Portsetzung)
4-Trimethylsiloxycyclopent-Beispiel 2-en-1-on von Beispiel
175 176 177 178
1- (Tri-n-butylstannyl)-4-trimethylsiloxy-trans-1-alken von Beispiel
erhaltene 9-0xo-1 W,1 6-dihydroxy-3-thia-prostensäure
9-0XO-11 pdf 16-dihydroxy-4-nor-16-vinyl-2O-methyl-13-trans-S-thia-prostensäu^e
9-0XO-1 ·\οί, 1 6-dihydroky-4-nor 16-vinyl-2O-ethyl-13-trans-3-thia-prostensäure
9-0x0-11 öl, 1 6-dihydroxy-4-nor 16-cyclopropyl-i3-trans-3-thiaprostensäure
9-0x0-1 *\d_, 1 6-dihydröxy-4-nor
16-vinyl-13-trans-3-thiaprostensäure
Beispiele 179 -194
Durc-h Reduktion der in Tabelle 18 aufgeführten 9-Oxoderivate mit Lithium-perhydro-9b-borphenalylhydrid nach der in Beispiel 5O beschriebenen Arbeitsweise werden die in der Tabelle angegebenen 9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-3-thia-13-trans-prostensäuren erhalten.
909012/0750
Tabelle
Beispiel 179 180 181 182 183 184 185
9-Oxo-prostadien- oder -prostensäure von Beispiel
163
164
165
166
167
168
169 erhaltene 9cC, 11 cL, 1 6-Trihydroxy-3-thia-prostensäure
i, 11od, 1 6-Trihydrcxy-16-cyclopropyl-20-nor-13-trans-3-thiaprostensäure
9οί, 11od, 16-Trihydroxy-1 6-cyclopropyl-20-methyl-13-trans-3-thia-prostensäure
9d, 1 ^c(., 16-Tr ihydroxy-1 6-cyclopropyl-20-ethyl-13-trans-3-thiaprostensaure
9di 11oC, 16-Trihydroxy-1 6-vinyl-20-nor-13-trans-3-thia-prostensäure
i,1U,16-Tr ihydroxy-16-vinyl-20-methyl-13-trans-3-thiaprostensäure
9dr 11cd, 1 6~Trihydroxy-1 6-vinyl-2O-ethyl-13-trans-3-thia-prostensäure
9cif 11od, 1 6-Trihydroxy-1 6-cycloprppyl-13-trans-3-thia-prostensäure
- ΊΌΤ -
Tabelle 18 (Fortsetzung)
Beispiel 186
187 188 189 190 191 192
9-Oxo-prostadien- oder -prosten- _- säure von Beispiel
170
171
172
173
174
175
176 erhaltene V,1 W, 1 6-·Trihydroxy■* 3-■thia-prostenιsäure
1 S-trans-S-thia^-prostensaure
9 c^/1 1 e£/16~Trihydroxy-16-propyl-20-nor-i S-prostensäure
"\cC, 1 6-Trihydroxy-1 6-cyclopropyl-20-tnethyl-i 3-ttans-3-thia-pröstonsäure
, 1McL, le-Trihydroxy-iö-Gyclo*- ^ propyl-20-ethylj-13-trans-3-thia*^r prostensäure
Bei, 1 "\cL, 1 6"Trihydroxy-1 e-vinyl1-20-nor-13-trans-3-thia-prosteasäure
1 λοί, 16-Trihydf oxy-1 e-vinyl-20
methyl-IS-trans-S-thia-prosten^ säure
9dr 11 <=O 6-Tr ihydtoxy-16-vinyl*2ö ethyl-1 S-i säure
- JOS-.*·
Tabelle 18 (Fortsetzung)
Beispiel
9-Oxo-prostadien- oder -prostensäure von Beispiel
erhaltene 9c^, 1 \d, 1 6-Trihydraxy-3-thia-prostensäure
193
177 9o(, 1Ιοί, lö-Trihydroxy-ie-cyclopropyl-13-trans-3-thia-prostensäure
194
178 BoL, 1 W., IG-Trihydroxy-iß-cyclopro' pyl-13-trans-3-thia-prostensäure
AVt Beispiele 195- 21O
Durch Umsetzung der in Tabelle 19 .aufgeführten 9-Oxo-prostaglandine mit Natriumborhydrid nach der in Beispiel 100 beschriebenen Arbeitsweise und anschließende Chromatographie werden die in der Tabelle aufgeführten 9alpha-Hydroxy- und 9ß-Hydroxy-prostaglandine erhalten.
909812/075 0
Tabelle
19
Beispiel
195
196
197
co 198
CD
CO
co 199
NO
O 200
crt
O
201
9-0xo-prostadien- oder -prostensäure von Beispiel
163
164 165 166 167
168 169 erhaltene 9d/ß, 11^, 1 G-
prostadien- oder -prostensäure
9oi/ß, 11οί, le-Trihydroxy-ie-cyclopropyl-20-nor-3-thia-13-trans-prostensäure
9d/ßt 11οί, 1 6-Tr ihydroxy-1 6-cyclopropyl-"20-methyl-3-thia-13-trans-prostensäure
9d/ß, 11c^,1 6-Trihydroxy-16-cyclopropyl-20-ethyl-13-trans-prostensäure
9cC/ß ,11 cd, 1 6-Trihydroxy-16-vinyl-20-nor" 13-trans-3-thia-prostensäure
9oL/ß, 1 W, 1 6-Trihydroxy-1 6-vinyl-2O-methyl-13-trans-3-thia-prostensäure
9rC/ß, 11o£, 1 6-Trihydroxy-1 6-vinyl-2O-ethyl-13-trans-3-thia-prostensäure
9οί/β, 1 Λαί, 1 6-Trihydroxy-1 ö-cyclopropyl-'' 3· trans~3-thia-prostensäure
Tabelle 19 (Fortsetzung)
9-Oxo-prostadien- oder erhaltene 9^/ß, 1 "\ot, 1 e^yy
Beispiel -prostensäure von Beispiel prostadien- oder -*prosten$äure
CD 204
O CD
33 CD
Q CO
■ζ. 205
ι— PO
INS O
TO —3
103 cn
O 		206
m
O
170 90(/8,1Id, 1 6^Trihydroxy*-1 6-vinyl-1 3-
trans-3-thia-prostensäüre
171 9^/ß, 11pd, le-TrihydrOxy-ie-Gyclöpropyl-
20-nör-13'-trans-i-3-thia~4-nor-prosten-
säure
9«:/ß,1 *\α-, 1 6~Trihydroxy-1 e-cyclopropyl-
20-methyl-13-trans'-3'-thia-4-nor*-prosten'-säure
9«yß,1 Λοί, 16-Trihydroxy-1 e^cyclöpropyl-
20-ethyl-13-trans-3^thia-4-nor-prosten·" N
säure «^~.
9a7ßP1 \ci, 16-Trihydröxy-1 ö-vinyl-SO-nor-
13-trans-3-thia^4-nor-prostensäure
175 . 9i\yß,11,^, 16~Trihydro5ty-1 β-vi
13-trans-3-thia-4-nor-prostensäure
Tabelle 19 (Fortsetzung)
9-Oxo-prostadien- oder erhaltene 9c//B1 11^i, 1 6~Trihydroxy-3-thia-Beispiel -prostensäure von Beispiel prostadien- oder -pröstensäure
208 176 9o7ß,iW,16-Trihydroxy-i6-vinyl-20-
ethyl-13-trans-3-thiat-4j-nor-prostensäur'e
CO
3> CD
γ- CD
CXl
ω
m 		*
KJ
m
α		 CD
—J
cn
209 177 9c^/ß,1 λοί, 1 6-Trihydroxy-1 6-öyclopröpyl-
13-trans-3-thia-4-nor-pröstensäure
210 178 901'/5,11^, 1 6-Trihydroxy-1 6~vinyl-1 3-trans-
3-thia-4-nor~prostensäure
Beispiel 211
Durch Dehydratation der Produkte der Beispiele 163 bis 178 nach der in Beispiel 68 beschriebenen Arbeitsweise werden die entsprechenden Delta -S-Thia-^-oxo-IS-trans-prostensäuren erhalten.
Beispiel 212
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Bronchodilatoren zur Behandlung von Asthma und chronischer Bronchitis. Die bronchodilatorische Wirkung dieser Verbindungen wird an Meerschweinchen mit Bronchospasmen ermittelt, die durch intravenöse Injektion von 5-Hydroxytryptamin. Histamin oder Acetylcholin nach dem Konzett-Verfahren hervorgerufen werden (vergleiche J. Lulling, P, Lievens, F. El Sayed und J. Prignot, Arzneimittel-Forschung, 18, 955, 1968).
In Tabelle 20 ist die bronchodilatorische Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber einem von drei spasmogenen Mitteln als ED50 angegeben, die aufgrund der unter Verwendung von drei logarithmisch cummulativen intravenösen Dosen erhaltenen Ergebnisse bestimmt worden sind. Bei dieser Prüfung führen die erfindungsgemäßen Verbindungen zu einer länger anhaltenden Wirkung als natürliches 1-PGE oder 1-PGE .
9098 12/07 50
Tabelle Bronchodilatorische Wirksamkeit (Konzett-Prüfung) Verbindung
co 9-0x0-1 W, 16-dihydroxy-1ö-cyclopropyl-S-cis, ° 13-trans-prostadiensäure
^ 9-0x0-1 1oc, 1 6-dihydroxy-1 6-vmyl-5-cxs, 1 3-o trans-prostadiensäure
3-1 \r£, lö-dihydroxy-iö-vinyl-S-thia-IS-trans-prostensäure
9-Oxo-i 1α£, 1 6-dihydroxy-1 e-cyclopropyl-S-thia-13-trans-prostadiensäure
Histamin Acetylcholin
ED- , mg/kg 0,0219
0,0927		 0,0547
spasmogenes Mittel 0,000162
0,000360
0,000865		 0,000780
0,00215
5-Hydroxvtryptamin 0,0125 0,012 *'
0,043
0,090
0,0127
0,0522
0,182
0,000252
0,000458
0,00116
0,00874
0,0279
1,7
73,2
Beispiel 213 Herstellung von 2-Methy1-3-hydroxy-1-hepten
Eine Mischung aus 2,48 g (071 Mol) Magnesium und 20 mg Mercurichlorid in 30 ml Tetrahydrofuran wird in einem Dreihalsrundkolben (250 ml Fassungsvermögen) mit 0,5 ml 2-Brompropen versetzt. Wird keine exotherme Reaktion beobachtet, dann wird die Mischung auf einem Wasserbad von 40 0C erwärmt. Nach Beginn der Reaktion werden 12,1 g 2-Brompropen in 25 ml Tetrahydrofuran tropfenweise unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 40 bis 50 0C zugegeben. Nach dem Ende der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf 65 bis 70 0C erwärmt. Die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und in 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 6,9 g Valeraldehyd in 8,5 ml Ether versetzt. Danach wird das ölbad entfernt, und die Mischung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach erneutem Abkühlen in einem Eisbad wird kalte gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben und die Mischung mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, und nach Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum werden 10,8 g des Produkts als öl erhalten.
Beispiel 214 Herstellung von 2-Methyl-1-hepten-3-on
Zu einer Suspension von 30 g Pyridiniumchlorchromat und 2,25 g wasserfreiem Natriumacetat in 200 ml CH3Cl2 wird unter kräftigem Rühren eine Lösung von 9,0 g 2-Methyl-3-hydroxy-1-hepten (Beispiel 213) in 15 ml CH„C1„ auf einmal zugegeben. Die Reaktion verläuft exotherm. Nach 20-minütigem Rühren bildet sich ein gummiartiges Material, das das Rühren sehr erschwert. Die Mischung wird dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff langsam gerührt. Nach Zugabe von 200 ml Ether wird die
909812/0750
überstehende Flüssigkeit von der schwarzen zähen Masse abgegossen. Der Rückstand wird mehrere Male mit Ether gewaschen, der jeweils abgegossen wird. Die vereinigten Etherlösungen werden durch eine Florisilv -Schicht filtriert. Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft, wodurch eine grünliche Flüssigkeit gebildet wird. Nach Zugabe von 100 mg Hydrochinon als Stabilisierungsmittel wird die Flüssigkeit einer Vakuumdestillation an einer Vigereux-Kolonne (etwa 10 cm) bei 45 bis 5O 0C unterworfen, wodurch 5,2 g eines balßgelben Öls erhalten werden.
Beispiel 215 Herstellung von 4-Hydroxy-4-(2-propenyl)-1-octin
Zu einer Suspension von 0,97 g Magnesium und 8 mg Mercurichlorid in 10 ml Ether werden unter Rühren 0,3 ml Proparylbromid gegeben. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während einiger Minuten beginnt die Reaktion. Die Mischung wird dann unter Rühren in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und in 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2-Methyl-1-hepten-3-on (Beispiel 214) und 2,64 ml Propargylbromid in 10 ml Ether versetzt. Dadurch wird die Temperatur des Reaktionsgemischs bei 15 bis 20 0C gehalten. Nach vollständiger Zugabe wird die Mischung noch 30 Minuten in einem Eis-Wasser-Bad gerührt, worauf das Kühlbad entfernt und die grünliche Mischung weitere 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wird. Die Lösung wird erneut in einem Eisbad gekühlt und mit 10 ml gesättigter eiskalter Ammoniumchloridlösung versetzt (stark exotherm). Die Lösung wird durch Celite filtriert, und die Mutterlauge wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Durch Verdampfen des Lösungsmittels (Ether) werden 5,7 g Produkt erhalten.
90981 2/0750
-UB-
Beispiel 216 Herstellung von 4-(2-Propenyl)-4-trimethylsiloxy-i-octxn
Zu einer Mischung aus 572 g 4-Hydroxy-4-(2-propenyl)—1-octin (Beispiel 215) und 5,08 g Imidazol in 20 ml Dimethylformamid, die in einem Eisbad unter Stickstoff gekühlt wird, werden durch eine Spritze 4,6 ml Trimethylchlorsilan. in einem langsamen Strahl gegeben. Nach weiterem Rühren in dem gleichen Bad wird die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird sie in Hexan gegossen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen der Lösungsmittel bis zur Trockne werden 8,3 g Produkt erhalten.
Beispiel 217
Herstellung von (E) 4-(2-Propenyl)-4-trimethylsilyloxy-i-tributylstannyl-1 -octen
Zu einer Mischung von 31,5 mMol 4-(2-Propenyl)-4-trimethylsilyloxy-1-octin (Beispiel 216) mit 25 mg Azabisisobutyronitril werden unter Stickstoff durch eine Spritze 8,35 ml (31,5 mMol) Tri-nbutyl-stannan gegeben. Die Mischung wird dann unter Stickstoff und unter Rühren 3 Stunden auf 125 bis 130 0C erwärmt. Bei einer Vakuumdestillation durch eine Kurzwegvorrichtung werden erhalten:
i) 0,97 g eines Vorlaufs bei 55 bis 60 0C
(0,25 mm), der verworfen wird (IR zeigt hauptsächlich Zinnhydrid).
ix) 14,06 g Produkt bei 140 bis 150 0G (0,18 mm) (Ölbadtemperatur bei 170 0C).
Analyse, ber.: C 58,97; H 10,28; gef.: C 58,99; H 10,68.
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Beispiel 218
Herstellung von 1lalpha,16-Dihydroxy-16-(2-propenyl)-θ-οχο-δ-σϊβ-1 3-trans-prostadiensäure ^__
Zu einer Lösung von 5,3 g (10,0 mMol) (E) 4-(2-Propenyl)-4-trimethylsilyloxy-1-tributylstannyl-i-octen (Beispiel 217) in Tetrahydrofuran von -70 0C werden unter Stickstoff innerhalb von 10 Minuten 4,2 ml (10,1 mMol) 2,4n n-Butyllithium/Hexan gegeben. Die Lösung wird 1 Stunde bei -40 0C und 40 Minuten bei -40 bis -30 0C gerührt. In einem zweiten Kolben wird unter Stickstoff eine Lösung von 5,0 ml (20,1 mMol) Tri-n-butylphosphin und 1,3 g (10,0 mMol) Kupferpentin in 10 ml Ether bereitet. Die klare Kupferpentinlösung wird zu der auf -78 0C gekühlten Vinyllithiumlösung gegeben.
Nach 2-stündigem Rühren bei -78 0C wird die Vinylcupratlösung mit einer Lösung von 3,3 g (9 mMol) 4-Trimethylsiloxy-2-(6-carbotrimethylsiloxy-2-cis-hexenyl)-cyclopentenon (US-PS 3 873 607) in 6 ml Ether versetzt. Die gebildete Mischung wird 10 Minuten bei -78 0C, 1 Stunde bei -40 bis -50 0C und dann 50 Minuten bei -30 bis -40 0C gerührt. Die Mischung wird auf -50 0C abgekühlt und in 600 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung und 300 ml Ether gegossen, und die wäßrige Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert.
Die vereinigten Ether- und Ethylacetatextrakte werden zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in 60 ml Essigsäure, 30 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Wasser gelöst und 30 Minuten unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Toluol wird die Mischung auf einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der getrocknete Rückstand wird auf eine Schicht aus Kieselgel (20 g silicar CC-7) gegeben und mit 70 ml Hexan gewaschen. Der Hexanextrakt
9098 12/0750
- VZÖ -
wird verworfen. Die verbleibende Kieselgelschicht wird mit 150 ml Ethylacetat gewaschen, und der Ethylacetatextrakt (4,7 g) wird durch eine Trockensäule (900 g Kieselgel, Säulengröße 5 χ 165 cm) geleitet, wobei mit 80 % Ethylacetat, 1 % HOAC in Hexan eluiert wird. Die Prostaglandxnfraktxonen werden mit Ethylacetat von dem Kieselgel abgewaschen. Durch Verdampfen des Lösungsmittels in Gegenwart einiger ml Toluol wird das Produkt als öl erhalten.
Das erhaltene öl gibt bei der Dünnschichtchromatographie zwei Flecken, und diese Isomeren an C-16 werden durch Trockensäulenchromatographie oder Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) in untere und obere Bestandteile getrennt. Beide Isomeren geben gleiche pmr- und IR-Spektren. Im C^-nrnr-Spektrum treten geringfügige Unterschiede auf.
Beispiele 219 - 222
Durch Umsetzung der in Tabelle 21 angegebenen Aldehyde mit der nach Beispiel 213 erhaltenen Grignard-Verbindung von 2-Brompropen, Oxidation des gebildeten Alkohols nach der Arbeitsweise von Beispiel 214, Addition von Propargylbromid an das Keton nach der Arbeitsweise von Beispiel 215, Trimethylsilylierung des gebildeten Alkohols nach der Arbeitsweise von Beispiel 216, Umsetzung des entstandenen Silylethers mit Tributylstannan in Gegenwart von Azobisisobutyronitril nach der Arbeitsweise von Beispiel 217 werden die in der Tabelle angegebenen (E) 4-(2-Propenyl)-4-trimethylsilyloxy-1-tributylstannyl-1-alkene erhalten.
909 8 12/07 5 0
Tabelle 21
Beispiel
Aldehyd
(E) 4-(2-Propenyl)-4-trimethylsilyloxy-i-tributylstannyl-1-alken
219 220 221 222
Butanol
Hexaldehyd
(E) 4-(2-Propenyl)-4-trimethylsilyloxy-i-tributylstannyl-1-hepten (E) 4-(2-Propenyl)-4-trimethylsilyloxy-i-tributylstannyl-1-nonen
Heptaldehyd (E) 4-(2-Propenyl)-4-trimethylsilyloxy-i-tributylstannyl-1-decen
Octylaldehyd (E) 4-(2-Propenyl)-4-trimethylsilyloxy-1-tributylstannyl-1-undecen
-■■i-24 -
Beispiele 223 - 239
Die in Tabelle 22 angegebenen 9-Oxo-11alpha,16-dihydroxy-prostadien- oder -prostensäuren werden nach der in Beispiel 218 beschriebenen Arbeitsweise erhalten. Die in der Tabelle angegebenen 1-(Tri-n-butylstannyl)-4-trimethylsiloxy-trans-i-alkene werden mit n-Butyllithium in die entsprechenden trans-1-Alkenyllithiumderivate übergeführt, die bei der umsetzung mit Kupfer-Pentintri-n-butylphosphin- oder HMPTA-Komplex die entsprechenden " . " trans-1-Alkenylcuprate ergeben, Letztere werden mit den in der Tabelle aufgeführten 4-Oxycyclopent-2-en-1-onen umgesetzt, und die gebildeten 9-Oxo-11alpha,16-bis(trimethylsiloxy)-prostadien- oder -prostensäure-trimethylsilylester werden mit Essigsäure/Tetrahydrofuran/Wasser zu den angegebenen Produkten hydrolysiert.
909812/0750
Tabelle 22
Bei- 4-Oxy-cyclopent-2- 1-(Tri-n-butylstannyl)-4-trimethyl- erhaltene 9-0xo-11af, 16-dihydroxyspiel en-1-on von Beispiel siloxy-trans-1-alken von Beispiel prostadien- oder -prostensäure
126 219 9-0xo-1 Λΰί, 16-dihydroxy-16- (2-
propenyl)-20-nor-13-trans-prostensäure
126 220 9-0xo-1 λοί, 16-dihydroxy-16- (2-prope-
nyl)-20-methyl-13-trans-prostensäure
126 221 9-0xo-1 "\oL, 16-dihydroxy-16- (2-prope-
nyl)-20-ethyl-13-trans-prostensäure
o 226 126 222 9-0xo-1 W, 16-dihydroxy-16-(2-prope-
(-° nyl) -20-propyl-i 3-trans-prostensäure
126 - 217 9-0xo-1 lct, 16-dihydroxy-16- (2-prope--^.
nyl)-13-trans-prostadiensäure ^
° 228 129 217 9-Oxo-i 1c/, 16-dihydroxy-16-(2-prope-
nyl)-3-oxa-20-ethyl-13-trans-prostensäure
129 217 9-0xo-11^, 16-dihydroxy-16-(2-prope~
nyl)-3-oxa-13-trans-prostensäure
A 219 9-0x0-1V,16-dihydroxy-16-(2-prope-
nyl) -20-nor-5-cis , 1 3-trans-prosta- r>o diensäure OO
A 220 9-0x0-11c/, 16-dihydroxy-16-(2-pro- · -J
penyl)-2O-methyl-5-cis,13-trans- cn
prostadiensäure ~°
- V23- -
Tabelle 22 (Fortsetzung)
Bei- 4-Oxy-cyclopent-2-spiel en-1-on von Beispiel
234 158
CD
O
CD
CO 		235 158
λ
KJ
*■·>».
CD 		236 127
cn
O
127
1-(Tri-n-butylstannyl)-4-trimethylsiloxy-trans-1-alken von Beispiel
221
222
217
221
221
217 erhaltene 9-0xo-1 Iod, 16-dihydroxyprostadien- oder -prostensäure
9-0XO-11c^, 1 6-dihydroxy-1 6- (2-propenyl)-2O-ethyl-5-cis,13-transprostadiensäure
9-0XO-1 Iod, 1 6-dihydroxy-1 6- (2-propenyl)-20-propyl-5-cis,13-transprostadiensäure
9-0x0-1 V, 16-dihydroxy-16-(2-propenyl)-3-thia-13-trans-prostensäure
9-0x0-11cd, 16-dihydroxy-16-(2-propenyl)-3-thia-2O-ethyl-13-trans-prostensäure
nat. 9-0x0-1 lot, 1 6-dihydroxy-1 6-(2-propenyl)-2O-ethyl-5-cis,13-transprostadiensäure-methylester
nat. 9-0x0-1 Iod, 1 6-dihydroxy-1 6- {?.-propenyl)-13-trans-prostensäuremethylester
128
128
217
221
A = 4-Trimethylsiloxy-2-(6-carbotrimethylsiloxy)-2-cis-hexenyl) cyclopent-2-en-1-on (US-PS 3 873 607, Beispiel 1125) nat. 9-0x0-11«pd, 1 6-dihydroxy-1 6- (2-propenyl)-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester
nat. 9-0x0-1 IcL, 1 6-dihydroxy-1 6- (2-propenyl)-2O-ethyl-5-cis,13-transprostadiensäure-methy!ester
-■ο cn
2837G
Beispiele 240 - 244
Durch Umsetzung der in Tabelle 23 angegebenen Aldehyde mit dem Grignardreagens aus (E/Z) 1-Brom-1-propen nach der in Beispiel 213 beschriebenen Arbeitsweise werden die in der Tabelle angegebenen ungesättigten Alkohole erhalten.
90981 2/0750
a b e 1 1 e 23
Beispiel
240 241
ο
243 244
Aldehyd
Butanol
Valeraldehyd
Hexaldehyd
Heptaldehyd
Octylaldehyd erhaltener ungesättigter Alkohol (E/Z) 4-Hydroxy-2-hepten (Ε/Ζ) 4-Hydroxy-2-octen (E/Z) 4-Hydroxy-2-nonen (E/Z) 4-Hydroxy-2-decen (3/Z) 4-Hydroxy-2-undecen
<^o -J απ co Q
"-·. ΓΖΤ3 —
Beispiele 245 - 249
Die in der Tabelle 24 angegebenen Vinylstannane werden durch Oxidation der in der Tabelle angegebenen ungesättigten Alkohole nach der Arbeitsweise von Beispiel 214, Grignard-Addition von Propargylbromxd nach der Arbeitsweise von Beispiel 215,
Umsetzung des gebildeten Homopropargylalkohols mit Trimethylchlorsilan nach dem Verfahren von Beispiel 216 und Umsetzung des gebildeten Acetylens mit Tri-n-butylstannan nach der Arbeisweise von Beispiel 217, erhalten.
909 8 12/0750
Tabelle 24
Beispiel Alkohol erhaltene (E) 4-Trimethylsilyloxy-4-(E/jZ-1-propenyl)-i-tributylstannyl-i-alkene
240 (E) 4-Trimethylsilyloxy-4-(E/Z_-1 -propen) -1-tributylstannyl-i-hepten
(E) 4-Trimethylsilyloxy-4-(E/Zi-1 -propen) -1-tributylstannyl-i-octen
(E) 4-Trimethylsilyloxy-4-(E/2M -propen)-1-tributylstannyl-i-nonen
(E) 4-Trimethylsilyloxy-4-(E/Z-1-propen)-1-tributylstannyl-i-decen
(E) 4-Trimethylsilyloxy-4- (E/21-1 -propen) -1-tributylstannyl-i-undecen
CD 246 241
O O
CD
DO
O 		CO 247 242
Z K>
r »^ 248 243
ζ O
t/5
τα 		-J
on
EGT O 249 244
m
σ
- 129 -
Beispiele 250 - 267
Die in. der Tabelle 25 angegebenen 9-Oxo-1lalpha,16-dihydroxyprostadien- oder -prostensäuren werden nach dem in Beispiel beschriebenen Verfahren erhalten. Die in der Tabelle aufgeführte 1-(Tri-n-butylstannyl)-4-trimethylsiloxy-trans-i-alkene werden mit n-Butyllithium zu den entsprechenden trans-1-Alkenyllithiumderivat.en umgesetzt, die bei der Behandlung mit Kupfer-Pentintri-n-butylphosphin- oder HMPTA-Komplex die entsprechenden trans-1-Alkenylcuprate ergeben* Durch Umsetzung der letztgenannten Verbindungen mit den in der Tabelle angegebenen 4-Oxycyclopent-2-en-1-onen werden die 9-0xo-1lalpha,16-bis(trimethylsxloxy)-prostadien- oder -prostensäure-trimethylsilylester erhalten, die mit Essigsäure/Tetrahydrofuran/Wasser zu den aufgeführten Produkten hydrolysiert werden» Die Mischung aus den E und Z 1-Propenylisomeren kann durch Hochdruckchromatographie in die einzelnen Z 1-Propenyl- und E 1-Propenyl-Verbindungen aufgetrennt werden „
9098 12/0750
Tabelle 25
4-Oxy-cyclopent-2-en- 1-(Tri-n-butylstannyl)-4-trimethyl- erhaltene 9-0xo-11c6 16-dihydroxy-1-on von Beispiel ' siloxy-trans-1-alken von Beispiel prostadien- oder -prostensäure
126 246 9-0xo-1W,16-dihydroxy-16-(E-
und Z_-1-propenyl)-20-nor-IS-transprostensäure
126 247 9-0xo-110C, 16-dihydroxy-16- (E und
Z-1-propenyl)-2Q-methyl~13-transprostensäure
126 248 9-0xo-1Td, 16-dihydroxy-16-(E und
Z-1-propenyl)-20-ethyl-13-transprostensäure
249 9-Oxo-11o6 16-dihydroxy-16-(E und
JZ-1 -propenyl) -20-propyl-1 3-transprostensäure
248 9-Oxo-iiod, 1 6-dihydroxy-1 6-(E und -^
J2-1-propenyl)-13-trans-prosten- J^* säure
A 248 9-0XO-1 W, 16-dihydroxy-16-(E und
Z-1-propenyl)-3-oxa-20-ethyl-1 3-trans-prostensäure
129 A 245 9-0xo-1 W, 16-dihydroxy-16-(E und
Z^-1-propenyl)-3-oxa-1 3-trans"-pi-ostensäure
A 246 9-0xo-1 -\d, 16-dihydroxy-16- (E vnd
Z^-1-propenyl) ~20-nor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure ..-
A 247 9-0xo-1 W, 16-dihydroxy-16-(E und OO
Ζ~Λ -propenyl) -2O-methyl-5-c"fs, 1 3- OO trans-prostadiensäure ' >J
■■ (sx
Tabelle 25 (Portsetzung)
4-Oxy-cyclopent-2~en-...i.-.on von Beispiel
CC/
ο
cn
259 260 261 262 263 264 265 266 267
127
128
127
128
1-(Tri-n-butylstannyl)~4-trimethyl~ siloxy-trans-1-alken von Beispiel
A = 4-Trimethylsiloxy-2-(6-carbotrimethylsiloxy)-2-cis-hexenyl)-cyclopent-2-en-1-on (US-PS 3 873 607, Beispiel 1125).
erhaltene 9-0χο-1 '[J., 16-dihydroxyprostadien- oder -prostensäure
9-0XO-11c/, 16-dihydroxy-16-(E und Z- 1-propenyl)-2O-ethyl-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
9-0XO-1 'id, 1 6-dihydroxy-1 6- (E und Ζ. 1 -propenyl) -5-cis, 1 3-trans-prostadiensäure
9-0XO-11cA 16-dihydroxy-16-(E und Z1 1-propenyl)-vinyl-2O-propyl-5-His,13-trans-prostadiensäure
9-0XO-1 '\d, 1 6-dihydroxy-16- (E und Z1 1 -propenyl) -vinyl-2O-ethyl-3-thia-13-trans-prostensäure
9-0XO-11 ei, 1 6-dihydroxy-16- (E und Z1 1 -propenyl) -vinyl~3-thia-1 3-transprostensäure ;k
nat. 9-0x0-1 W, 1 6-dihydroxy-1 6- **, (E_ und Z1 1-propenyl) -13-transprostensäure-methylester
nat. 9-0x0-11rv, 1 6-dihydroxy-1 S-(E und Z1 1-propenyl)-5-cis, 1 3-trans-prostadiensäure-methylestGr
nat. 9-0x0-11oc, 1 6-dihydroxy-1 6- (_E und Z1 1-propenyl)-20-ethyl-1 3-t-ransprostensäure fO
nat. 9-0XO-1 W, 1 6-dihydroxy-1 S-· (E °^ und Z1 1-propenyl)-2O-ethyl-5-cis~,' -o 13-trans-prostadiensäure ,^;
— X32 -
ν;
Beispiele ZSTS. - 2S2
EtarclE EBnsefczoitg" der tff Taubeeüe 2G anSjeSilirfcen:
alfcgiestieE: inifc diea; Qrprafceir van CSI Έ—55ri—n—foxzi^FLsztazm??!.—4—
C2—pragettj—4—fcrimetlEg-lsiJLjrXQSf"—1—aElfeerteri ader: den.
CE! 1—Ίϊεγχ—a—bttt^lstanrtYl.-€—(E/S t-prajaeni — Ί— 1—alkeaen. aaeit 5eir 5ri^si.tswe£se; ^aEt Seispiel 33 imä EnfcferHHiig· deir Trimel^FisiXY^gnipiie sadh Äeir itr&eifcsseise Beispiel. 33 werden, die in der- TcflielJLe angegebenen, ΐδ—C2— IS—CE 1—PrapeEEg-LJ— rmft Έ6— fs 1—Propen.^11—IS-erfiaifeert.
ORIGINAL INSPECTED
2837 :
E E
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OE
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OE
OE
CI
= &-.: 12/0750
ORIGINAL INSPECTED
a, b, .e 1 le 26. (Fortgetzung),.
Beiepiel,
275
276
Cyelopentenonalky!-
ester
cis-hejienyl) cyclopent-2-en-1-on
(US-PS 3 873 607)
2-(6-Carbomethoxy-2-cis~hexenyl)cyclopent-2-en-i-on
(ÜS-PS 3 873 607)
fflethylsiloxy-trans-i-alken .·..,;, von ,Beispiel ,
I
Γ"		 {£!
O
ir·		 277
278		 2- (6-Carbethoxyhexyl)-
2-cyclopentenon
(US-PS 3 873 607)
2-(6-Carbethoxyhexyl)-
2-cyclopentenon
(ÜS-PS 3 873 607)		 245
248
co
"O
Rl		 0750 279 hexyl)-2-cyclopentenon
(ÜS-PS 3 873 607)		 245
280 2-(6-Carbethoxy-5-thia-
hexyl)-2-cyclopentenon
(US-PS 3 873 607)		 248
281 hexyl)-2-cyclopentenon
(US-PS 3 873 607)		 245
282 2-(e-Carbethoxy-O-oxa-
hexyl)-2-cyclopentenon
(US-PS 3 873 607)		 248·
erhaltener 16-substituierter 16-Hydroxyprostadien- oder -pirostensäure . , , alkylester ... ,...
Methyl~9-oxo-16-hydroxy-16~(E und Z, 1-propenyl)-5-ciö,13-trans-prostadienoat
Methyl-9-oxo-16-hydroxy-i6-(E und Z 1-propenyl) -20-ethyl-S-cis., 1*3-transprostadienoat
Ethyl-9-oxo-16-hydroxy-16-(E und 2_ 1-propenyl) -13-trana-prostenoat ""
Ethyl-9~oxo-16-hydroxy~16-(E und Z1 1-propenyl) -20-ethyl-13-trans- *"■ prostenoat ^
Ethyl-9-oxo-16-hydroxy-i6-(E und Z ' 1-propenyl)-3-thia-13-trans"pro- ~ stenoat
Ethyl-9-oxo-16-hydroxy-i6-(E und Z 1-prppenyl)-2O-ethyl-3-thia-13-, trans-prostenoat
Ethyl-9-oxo-16-hydroxy-16-(E und Z-1-propenyl-3-oxa-i3-trans-prostenoat
Ethyl»9-oxo-16-hydrOKy-16^(E und 2 1-propenyl)-20-ethyl-3'-oxa'-T3-traH'sprostenoat
- -13-4 -
Beispiele 283 - 318
Durch Umsetzung der in Tabelle 27 angegebenen 16-Hydroxy-16-(2-propenyl)-9-oxo-prostensäuren und 16-Hydroxy-16-(E und Z 1-propenyl)-9-oxo-prostensäuren mit Lithiumperhydro-9-b-boraphenalylhydrid nach der Arbeitsweise von Beispiel 5O werden die in der Tabelle angegebenen 9alpha-Hydroxy-prostensäuren erhalten.
909812/0750
Tabelle 27
9-Oxo-prostadien- oder ' erhaltene 9</, 11e4 16-Trihydroxy-prostadien- oder Beispiel -prostensäure von Beispiel -prostensäure
283 . 223 9c/, 11od, 16-Trihydroxy-16-(2-propenyl)~20-nor-13-
trans-prostensäure
284 224 9o<:, 11od, 16-Trihydroxy-16-(2-propenyl)-20-methyl-
13-trans-prostensäure
285 225 9o^, 11od, 16~Trihydroxy-16-(2-propenyl)-2O-ethyl-
13-trans-prostensäure
286 226 9c£, 1Iod, 1 6-Trihydroxy-1 6- (2-propenyl)-20-propyl-
13-trans-prostensäure
287 227 9od, 11c6 1 6-Trihydroxy-1 6- (2-propenyl) -13-trans-CD prostensäure
288 228 9oL, 11 d, 16-Trihydroxy-1 6- (2-propenyl) -3-oxa-20-
co 13-trans-prostensäure
^J 289 229 9c/, 11c/, 16-Trihydroxy-1 6-(2-propenyl)-3-oxa-1 3-
.^ trans-prostensäure ^
° 290 230 9c£, 11c^,16-Trihydroxy-16- (2-propenyl) -20-nor-5- <J"<
<Jl eis, 1 3-trans-prostadiensäure
° 291 231 9od,11od,16-Trihydroxy-16- (2-propenyl) -20-methyl-
5-cis f13-trans-prostadiensäure
292 232 9o^, 11 cC, 16-Trihydroxy-16- (2-propenyl)-20-ethyl-
5-cis,13-trans-prostadiensäure
293 233 ' 9cL, 11«^, 16-Trihydroxy-16- (2-propenyl)-20-propyl-
5-cis,13-trans-prostadiensäure
294 218 9ci, 11cv,16-Trihydroxy-16-(2-propenyl)-5-CiS,! 3-
trans-prostadiensäure K)
295 236 nat. 9cL, 11oCr 16-Trihydroxy-16- (2-propenyl) -5- . ^
eis,13-trans-prostadiensäure-methylester , ^3
Tabelle 27 (Fortsetzung)
Beispiel
296
297
298
299
300
CD
CD		 301
CXJ 302
9-Oxo-proStadien- oder erhaltene 9oL, 1 1^c, 16-Trihydroxy-prostadien- oder -prostensäure von Beispiel -prostensäure
238 nat. 9oi, 11od, 1 6-Trihydroxy-1 6- (2-propenyl) -5-cis, 1 3-
trans-prostadiensäure-methylester
237 nat. 9ot, 1icc/1 6 -Trihydroxy-1 6- (2-propenyl) -1 3-trans-
prostensäure-methylester
239 nat. 9οί, 11e£, 1 6-Trihydroxy-1 6- (2-propenyl) -2O-ethyl-
13-trans-prostensäure-methylester
234 nat. 9dt 1 W, 16-Trihydroxy-16-(2-propenyl)-3-thia-13
trans-prostensäure
235 9c6 11c<:,16-Trihydroxy-1 6- (2-propenyl) -20-ethyl-i 3-
trans-3-thia-prostensäure
250 9<^f 1 loC, 16-Trihydroxy-16- (E und Z 1-propenyl)-propyl-
20-nor-13-trans-prostensäure
251 9dr ■\'\oL, 16-Trihydroxy-16- (E und Z_ 1-propenyl)-propyl-
K) 20-methyl-13-trans-prostensäure ^
^j 303 252 9o^,1 W, 16-Trihydroxy-1 6- (E und Z_ 1-propenyl) -20~ethyl-
cn 13-trans-prostensäure
253 9cL, 11csif 1 6-Trihydroxy-1 6-(E und Z^ 1-propenyl) -1 3-trcins-
prostensäure
254 9c^,1 W, 1 6-Trihydroxy-1 6-(E und Z 1 -propenyl) -1 3-trans -
prostensäure
255 9cvf, 1 W, 1 6-Trihydroxy~1 6-(E und Z_ 1-propenyl)-20-ethy]-
3-oxa-13-trans-prostensäure
256 ' 9-.^, 11o6,16-Trihydroxy-16-(E und Z 1-propenyl) -3-oxa- ^
13-trans-prostensäure ,
257 9ci, 11<?d, 16-Trihydroxy-1 6- (E und Z_ 1-propenyl) -20-nor- ■ -O
5-cis, 13-trans-prostadiensäure CTi
258 9οό, 11c<., 16-Trihydroxy-16-(E und Z 1-propenyl)-20- q
methyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
Tabelle 27 (Fortsetzung)
Beispiel 310 311 312 313 314 315 316 317 318
-Oxo-tproStadien- oder -prostensäure von Beispiel
259
261 260 267 265 264 266 263 262 erhaltene 9oL, 1 ~]cC, 16-Trihydroxy~prostadien- oder . -prostensäure
C, 11o£, 16-Trihydroxy-1 6- (E und J2 1 -propenyl) -20-ethyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9ol, 11 od, 16-Trihydroxy-16- (E und j5 1 -propenyl) -20-propyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9«!, 11c^, 16-Trihydroxy-16-(E und £ 1-propenyl)-5-cis, 13-trans-prostadiensäure
nat. 9<*', MoC, le-Trihydroxy-iö-(E und Z^ 1-propenyl)-2O-ethyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
nat. 9oi, lld, 1 6-Trihydroxy-16-(E und J2 1-propenyl)-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester
nat. 9cC, 11d, 16-Trihydroxy-1 6- (E und Z_ 1-propenyl)-13-trans-prostensäure-methylester
nat. 9d, 1 W» ie-Trihydroxy-16- (E und Z_ 1-propenyl)-20-ethyl-13-trans-prostensäure-methylester
9c6,1 W, 16-Trihydroxy-16-(E und £ 1-propenyl) -3-thia-13-trans-prostensäure
£, 11c/r16-Trihydroxy-16-(E und Z^ 1-propenyl)-20-ethyl-13-trans-3-thia-prostensäure
Beispiele 319 - 334
Durch Verseifung der in Tabelle 28 angegebenen in 16-Stellung substituierten 16-Hydroxyprostensäurealkylester mit O,5n Kaliumhydroxid in Methanol/Wasser (10:1) bei Zimmertemperatur in 24 Stunden, anschließendes Ansäuern und Etherextraktion werden die in der Tabelle angegebenen, in 16-Stellung substituierten 16-Hydroxyprostadien- oder -prostensäuren erhalten.
909812/0760
Tabelle
28
Beispiel 319 320 321 322 323 324 325
326 327 328 329
Prostadien- oder Prostensäure-alkylester von Beispiel
267A
268
269
270
271
272
273
274
275
276
277 erhaltene Prostadien- oder Prostensäure
9-0XO-16-hydroxy-16-(2-propenyl)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0x0-16-hydroxy-16-(2-propenyl)-20-ethyl-13-trans-prostensäure
9-0XO-16-hydroxy-16-(2-propenyl)-13-trans-prostensäure
9-0x0-16-hydroxy-16-(2-propenyl)-20-ethyl-13-trans-prostensäure
9-0x0-16-hydroxy-16-(2-propenyl)-3-thia-13-trans-prostensäure
9-0x0-16-hydroxy-16-(2-propenyl)-20-ethyl-3-thia-1-3-trans-prostensäure ^
9-0XO-16-hydroxy-16-(2-propenyl)-3-oxa-* 13-trans-prostensäure
9-0x0-16-hydroxy-16-(2-propenyl)-20-ethyl-3-oxa-13-trans-prostensäure
9-0x0-1 6-hydroxy-1 6-(E und Z^ 1-propenyl) 5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0x0-1 6-hydroxy-1 6- (E und Z^ 1-propenyl) 2O-ethyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
9-0x0-1 6-hydroxy-16- (E und 7>_ 1-propenyl) 13-trans-prostensäure
Tabelle 28 (Fortsetzung) Beispiel
Prostadien- oder Prostensäure-alkylester von Beispiel erhaltene Prostadien- oder Prostensäure
330 331 332
333 334
278
279
280
281
282 9-Oxo-i 6-hydroxy-1 6-(E und !Z 1-propenyl)-20-ethyl-13-trans-prostensäure
9-0x0-1 6-hydroxy-1 6-(E und JZ 1-propenyl) 3-thia-13-trans-prostensäure
9-0x0-1 6-hydroxy-1 6-(E und Z_ 1-propenyl) 3-thia-13-trans-prostensäure
9-Oxo-i 6-hydroxy-1 6-(E und Z_ 1-propenyl) 3-oxa-13-trans-prostensäure ^
9-0x0-1 6-hydroxy-1 6- (E und Z_ 1-propenyl) 20-ethyl-3-oxa-13-trans-prostensäure
-■444- -
"H-
Beispiele 335 - 386
Durch Umsetzung der 9-Oxo-prostansäuren der Beispiele 218, 223 - 239, 250 - 267 und 319 - 334 mit Natriumborhydrid nach der Arbeitsweise von Beispiel 100 und Chromatographie nach der Arbeitsweise des gleichen Beispiels werden die entsprechenden getrennten 9alpha- und 9ß-Hydroxyprostansäuren erhalten.
Beispiele 387 - 416
Durch Oxidation der 9alpha,11 alpha,16-Trihydroxyprostansäurederivate der Beispiele 283 - 298 und 301 bis 316 mit Jones-Reagens nach der Arbeitsweise von Beispiel 132 werden die entsprechenden 11-0xo-9alpha,16-dihydroxy-16-(E und Z 1-propenyl)- oder -16-(2-propenyl)-prostansäurederivate erhalten.
Beispiele 417- 452-
Durch Dehydratisierung der in 16-Stellung substituierten 11alpha-16-Dihydroxy-9-oxoprosten- und -prostadiensäuren der Beispiele 218, 223 - 239 und 250 - 267 nach der Arbeitsweise von Beispiel 68 werden die entsprechenden substituierten 9-Oxo-16-hydroxy-delta -proStadien- oder -prostatriensäuren erhalten.
Beispiele 453 - 488
Durch Verarbeitung der in 16-Stellung substituierten 11alpha,16-Dihydroxy-9-oxo-prosten- und -prostadiensäuren der Beispiele 218, 223 - 239 und 250 - 267 nach der Methode von Beispiel werden die entsprechenden in 16-Stellung substituierten 9-0xo-16-hydroxy-delta ' -prostadien- oder -prostatriensäuren erhalten.
909 8 12/075 0
ORIGINAL INSPECTED
Beispiele 489 - 733
Durch Umsetzung der Prostadien- oder Prostensäuren der Beispiele 218, 223 - 235, 263, 283 - 318, 319 - 334, 335 - 386, 387 - 416, 417 - 454 und 455 - 490 mit Diazohexan nach der Arbeitsweise der Beispiele 120 - 125, werden die entsprechenden Hexylester erhalten.
Beispiele 734 - 971
Durch Umsetzung der Prostadien- oder Prostensäuren der Beispiele 218, 223 - 235, 250 - 263, 283 - 318, 319 - 334, 335 386, 387 - 416, 417 - 454 und 455 - 490 mit Diazomethan nach der Arbeitsweise der Beispiele 120 - 125, werden die entsprechenden Methylprostanoate erhalten.
909812/0750

Claims (1)

  1. - J44 -
    Patentansprüche
    1..' Optisch aktive Verbindungen der Formel
    trans
    CH r* Λ " 0
    worin bedeuten:
    eine Gruppe der Formel
    OH
    oder
    worin Y für eine zweiwertige Gruppe der Formel
    909812/0750
    ■ 2837S30
    .OH
    oder
    und R^ für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe stehen,
    R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ,
    R„ eine Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, X eine zweiwertige Gruppe der Formel
    /■
    HO
    worin R1. für eine 2-Propenyl-, cis-1-Propenyl- oder trans-1-Propenylgruppe steht,
    eine zweiwertige Gruppe der Formel
    -(CH2}6-' -CH2-?=?- (CV3-' -(CH2J4-S-CH2- oder
    und, wenn R1 Wasserstoff bedeutet, die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen.
    9098 12/0750
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch ge
    kennzeichnet , daß in ihrer Formel W
    worin R_. die oben angegebene Bedeutung hat, bedeutet.
    3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch g e -
    kennz eichnet t daß in ihrer Formel Z die Gruppe
    in L- v—— \v_tl~ ;-,
    ι t
    H H
    bedeutet.
    4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch ge
    kennzeichnet Hydroxylgruppe bedeutet.
    kennzeichnet , daß in ihrer Formel IU eine
    Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gez e i c
    stoff bedeutet.
    kennzeichnet f daß in ihrer Formel R_ Wasser
    6. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch ge-
    kennz eichnet , daß in ihrer Formel Z die Gruppe -(CHn),-> -(CH0) .-S-CH0- oder - (CH0) .-0-CH0 bedeutet.
    909U IV/0
    - 147 -
    7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel Z die Gruppe -(CH0),- bedeutet.
    8. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel Z die Gruppe - oder -(CH-^)4-S-CH2- bedeutet.
    9. Verbindungen nach Anspruch 7 oder 8, dadurch
    gekennzeichnet,- daß in ihrer Formel R~ eine Hydroxylgruppe bedeutet„
    10. Verbindungen nach Anspruch 7 oder 8, dadurch
    gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R-. Wasserstoff bedeutet.
    11. Als optisch aktive Verbindungen nach Anspruch 4
    nat. 1lalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(2-propenyl)-5-cis,13-trans-prostadiensäure,
    nat. Methyl-1lalpha,16-dihydroxy-9-oxo-16-(2-propenyl)-20-ethyl-5-cis,13-trans-prostadienoat,
    nat. Methyl-1 lalpha, 1 6-dihydroxy-9-oxo-1 6- (Z_ 1-propenyl)-5-cis,13-trans-prostadienoat,
    nat. 1 lalpha, 1 6-Dihydroxy-9-oxo-1 6- (Z^ 1-propenyl)-20-ethyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure und
    nat. Methyl-1 lalpha, 16-dihydroxy-9-oxo-16- (12 1-propenyl) -5-cis,-13-trans-prostadienoat.
    909812/07S0
    - 1-48 -
    12. Als racemische Verbindungen nach Anspruch 4 oder 5
    dl-11alpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(2-propenyl)-5-cis,13-trans-prostadiensäure,
    dl-Methyl-11alpha,16-dihydroxy-9-oxo-16-(2-propenyl)-5-cis,13-trans-prostadienoat,
    dl-1lalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(2-propenyl)-2O-ethyl-5-cis,13-trans-proStadiensäure,
    dl-Hexyl-11alpha,1e-dihydroxy-9-oxo-16-(2-propenyl)-2O-ethyl-5-cis,13-trans-prostadienoat,
    dl-1 lalpha, 16-Dihydroxy-S-oxo-16- (jS 1-propeinyl) -5-cis, 13-transprostadiensäure f
    dl-Hexyl-11alpha,16-dihydroxy-9-oxo-16-(^ 1-propenyl)-5-cis,13-trans-prostadienoat,
    dl-11alpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(Z^ 1-propenyl)-2O-ethyl-5-cis,13-trans-prostadiensäuref
    dl-Methyl-11alpha,16-hydroxy-9-oxo-16-(Z_ 1-propenyl)-2O-ethyl-5-cis,13-trans-prostadienoat,
    dl-11alpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(E^ 1-propenyl)-5-cis,13-trans-prostadiensäure,
    dl-Methyl-1lalpha,16-dihydroxy-9-oxo~16-(E-1-propenyl)-5-cis,13-trans-prostadienoat,
    dl-1lalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(E 1-propenyl)-2O-ethy1-5-cis,13-trans-prostadiensäure,
    909812/0750
    dl-Hexyl-1lalpha,16-dihydroxy-9-oxo-16-(E 1-propenyl)-2O-ethyl-5-cis,13-trans-prostadienoat,
    dl-Methyl-16-hydroxy-9-oxo-16-(2-propenyl)^O-ethyl-B-cis, 13-trans-prostadienoat,
    dl-16-Hydroxy-9-oxo-16-(Z^ 1-propenyl)-2O-ethyl-5-cis,13-trans prostadiensäure und
    dl-Hexyl-16-hydroxy-9-oxo-16-(E 1-propenyl)-2O-ethyl-5-cis,13 trans-prostadienoat.
    13. Als optisch aktive Verbindungen nach Anspruch 9 oder 1O
    nat. Methyl-11alpha,16-dihydroxy-9-oxo-16-(2-propenyl)-13-trans-prostenoat,
    nat. 11 alpha, 1 6-Όϋιγάτο·}ζγ-9-οχο-λ 6~ (2-propenyl) -13-transprostensäure,
    nat. Methyl-11alpha,16-dihydroxy-9-oxo-16-(2-propenyl)-2O-ethyl-13-trans-prostenoat,
    nat. 1lalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(2-propenyl)-2O-ethyl-13-trans-pro stensäure,
    nat. Methyl-1 lalpha, 1 ö-dihydroxy-9-oxo-16-(Z^ 1-propenyl)-13-trans-prostenoat,
    nat. 1lalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(Z^ 1-propenyl)-13-transprostensäure,
    nat. Methyl-1 lalpha, 16-dihydroxy-9-oxo-16-(jS 1-propenyl)-2O-ethyl-13-trans-prostenoat,
    90S812/0750
    nat. 11alpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(25 1-propenyl) ^O-trans-prostensäure,
    nat. Methyl-1lalpha,To-dihydroxy^-oxo-io-(E 1-propenyl)-13-trans-protenoat,
    nat. 1lalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(E 1-propenyl)-13-trans-pro stensäure,
    nat. Methyl-1lalpha,16-dihydroxy-9-oxo-16-(E 1-propenyl)-20-ethyl-13-trans-prostenoatf
    nat« 1lalpha,16-Dihydroxy-9~oxo~16-(E 1-propenyl)-20-ethyl-13-trans-prostensäure,
    nat, Methyl-iialpha,16-dihydroxy~9-oxo-16-(Z 1-propenyl)-13-trans-prostenoat und
    nat» 1lalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(E 1-propenyl)-2O-ethyl-5-eis,13-trans-prostadiensäure.
    14. Als raceinische Verbindungen, nach Anspruch 9 und 10
    dl-1lalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(2-propenyl)-13-trans-prostensäure,
    dl~Hexy1-1lalpha,16-dihydroxy-9-oxo-16-(2-propenyl)-20-ethyl-13-trans-prostenoat,
    dl-1lalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(^ 1-propenyl)-20-ethyl-13-trans-prostensäure,
    dl-11 alpha, 1 G-Dihydroxy-Ö-oxo-16- (IS 1 -propenyl) -13-trans-prostensäure,
    909812/0750
    ai-Methyl-11alpha,16-dihydroxy-9-oxo-16-(E 1-propenyl)-2O-ethyl-13-trans-prostenoat,
    dl-16-Hydroxy-9-oxo-16-(2-propenyl)-13-trans-prostensäure,
    dl-Hexyl-16-hydroxy-9-oxo-16- (^ 1-propenyl)-13-trans-prostenoat,
    dl-16-Hydroxy-9-oxo-16~(E 1-propenyl)-13-trans-prostensäure,
    dl-Methyl-1lalpha,16-dihydroxy-9-oxo-16-(2-propenyl)-3-thia-13-trans-prostenoat,
    dl-1lalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(2-propenyl)-2O-ethyl-3-thia-13-trans-prostensäure,
    dl-Methyl-1 lalpha, 16-dihydroxy-9-oxo-1 6- (z; 1-propenyl) -3-thia-13-trans-prostenoat,
    dl-1lalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(Z^ 1-propenyl)-2O-ethyl-3-thia-13-trans-prostensäure,
    dl-Hexyl-1lalpha,16-dihydroxy-9-oxo-16- CE 1-propenyl)-3-thia-13-trans-prostenoat,
    dl-1lalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(E 1-propenyl)-2O-ethyl-3-thia-13-trans-prostensäure,
    dl-1lalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(2-propenyl)-3-oxa-13-transprostensäure ,
    dl-Hexyl-1lalpha,lö-dihydroxy-g-oxo-16-(2-propenyl)-20-ethyl-3-oxa-13-trans-prostenoat,
    dl-1 lalpha, 16-Dihydroxy-9-oxo-16- (JZ 1-propenyl) -3-oxa-1 3-trans prostensäure,
    909812/0750
    - W-2 -
    5 2S37530
    dl-Hexyl-11 alpha, 16-dIhydroxy-9-oxo-16- (Ζ; 1 -propenyl) -^O-ethyl-^- oxo-13-trans-prostenoat,
    dl-11alpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(E 1-propenyl)-3-oxa-13-txansprostensäure,
    dl-Methyl-1lalpha,16-dihydroxy-9-oxo-16-(E 1-propenyl)-20-ethyl-3-oxa-13-trans-prostenoat,
    dl-16-Hydroxy-9-oxo-16-(2-propenyl)-3-thia-13-trans-prostensaure ,
    dl-Methyl-16-hydroxy-9-oxo-16-(2-propenyl)-20-ethyl-3-oxa-13-trans-prostenoat,
    dl-Hexyl-16-hydroxy-9-oxo-16- 05 1-propenyl)-3-thia-13-transprostenoat,
    dl-16-Hydroxy-9-oxo-1 6- (^ 1 -propenyl) -20-6^yI-S-OXa-1 3-transprostensäure,
    dl-Methyl-16-hydroxy-9-oxo-16-(E 1-propenyl)-3-thia-13-transprostenoat und
    dl-16-Hydroxy-9-oxo-16-(E 1-propenyl)^O-ethyl-S-oxa-i3-transprostensäure.
    15. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel W die Gruppe
    bedeutet, worin Y und R-. die oben angegebenen Bedeutungen haben.
    909812/0750
    - 1J5-3 -
    16. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel Y die Gruppe
    bedeutet.
    17. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel Y die Gruppe
    HO VH
    bedeutet.
    18. Verbindungen nach Anspruch 16 oder 17, dadurch
    gekennzeichnet , daß in ihrer Formel Z die
    Gruppe - (CH0)g-, -(CH2J4-S-CH2- oder - (CH2)4-O-CH2- bedeutet.
    19. Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel Z die Gruppe - (CH2)4-O-CH2- oder - (CH3)4-S-CH2~ bedeutet.
    20. Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel Z die Gruppe -(CH0),- bedeutet.
    Z O
    909812/0760
    - 154 -
    η1 283753α
    21. Verbindungen nach Anspruch 16 oder 17, dadurch
    gekennzeichnet , daß in ihrer Formel Z die Gruppe
    eis
    HH
    bedeutet.
    22. Verbindungen nach einem der Ansprüche 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet,- daß in ihrer Formel R-. eine Hydroxylgruppe bedeutet.
    23. Verbindungen nach einem der Ansprüche 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß in ihrer Formel R, Wasserstoff bedeutet.
    24. Als optisch aktive Verbindungen nach Anspruch 22
    nat. 9alphap1lalpha,16-Trihydroxy-16-(2-propenyl)-5-cis,13-trans-prostadiensäure,
    nat. Methyl-9alpha,11 alpha,16-trihydroxy-16-(2-propenyl)-20-ethyl-5-cis,13-trans-prostadienoat,
    nat. Methyl-9alpha,1lalpha,16-trihydroxy-16-(^ 1-propenyl)-5-cis,13-trans-prostadienoat,
    nat. 9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-(^ 1-propenyl)-20-ethyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure,
    90 9 812/0750
    ->55 -
    nat. 9alpha,11 alpha,1 6-Trihydroxy-16-(I3 1-propenyl)-5-cis,13-trans-prostadiensäure,
    nat. Hexyl-9alpha,11alpha,16-trihydroxy-16-(E 1-propenyl)-20-ethyl-5-cis,13-trans-prostadienoat,
    nat. Methyl-9alpha,11alpha,16-tr!hydroxy-16-(2-propenyl)-13-trans-prostenoat,
    nat. 9alpha,11 alpha,16-Tr!hydroxy-16-(2-propenyl)-2O-ethyl-13-trans-prostensäure,
    nat. Hexyl-9alphaf 11alphaf 16-trihydroxy-1 6- (_Z 1-propenyl)-13-trans-prostenoat,
    nat. 9alphaf 11alphaf 1 6-Trihydroxy-1 6~ (Z^ 1-propenyl)-20-ethyl-13-trans-prostensäure,
    nat. 9alphaf11 alpha,16-Trihydroxy-16-(E 1-propenyl)-13-transprostensäure ,
    nat. Methyl-9alpha,11alpha,16-trihydroxy-16-(E 1-propenyl)-2O-ethyl-13-trans-prostenoatr
    nat. Methyl-9ß,11alpha,16-trihydroxy-16-{2-propenyl)-5-cis,13-trans-prostadienoat,
    nat. 9ß,11alpha,16-Trihydroxy-16-(2-propenyl)-2O-ethyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure,
    nat. 9ß,1lalpha,16-Trihydroxy-16-(Z^ 1-propenyl)-5-cis,13-transprostadiensäure,
    nat. Methyl-9ß,11alpha,16-trihydroxy-16-(:z 1-propenyl)-20-ethyl-5-cis,13-trans-prostadienoat,
    909812/0750
    nat. Methyl-9ß,11alpha,16-trihydroxy-T6-(E: 1-propenyl)-5-cis,13-trans-prostadienoat,
    nat. 9ß,11alpha,16-Trihydroxy-16-(E 1-propenyl)-2O-ethyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure und
    nat. 9ß,1lalpha,16-Trihydroxy-16-(2-propenyl)-13-transprostensäure.
    25. Als racemische Verbindungen nach Anspruch 22 dl-Methyl-9alpha,1!alpha,16-trihydroxy-16-(2-propenyl)-5-cis,13-trans-prostadienoat t
    dl-9alpha,1lalpha,16-Trihydroxy-16~(2-propenyl)-2O-ethyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure,
    dl-9alpha,1!alpha,16-Trihydroxy-16-(Z^ 1-propenyl)-5-cis,13-transprostadiensäure ,
    dl-Hexyl-9alpha,1lalpha,16-tr!hydroxy-16-(^ 1-propenyl)-20-ethyl-5-cis,13-trans-prostadienoat,
    dl-Methyl-9alpha,1lalpha,16-trihydroxy-16-(^ 1-propenyl)-20-ethyl-5-cis,13-trans-prostadienoat,
    dl-9alpha,1lalpha,16-Trihydroxy-16-(E 1-propenyl)-2O-ethyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure,
    dl-9alpha,1lalpha,16-Trihydroxy-16-(2-propenyl)-13-transprostensäure,
    dl-Hexyl-9alpha,1lalpha,16-Trihydroxy-16-(2-propenyl)-20-ethyl-13-trans-prostenoat,
    dl-9alpha,1lalpha,16-Trihydroxy-16-(Z^ 1-propenyl)-13-transprostensäure,
    909812/07S0
    - 151 -
    dl-Methyl-9alpha,11alpha,16-trihydroxy-16-^Z 1-propenyl)-20-ethyl-13-trans-prostenoat,
    dl-9alpha,11alpha,16-Trihydroxy-16-(E 1-propenyl)-13-transprostensäure,
    dl-Methyl-9alpha,11alpha,16-trihydroxy-16-(E 1-propenyl)-20-ethyl-13-trans-prostenoat,
    dl-9alpha,11alpha,16-Trihydroxy-16-(2-propenyl)-3-thia-13-transpros tensäure,
    dl-9alpha,1lalpha,16-Trihydroxy-16-(Z- 1-propenyl)-2O-ethyl-3-thia-13-trans-prostensäure,
    dl-Methyl-9alpha,1!alpha,16-trihydroxy-16-(E 1-propenyl)-3-thia-13-trans-prcstenoat,
    dl-Methyl-9alpha,11 alpha,16-trihydroxy-16-(2-propenyl)-20-ethyl-3-oxa-13-trans-prostenoat,
    dl-Methyl-9alpha, 1 lalpha, 16-trihydroxy-1 6- (Z> 1 -propenyl) -3-oxa-13-trans-prostenoat,
    dl-9alpha,1lalpha,16-Trihydroxy-16-(E 1-propenyl)-20-ethyl-3-oxa-13-trans-prostensäure,
    dl-9ß,1lalpha,16-Trihydroxy-16-(2-propenyl)-5-cis,13-transprostadiensäure,
    dl-Methyl-9ß,1lalpha,16-trihydroxy-16-(2-propenyl)-20-ethyl-5-cis,13-trans-prostadienoat,
    dl-Methyl-9ß,1lalpha,16-trihydroxy-16-(Z- 1-propenyl)-5-cis,13-trans-prostadienoat,
    909812/0750
    dl-9ß,11alpha, 16-Trihydroxy-16-(j5 1-propenyl)-2O-ethyl^5-cis,13-trans-prostadiensäure, . "'
    dl-9ß,11alpha τ 16-Trihydroxy-16-(E 1-propenyl)-5-cis,13-trans—" prostadiensäure, . "-.-"":
    dl-Methyl-9ß,11alpha,T 6-trihydroxy-l6-(E 1-propenyl)-20-ethyi 5-cis,13-trans-prostadienoat,
    dl-9ß,1Talpha,16-Trihydroxy-16-(2-propenyl)-13-trans-prostensäure,
    dl-9ß,1Talpha,16-Trihydroxy-16-(2-propenyl)-3-thia-13-transprostensäure und
    dl-9ß,11 alpha,16-Trihydroxy-16~(2~propenyl)-3-oxa-13-transprostensäure.
    26. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel W die Gruppe
    ?B
    bedeutet.
    27. Verbindungen nach Anspruch 26, da du r c h gekennzeichnet, daß in ihrer Formel Z die Gruppe 0),- bedeutet.
    9098 12/0750
    — VBft -
    28. Verbindungen nach Anspruch 26, dadurch ge
    kennzeichnet , daß in ihrer Formel Z die Gruppe
    eis -CH2-Q=Q"CCH2)3
    TT
    H H bedeutet.
    29. Verbindungen nach Anspruch 26, dadurch ge kennzeichnet , daß in ihrer Formel Z die Gruppe J4-O-CH2- bedeutet.
    30. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel W die Gruppe
    Ii
    bedeutet.
    31. Verbindungen nach Anspruch 30, dadurch ge
    kennzeichnet , daß in ihrem Formel Z die Gruppe - (CH0)c- bedeutet.
    32. Verbindungen nach Anspruch 30, dadurch ge kennzeichnet , daß in ihrer Formel Z die Gruppe
    eis -CH2-C=C-(CH2)3-
    H H bedeutet.
    90 9 812/0750
    33. Verbindungen nach Anspruch 30, dadurch ge
    kennzeichnet , daß in ihrer Formel Z die Gruppe
    -(CH2)4-S-CH2-
    bedeutet.
    34. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, in deren Formel W die Gruppe
    bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein Cyclopentenon der Formel
    J-
    }j Z-C-OR1
    (Y
    R <
    R3
    909812/0750
    - 1*61 -
    die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
    eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Trialkylsilyl- oder Tetrahydropyran-2-yl-schutzgruppe und
    R ' Wasserstoff oder eine Trialkylsiloxy- oder Tetrahydropyran-2-yl-oxygruppe bedeuten.
    mit einem Lithiocuprat der Formel
    trans
    ,CH2-
    + Li ,
    R1- und R- die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, eine Trialkylsilylgruppe und
    i: eine identische Vinylgruppe, eine Alkingruppe oder
    die Gruppe -S-CgH,- bedeuten,
    umgesetzt wird und die Schutzgruppen aus der gebildeten Verbindung der Formel
    909812/0750
    R-,
    entfernt werden und daß gegebenenfalls die Carboxylgruppe verestert wird.
    35. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1> in deren Formel W die Gruppe
    R-
    bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein Cyclopentenon der Formel
    OR1'
    909812/0750
    - VB3 -
    ZC
    R1' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Trialkylsilyl- oder Tetrahydropyran-2-yl-schutzgruppe und
    R ' eine Trialkylsiloxy- oder Tetrahydropyran-2-yl-oxygruppe bedeuten,
    mit einem Lithiocuprat der Formel
    trans y R Ox
    6 N     \/ /R5     /C \ ,-CH2 - C - R2 y Cu{
    j     T
    worin R_, R1-, Rfi und T die in Anspruch 34 angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird, daß
    (a) die Schutzgruppen aus der gebildeten Verbindung der Formel
    909812/0750
    unter Bildung einer Verbindung der Formel
    -C- OR1
    R-,
    CH2 - X -
    entfernt werden und daß anschließend die so erhaltene Verbindung
    mit Lithiumperhydro"9b-boraphenalylhydrid oder Lithiumtris(t-butyl)-borhydrid als stereoselektivem Carbonylreduktionsmittel zu einer Verbindung der Formel
    HO
    v H O >/^-Z - C - OR1
    trans
    - R,
    oder
    (c) mit Natriumborhydrid als Reduktionsmittel zu einer auftrennbaren Mischung von Verbindungen der Formeln
    - OR1
    HO. ru P
    ./ y Z - C - OR,
    909812/0750
    V==c
    / trans\ n. V^tT ν
    reduziert wird und
    daß gegebenenfalls das nach Stufe (b) oder (c) erhaltene Produkt verester wird.
    36. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, in deren Formel W
    Ϊ
    bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein Cyclopentenon der Formel
    /Z-C- OR1 « / X 7
    Il
    R3.
    R1' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
    oder eine Trialkylsilyl- oder Tetrahydropyran-2-ylschutzgruppe und
    R ' eine Trxalkylsilyloxy- oder Tetrahydropyrane-2-yl-
    oxygruppe bedeuten,
    mit einem Lithiocuprat der Formel
    909812/0750
    H trans
    K6O CH, -C-K,
    Li
    worin R3, R5 , R, und T die in Anspruch 34 angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird, daß aus der gebildeten Verbindung der Formel
    il
    *3'
    Z-C- OR1
    - C - R
    /N
    die Schutzgruppen entfernt werden und anschließend dehydratisiert wird.
    37. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, in deren Formel W
    9 0 9 8 12/0750
    bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein Cyclopentenon der Formel
    -C-
    eine Alky!gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Trialkylsiiyl- oder Tetrahydropyran-2-y!-schutzgruppe und
    R ' eine Trialkylsilyloxy- oder Tetrahydropyran-2-yl-oxygruppe bedeuten,
    mit einem Lithiocuprat der Formel
    trans/ 2
    /CH - C - R
    Cu
    Li
    -worin R2, R5, R6 und T die in Anspruch 34 angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird und daß dann
    9098 1 2/0750
    - Ύ68 -
    (a) aus der erhaltenen Verbindung der Formel
    die Schutzgruppen entfernt werden, (b) danach die erhaltene Verbindung der Formel
    Z-C-OR
    R3 /C=
    trans
    H ^H2-X-R2
    mit Lithium-perhydro-gb-boraphenalylhydrid oder Lithiumtris-(t-butyl)borhydrid als stereoselektivem Carbonylreduktionsmittel zu einer Verbindung der Formel
    \ ''Z-C-OR
    Y /-—\ /
    C = C
    H 'oansNCH2 - X - R2
    oder
    9098 12/0750
    t69 -
    ■■lie
    (c) mit Natriumborhydrid zu einer auftrennbaren Mischung von Verbindungen der Formeln
    HO
    HO
    '' S Z - C - OR1
    / trans X H CH2
    reduziert wird und anschließend
    (d) die nach den Stufen (b) und (c) erhaltenen 9alpha-Hydroxyenantiomeren mit Jones-Reagens oder Pyridiniumchlorchromat als Oxidationsmittel behandelt werden und daß gegebenenfalls (e) zu den Carbonsäureestern verestert wird.
    38. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Cyclopentenon der Formel
    I!
    -C- OR1 1
    R3
    worxn
    eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Trialkylsilyl- oder Tetrahydropyran-2-y!-schutzgruppe und
    909812/0750
    - 17O -
    eine Trialkylsxlyloxy- oder Tetrahydropyran-2 yl-oxygruppe bedeuten,
    mit einem Lithiocuprat der Formel
    trans
    Cu
    Li
    worin R„ und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Rfi eine Trxalkylsxlylschutzgruppe und T eine identische Vinylgruppe oder eine Alkingruppe oder die Gruppe -S-C-.-H, bedeuten, umgesetzt wird und daß
    (a) aus der gebildeten Verbindung der Formel
    O U J OR1* - ko Ii \c_/ \2 L /trans\
    H CI     \     ζ—
    •i •     •3 / R6°
    die Schutzgruppen unter Bildung einer Verbindung der Formel
    909812/0750
    ο II
    ,-Z - C - OR,
    C=C
    trans^
    CH - X - R.
    entfernt werden,, und daß gegebenenfalls
    (b) zu einer Verbindung der Formel
    dehydratxsxert wird, oder gegebenenfalls
    (c) das nach Stufe (a) erhaltene Produkt mit Lithiumperhydro-9b-boraphenalylhydrid oder Lithium-tris-(t-butyl) borhydrid zu einer Verbindung der Formel
    HO ,H
    \/ /z - d - 0Ri
    R.
    ■ /
    trän S^
    :h2 - χ
    reduziert wird oder daß gegebenenfalls
    90981 2/0760
    (d) das nach Stufe (a) erhaltene Produkt mit Natriumborhydrid als Carbonylreduktxonsmxttel zu einer auftrennbaren Mischung von Verbindungen der Formeln
    reduziert wird und daß gegebenenfalls
    (e) die nach Stufe (c) und (d) erhaltenen 9alpha-Hydroxyenantiomeren mit Jones-Reagens oder Pyridiniumchlorchro mat als Oxidationsmittel in eine Verbindung der Formel
    OH
    - OR
    /trans χ
    / N.
    •CH2 - X - R2
    übergeführt werden und daß gegebenenfalls
    (f) die nach den Stufen (a) bis (e) erhaltenen Produkte zu den Carbonsäureestern verestert werden.
    909812/07SO
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