CH638480A5 - Prostaglandinverbindungen. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Verbindungen, nämlich 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PG-Typ-Verbin-dungen. Ebenso ist die Anwendung dieser Verbindungen als gastrointenstinale cytoprotektive Mittel offenbart. Darüberhinaus werden neuartige Zwischenprodukte sowie ein Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen beschrieben.
Die Prostaglandine sind ein Familie cyclischer Carbonsäuren, die 20 Kohlenstoffatome enthalten. Typisch für die Prostaglandine ist PGF2n, dessen Struktur und Kohlenstoffatomnumerierung in der Formel I angegeben sind.
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Für eine Erläuterung der Prostaglandine und ihrer pharmakologischen Wirksamkeiten, siehe beispielsweise Berg-
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ström et al., Pharmacol, Review 20:1 und die dort angegebenen Referenzen.
Prostaglandine, wie z.B. PGF^ werden alle gemäss dem Grad der Ungesättigtheit, welche in den Seitenketten C-8 und C-12 und gemäss den funktionellen Gruppen und/oder ungesättigten Stellen im Cyclopentanring bezeichnet. Dementsprechend besitzt PGF2a zwei Doppelbindungen (C-5 und C-13), während das entsprechende PGFln eine einzige Doppelbindung am C-13 Kohlenstoffatom trägt. Wenn die Stereochemie von PGF2a in der Stellung C-9 umgekehrt wird, so gehören die resultierenden Prostaglandine zur PGF^-Se-rie, wie beispielsweise PGF2jS. In gleicher Weise ist eine PGE-Verbindung, wie z.B. PGE2 ähnlich zu PGF2n, das oben dargestellt wurde, mit der Ausnahme, dass die Hydroxylgruppe an C-9 Stellung durch eine Oxo-Funktion ersetzt ist.
Die verschiedenen Prostaglandine zeigen alle ein oder mehrere Asymmetriezentren und können dementsprechend entweder in optisch aktiver oder optisch inaktiver (racemi-scher) Form vorliegen. Beispielsweise enthält PGF^, wie es oben dargestellt ist, fünf Asymmetriezentren, nämlich an den Stellen C-8, C-9, C-ll, C-12 und C-15. In der obigen Formel I und in allen weiter folgenden verschiedenen Formeln sind Substituenten von asymmetrischen Kohlenstoffatomen, die oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings liegen mittels dicker ausgezogener Linien (ß-Konfiguration) dargestellt, während punktierte Linien Substituenten darstellen, welche unterhalb der Cyclopentanringebene (a-Konfi-guration) liegen. Dementsprechend weisen die asymmetrischen Zentren in PGF2a a,a,a,ß, und «-Konfigurationen auf. Wenn geschwungene Linien (~) im folgenden angewandt werden, so bedeutet dies, dass die Substituenten so dargestellt werden entweder in a- oder ß-Konfiguration in einer Mischung aus a- und ß-Konfigurationen vorliegen.
Die Seitenketten-Hydroxylgruppe an C-15 von PGF2a ist in der «S»-Konfiguration gemäss den Cahn-Ingold-Prelog Sequem Regeln, siehe J. Chem. Ed. 41:16 (164). Ebenso ist in Nature 212:38 (1966) eine Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine enthalten. Ausdrücke, wie z.B. C-8, C-9, C-ll, C-12, C-15 und ähnliche, bezeichnen im folgenden das Kohlenstoffatom in irgendeinem Prostaglandin oder Prostaglandinanalogen, welches in einer korrespondierenden Stelle ist zur Stellung der gleichen Nummer im oben angeführten PGF2h.
Der Einfachheit halber bezeichnet im folgenden das Prostaglandin («PG») die optisch aktive Form des Prostaglandins auf das man sich dabei bezieht mit der gleichen absoluten Konfiguration wie PGF 2n, das aus Säugetierquellen erhalten wird. Der Ausdruck Prostaglandintyp-Verbin-dung oder PG-Typ Produkt, wie er hier verwendet wird, bezeichnet irgenwelche monocyclischen oder bicyclischen Cyclopentanderivate hierin, welche pharmakologisch nützlich sind. Die Formeln, die hier gezeichnet werden, und welche ein prostaglandinartiges Produkt oder Zwischenprodukt zur Herstellung eines prostaglandinartigen Produktes darstellen, bezeichnen jeweils ein spezielles Stereoisomer, welche die gleiche relative stereochemische Konfiguration aufweist, wie das entsprechende Prostaglandin, welches aus Säugetierquellen gewonnen wird oder das spezielle Stereoisomer des Zwischenproduktes, welches nützlich ist zur Herstellung der obigen Stereoisomeren von PG-Typ Verbindungen. Der Ausdruck Prostaglandinanaloges, wie er hier verwendet wird,
stellt Stereoisomere von prostaglandinartigen Verbindungen dar, welche die gleiche relative stereochemische Konfiguration aufweisen, wie ein entsprechendes Prostaglandin, das aus Säugetiergeweben gewonnen wird oder eine Mischung von Stereoisomeren und Enantiomeren davon. Insbesonders bezieht sich in den Fällen, in welchen eine Formel angewandt wird, um eine prostaglandinartige Verbindung hier darzustellen, der Ausdruck «Prostaglandinanaloges» auch die Verbindung dieser Formel oder einer Mischung aus dieser Verbindung und deren Enantiomeren.
s Zusätzlich zu den natürlich auftretenden Prostaglandinen sind bisher bestimmte chemische Analoga davon hergestellt worden und sind nach dem Stand der Technik bekannt. Unter den Prostaglandinanalogen, welche nach dem Stand der Technik bekannt sind, sind die PGD-Typverbin-io düngen, die 9ß-PGD-Typverbindungen und 9-Deoxy-9,10--didehydro-PGD-Typverbindungen, die in der US-Patentschrift Nr. 4 016 184 beschrieben sind; die PGC-Typver-bindungen, die in der US-Patentschrift Nr. 3 993 686 beschrieben sind; die 9-Deoxy-methylen-PGF-Typverbindun-15 gen, die in den US-Patentschriften Nr. 4 021 467 und 4 060 534 beschrieben sind; die 11-Deoxy-PG-Typverbin-dungen, die in den US-Patentschriften Nr. 4 029 693 und
3 987 072 beschrieben sind; die 8ß,12a-PG-Typverbindun-gen, die in der US-Patentschrift Nr. 3 979 483 beschrieben
20 sind; die 2,2-Difluor-PG-Typverbindungen, die der U-Patent-schrift Nr. 4 001 300 beschrieben sind; die cis-4,5-Didehydro--PG-Typverbindungen, die in den US-Patentschriften Nr.
4 032 561 und 3 933 889 beschrieben sind; die Inter-Pheny-len-PG-Typverbindungen, die in den US-Patentschriften
25 Nr. 4 020 097 und 3 997 566 beschrieben sind; die 5,6-Dide-hydro-PG2-Typverbindungen oder 4,4,5,5-Tetrahydro-PG-L--Typverbindungen, die in der US-Patentschrift Nr. 4 013 695 beschrieben sind; die 5-Oxa-PGj-Typverbindungen, die in den US-Patentschriften Nr. 3 931 279 und 3 864 397 be-30 schrieben sind; die 4-Oxa-PGrTypverbindungen und 3-Oxa--PGj-Typverbindungen, die in der US-Patentschrift Nr. 3 944 593 beschrieben sind; die 13-cis-PG-Typverbindungen, die in der US-Patentschrift Nr. 026 909 beschrieben sind; die 13,14-Didehydro-PG-Typverbindungen, die in den US-35 -Patentschriften Nr. 4 029 681 und 4 018 803 beschrieben sind; die w-Aryl-PG-Typverbindungen, die in der US-Patentschrift Nr. 3 987 087 beschrieben sind; die w-Aryloxy-PG--Typverbindungen, die in der US-Patentschrift Nr. 3 864 387 beschrieben sind; die 16-AIkyl-PG-Typverbindungen, die in 40 der US-Patentschrift Nr. 3 903 131 beschrieben sind; die 16-Fluor-PG-Typverbindungen, die in der US-Patentschrift Nr. 3 962 293 beschrieben sind; die 15-Methyl-PG-Typver-bindungen, die in der US-Patentschrift Nr. 3 728 328, zu erwähnen.
45 Während die natürlich auftretenden Prostaglandine Carbonsäuren sind, sind verschiedene Derivate davon nach dem Stand der Technik bekannt. Beispielsweise Esterderivate, einschliesslich spezielle aromatische und Phenacylester, sind nach dem Stand der Technik bekannt. Siehe dazu die US-50 Patentschriften Nr. 3 069 332, 3 598 858, 3 979 440 und 3 984 062. Gleicherweise sind Salze dieser Carbonsäuren nach dem Stand der Technik bekannt. Siehe dazu die US-Patentschriften Nr. 3 069 332 und 3 958 858, die bereits oben zitiert wurden, wie auch andere Referenzen, wie z.B. 55 die US-Patentschriften Nr. 3 657 327 und 3 888 916. Andere Derivate von Prostaglandinen, wie z.B. deren Amide, sind nach dem Stand der Technik bekannt. Siehe dazu die US-Patentschriften Nr. 3 853 941, 3 884 942, 3 903 299,
3 880 883 und 3 953 470.
60 Ebenso sind nach dem Stand der Technik macrocycli-sche Lactonderivate der Prostaglandine bekannt, wie sie z.B. von Corey, E. J., et al., JACS 97:653 (1975) und in den US-Patentschriften Nr. 3 931 206, 4 067 991, 4 049 648,
4 032 543, 4 045 449 und 4 049 678 beschrieben werden. 65 Zusätzlich zu diesen verschiedenen Carbonyl enthaltenden Prostaglandinanalogen sind gleicherweise nach dem Stand der Technik saure, nicht-carboxylische Prostaglan-dinanaloge bekannt, wie z.B. Tetrazole und Sulfonate. Siehe
638480
dazu beispielsweise die 2-Decarboxy-carboxy-2-tetrazoIyl-PG-Analogen, die in den US-Patentschriften Nr. 3 883 513, 3 932 389, 3 984 400 und 4 035 360 beschrieben sind. Ebenso werden 2-Decarboxy-2-sulfonyl-Typverbindungen in der US-Patentschrift Nr. 3 922 301 beschrieben.
Unter den verschiedenen anderen Modifikationen an der C-2 Stellung der bekannten Prostaglandinanalogen ist der Ersatz der Carboxylgruppe durch ein Amin bekannt, wie dies beispielsweise in der USA-Patentschrift Nr. 4 073 808 und in der gedruckten Publikation Derwent Farmdoc CPI Nr. 4695Y (es wird über die belgische Patentschrift Nr. 849 963 berichtet) beschrieben wird.
Vielzahlige Referenzen beschreiben ebenso primäre Alkohole, die den entsprechenden Prostaglandinen und Analogen davon entsprechen und sie sind in den USA-Patent-schriften Nr. 4 028 419, 4 055 602, 4 032 576, 3 931 207, 3 878 239, 3 966 792, 4 024 174, 3 962 312, 3 636 120, 3 723 528, 3 895 058, 3 954 881, 4 004 021 und 3 962 218 beschrieben. Zusätzlich zu diesen 2-Decarboxy-2-hydroxy--methyl-PG-Verbindungen sind die entsprechenden C-2 Aldehyde bekannt, wie sie in den US-Patentschriften Nr. 3 931296 und 3 953 435 beschrieben sind. Siehe dazu auch die gedruckte Publikation in Derwent Farmdoc CPI Nr. 35953X und 93049X für eine Beschreibung von weiteren 2-Decarboxy--2-carboxaIdehyd-PG-Analogen. Schliesslich sind die C-2 Acefale davon in der gedruckten Publikation Derwent Farmdoc COI Nr. 94924X beschrieben.
Die vorliegende Erfindung stellt Prostaglandinanaloge der Formel zur Verfügung, wobei das Symbol I ^folgende Bedeutungen aufweist:
H0\
<x ho'
ho er
HO'
te ■
bC
br \
o te ho'
I
638480
ch2
£ ■
ho ho
\
0
ho ho ho
/
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638480
8
wobei Rj in diesen Strukturen eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Lt bedeutet
^ »
P oder
4
eine Mischung aus
R,
und
3 4'
wobei R3 und R4 Wasserstoffatome, Methylgrupen oder Fluoratome bedeuten, miteinander gleich oder verschieden sind, wobei gewährleistet ist, dass einer der Substituenten R3 und R4 nur dann Methyl bedeuten kann, wenn der andere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; und wobei M, >
/N
OH
oder
OH
bedeutet,
und wobei R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgrappe bedeutet; und wobei R7 (1) -(CH2)m-CH3,
(2) "(ch2)h-
10
15
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-,
cis-CHj-CH=CH-{CH2)g-CH2-,
-(CH2)3-(CH2)g-CH2-,
-(CH2)3-(CH2)q-CF2-,
-CH2-0-CH2-(CH2)K-CH2-,
-(CH2)3-0-(CH2)g-CH2-,
-(CH2)3-0-(CH2)g-,
tr
(ch.)
(10)
20
—|^jpch2 — c ch 2 ) g ~ »
(11) -C = C-CH2-(CH2)g-CH2-,
(12) -CH2-C = C-(CH2)g-CH2- oder
(13) trans-(CH2)2-(CH2)g-CH = CH-,
bedeutet, und wobei g 1, 2 oder 3 ist.
25
Aufgrund der Ketonfunktion in der C-8 Seitenkette werden alle neuartigen Prostaglandinanalogen, die hier beschrieben werden, als 2-Decarboxy-2-alkyIcarbonyl-PG-Typverbin-dungen bezeichnet. Dementsprechend wird im Falle, dass 30 Ri eine Methylgruppe bedeutet, das neuartige Prostaglandin-analoge hier als 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PG-Typ-Ver-bindung bezeichnet.
Des weiteren werden die neuartigen 2-Decarboxy-2-alkyl-carbonyl-PG-Typ-Verbindungen hier weiter unterteilt entspre-35 chend ihrer Cyclopentanringstruktur. Diese Cyclopentan-ringstruktur, welche einen «Muttertyp» für jedes der neuartigen Prostaglandinanalogen, die hier beschrieben werden, darstellt, hängt zusammen mit der Nomenklatur, die in der folgenden Tabelle angegeben ist:
40
Klassifikation von 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PG-Analogen durch die Cyclopentanringstruktur
45
Ringstruktur
Nomenklatur
(3) -0
bedeutet und wobei h 0 bis und mit 3, m 1 bis und mit 5, s 0,1,2 oder 3 bedeutet und T ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen, wobei die verschiedenen Substituenten T gleich oder voneinander verschieden sind, wobei gewährleistet ist, dass nicht mehr als 2 Substituenten T eine andere Bedeutung aufweisen als Alkyl;
wobei Yj
(1) trans-CH=CH-
(2) cis-CH=CH-,
(3) -CH2CH2-, oder
(4) C = C-; und worin Z,
50
55
€0
65
hq
.hof ho,
cc
PGFa-Typ
8ß,12a-PGFa-Typ ho
(1) cis-CH = CH-CH2-(CH2)„-CH2'
(Fortsetzung)
9
(Fortsetzung)
638480
Ringstruktur
Nomenklatur
Ringstruktur
Nomenklatur
D.
E.
G.
H.
ho ho ho ho
K
ho ho j.
PGFß-Typ
10
K.
0
15
L.
8ß,12a-PGF^-Typ
20
M.
25
PGE-Typ
30
N.
8ß,12a-PGE-Typ
35
O.
40
1 l-Deoxy-PGFa-Typ
P.
45
ll-Deoxy-8ß-12a-PGFK--Typ
1 l-Deoxy-PGF„-Typ
55
60
1 l-Deoxy-8ß,12a-PGFtf--Typ
R.
65
h:
/
ho
50 h2c ho
HO.
11 -Deoxy-PGE-Typ ll-Deoxy-8ß,12a-PGE-Typ
PGA-Typ
8ß,12a-PGA-Typ
PGB-Typ
9-Deoxy-9-methylen-PGF--Typ
9-Deoxy-9-methylen-8ß--12a-PGF-Typ
PGD-Typ
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10
(Fortsetzung)
Ringstruktur Nomenklatur
8ß,12a-PGD-Typ
9ß-PGD-Typ
8 ß,9 ß, 12a-PGD-Typ
9-Deoxy-9,10-didehydro--PGD-Typ
9-Deoxy-9,10-didehydro--8ß,12a-PGD-Typ
Diejenigen neuartigen Prostaglandinanalogen, bei welchen Z1 cis-CH = CH-CH2-(CH2)g-CH2- oder cis-CH=CH--CH2-(CH2)g-CF2- bedeutet, werden als PG2-Typ Verbindungen bezeichnet. Die letzeren Verbindungen werden näher charakterisiert als 2,2-Difluor-PG-Typ Verbindungen.
Weiter, wenn Z1 -(CHg)3-(CH2)g-CH2- oder -CH2)3-(CH?)S--CF2- bedeutet und wenn g wie oben definiert ist, so sind die so beschriebenen Verbindungen PGrTyp Verbindungen oder 2,2-DifIuor-PGj-Typ Verbindungen. Wenn Z1 -CH2-0-CH2--(C.H2)„-CH2- bedeutet, werden die so beschriebenen Verbindungen als 5-Oxa-PGj-Typ Verbindungen bezeichnet. Wenn Zj -(CH2)2-0-(CH2)g-CH2- bedeutet, wobei g wie oben definiert ist, werden die Verbindungen, die so beschrieben werden, als 4-Oxa-PGrTyp Verbindungen bezeichnet. Wenn Z1 -(CH2)3-0-(CH2)g- bedeutet und wenn g wie oben definiert ist, werden die so beschriebenen Verbindungen als 3-Oxa--PGj-Typ Verbindungen bezeichnet.
Wenn Z1 cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2- bedeutet und wenn g wie oben definiert ist, werden die so beschriebenen Verbindungen als cis^^-Didehydro-PGj-Typ Verbindungen bezeichnet.
Für die neuartigen erfindungsgemässen Verbindungen, in welchen Zj
-0-o-(CH2)g-
5
oder h2-(ch2)g-
bedeutet, wird jeweils die Bezeichnung 3-Oxa-3,7-inter-m--phenylen-4,5,6-trinor- oder 3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-tri-15 nor-PG-Typ Verbindungen verwendet.
Wenn Zx -C EE C-CH2-(CH2)g-CH2- bedeutet und wenn g wie oben definiert ist, werden die so beschriebenen Verbindungen als 5,6-Didehydro-PG2-Typ Verbindungen bezeichnet. Wenn Zx -CH2-C = C-(CH2)g-CH2- bedeutet und g wie 20 oben definiert ist, werden die so beschriebenen Verbindungen als 4,4,5,5-Tetrahydro-PGj-Typ Verbindungen bezeichnet.
Wenn Z1 trans-(CH2)2-(CH2)g-CH=CH- bedeutet und wenn g wie oben definiert ist, werden die so beschriebenen 25 Verbindungen als trans-2,3-Didehydro-PGrTyp Verbindungen bezeichnet.
Wenn g 2 oder 3 ist, sind die Prostaglandinanalogen, die so beschrieben werden, die 2a-Homo- oder 2a,2b-Dihomo--PG-Typ Verbindungen, weil in diesen Fällen die mit einer 30 endständigen Carboxylgruppe versehene Seitenkette 8 oder 9 Kohlenstoff- (oder Kohlenstoff- und Sauerstoff)-Atome enthält, anstelle von 7 Kohlenstoffatomen, die in PGF2a enthalten sind. Von diesen zusätzlichen Kohlenstoffatomen wird angenommen, dass sie eingeschoben sind zwischen den 35 C-2 und C-3 Stellungen. Dementsprechend werden diese zusätzlichen Kohlenstoffatome als C-2a und C-2b bezeichnet, indem man von der C-2-Stellung zur C-3-Stellung weiterzählt.
Die neuartigen erfindungsgemässen Prostaglandinanalo-40 gen, welche eine cis-CH=CH-, -CH2CH2- oder -C EE C-Funktion in der C-13 bis C-14 Stellung aufweisen, werden entsprechend als die 13-cis-, 13,14-Dihydro-, oder 13,14-Di-dehydro-PG-Typ Verbindungen bezeichnet.
Wenn R7 -(CH2)m-CH3 bedeutet und wenn m wie oben 45 definiert ist, werden die so beschriebenen Verbindungen als 19,20-Dinor-, 20-Nor-20-methyl-, oder 2-Äthyl-PG-Typ Verbindungen bezeichnet, wenn m 1, 2, 4 oder 5 ist.
Wenn R7
55 bedeutet und wenn T und s wie oben definiert sind, und weder R3 noch R4 Methylgruppen bedeuten, so werden die so beschriebenen Verbindungen als 16-Phenyl-17,18,19,20-tetra-nor-PG-Typ Verbindungen bezeichnet, wenn s 0 ist. Wenn s 1, 2 oder 3 ist, werden die entsprechenden Verbindungen 60 als 16-(substituierte Phenyl)-17,18,19,20-tetranor-PG-Typ Verbindungen bezeichnet. Wenn ein und nur einer der Substituenten R3 und R4 eine Methylgruppe bedeuten oder beide Substituenten R3 und R4 eine Methylgruppe bedeuten, werden die entsprechenden Verbindungen, in welchen R„ die in 65 diesem Abschnitt definiert ist, als 16-PhenyI- oder ^-(substituierte Phenyl)-18,19,20-trinor-PG-Typ Verbindungen oder als 16-Methyl-16-phenyl- oder 16-(substituierte Phenyl)--18,19,20-trinor-PG-Typ Verbindungen bezeichnet.
ho \
jOU
11
638480
Wenn R,
.(T),
— ch2
bedeutet, wobei T und s wie oben definiert sind, werden die so beschriebenen Verbindungen als 17-Phenyl-18,19,20-tri-nor-PG-Typ Verbindungen bezeichnet, wenn s 0 ist. Wenn s 1,2 oder 3 ist, werden die entsprechenden Verbindungen als 17-(substituierte Phenyl)-18,19,20-trinor-PG-Typ Verbindungen bezeichnet.
Wenn R7
(T),
(ch2)
bedeutet und wenn T und s wie oben definiert sind, werden die so beschriebenen Verbindungen als 18-Phenyl-19,20-di-nor-PG-Typ Verbindungen bezeichnet, wenn s 0 ist. Wenn s 1, 2 oder 3 ist, werden die so beschriebenen Verbindungen als 18-(substituierte Phenyl)-19,20-dinor-PG-Typ Verbindungen bezeichnet.
Wenn R,
(TL
-'-er
(t)
den sie als 16-Methyl- (einer und nur einer der Reste R3 und R4 ist eine Methylgruppe), 16,16-Dimethyl- (R3 und R4 bedeuten beide Methylgruppen), 16-Fluor- (einer und nur einer der beiden Substituenten R3 und R4 bedeuten ein Fluor-5 atom), oder als 16,16-Difluor-PG-Typ Verbindungen (R3 und R4 bedeuten beide Fluoratome) bezeichnet. In denjenigen Verbindungen, in welchen R3 und R4 verschieden sind, enthalten die Prostaglandinanalogen, die so dargestellt werden, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Stellung io C-16. Dementsprechend sind zwei epimere Konfigurationen möglich, nämlich «(16S)» und «(16R>. Darüberhinaus wird in der Beschreibung der vorliegenden Erfindung auch noch die Mischung der C-16 Epimeren erwähnt, die dann mit «(16RS)» bezeichnet wird.
15 Wenn R5 eine Methylgruppe ist, so werden die so beschriebenen Verbindungen als 15-Methyl-PG-Typ Verbindungen bezeichnet.
Mit Ausnahme der 13-cis-PG-Typ Verbindungen, die weiter oben beschrieben worden sind, werden alle oben er-20 wähnten Verbindungen, welche eine Hydroxygruppe in der ß-Konfiguration an der Stellung C-15 aufweisen, zusätzlich als 15-epi-PG-Typ Verbindungen bezeichnet. Für die 13-cis--PG-Typ Verbindungen, die hier beschrieben werden, werden nur Verbindungen, welche die Hydroxygruppe in C-15 25 Stellung in a-Konfiguration aufweisen, die Bezeichnung 15-epi-PG-Typ Verbindungen verwendet. Der Grund für dieses Nomentklatursystem bezüglich natürlicher und epi-merer Konfigurationen der Stellung C-15 ist in der US-Patentschrift Nr. 4 016 184 vom 5. April 1977 beschrieben. 30 Beispiele für eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl und isomere Formen davon.
Beispiele für die Gruppierung
35
bedeutet, und wenn T und s wie oben definiert sind, werden die Verbindungen die so beschrieben werden als 19-Phenyl--20-nor-PG-Typ Verbindungen bezeichnet, wenn s 0 ist. Wenn s 1, 2 oder 3 ist, werden die entsprechenden so bezeichneten Verbindungen als 19-(substituierte Phenyl)-20--nor-PG-Typ Verbindungen bezeichnet.
Wenn R,
(T)
bedeutet und wenn T und s wie oben definiert sind und wenn weder R3 noch R4 Methylgruppen bedeuten, so werden die so beschriebenen Verbindungen als 16-Phenoxy-17,-18,19,20-tetranor-PG-Typ Verbindungen bezeichnet, wenn s 0 ist. Wenn s 1, 2 oder 3 ist, werden die entsprechenden Verbindungen als den 16-(substituierte Phenoxy)-17,18,19,20--tetranor-PG-Typ Verbindungen zugehörig bezeichnet. Wenn einer und nur einer der Substituenten R3 und R4 eine Methylgruppe bedeutet oder wenn beide Substituenten R3 und R4 Methylgruppen bedeuten, so werden die entsprechenden Verbindungen, in denen R, wie in diesem Absatz definiert ist, als 16-Phenoxy- oder 16-(substituierte Phenoxy)-18,19,20--trinor-PG-Typ Verbindungen oder als 16-Methyl-16-phe-noxy- oder 16-(substituierte Phenoxy)-18,19,20-trinor-PG--Typ Verbindungen bezeichnet.
Wenn mindestens einer der Reste R3 und R4 kein Wasserstoff ist, (mit Ausnahme der 16-Phenyl- bzw. 16-Phenoxy--PG-Typ Verbindungen, die oben beschrieben wurden) wer40 wobei in dieser Formel T eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei s 0, 1, 2 oder 3 ist, wobei gewährleistet ist, dass nicht mehr als zwei 45 Substituenten T eine andere Bedeutung als die einer Alkylgruppe tragen, sind Phenyl, (o-, m-, oder p)-Tolyl, (o-, m-, oder p-)Äthylphenyl, 2-Äthyl-p-tolyl, 4-Äthyl-o-tolyl, 5-Äthyl-m-tolyl, (o-, m-, oder p-)Propylphenyl, 2-Propyl-(o-, m-, oder p-)tolyl, 4-Isopropyl-2,6-xylyl, 3-Propyl-4-äthylphe-50 nyl, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, oder 2,4,5-)Trimethylphenyl, (o-, m-, oder p-)Fluorphenyl, 2-Fluor-(o-, m-, oder p-)tolyl,
4-Fluor-2,5-xylyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, oder 3,5-)Difluor-phenyl, (o-, m-, oder p-)Chlorphenyl, 2-Chlor-p-tolyl, (3-, 4-,
5-, oder 6-)Chlor-o-tolyl, 4-Chlor-2-propylphenyl, 2-Isopro-55 pyl-4-chlorphenyl, 4-Chlor,3,5-xylyl, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,
3,4-, oder 3,5-)Dichlorphenyl, 4-Chlor-3-fluorphenyl, (3-, oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl, (o-, m-, oder p-)Trifluormethyl-phenyl, (o-, m-, oder p-)Methoxyphenyl, (o-, m-, oder p-)-Äthoxyphenyl, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl und 2,4-60 -Dichlor(5- oder 6-)methylphenyl.
Die neuartigen erfindungsgemässen Prostaglandinanalogen sind nützliche pharmakologische Substanzen, welche eine hohe Wirksamkeit als Geschwür bekämpfende Mittel im Magen-Darm-Bereich angewandt werden können. Die cy-65 toprotektive Wirkung gegenüber dem Magen-Darm-Bereich der neuartigen Prostaglandinanalogen, die hier beschrieben werden, geht aus der Fähigkeit dieser Verbindungen hervor, die Bildung von Geschwüren und anderen Schadstellen bei
638480
12
üblichen Laboratoriumsversuchstieren, die mit den Magen-Darm-Trakt angreifenden Mitteln behandelt wurden, zu verhindern. Für eine genauere Erläuterung derartiger Laboratoriumstests, bei welchen die Verhinderung von Magenschädigungen aufgrund vorsorglicher Behandlung mit Prostaglandinen beschrieben wird, siehe beispielsweise Robert, et al, «Gastric Cytoprotective Property of Prostaglandins», Gastro-enterology 72:1121 (1977) und eine Diskussion derartiger Laboratoriumstests, in welcher die Reduktion von Darmschädigungen durch vorsorgliche Behandlung mit Prostaglandinen beschrieben wird, siehe Robert, et al., Gastroentero-logy 69:1045 (1974), wo unter anderen PGE2 als wirksam zur Verminderung von Indomethacin-induzierten Darmschädigungen bei Ratten beschrieben wird.
Aufgrund der cytoprotektiven Magen-Darmtrakt-Wirkung der neuartigen erfindungsgemässen Prostaglandine sind diese Verbindungen höchst nützlich bei der Verhinderung und Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Magens, des Zwölffingerdarms und des Dünn- und Dickdarmes. Beispielsweise werden die erfindungsgemässen Prostaglandinanalogen als cytoprotektive Mittel im Magen zur Verhinderung und Behandlung von Magenwandschädigungen, wie z.B. Magengeschwüren und errosiver Gastritis, verwendet. Darüberhinaus sind die erfindungsgemässen neuen Prostaglandinanalogen als cytoprotektive Mittel im Darmtrakt nützlich zur Behandlung von verschiedenen entzündlichen Darmkrankheiten, einschliesslich der Crohnschen Erkrankung, entzündlichen Darmkrankheiten, infektiöser Dünndarmentzündung, Sprue, und entzündlicher Darmkrankheiten aufgrund von Strahlungseinwirkung oder Allergeneinwir-kung. Während die erfindungsgemässen Prostaglandinanalogen für die gastrointenstinalen, cytoprotektiven Zwecke bei einer Vielzahl von Säugetieren, einschliesslich wertvollen Haustieren, nützlich sind, sitzt der hauptsächliche Erfindungszweck der erfindungsgemässen Prostaglandinanalogen beim Meschen.
Aufgrund der bevorzugten Verwendung als cytoprotektive Mittel für Magenerkrankungen werden die erfindungsgemässen Prostaglandinanalogen beim Menschen für die Behandlung und Verhinderung von Magengeschwüren, Zwölffingerdarmgeschwüren, Gastritis oder anderen entzündlichen Magenerkrankungen (beispielsweise aufgrund von Strahlungsexposition) durch systemische Verabreichung einer Dosis der neuartigen Prostaglandinanalogen, welche wirksam ist, um derartige Krankheiten zu behandeln oder deren Bildung zu verhindern, verwendet. Bei der prophylaktischen Anwendung dieser Prostaglandine mit cytoprotektiver Wirkung auf den Magen werden Patienten für die Behandlung ausgewählt, welche eine hohe Anfälligkeit für entzündliche Magenerkrankungen zeigen. Beispiele für derartige Patienten sind diejenigen, welche bereits in früherer Zeit Magen- oder Zwölffinderdarmgeschwüre hatten, diejenigen Personen, welche chronisch oder im Akutfall stressgeladenen Umweltbedingungen entweder physischen oder emotionellen Ursprunges ausgesetzt sind; diejenigen welche chronisch und excessiv Äthanol verbrauchen (beispielsweise insbesonders Personen, welche als Alkoholiker diagnostiziert werden) und derartige Personen, für welche eine akute Exposition gegenüber zellzerstörenden Dosen von ionisierender Strahlung erwartet werden muss. Im letzteren Fall ist insbesonders die Verwendung der erfindungsgemässen neuartigen Prostaglandine bei Patienten angebracht, welche therapeutische Dosen von Strahlung verabreicht erhalten, wie beispielsweise bei der Behandlung von neoplastischen Krankheiten (Krebskrankheiten).
Wenn die erfindungsgemässen neuartigen Prostaglandinanalogen als cytoprotektive Mittel für Dünndarmerkrankungen angewandt werden, so wird die prophylaktische und therapeutische Anwendung unternommen, wenn das Tier oder der Patient in einem Status einer hohen Anfälligkeit der Bildung von entzündlichen Darmkrankheiten sich befindet oder wenn die Diagnose einer derartigen Erkrankung gestellt wurde. Beispiele für Patienten, welche hohe Anfälligkeit zur Bildung von entzündlichen Darmkranheiten zeigen, sind beispielsweise Patienten, die zellzerstörenden Dosen von Strahlung ausgesetzt sind, wie oben angeführt.
Bezüglich der systemischen Verabreichung der neuartigen, erfindungsgemässen Verbindungen kann irgendeine geeignete systemische Verabreichungsform angewandt werden, obwohl die orale Verabreichung der am meisten bevorzugte Verabreichungsweg ist. Während die orale Verabreichung bevorzugt ist, kann für Patienten, bei welchen diese Verabreichungsart ungeeignet oder unannehmbar ist, eine andere Verabreichungsart gewählt werden, wie z.B. eine über die Nase zum Magen eingeführte Sonde oder über Supposito-rien, oder Klistieren sind ebenso bevorzugt.
Für die Beschreibung der verschiedenen Formulierungsverfahren von Verabreichungswegen, durch welche die erfindungsgemässen neuartigen Prostaglandinanalogen angewandt werden können, siehe z.B. die US-Patentschrift Nr. 3 903 297.
Das Dosierungsregime und die Dauer der Behandlung dieser neuartigen erfindungsgemässen Prostaglandinanalogen hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschliesslich der Art, des Alters, des Gewichtes, des Geschlechtes, dem medizinischen Zustand, in dem sich das Tier oder Patient der behandelt werden soll, befindet und der Natur und Stärke der Magen- oder Darmentzündung, die behandelt oder verhindert werden soll. Beispielsweise sind orale Dosen zwischen etwa 25 mg/kg/Tag und 0,5 (i/kg/Tag im allgemeinen bezüglich der cytoprotektiven Wirkung auf den Magen-Darm-Trakt geeignet. Sobald eine minimale wirksame Dosis für das erfindungsgemässe neuartige Prostaglandinanaloge für ein bestimmtes Tier oder einen Patienten bestimmt ist, so wird das Tier oder der Patient in der Folge vorteilhafterweise mit einer täglichen Dosierung behandelt, welche im wesentlichen einen gleichmässigen Pegel an neuartigen cytoprotektiven Prostaglandinanalogen während des Tages aufweist, erhält. Darüberhinaus sollte die Behandlung mit den neuatrigen erfindungsgemässen Prostaglandinanalogen therapeutisch fortgesetzt werden, bis die Magen-Darmtralct-Ent-zündungserkrankung erfolgreich aufgehalten wurde und anschliessend einem prophylaktischen Dosierungsregime bezüglich des Prostaglandinanalogen, das aufrechterhalten werden soll, bis die Anfälligkeit gegenüber dem Zurückkehren der Krankheit nicht mehr hoch ist. Dementsprechend wird bei akuter Exposition gegenüber einem schädlichen Angriff die Behandlung während mehrerer Tage bis mehrerer Wochen im allgemeinen ausreichend sein. Wenn jedoch ein Patient, beispielsweise eine Krankengeschichte aufweist, die zeigt,
dass ein vielfaches Wiederkehren von Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren auftrat, kann die prophylaktische Behandlung unbeschränkt aufrechterhalten werden aufgrund der dauernden Verträglichkeit der Droge.
In der Folge sind bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung anhand der Formelschemata, die dann anschliessend näher erläutert, illustriert.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
Formelschema A
638480
HO
X ✓ CH2-ZrC00R.
&
18
. y.-c c-r_
' 1 » » 7
M6 Ll
1
XXI
r9°\ ,ch2-z1~coor2
/ yj-c c-r7
Rls Ii ll
R2MgCl
RqO
M6 Li
0
II
Ar-S-CHRi i Rro
V 11
^ NR2
0 Rn 0
" « I U
\ y CHo-Zi -C— C—S—Ar a ' '
Rj2 ï*l R 2.
'18
:yi -c —c-r7 II II
Mi LX
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\
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In den Formelschemata wurden typische Beispiele dargestellt, nach welchen die neuartigen erfindungsgemässen 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PG-Typ Verbindungen hergestellt werden können. In den Formelschemata bedeutet R18 ein Wasserstoffatom oder eine mit einer Schutzgruppe geschützte Hydroxylgruppe, wobei diese Schutzgruppe aus acetalartigen Äthern ausgewählt wird (beispielsweise Tetra-hydrofuran, Tetrahydropyran und 1-Epoxyäthyl) und stabile Silylgruppen, wie z.B. T-Butyldimethylsilyl. Für Beispiele für den hiesigen Zweck geeigneter Schutzgruppen, siehe beispielsweise die US-Patentschrift Nr. 4 016 184. Rg bedeutet eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom; R2 ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen und zwar vorzugsweise eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe; Rn und R12 besitzen eine derartige Bedeutung, dass die Einheit -CHRnR12 eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen ist; R9 ist eine Trialkylsilyl-gruppe der Formel -S^Gj)^ wobei Gj eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen ist und wobei die verschiedenen Substituenten Gt gleich oder voneinander verschieden sind und es ist bevorzugt, dass sie alle Methylgruppen sind; und R13 bedeutet -OH, -NCONH2, -NCSNH2 oder -NOR2. Me und M7 sind von Mx abgeleitet, wobei die Hydroxylgruppe durch ein Esterderivat ersetzt ist. Im Falle von Ms liegt ein Derivat vor, welchem eine Schutzgruppe, wie z.B. in R18 anwesend ist, während im Falle von M7 ein Derivat vorliegt, bei welchem eine Silylgruppe gemäss R9 vorliegt.
Unter der Abkürzung «Aryl» wird ein aromatischer car-bocyclischer Rest verstanden und vorzugsweise ein Phenyl-rest. Hai bedeutet ein Halogenatom und vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom.
Rt, R„ Mj, und Zj sind wie oben definiert.
Im Formelschema A wird ein Verfahren dargestellt,
nach welchem die 11,15-bis-Äther oder 15-Äther von PGFa-oder 1 l-Deoxy-PGFa-Typen der Formel XXI in die erfindungsgemässen 2-Decarboxy-2-aIkylcarbonyl-PGFH- oder ll-Deoxy-PGFa-Typ Verbindungen der Formel XXVI übergeführt werden.
Verbindungen der Formel XXI sind nach dem Stand der Technik bekannt oder leicht nach Verfahren herstellbar, die nach dem Stand der Technik bekannt sind. Siehe dazu beispielsweise die obigen Referenzen, in welchen die Herstellung der PGFH- und ll-Deoxy-PGFn-Typ Verbindungen beschrieben werden, welche verschiedene C-8 und C-12 Sei-tenkettenmodifikationen aufweisen, wie dies aus der Formel XXI hervorgeht.
Die Verbindungen der Formel XXII werden aus den Verbindungen der Formel XXI hergestellt, indem man die C-9 Hydroxylgruppe mit Silyl schützt.
Verfahren für derartige Monosilylierungen von PG-Typ Verbindungen mit Trialkylsilylgruppen R9 sind in der US-Patentschrift Nr. 4 016 184 beschrieben.
Die Verbindung der Formel XXII wird sodann in den Sulfoximinester der Formel XXIII übergeführt, indem man mit S-Aryl-N-alkyl-S-alkylsulfoximin in Gegenwart eines Niederalkyl Grignard-Reagens (beispielsweise einem Alkyl-magnesiumchlorid) umsetzt. Die Reaktion läuft üblicherweise in einigen Minuten bis zu einer Stunde bei niedrigen Temperaturen, d.h. bei weniger als oder bei 0°, ab. Beispielsweise wird für die Ausführung der Reaktion günstigerweise S-Phenyl-N,S,dimethylsulfoximin mit Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuranlösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis —78°C angewandt, wenn man die Verbindungen der Formel XXIII herstellt, in welcher Ru und R12 beide Wasserstoffatome bedeuten.
Anschliessend wird das Keton der Formel XXIV aus der Verbindung der Formel XXIII mittels einer Reduktion mit Aluminiumamalgam hergestellt. Geeignete Verfahren zur Herstellung von Aluminiumamalgamen werden angewandt und die Reaktion, die leicht exotherm ist, ist im allgemeinen bei Zimmertemperatur in etwa einer Stunde nach 5 Behandlung der Verbindungen der Formel XXIII mit dem Amalgam abgeschlossen. Für eine detaillierte Beschreibung der Herstellung von Aluminiumamalgam und seine Verwendung als Reduktionsmittel, siehe die Beschreibung der US-Patentschrift Nr. 3 950 363, wo Aluminiumamalgam angelo wandt wird zur Herstellung von 9-Deoxy-9-methylen-PGF--Typ Verbindungen.
Anschliessend wird die Verbindung der Formel XXV aus der Verbindung der Formel XXIV hergestellt, indem man eine selektive Hydrolyse der Silylgruppe in der C-9 15 Stellung vornimmt. Beispielsweise kann die tri(primär Alkyl) Silylgruppe gemäss R9 in Gegenwart von Zitronensäure und wässrigem Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 25°C hydrolisiert werden, was Reaktionsbedingungen sind, unter welchen die acetalartigen Schutzgruppen gemäss R18 oder 20 Dialkyl(tertiär Alkyl)silylgruppen gemäss R18 nicht hydroly-siert werden. Die 11,15-bis-Äther oder 15-Äther von 2-Carb-oxy-2-alkylcarbonyl-PGFa- oder 1 l-Deoxy-PGFa-Typ Verbindungen der Formel XXV werden sodann leicht und wirksam zum entsprechenden 11,15-bis-Äther oder 15-bis-Äther 25 von 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PGE- oder 11-Deoxy--PGE-Typ oxydiert und zwar nach Verfahrensweisen, die nach dem Stand der Technik bekannt sind. Darüberhinaus wird die Hydrolyse dieser 11,15-bis-Äther oder 15-Äther von 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PGE- oder 11-Deoxy-PGE-Typ 30 nach Verfahrensweisen ausgeführt, die im weiteren für die Herstellung der Verbindung der Formel XXVI angegeben ist, wodurch man die entsprechenden 2-Decarboxy-2-alkyl-carbonyl-PGE- oder 11-Deoxy-PGE-Typ Produkte erhält.
Diese 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PGE- oder 11-De-35 oxy-PGE-Typ Verbindungen werden anschliessend in die entsprechenden 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PGA- oder PGB-Typ Verbindungen mittels saurer oder basischer Wasserabspaltung übergeführt, wobei man Methoden anwendet, die nach dem Stand der Technik bekannt sind. Weiter wer-40 den die 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PGE- oder 11-Deoxy--PGE-Typ Verbindungen selektiv zu den entsprechenden 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PGF/j- oder 11-Deoxy-PGF^-Typ Verbindungen reduziert, indem man bekannte Verfahrensweisen anwendet.
45 Schliesslich werden die 11,15-bis-Äther von 2-Decarboxy--2-alkylcarbonyl-PGE-Typ Verbindungen in die entsprechenden 11,15-bis-Äther von 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-9--deoxy-9-methylen-PGF-Typ Verbindungen übergeführt, indem man Verfahrensweisen anwendet, die in der US-Patent-50 schrift Nr. 3 950 363 beschrieben sind. Dementsprechend werden diese 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-9-deoxy-9-methy-len-PGF-Typ Verbindungen durch Sulfoximinaddition hergestellt, wie dies bei der Herstellung der Verbindungen der Formel XXIII aus der Verbindung der Formel XXII be-55 schrieben ist und anschliessender Hydrolyse der Äthergruppen, wie dies bei der Herstellung der Verbindung der Formel XXVI im folgenden beschrieben wird und durch eine Aluminiumamalgamreduktion, wie sie bei der Herstellung der Verbindung der Formel XXIV aus den Verbindungen 6o der Formel XXIII beschrieben ist.
Die Verbindung der Formel XXVI wird aus der Verbindung der Formel XXV durch Hydrolyse der Dialkyl (tertiär Alkyl) silyl- oder acetylartigen Schutzgruppen erhalten, indem man nach dem Stand der Technik bekannte Verfahrens-65 weisen anwendet. Beispielsweise können Mischungen aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran bei 40°C angewandt werden. Siehe dazu insbesonders Verfahren zur Hydrolyse, die in der US-Patentschrift Nr. 4 016 184 beschrieben sind.
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Die Verbindungen der Formel XXVI stellen erfindungs-gemässe Produkte vom 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PGF-oder 11-Deoxy-PGF-Typ dar. Derartige Verbindungen der Formel XXVI werden in die entsprechenden 2-Decarboxy-2--alkylcarbonyl-PGD-9ß-PGD- oder 9-Deoxy-9,10-didehydro--PGD-Typ Produkte übergeführt, indem man Verfahrensweisen anwendet, die nach dem Stand der Technik bekannt sind. Bei Beschreibung derartiger Verfahrensweisen siehe die US-Patentschrift Nr. 4 016 184.
Für die verschiedenen 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PG--Typ Verbindungen, welche eine PGFa, PGF^, PGE, 11-De-oxy-PGFH, 11-Deoxy-PGF,,, 11-Deoxy-PGE, PGA, 9-Deoxy--9-methylen-PGF, PGD, 9ß-PGD oder 9-Deoxy-9,10-dide-hydro-PGD Mutterstruktur aufweisen werden die entsprechenden 8ß,12a-PG-Typ Produkte hergestellt, indem man das 8ß,12a-Isomer der Verbindung der Formel XXII anwendet. Derartige 8ß,12a-PGFa- oder ll-Deoxy-PGFa-Typ-Reaktanten gemäss Formel XXI sind nach dem Stand der Technik bekannt oder werden nach Verfahrensweisen hergestellt, die nach dem Stand der Technik bekannt sind. Im ganz speziellen ist die Verfahrensweise zur Herstellung derartiger Stereoisomeren in der US-Patentschrift Nr. 3 979 438 beschrieben. Dementsprechend werden nach Verfahrensweisen, die hier oben beschrieben wurden, die 8ß,12a-PGFa-oder ll-Deoxy-PGFa-Reaktanten der allgemeinen Formel XXII, nämlich die 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-8ß,12a--PGF2-, PGF/;-, PGE-, 1 l-Deoxy-PGFn-, 11-Deoxy-PGF^-, 11-Deoxy-PGE-, PGA-, 9-Deoxy-9-methylen-PGF-, PGD-, 9ß,PGD- oder 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD-Typ Produkte hergestellt.
Dementsprechend werden aus den Verbindungen der Formel XXI die Verbindungen der Formel XXVI aus Reaktionsschema A oder die 8ß,12a-PG-Typ Stereoisomere davon, nämlich die erfindungsgemässen 2-Decarboxy-2-(primär Al-kyl)carbonyl- oder 2-(sekundär Alkyl)carbonyl-PG-Typ Verbindungen hergestellt.
Formelschema B zeigt ein Verfahren, das analog ist zu demjenigen das in Formelschema A beschrieben wurde, wodurch die Verbindung der Formel XXXI aus Formelschema B (die Verbindung der Formel XXII aus Formelschema A) in eine Verbindung der Formel XXXIII nämlich ein 2-De-carboxy-2-(primär oder sekundär)alkyl-PGF,;- oder 11-Deoxy--PGFa-Typ Zwischenprodukt der Formel XXXIII (Verbindung der Formel XXIV in Formelschema A) übergeführt. Gemäss der Verfahrensweise in Formelschema B wird die Verbindung der Formel XXXI mit einem Anion umgesetzt, welches von einem symmetrischen Bis(primär oder sekundär Alkyl(sulfoxid gebildet wird, wodurch man die Verbindung der Formel XXXII nämlich ein Sulfoxidester erhält. Das Bisalkylsulfoxidanion wird aus einer symmetrischen Verbindung der Formel CHRnR12SOCHRnR12 hergestellt, indem man mit einer starken Base umsetzt. Geeignete Basen sind beispielsweise Calium, t-Butoxid und Natriumhydrid. Die allgemeine Verfahrensweise zur Herstellung von Sulfoxidestern ist nach dem Stand der Technik bekannt. Siehe dazu beispielsweise Corey, E. J., et al., JACS 86:1639 (1964).
Die Verbindung der Formel XXXII wird sodann reduziert, indem man Aluminiumamalgam anwendet, wodurch man die Verbindung der Formel XXXIII, nämlich das 2-De-carboxy-2-(primär oder sekundär alkyl)carbonyl-PGFa- oder 11-Deoxy-PGF^-Zwischenprodukt erhält. Geeignete Reaktionsbedingungen sind nach dem Stand der Technik bekannt und werden z.B. von Corey, E. J., et al., JACS 86:1639 (1964) beschrieben. Diese Verbindungen der Formel XXXIII aus Formelschema B werden sodann angewandt, um verschiedene erfindungsgemässe 2-Decarboxy-2-(primär oder sekundär a!kyl)carbonyl-PG-Typ Produkte herzustellen, indem man Verfahrensweisen anwendet, wie sie in Formelschema A beschrieben sind und zwar, indem man diese Produkte aus den Produkten der Formel XXIV herstellt.
Formelschema C veranschaulicht einen dritten Verfahrensweg, wobei 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PGFa- oder 5 ll-Deoxy-PGFa-Typ Zwischenprodukte hergestellt werden, wobei diese Zwischenprodukte anschliessend in verschiedene erfindungsgemässe 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PG-Typ Produkte übergeführt werden. Im Unterschied zu den Verfahrensweisen, die in den Formelschemata A und B beschrie-xo ben wurden, beschreibt das Verfahren von Formelschema C die Herstellung von Zwischenprodukten, welche schlussendlich nach bereits oben beschriebenen Verfahrensweisen in die erfindungsgemässen 2-Decarboxy-2-(2-tertiär alkyl)car-bonyl-PG-Typ Produkte übergeführt werden.
is Nach der Verfahrensweise von Formelschema C wird die Carbonsäure der Formel XLI, die nach dem Stand der Technik bekannt ist oder leicht nach Verfahrensweisen, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden kann, in die Zwischenprodukte der Formel XLV, nämlich 2o Verbindungen vom 2-Decarboxy-2-(primär, sekundär oder tertiär alkyl)carbonyl-PGFa- oder ll-Deoxy-PGFa-Typ übergeführt.
Gemäss der Verfahrensweise von Formelschema C wird die Carbonsäure der Formel XLI in die Silyläther-Silylester 25 der Formel XLII Silylierungsmethoden übergeführt, die bereits oben für die Herstellung der Verbindung der Formel XXII aus Formelschema A beschrieben wurden.
Die Verbindung der Formel XLIII wird sodann aus den Verbindungen der Formel XLII hergestellt, indem man die 30 Silylester hydrolysiert. Die Hydrolyse der Ester wird wirksam in einem wässrigen Medium, insbesonders wässrigen Medien, die eine ausreichende Menge eines organischen Lösungsmittels (beispesweise Äthanol) enthalten, um die Löslichkeit der Verbindung der Formel XLII zu gewährleisten, ausge-35 führt. Hat man die Säure der Formel XLIII hergestellt, wird deren 2-Pyridylester hergestellt, indem man die Säure mit 2,2'-Dipyridyldisulfid in Gegenwart von Triphenylphosphin umsetzt. Geeignete Reaktionsbedingungen für eine derartige Veresterung sind nach dem Stand der Technik bekannt. Sie-4o he dazu beispielsweise Corey, E. J., et al., JACS 97:653 (1975).
Sodann wird ein Alkyl-Grignard-Reagens angewandt, um die Verbindung der Formel XLIV in die entsprechende Verbindung der Formel XLV, nämlich die 2-Decarboxy-2-(alkyl-45 carbonyl)-PGFa- oder ll-Deoxy-PGFa-Typ Zwischenprodukte überzuführen. Die Ketonisierungsreaktion ist nach dem Stand der Technik bekannt und wird von Mukaiyama, T., et al., JACS 95:4763 (1973) beschrieben.
In Formelschema D wird eine vierte Verfahrensvariante 50 dargestellt, wodurch die Verbindungen der Formel LIV, nämlich 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PGFa- oder 11-Deoxy--PGFt-Typ Zwischenprodukte hergestellt werden. Nach der Verfahrensweise von Formelschema D wird die Verbindung der Formel LI hergestellt, wie die Verbindung der Formel 55 XXII in Formel A, zuerst in das Säurechlorid der Formel LII übergeführt. Werden nach dem Stand der Technik bekannte Verfahrensweisen zur Herstellung eines derartigen Säurechlorides angewandt, so wird beispielsweise bei einer geeigneten Verfahrensweise Oxalylchlorid angewandt. Das Säure-60 chlorid der Formel LII, das so hergestellt wurde, wird sodann in die Verbindung der Formel LIII, nämlich das 2-Decarb-oxy-2-alkylcarbonyl-PGFrl- oder ll-Deoxy-PGFa-Typ Zwischenprodukt übergeführt, indem man mit einem Dialkyl-kupfer(I)lithium-Reagens entsprechend der Formel LIII um-65 setzt, um das herzustellende 2-Decarboxy-2-aIkyIcarbonyl--PGFn- oder 1 l-Deoxy-PGFrt-Typ Zwischenpror' ut zu erhalten. Das Kupferlithium-Reagens wird hergest, , indem man beispielsweise Kupfer(I)jodid mit den erwünschten Alkyl-
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lithiumverbindungen umsetzt und sodann das Reagens, das so hergestellt wurde, mit der Verbindung der Formel LII umsetzt. Die Reaktion wird geeigneterweise bei niedrigen Temperaturen (—20 bis —78°C) ausgeführt und ist üblicherweise innerhalb weniger Minuten vollständig abgelaufen. Für eine Beschreibung der allgemeinen Reaktionsbedingungen, die hier angewandt werden, siehe Posner, G., et al., Tetrahedron Lett. 4676 (1970).
Im Formelschema E wird eine fünfte Variante beschrieben, wobei Verbindungen der Formel LXIII, nämlich 2-De-carboxy-2-alkylcarbonyl-PGFa- oder 1 l-Deoxy-PGFa-Typ Zwischenprodukte hergestellt werden. Nach dem Verfahren aus Formelschema E wird dieses Zwischenprodukt hergestellt aus einem Säurechlorid der Formel LXII, das aus einer Verbindung der Formel LII aus Formelschema D erhalten wird. Das Säurechlorid wird sodann mit Na^efCO),, umgesetzt, wodurch man den Ester der Formel LXII erhält und dieser Ester wird sodann mit einem Alkylhalogenid umgesetzt, das der Formel LXIII entspricht, nämlich dem 2-De-carboxy-2-alkylcarbonyl-PGFa- oder ll-Deoxy-PGFa-Typ Zwischenprodukt, das hergestellt werden soll. Das Verfahren zur Herstellung von Ketonen des Typs ist nach dem Stand der Technik bekannt. Siehe dazu Collman, J. P., et al., JACS 94:1788 (1972).
Im Formelschema F wird eine insbesonders geeignete Verfahrensweise beschrieben, nach welcher die Verbindungen der Formel LXXIV, nämlich die 2-Decarboxy-2-methyl-carbonyl-9-deoxy-9-methylen-PGF-Typ Produkte hergestellt werden. Verfahren analog zu denjenigen aus Formelschema F zur Herstellung der Carbonsäuren, die den Ketonen der Formel LXXIV entsprechen, sind in den US-Patentschriften Nr. 4 021 467 und 4 060 343 beschrieben und dort sind die hier erwünschten Ketone der Formel LXXIV als unerwünschte Nebenreaktionsprodukte bei der Herstellung von 9-Deoxy-9-methylen-PGF-Typ Verbindungen beschrieben. Dementsprechend läuft die Silylierung der Verbindungen der Formel LXXI zur Verbindung der Formel LXXII so ab, wie dies in der US-Patentschrift Nr. 4 021 467 beschrieben ist und sodann wird die silylierte Verbindung der Formel LXXII mit einem S-Methyl-S-aryl-N-alkyl-sulfoxamin-Rea-gens in Gegenwart eines Alkyl-Grignard-Reagens in der Weise, wie das in Formelschema A für die Herstellung der Formel XXIII beschrieben ist, umgesetzt. Während wesentliche Ausbeuten der Verbindung der Formel LXXII erhalten werden können, wenn man die Reaktion im Bereich von 0 bis —78°C ablaufen lässt und ein einziges Äquivalent Sulfoxa-min-Reagens anwendet, finden die bevorzugten Reaktionsbedingungen für die Herstellung der Verbindung der Formel LXXI1I unter Anwendung von 3 bis 4 Äquivalenten Sulfoxamin-Reagenzien und Ablaufenlassen der Reaktion bei 0°C bis Raumtemperatur statt. Obwohl die Reaktionsbe-dingungen für nur mindestens 2 Stunden erhalten werden sollen, umfassen bevorzugte Reaktionszeiten 4 bis 6 Stunden.
Sodann wird das Produkt der Formel LXXIV in der Weise hergestellt, wie das für die Herstellung des Produktes von Formel XXVI in Formelschema A beschrieben ist, nämlich beispielsweise durch Anbringung von Schutzgruppen und anschliessende Reduktion mit Aluminiumamalgam.
Im Formelschema G wird eine weitere Verfahrensweise beschrieben, wobei Cyclopentanonprodukte der Formel LXXXV aus Verbindungen der Formel LXXXI, nämlich 11,15-bis-Äther oder 15-Äther von PGFa- oder 11-Deoxy--PGF (-Typ Verbindungen.
Gemäss der Verfahrensweise aus Formelschema D wird die Verbindung der Formel LXXXI zuerst oxydiert, wodurch man die Verbindung der Formel LXXXII, nämlich 11,15-Äther oder 15-Äther von PGE- oder 11-Deoxy-PGE-Typ Verbindungen nach dem Stand der Technik bekannten Verfahrensweisen erhält. Beispielsweise werden bekannte Reduktionsmittel für die Überführung von PGE-Typ Verbindungen in die entsprechenden PGE-Derivate verwendet, wie z.B. das Collins-Reagens oder das Jones-Reagens. Sodann wird der 5 Cyclopentanonring der Verbindung der Formel LXXXII in das Oxim, Semicarbazon, Thiosemicarbazon oder Alkoxy-oxim der Formel LXXXIII übergeführt. Die Herstellung derartiger Derivate der Verbindungen der Formel LXXXII wird leicht nach Verfahren ausgeführt, die nach dem Stand io der Technik bekannt sind. Siehe dazu beispielsweise die US-Patentschrift Nr. 3 723 528, in welcher die Umwandlung ähnlicher Cyclopentanonverbindungen in entsprechende Stickstoff enthaltende Derivate beschrieben wird.
Die Verbindung der Formel LXXXIII wird sodann in 15 die Verbindung der Formel LXXXIV, nämlich das 2-De-carboxy-2-alkylcarbonyl-Derivat nach irgendeinem der Verfahren, die in den Formelschemata A bis E beschrieben sind, übergeführt. Bevorzugt unter diesen Verfahrensweisen sind für diesen Zweck diejenigen Wege, die in den Formelsche-20 mata A und C beschrieben sind.
Schliesslich wird die Verbindung der Formel LXXXIV hydrolisiert, wodurch man das Produkt der Formel LXXXV erhält und wobei man wiederum Verfahrensweisen anwendet, die in der US-Patentschrift Nr. 3 723 528 beschrieben sind, 25 um die Oxim-, Semicarbazon-, Thiosemicarbazon-, oder Alkoxyoximderivate in die entsprechenden Cyclopentanone überzuführen und andere hydrolytische Verfahrensweisen (beispielsweise für die Entfernung der Schutzgruppen), wie oben beschrieben.
30 In einer Variante der Verfahrensweise aus Formelschema G enthalten verschiedene andere neuartige erfindungsgemässe Prostaglandinananloge einen Cyclopentanon- oder einen Cyclopentenonring und sie werden in gleicher Weise nach den Verfahren aus Formelschema G hergestellt, indem 35 man die entsprechenden Carbonsäuren anstelle der Verbindung der Formel LXXXII anwendet. Beispielsweise werden die erfindungsgemässen 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PGA--Typ Verbindungen gemäss der Verfahrensweise von Formelschema G hergestellt, indem man die entsprechenden PGA-40 Typ Alkylester, 15-Äther der gleichen Abfolge von Reaktionsschritten, die für die Umwandlung der Verbindungen der Formel LXXXII in die Verbindung der Formel LXXXV angewandt wurden, unterwirft.
Wenn des weiteren, wie weiter oben bereits erwähnt, 45 8ß,12a-PG-Typ Verbindungen erwünscht sind, wird nach den entsprechenden Verfahrensweisen aus den Formelschemata A bis G vorgegangen, jedoch mit der Ausnahme, dass die entsprechenden 8ß,12a-PG-Typ Ausgangsmaterialien angewandt werden. Derartige Ausgangsmaterialien sind nach so dem Stand der Technik bekannt oder werden leicht nach Verfahren, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, hergestellt, wie dies weiter oben angegeben wurde.
Die Erfindung sei nun anhand der folgenden Beispiele und Synthesen näher erläutert.
55 Alle Temperaturen sind °C.
Die Infrarotabsorptionsspektren (IR) wurden mit einem Infrarotspektrometer Marke Perkin-Elmer, Modell 421 aufgenommen. Wenn nichts anderes angegeben ist, wurden unverdünnte, d.h. reine Proben angewandt. 60 Die Ultraviolettspektren (UV) wurden mit einem Spek-trophotometer von Cary, Modell 15 aufgenommen.
Die kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) wurden auf Varian A-60, A-60D oder T-60 Spektrometern in Deuterochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als internen 65 Standard bei absteigendem Feld aufgenommen.
Die Massenspektren wurden mit einem doppelfokussie-renden hochauflösenden Massenspektrometer CEG, Modell 110B bzw. auf einem LKB, Modell 9000 Gaschromatograph
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Massenspektrometer aufgenommen. Es wurden Trimethyl-silyl-Derivate angewandt, ausser es ist anders angegeben.
Das Lösungsmittelsystem A-IX, das bei der Dünnschichtchromatographie angewandt wird, besteht aus Essigsäure-äthylester/Essigsäure/2,2,4-Trimethylpentan/Wasser (90:20: 50:100), gemäss M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1955).
Der Handelsname Skellysolve-B (SSB) bezeichnet gemischte isomere Hexane.
Unter Silicagelchromatographie wird hier folgendes verstanden. Elution der Säule, Sammeln der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen, die aufgrund der Dünnschichtchromatographie das reine Produkt enthalten (d.h.
dass es frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen ist).
Schmelzpunkte (SMP) wurden auf einem Fisher-John oder Thomas-Hoover Schmelzpunktapparat ausgeführt.
Die Abkürzung THF bezeichnet Tetrahydrofuran.
Die spezifischen optischen Drehungen (a) wurden für Lösungen einer Verbindung in einem spezifischen Lösungsmittel bei Zimmertemperatur mit einem automatischen Polarimeter Marke Perkin-Elmer, Modell 141 bestimmt.
Beispiel 1
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-16,16-dimethyl-9-deoxy--9-deoxy-9-methylen-PGF2 (Formel LXXIV: Z1 ist cis-CH= CH-(CH2)3-, Yj ist trans-CH=CH-, R5 in Mj ist Wasserstoff, R3 und R4 in sind beide Methyl und R7 ist n-Butyl).
Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema F.
A. Eine Lösung von 8,78 g S-Methyl-S-phenyl-N-me-thyl-sulfoximin in 150 ml Tetrahydrofuran wurde auf 0°C gekühlt und man behandelte tropfenweise während 10 Minuten mit 16,9 ml 2,9 M Methylmagnesiumchloridlösung in Tetrahydrofuran. Nach 15 Minuten bei 0°C wurde die erhaltene Sulfoximinionen-Lösung auf —78°C gekühlt und man fügte tropfenweise während 15 Minuten zu einer Lösung von 13,8 g 16,16-Dimethyl-PGE2-methylester-ll,15-bis(te-trahydropyranyläther) in 70 ml Tetrahydrofuran bei —78°C zu. Die so erhaltene Lösung wurde sodann bei — 78°C während 21/2 Stunden gerührt und sodann behandelte man mit 20 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung. Nach weiteren 10 Minuten wurde sodann die erhaltene Mischung in eine Mischung aus Eis, wässriger Ammoniumchloridlösung und Diäthyläther eingegossen. Extrahieren mit Diäthyl-äther, Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck ergab einen Rückstand, der ein Sulfoximinester der Formel LXXIII enthielt.
B. Aluminiummetall (20 g einer Kornfeinheit von 20 mesh) wurden mit Diäthyläther und Methanol gewaschen. Das Metall wird sodann mit 20 g Quecksilber(II)chlorid in 150 ml Wasser behandelt. Die erhaltene Suspension wird sodann gerührt bis eine deutliche Wasserstoffentwicklung auftritt. Die Lösung wird sodann dekantiert und das so erhaltene Aluminiumamalgam wird mit Methanol und Diäthyläther gewaschen, wodurch es für die sofortige Verwendung bereit ist.
C. Das Reaktionsprodukt aus Schritt A wird in 650 ml Tetrahydrofuran gelöst und man verdünnt mit Wasser in Essigsäure (je 100 ml). Die so erhaltene Mischung wird sodann mit etwa 28 g Aluminiumamalgam, das in Schritt B hergestellt wurde, behandelt, wobei die so erhaltene Suspension in einem kalten (15-20°C) Wasserbad während einer Stunde gerührt wird. Sodann werden 20 g Diatomeenerde zur so erhaltenen Mischung zugegeben und man rührte während weiteren 10 Minuten. Die Mischung wird sodann durch einen Bausch Diatomeenerde mit Filterwatte filtriert und man wusch mit Tetrahydrofuran. Das Filtrat wird sodann unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man das Tetrahydrofuran entfernt, mit gesättigter Kochsalzlösung (500 ml) verdünnt, mit Essigsäureäthylester und Hexan (1:1, 1400 ml) extrahiert und mit 1600 ml gesättigter Kochsalzlösung zurückgewaschen und schliesslich mit 0,5 M wässriger Natriumphosphatlösung (zwei-basisch, pH 9) bis die wässrigen Waschphasen einen pH-Wert von 8 bis 9 aufwiesen. Die Ätherextrakte wurden sodann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man 20,1 g einer Mischung erhielt, die rohes 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl--16,16-dimethyl-9-deoxy-9-methylen-PGF2-, ll,15-bis(Te-trahydropyranyläther) enthielt.
Das Rohprodukt aus Schritt C wurde sodann in einer Mischung aus 50 ml Tetrahydrofuran, 100 ml Wasser -und 200 ml Essigsäure gelöst und man rührte bei 25°C während 4, 5 Stunden, engte etwas unter vermindertem Druck bei 40°C (für die Entfernung von Tetrahydrofuran) ein, verdünnte mit gesättigter Kochsalzlösung (500 ml) und extrahierte mit Essigsäureäthylester und Hexan (1:1, 1300 ml). Die Extrakte wurden sodann mit 0,5 M wässriger Natriumphosphatlösung (zwei-basisch, pH 9) gewaschen, wodurch man basische Extrakte erhielt und schliesslich mit gesättigter Kochsalzlösung (400 ml). Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck, ergab 12 g einer Mischung, welche ein Rohprodukt der erwünschten Verbindung enthielt. Sodann führte man Chromatographie auf 1,5 kg Silicagel aus, das mit 20% Essigsäureäthylester und Hexan zu einer Säule gepackt war und eluierte mit Essigsäureäthylester unter Hexan (1:4, 5 1; 3:7, 5 1; 2:3, 15 1 [Fraktionen 1-40]; und 3:2, 5 1 [Fraktionen 41-52]). Die Fraktionen 11-23 ergaben 4,7 g 9-Deoxy-9-methylen-16,16--dimethyl-PGF2a-methylester, während die Fraktionen 27-40 940 mg (9%) reines 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-16,16--dimethyl-9-deoxy-9-methylen-PGF2, nämlich die erwünschte Verbindung ergaben. Es wurden Infrarotabsorptionen bei 3400, 1710, 1650, 1355, 1155, 1070, 1020, 1000, 970 und 880 cm-1 beobachtet. Die NMR-Absorptionen wurden bei 5,65-5,20; 4,9; 3,90-3,50; 2,13; 0,82 und 0,87 5 beobachtet. Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates zeigte einen schwachen Molekülion-Peak bei m/e 520; einen ent-methylierten mittels hochauflösender Massenspektrometrie aufgenommenen Peak bei m/e 505,3525 und andere Peaks bei m/e 421, 331 und 241.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1 werden aus jeder PGE-Typ Verbindung der Formel LXXII die entsprechenden erfindungsgemässen Verbindungen der Formel LXXIV, nämlich die 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl--9-deoxy-9-methylen-PGF-Typ Verbindungen hergestellt.
Beispiel 2
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-cis-4,5-didehydro-l 6,16--dimethyl-9-deoxy-9-methyIen-PGF2 (Formel LXXIV: Zt ist cis-CH2-CH=CH-(CH2)2-, Yx ist trans-CH=CH-, Rä in der Gruppierung Mj ist ein Wasserstoffatom, R3 und R4 in der Gruppierung Lj^ sind beide Methylgruppen und R7 ist eine n-Butylgruppe).
Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema F.
A. Zu einer Lösung von 6,0 g cis-4,5-Didehydro-16,16--dimethyl^-deoxy^-methylen-PGFi-methylester in 180 ml Tetrahydrofuran werden 45 ml Hexamethyldisilazan und 18 ml Chlortrimethylsilan zugegeben. Die so erhaltene Mischung wird sodann während 2 Tagen bei 25°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Sodann wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt, um das Hexamethyldisilazan zu entfernen. Der Rückstand wird sodann in Xylol gelöst und man filtriert durch Diatomeenerde, wodurch man Aluminiumchlorid entfernt, engt unter vermindertem Druck bei 50°C ein und schliesslich löst man 2mal
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
25
638480
in Xylol (50 ml) und engt unter vermindertem Druck bis zu einem Rückstand ein. Der Rückstand, bestehend aus etwa 70% der Verbindung der Formel LXXII, nämlich cis-4,5--Didehydro-16,16-dimethyl-9-deoxy-9-methylen-PGF1-ll,15--bis(trimethylsilyläther) und 30% cis-4,5-Didehydro-16,16--dimethyl-9-deoxy-9-methylen-PGF-ll-(trimethylsilyläther) wird in Schritt B ohne weitere Reinigung eingesetzt.
B. Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1, Schritt A, werden 5,28 g S-Methyl-S-phenyl-N-methyl-sulfox-amin angewandt und das Reaktionsprodukt aus Schritt A ergibt eine Verbindung der Formel LXXIII, die der hier erwünschten Verbindung entspricht.
C. Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1, Schritt B, werden 13 g Aluminiumamalgam und das rohe Reaktionsprodukt aus Schritt B, der Formel LXXIII umgesetzt, wodurch man 2,3 g cis-4,5-Didehydro-16,16-dime-thyl-PGFj-methylester und 930 mg der reinen erwünschten Verbindung, nämlich 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-cis-4,5--didehydro-16,16-dimethyl-9-deoxy-9-methylen-PGFj erhält. Darüberhinaus werden 215 mg einer Mischung des Methylesters und der erwünschten Verbindung erhalten. Für die erwünschte Verbindung werden Infrarotabsorptionen bei 3500, 3100, 1720, 1660, 1240, 1160, 1080, 1050, 975, 890 und 735 cm"1 beobachtet. Es werden NMR-Absorptionen bei 5,75-5,15; 5,-4,75; 3,95-3,55; 2,65; 2,10; 0,87 und 0,84 5 beobachtet. Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Deriva-tes zeigte einen schwachen Molekülion-Peak bei m/e 520; einen dementhylierten mit hochauflösender Massenspektro-metrie aufgenommenen Peak bei m/e 505,3519; und andere Peaks bei m/e 463, 421, 331, 243 und 99.
Beispiel 3
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-17-phenyl-18,19,20-trinor--9-deoxy-9-methyIen-PGF2 (Formel LXXIV: ist cis-CH= CH-(CH2)3-, Yj ist trans-CH=CH-, R5 in der Gruppierung Mx und R3 und R4 in der Gruppierung L2 bedeuten alle Wasserstoffatome und R7 ist eine Benzylgruppe).
Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema F.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 2, Schritt A, werden 1,7 g 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGE2--methylester und 1,5 ml Chlortrimethylsilan umgesetzt, wodurch man 2,1 g eines Rohproduktes der Formel LXXII erhält, nämlich 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGE2-methylester--11,15-bis(trimethylsilyläther). Dünnschichtchromatographie auf Silicagel ergab mit einem Laufmittel von Essigsäureäthylester und Hexan (1:4) einen RrWert von 0,5.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 2, Schritt B, wurden 2,0 g S-Methyl-S-phenyl-N-methyl-suIfoxi-min und der rohe bis(tri-Methylsilyläther) der aus dem Schritt A oben erhalten wurde, umgesetzt, wodurch man eine rohe Mischung erhielt, die die Verbindung der Formel LXXIII, die der erwünschten Verbindung entsprach, erhielt.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 2, Schritt C, wurde das Rohprodukt der Formel LXXIII, das oben erhalten wurde, in die erwünschte Verbindung übergeführt und man erhielt 215 mg 2-Decarboxy-2-methylcarbo-nyl-17-phenyl-18,19-20-trinor-9-deoxy-9-methylen-PGF2 und 482 mg des entsprechenden Methylesters, nämlich (9-Deoxy--9-methylen-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2a-methylester).
Es wurden Infrarotabsorptionen bei 3400, 3100, 1720, 1660, 1610, 1360, 1160, 1070, 970, 885, 750 und 700 cm-1 beobachtet.
Es wurden NMR-Absorptionen bei 7,35-7,05; 5,70-5,25; 5,05-4,80; 4,3-3,4 und 2,05 8 beobachtet. Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates zeigte einen mit hochauflösender Massenspektrometrie bestimmten Molekülion-Peak bei m/e 526,3290 und weitere Peaks bei m/e 511, 436, 421, 401,331,311, 207 und 91.
Beispiel 4
Herstellung von 2-Decarboxy-2-methyIcarbonyl-9-deoxy--9-methylen-PGF2 (Formel LXXIV: Zt ist cis-CH=CH--(CH2)3-, Yx ist trans-CH=CH-, R3 und R4 in der Gruppe 5 Lx und R5 in der Gruppe Mx bedeuten alle Wasserstoff atome und R, ist eine n-Butylgruppe).
Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema F. 25 g PGE2-methylester-ll,15-bis(trimethylsilyläther) und 13,25 g S-Methyl-S-phenyl-N-methyl-sulfoxamin werden gelo mäss der Verfahrensweise von Beispiel 2, Schritt B, umgesetzt, wodurch man ein Rohprodukt erhielt, welches mit 35 g Aluminiumamalgam gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 2, Schritt C, umgesetzt wurde. In dieser Weise wurden 10,84 g reiner 9-Deoxy-9-methylen-PGF2-methylester 15 und 1,42 g reine erwünschte Verbindung, nämlich 2-Decarb-oxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-PGF2 erhalten. Es werden Infrarotabsorptionen bei 3400, 3100, 1720, 1660, 1360, 1160, 1075, 1020, 970 und 885 cnr1 beobachtet. NMR-Absorptionen werden bei 5,65-5,25; 5,04-4,80; 4,3-3,50 20 und 2,21 S beobachtet. Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates zeigt einen mit hochauflösender Massenspektrometrie bestimmten Molekülion-Peak bei m/e 492,3479 und andere Peaks bei 477, 421, 402, 367, 331, 312, 277, 243, 199 und 173.
25 Unter Anwendung der Verfahrensweisen der Beispiele
1-4, jedoch unter Anwendung der geeigneten PGE2-Typ oder 8ß,12a-PGE2-Typ Ausgangsmaterialien werden die
2-Decarboxy-2-methylcarbonyI-9-deoxy-9-methylen-PGF2--Typ Verbindungen, oder die
30 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-8ß,12a--PGF2-Typ Verbindungen hergestellt, welche folgende Seitenkettencharakteristika zeigen:
15-Methyl;
35 16-Methyl;
15,16-Dimethyl-;
16,16-Dimethyl-;
16-Fluor-;
15-Methyl-16-fluor-;
40 16,16-Difluor-;
15-Methyl-16,16-difluor-;
17-Phenyl-18,19,20-trinor-;
17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-; 45 17-(p-Fluorphenyl)- 18,19,20-trinor-;
15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16,16-Dimethyl- 17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16-Fluor-17-phenyl-18,,19,20-trinor-;
so 16,16-Dif luor-12-phenyl-18,19,20-trinor-; 16-Phenyl-17,18,19-tetranor-;
15-Methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-;
16-(m-Trif luormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
55 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-; 16-Phenyl-18,19,20-trinor-;
15-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
16-Methyl- 16-phenyl-18,19,20-trinor-; 15,16-Dimethyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
60 16-Phenoxy-17,18,19,,20-trinor-;
15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;
16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 65 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-;
15-Methyl-16-phenoxy-18,,19,20-trinor-;
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-; 15,16-Dimethyl-13,14-didehydro-;
638480
26
6,16-Dimethyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-; 3,14-Didehydro-;
5-Methyl-13,14-didehydro-;
6-M ethyl-13,14-didehydro-;
6,16-Dimethyl-13,14-didehydro-;
6-Fluor-13,14-didehydro-;
6,16-Difiuor-13,14-didehydro-;
7-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 7-(m-Trifluormethyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 7-(m-Chlorphenyl)-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 7-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 6-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
6,16-Dimethyl- 17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 6-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 6,16-Dif luor-17-phenyl-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 6-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 6-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
6-(m-FIuorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 6-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 6-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 6-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 6-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 6-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14--didehydro-;
6-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 6-(p-FIuorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 6-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 6-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 3,14-Dihydro-;
5-Methyl-13,14-dihydro-;
6-Methyl-13,14-dihydro-;
6,16-Dimethyl-13,14-dihydro-;
6-Fluor-13,14-dihydro-;
6,16-Difiuor-13,14-dihydro-;
7-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 7-(m-TrifIuormethyIphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dide-
hydro-;
7-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 7-(p-FIuorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 6-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 6,16-Dimethyl- 17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 6-Fluor-l 7-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
6,16-Dif luor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 6-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 6-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14--dihydro-;
6-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 6-(p-Fluorphenyl)-l 7,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 6-Phenyl-l 8,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 6-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 6-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 6-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14--dihydro-;
6-(m-Chlorphenoxy)-17,.l 8,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 6-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 6-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
6-Methyl-l 6-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 5-Epi-13-cis-;
5-Methyl-15-epi-13-cis-;
6-Methyl-15-epi-13-cis-;
6,16-Dimethyl-15-epi-13-cis-;
6-Fluor-15-epi-13-cis-;
6,16-Dif luor-15-epi-13-cis-;
7-Phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 7-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 7-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 7-(p-FIuorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-; 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13--cis-;
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-; 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi- 13-cis-; 16-Phenyl-18,19,20-trinor- 15-epi-13-cis-; 16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-16-epi-13-cis-; 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-l 7,18,19,20-tetranor-15-epi--13-cis-;
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-; 16-(p-Chlorphenoxy)-17, i 8,19,20-tetranor- 15-epi-13-cis-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 2a,2b-Dihomo-;
2a,2b-Dihomo-18-methyl-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-;
2a,2b-Dihomo-16-fluor-;
2a,2b-Dihomo-16,l 6-difluor-; 2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 2a,2b-Dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-; 2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-; 2a,2b-Dihomo-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-; 2a,2b-Dihomo- 16-methyl- 17-phenyl-18,19,20-trinor-; 2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 2a,2b-Dihomo-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 2a,2b-Dihomo- 16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-; 2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20--tetranor-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-; 2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-; 2a,2b-Dihomo-16-phenyl-18,19,20-trinor-; 2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-; 2a,2b-Dihomo- 16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-; 2a,2b-Dihomo-16-(m-trif luormethylphenoxy)-17,18,19,20--tetranor-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-l 8,19,20-trinor-; 2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-; 2a,2b-Dihomo-15-methyl-13,14-didehydro-; 2a,2b-Dihomo-16-methyl-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-l 6,16-dimethyl-13,14-didehydro-; 2a,2b-Dihomo-16-fluor-13,14-didehydro-; 2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-13,14-didehydro-; 2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 2a,2b-Dihomo- 17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-
-14,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2a,,2b-Dihomo-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14--didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-
-13,14-didehydro-; 2a,2b-Dihomo-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14--didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14--didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
27
638480
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20--tetranor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor--13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14--didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14--didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-trif luormethylphenoxy)-17,18,19,20--tetranor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor--13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor--13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14--didehydro-;
2a,2b-Dihomo-l 3,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-15-methyl-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-f luor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo- 17-phenyl-l 8,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor--13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-di-hydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14--dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyI-17-phenyl-18,19,20-trinor--13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-f luor-17-phenyl-18,19,20-trinor-l 3,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-l 6,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14--dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-hydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20--tetranor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor--13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14--dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-l6-phenyl-18,19,20-trinor-13,14--dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-hydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-fluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetra-nor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor--13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(p-f luorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor--13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14--dihydro-;
2a,2b-D ihomo-15-epi-13 -eis- ;
2a,2b-Dihomo-15-methyl- 15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-f luor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor--13-cis-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi--13-cis-;
2a,2b-Dihomo-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13--cis-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi--13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-17 -phenyl-18,19,20-trinor--15-epi-13-cis-;
2a, 2b-Dihomo-16-f luor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi--13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor- 17-phenyl-18,19,20-trinor-15--epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo- 16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetra-nor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15--epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo- 16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15--epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-l 5-epi--13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor- 15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-l 6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20--tetranor-15-epi- 13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15--epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-l 6-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15--epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor- 15-epi--13-cis-;
5,6-Didehydro-;
5,6-Didehydro-16-methyl-;
5,6-Didehydro-16,16-methyl-;
5,6-Didehydro-16-f luor-;
5,6-Didehydro-16,16-difluor-;
5,6-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
5,6-Didehydro-17-(m-trifIuormethylphenyl)-18,19,20-trinor-;
5,6-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-;
5,6-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-;
5,6-Didehydro-16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
5,6-Didehydro-16-fluor- 17-phenyl-l 8,19,20-trinor-;
5,6-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
5,6-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-;
5,6-Didehydro-16-(-m-tf if Iuormethylphenyl)-17,18,19,20--tetranor-;
5,6-Didehydro-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
5,6-Didehydro-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
5,6-Didehydro- 16-phenyl-18,19,20-trinor-;
5,6-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
5,6-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;
5,6-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20--tetranor-;
5,6-Didehydro-l 6-(-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
5,6-Didehydro-16-(p-f luorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
5,6-Didehydro-l 6-phenoxy-18,19,20-trinor-;
5,6-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
5,6-Didehydro-15 -methyl-13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16-methyl-13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16-fluor-13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-l 6,16-difluor-13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638480
28
5,6-Didehydro-17-(m-trifIuormethylphenyl)-18,19,20-trinor--13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14--didehydro-;
5,6-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14--didehydro-;
5,6-Didehydro-16,16-dimethyl-17 -phenyl-18,19,20-trinor--13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16-fluor- 17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor--13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dide-hydro-;
5,6-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20--tetranor-13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor--13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14--didehydro-;
5,6-Didehydro-16-phenyl-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-l 8,19,20-trinor-13,14--didehydro-;
5,6-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-dehydro-;
5,6-Didehydro-16-(m-trif luormethylphenoxy)-17,18,19,20--tetranor-13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor--13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16-(p-fIuorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor--13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14--didehydro-;
5,6-Didehydro-13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-15-methyl-13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16-methyl-13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16-fIuor-13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16,16-difluor-l 3,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-17-phenyl-l 8,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro- 17-(m-trifluormethylphenyl)-l 8,19,20-trinor--13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro- 17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14--dihydro-;
5,6-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14--dihydro-;
5,6-Didehydro-16,16-dimethyl- 17-phenyl-18,19,20-trinor--13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16-fluor-17 -phenyl-18,19,20-trinor-13,14--dihydro-;
5,6-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14--dihydro-;
5,6-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20--tetranor-13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-l 6-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor--13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14--dihydro-;
5,6-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14--dihydro-;
5,6-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-hydro-;
5,6-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20--tetranor-13,14-dihydro-;
5 5,6-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor--13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor--13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-
io -dihydro-;
5,6-Didehydro-15-epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-15-methyl-15-epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-l 6-methyl-15-epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-16,16-dimethyl-15-epi-13-cis-;
15 5,6-Didehydro-16-fluor-15-epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-16,16-difluor-15-epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor--15-epi-13-cis-;
2o 5,6-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi--13-cis-;
5,6-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13--cis-;
5,6-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-
25 -13-cis-;
5,6-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15--epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor- 15-epi-13--cis-;
30 5,6-Didehydro-16,16-difluor-l-phenyl-18,19,20-trinor-15--epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20--tetranor-15-epi-13-cis-;
35 5,6-Didehydro-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15--epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15--epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
40 5,6-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi--13-cis-;
5,6-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13--cis-;
5,6-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-
45 -tetranor-15-epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor--15-epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor--15-epi-13-cis-;
50 5,6-Didehydro-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15--epi-13-cis-;
2,2-Difluor-;
2,2-Difluor-16-methyl-;
55 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-;
2,2,16-Trifluor-;
2,2,16,16-Tetrafluor-;
2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-;
60 2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor- 16-methyl- 17-phenyl-l 8,19,20-trinor-;
2,2-Dif luor-16,16-dimethyl- 17-phenyl-18,19,20-trinor-;
2,2,16-Trif luor-17-phenyl-l 8,19,20-trinor-;
65 2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor- 16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-;
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetra-nor-;
29
638480
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
2,2-Difluor-16-(p-f luorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
2,2-Difluor-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor-<16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;
2,2-Difluor- 16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
2,2-Dif luor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor- 15-methyl-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-;
2,2,16-Trifluor-13,14-didehydro-;
2,2,16,16-Tetrafluor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-17-phenyl-18,19>20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor- 17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor--13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor- 17-(p-f luorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dide-hvHro-;
2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14--didehydro-;
2,2,16-Trifluor- 17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2,16,16-T etrafluor- 17-phenyl-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor- 16-(m-trif luormethylphenyl)-17,18,19,20-tetra-nor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-l 6-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14--didehydro-;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14--didehydro-;
2,2-Difluor-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetra-nor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14--didehydro-;
2,2-Dif luor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14--didehydro-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14--didehydro-;
2,2-Difluor-13,14-didehydro-;
2,2-Dif luor-15 -methyl-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-;
2,2,16-TrifIuor-13,14-dihydro-;
2,2,16,16-T etrafluor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13-dihydro-;
2,2-Difluor-17-(m-trif luormethylphenyl)-18,19,20-trinor--13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-di-hydro-;
2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-di-hydro-;
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14--dihydro-;
2,2,16-T rif luor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2,16,16-T etrafluor-17 -phenyl-18,19,20-trinor-13,14-di-hydro-;
2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetra-
nor-13,14-dihydro-; 2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14--dihydro-;
2,2-Difluor-16-(p-f luorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14--dihydro-;
2,2-Difluor-l 6-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 2,2-Difluor-16-(m-trif luormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetra-
nor-13,14-dihydro-; 2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14--dihydro-;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14--dihydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-15-epi-13-cis-; 2,2-Difluor-15-methyl-15-epi-13-cis-; 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-15-epi-13 -eis-;
2,2,16-Trifluor- 15-epi-13-cis-;
2,2,16,16-T etrafluor- 15-epi-13-cis-; 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 2,2-Difluor- 17-(m-trif luormethylphenyl)-18,19,20-trinor-15--epi-13-cis-;
2,2-Difluor-l-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13--cis-;
2,2-Difluor-16,16-dimethyl- 17-phenyl-18,19,20-trinor-15--epi-13-cis-;
2,2,16-Trifluor- 17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi- 13-cis-; 2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13--cis-;
2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-; 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetra-
nor-15-epi-13-cis-; 2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 15-epi-
- 13-cis-;
2,2-Difluor-16-(p-f luorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-
- 13-cis-;
2,2-Difluor-16-phenyl-18,19,20-trinor- 15-epi-l 3-cis-; 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13--cis-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-; 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetra-
nor-15-epi- 13-cis-; 2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15--epi-13-cis-;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-
- 13-cis-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-l 5-epi--13-cis-.
Unter Anwendung der Verfahrensweisen aus den Beispielen 1-4, jedoch unter Einsatz der geeigneten PGEj-Typ oder 8ß,12a-PGErTyp Ausgangsmaterialien werden die folgenden Verbindungen, nämlich 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-PGF1-Typ Verbindungen, oder die
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-8 ß, 12a--PGFrTyp Verbindungen hergestellt, welche folgende Sei-tenkettencharakteristika aufweisen:
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638480
30
15-Methyl;
16-Methyl;
15,16-Dimethyl-;
16,16-Dimethyl-;
16-Fluor-;
15-Methyl-16-fluor-;
16,16-Dif luor-;
15-Methyl-16,16-difluor-;
17-Phenyl-l 8,19,20-trinor-; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-; 17-(m-Chlorphenyl)-l 8,19,20-trinor-;
17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-;
15-Methyl-17 -phenyl-18,19,20-trinor-;
16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
16,16-Dimethyl-17 -phenyl-18,19,20-trinor-;
16-Fluor- 17-phenyl-l 8,19,20-trinor-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-;
15-M ethyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-;
16-(m-Trif luormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
16-Phenyl-l 8,19,20-trinor-;
15-Methyl-16-phenyl-l 8,,19,20-trinor-;
16-Methyl-16-phenyl-l 8,19,20-trinor-;
15,16-Dimethyl-l 6-phenyl-18,19,20-trinor-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;
15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;
16-(m-Trif luormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-;
15-M ethyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
16-Methyl-l 6-phenoxy-18,19,20-trinor-; 15,16-Dimethyl-13,14-didehydro-;
16,16-Dimethyl-l 6-phenoxy-18,19,20-trinor-; 13,14-Didehydro-;
15-Methyl-13,14-didehydro-;
16-Methyl-13,14-didehydro-;
16,16-Dimethyl-13,14-didehydro-;
16-Fluor-13,14-didehydro-;
16,16-Dif luor-13,14-didehydro-;
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dide-
hydro-;
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Methyl- 17-phenyl-l 8,19,20-trinor-l 3,14-didehydro-; 16,16-Dimethyl- 17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14--didehydro-;
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16-Methyl-l 6-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-l 7,18,19,20-tetranor-13,14--didehydro-;
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-l 3,14-didehydro-;
16-Methyl-l 6-phenoxy-l 8,19,20-trinor-l 3,14-didehydro--13,14-dihydro-;
15-Methyl-13,14-dihydro-;
16-Methyl-13,14-dihydro-;
16,16-Dimethyl-13,14-dihydro-;
16-Fluor-13,14-dihydro-;
16,16-Difluor-13,14-dihydro-;
17-Phenyl-18,,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
5 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 17-(p-Fhiorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; io 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14--dihydro-;
15 16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 20 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14--dihydro-;
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,,14-dihydro-; 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-l 3,14-dihydro-; 25 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
15-epi-13-cis-;
16-Methyl-15-epi-13-cis-;
16,16-Dimethyl-15-epi-13-cis-;
16-Fluor-15-epi-13-cis-;
3o 16,16-Difluor-15-epi-13-cis-;
17-Phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi- 13-cis-; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
35 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 16-Fluor- 17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi- 13-cis-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-; 40 16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi--13-cis-;
16-(m-Chlorhpenyl)-17,18,19,20-tetranor- 15-epi-13-cis-; 16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-; 16-Phenyl-18,19,20-trinor-15-epH3-cis-; 45 16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-; 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15-epi--13-cis-;
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 15-epi-13-cis-; so 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 15-epi- 13-cis-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
16-Methyl-l 6-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 2a,2b-Dihomo-;
2a,2b-Dihomo-15-methyl-;
55 2a,2b-Dihomo-16-methyl-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-;
2a,2b-Dihomo-16-fluor-;
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-; 2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 60 2a,2b-Dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-; 2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-; 2a,2b-Dihomo-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-; 2a,2b-Dihomo-16-methyl-17 -phenyl-18,19,20-trinor-; 2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl- 17-phenyl-18,19,20-trinor-; 65 2a,2b-Dihomo-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-;
31
638480
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20--tetranor-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chIorphenyl))-17,18,19,20-tetranor-;
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-l 8,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20--tetranor-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-18,19,20-trinor- ;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenoxy-l 8,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-15-methyl-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-fluor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor--13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-di-dehydro-;
2a,2b-Dihomo-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-di-dehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl- 17-phenyl-18,19,20-trinor-l 3,14--didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl- 17-phenyl-18,19,20-trinor--13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-fluor-17-phenyl-l 8 J9,20-trinor-13,14--didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor- 17-phenyl-18,19,20-trinor--13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-dehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20--tetranor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor--13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor--13,14-didehydro-;
2a, 2b-Dihomo-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,13 -didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14--didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20--tetranor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor--13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(p-f luorphenoxy)-l 7,18,19,20-tetranor--13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-l 6-phenoxy-18,19,20-trinor-l 3,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14--didehydro-;
2a,2b-Dihomo-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-l 5-methyl-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-;
2a, 2b-Dihomo-16-f luor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor--13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14--dihydro-;
2a,2b-Dihomo-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14--dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14--dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-methyl-17-phenyl-18,19,20- trinor-13,14--dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14--dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14--dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20--tetranor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor--13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14--dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-18,19,20-trinor-l 3,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14--dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20--tetranor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor--13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor--13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14--dihydro-;
2a,2b-Dihomo- 15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-15-methyl-15-epi-13 -eis-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-15-epi- 13-cis-;
2a,2b-Dihomo-l 6,16-dimethyl-15-epi- 13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-fluor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-l 6,16-difluor- 15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor--15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo- 17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor- 15-epi--13-cis-;
2a,2b-Dihomo-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13--cis-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-
- 13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl- 17-phenyl-18,19,20-trinor-15--epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-
- 13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15--epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
2a, 2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20--tetranor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15--epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi--13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor- 15-epi-
- 13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13--cis-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20--tetranor-15-epi- 13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15--epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15--epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-18,19,20-trinor- 15-epi-13-cis-;
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638480
32
2a, 2b-Dihomo- 16-methyl-l 6-phenoxy-18,19,20-trinor-15-
-epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-15-methyl-;
cis-4,5-Didehydro-16-methyl-; cis-4,5-Didehydro-16,16-methyl-;
cis-4,5-Didehydro-16-fluor-;
cis-4,5-Didehydro-l 6,16-difluor-; cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-; cis-4,5-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20--trinor-;
cis-4,5-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-; cis-4,5-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-; cis-4,5-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-; cis-4,5-Didehydro-l 6,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-; cis-4,5-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; cis-4,5-Didehydro-16,16-dif luor- 17-phenyl-18,19,20-trinor-; cis-4,5-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-; cis-4,5-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20--tetranor-;
cis-4,5-Didehydro-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-; cis-4,5-Didehydro-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-; cis-4,5-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor-; cis-4,5-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-; cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-; cis-4,5-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20--tetranor-;
cis-4,5-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; cis-4,5-Didehydro-16-(p-f luorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-18,19,20-trinor-; cis-4,5-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-; cis-4,5-Didehydro-15-methyl-13,14-didehydro-; cis-4,5-Didehydro-16-methyl-l 3,14-didehydro-; cis-4,5-Didehydro-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-; cis-4,5-Didehydro-16-fluor-13,14-didehydro-; cis-4,5-Didehydro-16,16-difluor-13,14-didehydro-; cis-4,5-Didehydro-17 -phenyl-18,19,20-trinor-l 3,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-
-trinor-13,14-didehydro-; cis-4,5-Didehydro-17-(m-chlorphenyl))-18,19,20-trinor-13,14--didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14--didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-
-13,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16,16-dimethyl- 17-phenyl-18,19,20-trinor-
-13,14-didehydro-; cis-4,5-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14--didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-
-13,14-didehydro-; cis-4,5-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14--didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-
-tetranor-13,14-didehydro-; cis-4,5-Didehydro-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-
-13,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-l 6-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-
-13,14-didehydro-; cis-4,5-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-
-13,14-didehydro-; cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14--didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20--tetranor-13,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-
-13,14-didehydro-; cis-4,5-Didehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-
-13,14-didehydro-; cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dide-hydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-
-13,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-13,14-dihydro-; cis-4,5-Didehydro-15-methyl-13,14-dihydro-; cis-4,5-Didehydro-16-methyl-13,14-dihydro-; cis-4,5-Didehydro-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-; cis-4,5-Didehydro-16-fluor-13,14-dihydro-; cis-4,5-Didehydro-16,16-difluor-13,14-dihydro-; cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; cis-4,5-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-
-trinor-13,14-dihydro-; cis-4,5-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14--dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14--dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-
-13,14-dihydro-; cis-4,5-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-
-13,14-dihydro-;
cis-4,5-Didehydro- 16-fluor- 17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14--dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-
-13,14-dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-l 6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14--dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-
-tetranor-13,14-dihydro-; cis-4,5-Didehydro-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-
-13,14-dihydro-; cis-4,5 -Didehydro-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-
-13,14-dihydro-; cis-4,5-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; cis-4,5-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-
-13,14-dihydro-; cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14--dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-
-tetranor-13,14-dihydro-; cis-4,5-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-
-13,14-dihydro-; cis-4,5-Didehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-
-13,14-dihydro-; cis-4,5-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-
-13,14-dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-15-epi-13-cis-; cis-4,5-Didehydro-15-methyl- 15-epi- 13-cis-; cis-4,5-Didehydro-16-methyl-15-epi-13-cis-; cis-4,5-Didehydro-16,16-dimethyl-15-epi-13-cis-; cis-4,5-Didehydro-16-fluor-15-epi-13 -eis-; cis-4,5-Didehydro-16,16-difluor-15-epi-13-cis-; cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; cis-4,5-Didehy dro- 17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-
-trinor-15-epi-13-cis-; cis-4,5-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-15--epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi--13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15--epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor--15-epi-13-cis-;
5
10
15
20
25
30
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40
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50
55
60
65
33
638480
cis-4,5-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15--epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16,16-dif luor- 17-phenyl-18,19,20-trinor--15-epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13--cis-;
cis-4,5-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-
-tetranor- 15-epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro- 16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-
-15-epi-13-cis-; cis-4,5-Didehydro-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-
- 15-epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi- 13-cis-; cis-4,5-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-tetranor-
-15-epi-13-cis-; cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-15-epi-
- 13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-
-tetranor- 15-epi-13-cis-; cis-4,5-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor--15-epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor--15-epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-18,19,20-trinor-l 5-epi-13-cis-; cis-4,5-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-
-epi-13-cis-;
2,2-Difluor-;
2,2-Difluor-15-methyl-;
2,2-Difluor-16-methyl-;
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-;
2,2,16-Trifiuor-;
2,2,16,16-T etrafluor-;
2,2-Difluor- 17-phenyl-18,19,20-trinor-; 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-; 2,2-DifIuor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-; 2,2-D;fluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-; 2,2-Difluor-16-methyl- 17-phenyl-18,19,20-trinor-; 2,2-Difluor-16,16-dimethyl- 17-phenyl-18,19,20-trinor-; 2,2,16-Trifluor-17-phenyl-l 8,19,20-trinor-; 2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-; 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-; 2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-; 2,2-Difluor-16-phenyl-18,19,20-trinor-; 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-; 2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-; 2,2-Difluor-16-(m-trifIuormethylphenoxy)-17,18,19,20--tetranor-;
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-; 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-; 2,2-Difluor-15-methyl-13,14-didehydro-; 2,2-Difluor-16-methyl-13,14-didehydro-; 2,2-Difluor-16,16-methyl-13,14-didehydro-; 2,2,16-Trifluor-13,14-didehydro-;
2,2,16,16-T etrafluor-13,14-didehydro-; 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 2,2-Difluor- 17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-
-13,14-didehydro-; 2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyI)-18,19,20-trinor-13,14-di-dehydro-;
2,2-Difluor- 17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dide-hydro-;
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14--didehydro-;
2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2,16,16-T etrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dide-hydro-;
2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetra-nor-13,14-didehydro-;
2,2-DifIuor-16-(m-chlorphenyl)-17,18s19,20-tetranor-13,14--didehydro-;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14--didehydro-;
2,2-Difluor-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-di-dehydro-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dide-hydro-;
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetra-nor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor- 16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14--didehydro-;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14--didehydro-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14--didehydro-;
2,2-Dif luor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-15 -methyl-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-;
2,2,16-Trifluor-13,14-dihydro-;
2,2,16,16-Tetrafluor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor--13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-di-hydro-;
2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-di-hydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-l7-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-di-hydro-;
2,2-Difluor-16,16-dimethyI-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14--dihydro-;
2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2,16,16-T etrafluor- 17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-di-hydro-;
2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14--dihydro-;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14--dihydro-;
2,2-Difluor-16-phenyl-18,,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethyIphenoxy)-17,18,19,20-tetra-nor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14--dihydro-;
2,2-Difluor-16-(p-f luorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14--dihydro-;
2,2-Dif luor- 16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14--dihydro-;
2,2-Dif luor 1 -6-epi-13 -eis-;
2,2-Difluor-15 -methyl-15-epi-13-cis-;
2,2-Difluor-16-methyl-15-epi-13 -eis-;
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638480
34
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-15-epi-13-cis-;
2,2-16-Trifluor- 15-epi-13-cis-; 2,2,16-16-Tetrafluor-15-epi-13-cis-; 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-15--epi-13-cis-;
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13--cis-;
2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13--cis-;
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15--epi- 13-cis-;
2,2,16-Trifluor- 17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 2,2-16,16-T etrafluor- 17-phenyl-18,19,20-trinor- 15-epi-l 3--cis-;
2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor- 15-epi-13-cis-; 2,2-Difluor-16-(m-trif luormethylphenyl)-17,18,19,20-tetra-
nor-15-epi-13-cis-; 2,2-DifIuor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi--13-cis-;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi--13-cis-;
2,2-Difluor-l 6-phenyl-l 8,19,20-trinor-l 5-epi-l 3-cis-; 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13--cis-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13 -eis-; 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-
-tetranor- 15-epi-13-cis-; 2,2-Difiuor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15--epi-13-cis-;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15--epi-13-cis-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-l 3-cis-; 2,2-Difluor-16-methyI-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-
-cis-;
5-Oxa-;
5-Oxa-l 5-methyl-;
5-Oxa-16-methyl-;
5-Oxa-16,16-dimethyl-;
5-Oxa-16-fluor-;
5-Oxa-16,16-difluor-;
5-Oxa- 17-phenyl-18,19,20-trinor-;
5-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-;
5-Oxa- 17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-;
5-Oxa- 17-(p-fIuorphenyl)-18,19,20-trinor-;
5-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
5-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
5-Oxa-16-f luor- 17-phenyl-l 8,19,20-trinor-;
5-Oxa-16,16-difluor- 17-phenyl-18,19,20-trinor-;
5-Oxa-l 6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-;
5-Oxa-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
5-Oxa-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
5-Oxa-l 6-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
5-Oxa-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
5-Oxa-l 6-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
5-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;
5-Oxa-l 6-(m-trif luormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
5-Oxa-16-(m-chIorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
5-Oxa-l 6-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
5-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
5-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
5-Oxa-15-methyl-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16-methyl-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16-fluor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16,16-difluor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,,14--didehydro-;
5-Oxa- 17-(m-chlorphenyl)-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16,16-difIuor-17-phen.yI-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16-(m-trif luormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor--13,14-didehydro-;
5-Oxa-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dide-hydro-;
5-Oxa-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor--13,14-didehydro-;
5-Oxa-l 6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dide-hydro-;
5-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-13,14-dihydro-;
5-Oxa-15-methyl-13,14-dihydro-;
5-Oxa-16-methyl-13,14-dihydro-;
5-Oxa-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-;
5-Oxa-16-fluor-13,14-dihydro-;
5-Oxa-l 6,16-difluor-13,14-dihydro-;
5-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
5-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14--dihydro-;
5-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
5-Oxa- 17-(p-f luorphenyl)-18,19,20-trinor-l 3,14-dihydro-;
5-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
5-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-di-hydro-;
5-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
5-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
5-Oxa-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
5-Oxa-16-(m-trif luormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
5-Oxa-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
5-Oxa-l 6-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-hydro-;
5-Oxa-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
5-Oxa-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
5-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
5-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetr anor--13,14-dihydro-;
5-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetr anor-13,14-dihydro-;
5-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
5-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
5-Oxa-15-epi-13-cis-;
5-Oxa-l 5-methyl-15-epi- 13-cis-;
5-Oxa-16-methyl-15-epi-13-cis-;
5-Oxa-16,16-dimethyl-15-epi-13-cis-;
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
T
5-Oxa-16-fluor-15-epi-13-cis-; 5-Oxa-16,16-difluor-15-epi-13-cis-; 5-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 5-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi--13-cis-;
5-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 5-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 5-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 5-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13--cis-;
5-Oxa-16-fiuor- 17-phenyl-18,19,20-trinor- 15-epi- 13-cis-; 5-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 5-Oxa-l 6-phenyl-17,18,19,20-tetranor- 15-epi-13-cis-;
5-Oxa-l 6-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15--epi-13-cis-;
5-Oxa-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13--cis-;
5-Oxa-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
5-Oxa-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
5-Oxa-16-methyl- 16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
5-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
5-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,29-tetranor-
-15-epi-13-cis-; 5-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-- 13-cis-;
5-Oxa- 16-(p-f luorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 15-epi-13--cis-;
5-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
5-Oxa-l 6-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15 -epi-13 -eis-;
4-Oxa-;
4-Oxa-15-methyl-;
4-Oxa-16-methyl-;
4-Oxa-l 6,16-methyl-;
4-Oxa-16-fluor-;
4-Oxa-16,16-difluor-;
4-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 4-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-; 4-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-l 8,19,20-trinor-; 4-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-; 4-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 4-Oxa-16,16-dimethyl- 17-phenyl-18,19,20-trinor-; 4-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 4-Oxa-16,16-difluor- 17-phenyl-18,19,20-trinor-; 4-Oxa-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-;
4-Oxa-16-(m-trif luormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-; 4-Oxa-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-; 4-Oxa-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-; 4-Oxa-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
4-Oxa-16-methyl-l 6-phenyl-18,19,20-trinor-; 4-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;
4-Oxa-16-(m-trif luormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 4-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 4-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 4-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-; 4-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-; 4-Oxa-15-methyl-13,14-didehydro-; 4-Oxa-16-methyl-13,14-didehydro-; 4-Oxa-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-;
4-Oxa- 16-fluor-l 3,14-didehydro-; 4-Oxa-16,16-difluor-13,14-didehydro-; 4-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 4-Oxa-17-(m-trif luormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14--didehydro-;
4-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-l 3,14-didehydro-; 4-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-l 8,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 4-Oxa-16-methyl-17 -phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 4-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
638480
4-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 4-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
4-Oxa-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 5 4-Oxa-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor--13,14-didehydro-; 4-Oxa-16-(m-chlorphenyl)-17,,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
4-Oxa-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dide-îo hydro-;
4-Oxa-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 4-Oxa-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 4-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 4-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15 -13,14-didehydro-; 4-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
4-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
2o 4-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 4-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
4-Oxa-13,14-dihydro-;
4-Oxa-15-methyl-13,14-dihydro-; 25 4-Oxa-16-methyl-13,14-dihydro-; 4-Oxa-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-; 4-Oxa-16-fluor-13,14-dihydro-; 4-Oxa-16,16-difluor-13,14-dihydro-; 4-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 30 4-Oxa-17-(m-trifluormethyIphenyl)-18,19,20-trinor-13,14--dihydro-;
4-Oxa- 17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 4-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 4-Oxa-16-methyl- 17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 35 4-Oxa-16,16-dimethyl- 17-phenyl-18,19,20-trinor-l3,14-di-hydro-;
4-Oxa-16-f luor-17 -phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 4-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
40 4-Oxa-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 4-Oxa-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-
-13,14-dihydro-; 4-Oxa-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-l 3,14-di-hydro-;
45 4-Oxa-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
4-Oxa-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 4-Oxa-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 4-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; so 4-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor--13,14-dihydro-; 4-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-hydro-;
4-Oxa-16-(p-f luorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-55 hydro-;
4-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-l 3,14-dihydro-; 4-Oxa-15-epi-13-cis-;
4-Oxa-15-methyl- 15-epi-13-cis-; 4-Oxa-18-methyl-15-epi-13-cis-; 60 4-Oxa-16,16-dimethyl-15-epi-13-cis-;
4-Oxa-l 6-f luor-15-epi-13-cis-; 4-Oxa-16,16-difluor-15-epi-13-cis-; 4-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-l 5-epi- 13-cis-; 4-Oxa- 17-(m-trifluormethylphenyl)-l 8,19,20-trinor-15-epi-65 -13-cis-;
4-Oxa-17-(m-chlorphenyI)-18,,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 4-Oxa-17-(p-fIuorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 4-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13 -eis-;
35
638480
36
4-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13--cis-;
4-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 4-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13--cis-;
4-Oxa-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-15-epi- 13-cis-; 4-Oxa-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15--epi-13-cis-;
4-Oxa-l 6-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13--cis-;
4-Oxa-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13--cis-;
4-Oxa-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 4-Oxa-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 4-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-15-epi- 13-cis-; 4-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor--15-epi-13-cis-;
4-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13--cis-;
4-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13--cis-;
4-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
4-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
3-Oxa-;
3 -Oxa-15-methyl-;
3-Oxa-16-methyl-;
3-Oxa-l 6,16-dimethyl-;
3-Oxa-16-fluor-;
3-Oxa-l 6,16-difluor-;
3 -Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor- ; 3-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-; 3 -Oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-; 3-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-l 8,19,20-trinor-;
3-Oxa-16-methyl- 17-phenyl-18,19,20-trinor-; 3-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
3-Oxa-16-f luor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 3-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 3-Oxa-16-phenyl-l 7,18,19,20-tetranor-; 3-Oxa-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-; 3-Oxa-l 6-(m-chlorphenyl))-l 7,18,19,20-tetranor-; 3-Oxa-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-; 3-Oxa-16-phenyl-18,19,20-trinor-; 3-Oxa-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-; 3 -Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;
3-Oxa-16-(m-trif luormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 3-Oxa-l 6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 3-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 3-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-; 3-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-; 3-Oxa-15-methyl-13,14-didehydro-;
3-Oxa-l 6-methyl-13,14-didehydro-;
3-Oxa-l 6.16-dimethyl-13,14-didehydro-;
3 -Oxa-16-f luor-13,14-didehydro-; 3-Oxa-16,16-difIuor-13,14-didehydro-; 3-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 3-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14--didehydro-;
3-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 3-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro; 3-Oxa-16-methyl-l 7-phenyl-l 8,19,20-trinor-13,13-didehydro-; 3-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
3-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 3-Oxa-16,16-dif luor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dide-hydro-;
3-Oxa-l 6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-; 3-Oxa-l 6-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor--13,14-didehydro-;
3-Oxa-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
3-Oxa-16-(p-fluorphenyl))-17,18,19,20-tetranor-13,14-dide-hydro-;
3-Oxa-l 6-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
3-Oxa- 16-methyl- 16-phenyI-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
3-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
3-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor--13,14-didehydro-;
3-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dide-hydro-;
3-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dide-hydro-;
3 -Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
3-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18119,20-trinor-13,14-didehydro-;
3-Oxa-13,14-dihydro-;
3-Oxa-15-methyl-13,14-dihydro-;
3-Oxa-16-methyl-13,14-dihydro-;
3-Oxa-16,16-methyl-13,14-dihydro-;
3-Oxa-16-fluor-13,14-dihydro-;
3-Oxa-16,16-difluor-13,14-dihydro-;
3-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
3-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14--dihydro-;
3-Oxa- 17-(m-chlorphenyl)-l 8,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
3-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
3 -Oxa-16-methyl-17 -phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
3-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-di-hydro-;
3-Oxa-16-fluor- 17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
3-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
3-Oxa- 16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-l 3,14-dihydro-;
3-Oxa-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor--13,14-dihydro-;
3-Oxa-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-hydro-;
3-Oxa-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-hydro-;
3-Oxa-16-phenyl-18,19,20-trinor-13>14-dihydro-;
3-Oxa-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
3-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
3-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor--13,14-dihydro-;
3-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-hydro-;
3-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-hydro-;
3-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
3 -Oxa-15-epi-13 -eis-;
3-Oxa-15-methyl-15-epi-13-cis-;
3-Oxa-16-methyl-15-epi-13-cis-;
3-Oxa- 16,16-dimethyl-l 5-epi-13-cis-;
3-Oxa-16-f luor- 15-epi-13 -eis-;
3-Oxa-l 6,16-difluor-15-epi-l 3-cis-;
3-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
3-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi--13-cis-;
3-Oxa- 17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
3-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-,
3-Oxa-l 6-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
3-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13--cis-;
3-Oxa-l 6-fluor-17 -phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13 -eis-;
3-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
3-Oxa-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
F
3-Oxa- 16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15--epi-13-cis-;
3 -Oxa-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 15-epi-13--cis-;
3-Oxa- 16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-; 3-Oxa-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 3-Oxa- 16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 3-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-; 3-Oxa-16-(m-trif luormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor--15-epi-13-cis-;
3-Oxa-l 6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13--cis-;
3-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13--cis-;
3-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; 3-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; trans-2,3-Didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-15-methyl-; trans-2,3-Didehydro-16-methyl-; trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-; trans-2,3-Didehydro-16-fluor-; trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor-; trans-2,3-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-; trans-2,3-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20--trinor-;
trans-2,3-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-; trans-2,3-Didehydro- 17-(p-f luorphenyl)-18,19,20-trinor-; trans-2,3-Didehydro-16-methyl- 17-phenyl-18,19,20-trinor-; trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl- 17-phenyl-18,19,20--trinor-;
trans-2,3-Didehydro-16-fluor- 17-phenyl-18,19,20-trinor-; trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-; trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20--tetranor-;
trans-2,3-Didehydro- 16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
trans-2,3-Didehydro-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-; trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor-; trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-; trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-; trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,-
19,20-tetranor-; trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
trans-2,3-Didehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
trans-2,3-Didehydro-l 6-phenoxy-18,19,20-trinor-; trans-2,3-Didehydro-l 6-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-; trans-2,3-Didehydro- 15-methyl-13,14-didehydro-; trans-2,3-Didehydro-16-methyl-13,14-didehyrro-; trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-; trans-2,3-Didehydro-l 6-fluor-13,14-didehydro-; trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor-13,14-didehydro-; trans-2,3-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dide-hydro-;
trans-2,3-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-
-trinor-13,14-didehydro-; trans-2,3-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-
-13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro- 17-(p-f luorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14--didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-
-13,14-didehydro-; trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-
-trinor-13,14-didehydro-;
trans-2,3 -Didehydro-16-fluor-17 -phenyl-18,19,20-trinor--13,14-didehydro-;
37 638480
trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-
-13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro- 16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14--didehydro-;
5 trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20--tetranor-13,14-didehydro-; trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetra-
nor-13,14-didehydro-;
trans-2,3 -Didehydro-16-(p-f luorphenyl)- 17,18,19,20-tetra-10 nor-13,14-didehydro-; trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dide-hydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor--13,14-didehydro-; 15 trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14--didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-(m-trif luormethylphenoxy)-17,18,-
19,20-tetranor-13,14-didehydro-; trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetra-20 nor-13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-(p-fluorphenoxy))-17,18,19,20-tetra-
nor-13,14-didehydro-; trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dide-hydro-;
25 trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor--13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-13,14-dihydro-; trans-2,3-Didehydro-15-methyl-13,14-dihydro-; trans-2,3-Didehydro-16-methyl-13,14-dihydro-; 3o trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-; trans-2,3-Didehydro-16-fluor-13,14-dihydro-; trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor-13,14-dihydro-; trans-2,3-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
35 trans-2,3-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20--trinor-13,14-dihydro-; trans-2,3-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-
-13,14-dihydro-; trans-2,3-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-40 -dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-
-13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-17 -phenyl-18,19,20--trinor-13,14-dihydro-; 45 trans-2,3-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor--13,14-dihydro-; trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-
-13,14-dihydro-; trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-50 -dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-(m-trif luormethylphenyl)-17,18,19,-
20-tetranor-13,14-dihydro-; trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetra-nor-13,14-dihydro-; 55 trans-2,3-Didehydro-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor--13,14-dihydro-; trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-di-hydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-60 -13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14--dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,-20-tetranor-13,14-dihydro-; 65 trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-dihydro-; trans-2,3-Didehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-dihydro-;
638480
38
trans-2,3-Didehydro-l 6-methyl-l 6-phenoxy-l 8,19,20-trinor-
-13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-15-epi-13-cis-, trans-2,3-Didehydro-15-methyl-15-epi-13-cis-;
trans-2,3 -Didehydro-16-methyl-15-epi-13 -eis-; trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-15-epi-13-cis-; trans-2,3-Didehydro-16-fluor-15-epi-13-cis-; trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor-15-epi-13-cis-; trans-2,3-Didehydro-17-phenyl-18,,19,20-trinor-15-epi-13-cis-; trans-2,3-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-
-trinor-15-epi-13 -eis-;
trans-2,3-Didehydro- 17-(m-chlorphenyl)-l 8,19,20-trinor-15--epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-15--epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15--epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-
-trinor-15-epi-13-cis-; trans-2,3-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15--epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor--15-epi-13-cis-;
trans-2,3 -Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-15-epi--13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-
-tetranor-15-epi-l 3-cis-; trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetra-
nor-15-epi-13-cis-; trans-2,3-Didehydro-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetra-
nor-15-epi-13-cis-; trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13--cis-;
trans-2,3-Didehydro-16-methyl-l 6-phenyl-18,19,20-trinor-
-15-epi-13-cis-; trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-15--epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,-
19,20-tetranor-15-epi-13-cis-; trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetra-
nor-15-epi-13-cis-; trans-2,3-Didehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetra-
nor-15-epi-13-cis; trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13--cis-;
trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-
-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-; 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,5-trinor-15-methyl-; 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16-methyl-; 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16,16-dimethyl-; 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-15-fluor-; 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-l 6,16-difluor-; 3,7-Inter-m-phenylen-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-; 3,7-Inter-m-phenylen-l 7-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,18,-
19,20-hexanor-; 3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,19,20--hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexa-nor-;
3,7-Inter-m-phenylen-l 6-methyl-l 7-phenyl-4,5,6,18,19,20--hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16,16-dimethyl-l 7-phenyl-4,5,6,18,19,-20-hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20--hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-l 6,16-difluor-17 -phenyl-4,5,6,18,19,20--hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenyl-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,17,-18,19,20-heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20-5 -heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(p-fluorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20--heptanor-;
3,7 -Inter-m-phenylen-16-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-16-phenyl-4,5,6,18,19,20-îo -hexanor-;
3,7 -Inter-m-phenylen- 16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-trifluormethylphenoxy)-4,5,6,17,-18,19,20-heptanor-; 15 3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,-20-heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20--heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-; 20 3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20--hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-15-methyl-13,14-didehydro-4,5,6-tri-nor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-13,14-didehydro-4,5,6-tri-25 nor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-4,5,6--trinor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-fluor-13,14-didehydro-4,5,6-trinor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16,16-difluor-13,14-didehydro-4,5,6-3o -trinor-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-phenyl-4,5,6,,18,19,20-hexanor--13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,18,-19,20-hexanor-13,14-didehydro-; 35 3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,19,20--hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,20--hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-40 -hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16,16-dimethyl-17 -phenyl-4,5,6,18,-19,20-hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20--hexanor-13,14-didehydro-; 45 3,7-Inter-m-phenylen-16,16-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,-20-hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenyl-4,5,6,17,18,19,20-heptanor--13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,17,-50 18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenyIen-16-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20--heptanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-l 6-(p-f luorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20--heptanor-13,14-didehydro-; 55 3,7-Inter-m-phenylen-16-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor--13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-l 6-methyl- 16-phenyl-4,5,6,18,19,20--hexanor-13,14-didehydro-;
3,7 -Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-60 -13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-trifluormethylphenoxy)-4,5,6,17,-18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20--heptanor-13,14-didehydro-; 65 3,7-Inter-m-phenylen-16-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20--heptanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor--13,14-didehydro-;
39
638480
3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20--hexanor-13,14-didehydro-;
3,7 -Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor- 13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-15-methyl-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-methyl-13,14--dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16,16-dimethyl-13,14-di-hydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16-fluor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16,16-difluor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor--13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,18,-19,20-hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,19,20--hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen- 17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,20--hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20--hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16,16-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,18,-19,20-hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20--hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16,16-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20--hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenyl-4,5,6,17,18,19,20-heptanor--13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-trifluormethylphenyI)-4,5,6,17,-18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20--heptanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(p-fluorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20--heptanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor--13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-l 6-methyl- 16-phenyl-4,5,6,18,19,20--hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenyIen-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor--13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-trifluormethylphenoxy)-4,5,6,17,-18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenyIen-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20--heptanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20--heptanor-13,14-dihydro-;
3,7 -Inter-m-phenylen-16-methyl-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20--hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-15-methyl-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16-methyl-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16,16-dimethyl-15-epi-13--cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16-fluor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16,16-difluor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-15--epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,18,-19,20-hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,19,20--hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,20--hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter—m-phenylen-16-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20--hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16,16-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,18,-19,20-hexanor-15-epi-13 -eis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-fIuor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20--hexanor-15-epi-13 -eis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16,16-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,-20-hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenyl-4,5,6,17,18,19,20-heptanor--15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,17,-18,19,20-heptanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-l 6-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20--heptanor-15-epi-13 -eis-;
3,7-Inter-m-phenyIen-16-(p-fluorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20--heptanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-15--epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-16-phenyl-4,5,6,18,19,20--hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-hepta-nor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-trifluormethylphenoxy)-4,5,6,-17,18,19,20-heptanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-l 6-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,-20-heptanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,.17,18,19,20--heptanor-15-epi- 13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor--15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-l 6-phenoxy-4,5,6,18,19,20--hexanor- 15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-15-methyl-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-methyl-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16,16-dimethyl-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-fluor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16,16-difluor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexa-nor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)--4,5,6,18,19,20-hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,-19,20-hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(p-fIuorphenyl)-4,5,6,18,19,20--hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,-19,20-hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,-18,19,20-hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,-20-hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,16-difluor-17-phenyl-4,5,6,-18,19,20-hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenyl-4,5,6,17,18,19,20--heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-trifluormethylphenyl)--4,5,6,17,18,19,20-heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-chIorphenyl)-4,5,6,17,18,-19,20-heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(p-fluorphenyl)-4,5,6,17,18,-19,20-heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-16-phenyl-4,5,6,18,-19,20-hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20--heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)--4,5,6,17,18,19,20-heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,-18,19,20-heptanor-;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638480
40
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,18,-19,20-heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20--hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-16-phenoxy-4,5,6,-18,19,20-hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-15-methyl-13,14-didehydro--4,5,6-trinor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l 6-methyl-13,14-didehydro--4,5,6-trinor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,16-dimethyl-13,14-didehydro--4,5,6-trinor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3 -oxa-16-fluor-13,14-didehydro-4,5,6--trinor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,16-difluor-13,14-didehydro--4,5,6-trinor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexa-nor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)--4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,-19,20-hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,-20-hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-17-phenyl-4,5,6,-18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,-18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,-19,20-hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,16-difluor-17-phenyl-4,5,6,-18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenyl-4,5,6,17,18,19,20--heptanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-trifluormethylphenyl)--4,5,6,17,18,19,20-heptanor-l 3,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,18,-19,20-heptanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(p-fluorphenyl)-4,5,6,17,18,-19,20-heptanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexa-nor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-16-phenyl-4,5,6,18,-19,20-hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20--heptanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)--4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,-18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,-18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l 6-phenoxy-4,5,6,18,19,20--hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-16-phenoxy-4,5,6,-18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-15-methyl-13,14--dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-methyl-13,14--dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16,16-dimethyl--13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-fluor-13,14--dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16,16-difluor-13,14--dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexa-nor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)--4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-chlorphenyI)-4,5,6,18,19,-20-hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,-20-hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,-19,20-hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,-18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,-20-hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,16-difluor-17-phenyl-4,5,6,-18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenyl-4,5,6,17,18,19,20--heptanor-13,14-dihydro-;
3,7 -Inter-m-phenylen-3 -oxa-16-(m-trifluormethylphenyl)--4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,18,-19,20-heptanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(p-fluorphenyI)-4,5,6,17,18,-19,20-heptanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexa-nor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-16-phenyl-4,5,6,18,-19,20-hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,17,.18,19,20--heptanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)--4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,-18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,18,-19,20-heptanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-16-phenoxy-4,5,6,-18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-15-methyl-15-epi--13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-methyl-15-epi--13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16,16-dimethyl--15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-fluor-15-epi-13--cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16,16-difluor-15--epi-13-cis-;
3,7-Intert-m-phenyIen-3-oxa-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexa-nor-15-epi-13 -eis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-trifluormethylpheny 1)--4,5,6,18,19,20-hexanor-l 5-epi- 13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,19,-20-hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,-20-hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexa-nor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,-19,20-hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,-18,19,20-hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,-20-hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,16-difluor-17-phenyl-4,5,6-18,19,20-hexanor-l 5-epi-cis-;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
41
638480
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenyl-4,5,6,17,18,19,20--heptanor-15-epi-13 -eis-;
3,7-Inter-m-phenyIen-3-oxa-16-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,-6,17,18,19,20-heptanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,18,-19,20-heptanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(p-fluorphenyl)-4,5,6,17,18,-19,20-heptanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenyl-4,5,6;18,19,20-hexa-nor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-16-phenyl-4,5,6,18,-19,20-hexanor- 15-epi- 13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20--heptanor-15-epi-13 -eis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)--4,5,6,17,18,19,20-heptanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-chlorphenyI)-4,5,6,17,18,-19,20-heptanon-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(p-fluorphenyl)-4,5,6,17,18,-19,20-heptanor-15-epi- 13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexa-nor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-16-phenoxy-4,5,6,18,-19,20-hexanor-15-epi-13-cis-.
Beispiel 5
Herstellung von 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGF2n (Formel XXVI: Rx ist Methyl, Z1 ist cis-CH=CH-(CH2)3-, Rs ist Hydroxy, Y1 ist trans-CH=CH-, R3 und R4 in der Gruppe Lj und R5 in der Grappe Mj bedeuten alle Wasserstoffatome und R, ist eine n-Butylgruppe).
Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A.
A. Zu einer Lösung von 30 g PGF2(, ll,15-bis(Tetrahy-dropyranyläther)-methylester, 190 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Hexamethyldisilizan bei Zimmertemperatur werden unter Rühren 25 ml Trimethylsilylchlorid zugegeben. Die Mischung wird sodann bei Zimmertemperatur während 1 Tages stehengelassen. Sobald aufgrund der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel aufgrund des erhaltenen Rf-Wertes ersichtlich ist, dass die C-9 Monosilylierung vollständig ist, wird das rohe Produkt der Formel XXII unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und filtriert. Chromatographie des Filtrâtes ergab eine reine Verbindung der Formel XXII.
B. Unter Anwendung der Verfahrensweise aus Beispiel 1, Schritte A-C wurde das Reaktionsprodukt aus dem obigen Schritt A in den 2-Decarboxy-2-aIkylcarbonyl-PGF2ct-ll,15--bis(tetrahydropyranyläther) übergeführt.
C. Das Reaktionsprodukt aus dem obigen Schritt B wird in einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (20:10:3) bei Zimmertemperatur während etwa 4 Stunden gehalten. Sodann wird die so erhaltene Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und man chromatographiert auf Silicagel. In dieser Weise wird die reine erwünschte Verbindung erhalten.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 5, jedoch unter Anwendung der geeigneten PGF2a-Typ, 8ß,12a--PGF2(t-Typ, PGFj„, 8ß,12a-PGFln-Typ, PGF2/j-Typ, 8ß,-12a-PGF2/j-Typ, PGF1/;-Typ oder 8ß,12«-PGF1/;-Typ Ausgangsmaterialien werden die entsprechenden 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGF2a-Typ; 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-8ß,12a-PGF2a-Typ; 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGFlf(-Typ; 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-8 ß-12a-PGFla-Typ; 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGF2j8-Typ;
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-8ß,12a-PGF2/S-Typ; 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGFljS-Typ; und 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-8ß,12a-PGF10-Typ Verbindungen hergestellt und zwar entweder als die genann-5 ten Verbindungen oder als Analoge davon, welche die oben beschriebenen spezifischen Seitenkettencharakteristiken aufweisen, die für die 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy--9-methyl-PGF2-Typ, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy--9-methylen-8ß, 12a-PGF2-Typ, 2-Decarboxy-2-methylcarbo-lo nyl-9-deoxy-9-methylen-PGF1-Typ oder 2-Decarboxy-2-me-thylcarbonyl-9-deoxy-9-methyl-8 ß, 12a,PGF1-Typ Verbindungen beschrieben wurden.
Im Weiteren wird unter Anwendung der Verfahrensweise 15 von Beispiel 5, jedoch unter Anwendung der geeigneten 1 l-Deoxy-PGF2a-Typ, ll-Deoxy-8ß-12a-PGF2tt-Typ, 11-De-oxy-PGFla-Typ, 1 l-Deoxy-8ß,12«-PGFla-Typ, 11-Deoxy--PGF2/Î-Typ, ll-Deoxy-8ß,12a-PGF2jS-Typ, 11-Deoxy--PGFljS-Typ oder ll-Deoxy-8ß,12A-PGF1/;-Typ Ausgangs-20 materialien die folgende Reihe von Verbindungen 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-ll-deoxy-PGF2tt-Typ; 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-ll-deoxy-8ß,12a-PGF2a-Typ; 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-ll-deoxy-PGFla-Typ; 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-ll-deoxy-8ß,12a-PGFla-Typ; 25 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-l l-deoxy-PGF2(5-Typ;
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-ll-deoxy-8ß,12a-PGF2)S-Typ; 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-l l-deoxy-PGF1|5-Typ; und 2-Decarboxy-2-methyIcarbonyl-1 l-deoxy-8 ß, 12a-PGF1/J-Typ hergestellt und zwar entweder in Form dieser genannten 30 Verbindungen oder in Form der Analogen dieser Verbindungen, welche die spezifischen Seitenkettencharakteristiken aufweisen, die weiter oben für die 2-Decarboxy-2-methyl-carbonyl-9-deoxy-9-methylen-PGF2-Typ, 2-Decarboxy-2-me-thylcarbonyI-9-deoxy-9-methylen-8ß(12a-PGF2-Typ, 2-De-35 carboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methyIen-PGF1-Typ, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-8 ß, 12a--PGFrTyp Verbindungen beschrieben worden sind.
40 Beispiel 6
Herstellung von 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGE2 (Formel LXXXV: R1; Z1; R8, Y1; M„ Lx und R, sind wie in Beispiel 5 definiert).
Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema G. 45 A. Eine Mischung aus 30 g PGE2-ll,15-bis(tetrahydro-pyranyläther)-methylester, 1 ml Methanol, 25 mg Hydroxyl-aminhydrochlorid, 30 mg Natriumacetat und 0,5 ml Wasser wurde währed etwa 18 Stunden bei 25°C stehengelassen.
Die so erhaltene Mischung wurde sodann unter einem Stick-50 stoffstrom bei 25°C eingeengt. Der Rückstand wurde sodann mit Dichlormethan extrahiert, gewaschen und man dampfte ein, wodurch man einen Rückstand erhielt. Chromatographie des Rückstandes auf Silicagel ergab die reine Verbindung der Formel LXXXIII, nämlich PGE2-ll,15-bis(tetrahydro-55 pyranyläther)-methylester-oxim.
B. Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1, Schritte A, B und C wurde das Reaktionsprodukt aus dem obigen Schritt A in 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl--PGE2-1 l,15-bis(tetrahydropyranyläther)-oxim übergeführt. 60 C. Das Reaktionsprodukt aus dem obigen Schritt B (150 mg) wurde in 10 ml 90%iger wässriger Essigsäure auf 10°C gekühlt und es wurden 5 ml 10%ige wässrige Natriumnitritlösung zugefügt. Die so erhaltene Mischung wird während einer Stunde bei 10°C stehengelassen und anschliessend 65 erwärmt man auf Zimmertemperatur und behandelt mit 10% wässriger Natriumnitratlösung. Die Mischung wird sodann während einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen und anschliessend wird ein Überschuss Wasser
638480
42
zugefügt und die so erhaltene Mischung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden sodann gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch man einen Rückstand erhält, der die reine erwünschte Verbindung enthält.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 6, jedoch unter Anwendung der geeigneten PGE-Typ, 8ß,12a--PGE-Typ, 11-Deoxy-PGE-Typ oder 8ß,12a-ll-Deoxy--PGE-Typ Ausgangsmaterialien der Formel LXXXII werden die
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGE-Typ; 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-8ß,12a-PGE-Typ; 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-l 1-deoxy-PGE-Typ; oder 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-1 l-deoxy-8 ß, 12a-Typ
Verbindungen entweder in Form der Stammverbindungen oder in Form der analogen Verbindungen, welche die Seitenkettencharakteristiken aufweisen, wie diejenigen Verbindungen, die in Beispiel 4 beschrieben sind, hergestellt.
Beispiel 7
Herstellung von 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGA2 (Formel II: ist q
Zj, Yj, Mj, Lx und R, sind wie in Beispiel 5 definiert).
Eine Lösung von 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGE2 (300 mg) in 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml 0,5 N Chlor-wasserstoffsäure wird während 5 Tagen bei 25°C stehengelassen. Es wird gesättigte Kochsalzlösung und Dichlormethan (1:3) zugefügt und die so erhaltene Mischung wird gerührt. Die organische Phase wird sodann abgetrennt, getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird sodann auf Silicagel chromatographiert, wodurch man die reine erwünschte Verbindung erhält.
Unter Anwendung der Verfahren gemäss Beispiel 7, jedoch unter Anwendung der geeigneten 2-Decarboxy-2-me-thyl-carbonyl-PGE-Typ oder 2-Decarboxy-2-methyl-carbo-nyl-8ß,12a-PGE-Typ Ausgangsmaterialien werden die 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGA-Typ; oder 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-8ß,12a-PGA-Typ Verbindungen hergestellt, weiche die Seitenketteneigenschaf-ten aufweisen, wie sie in Beispiel 6 für die verschiedenen Ausgangsmaterialien beschrieben sind.
Beispiel 8
Herstellung von 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGB2 (Formel II: ist und
Zj, Yj, Mj, Lj und R, sind wie in Beispiel 5 definiert).
Eine Lösung aus 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGE2 in 100 ml 50%iger wässriger Äthanollösung die Kaliumhydroxid enthält, wird während 10 Stunden bei 25°C in einer Stickstoffatmosphäre gelassen. Die so erhaltene Lösung wird sodann auf 10°C abgekühlt und man extrahiert mehrmals mit Diäthyläther. Die organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch man einen Rückstand erhält, der die reine erwünschte Verbindung enthält. Chromatographie auf Silicagel ergibt das reine Produkt.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 8, • jedoch unter Anwendung des geeigneten 2-Decarboxy-2-me-5 thylcarbonyl-PGE-Typ Ausgangsmaterials, wird die 2-De-carboxy-2-methyIcarbonyl-PGB-Typ Verbindung hergestellt, welche die gleichen Seitenkettencharakteristiken aufweist, wie dies in Beispiel 6 für die Ausgangsmaterialien beschrieben ist.
10
Beispiel 9
Herstellung von 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGD2 (Formel II: ist
15
20
Zls Y1; Mt, L-l und R, sind wie in Beispiel 5 definiert).
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 6 25 wird PGD2-methylester-15-tetrahydropyranyläther (der Methylester der Verbindung aus Beispiel 22, Schritt B der US-Patentschrift Nr. 4016 814) in die erwünschte Verbindung übergeführt.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 9, 30 jedoch durch Einsatz der geeigneten PGD-Typ, 8ß,12a--PGD-Typ, 9ß-PGD-Typ oder 8ß,9ß,12a-PGD-Typ Ausgangsmaterialien werden die 2-Decarboxy-2-methylcarbonyI-PGD-Typ; 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-8ß,12a-PGD-Typ; 35 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9ß-PGD-Typ; oder 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-8ß-9ß,12a-PGD-Typ Verbindungen, welche die gleichen Seitenkettencharakteristiken aufweisen, wie die 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl--PGE-Typ Verbindungen, die anschliessend an Beispiel 6 be-40 schrieben sind, hergestellt.
Beispiel 10
Herstellung von 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy--9,10-didehydro-PGD2 (Formel II: ist
45
50
HO
Zj, Yj, Mj, Lj und R7 sind wie in Beispiel 5 definiert).
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 7 wird aus 2-Decarboxy-2-methylcarbonyI-PGD2 Wasser abge-55 spaltet, wodurch man die erwünschte Verbindung erhält.
Unter Anwendung der Verfahrensweise des obigen Beispieles jedoch unter Anwendung der geeigneten PGD-Typ oder 8ß,12a-Typ Ausgangsmaterialien werden die 2-De-carboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9,10-didehydro-PGF-Typ 60 oder die 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9,10-dide-hydro-PGD-Typ Verbindungen hergestellt, welche die gleichen Seitenkettencharakteristiken aufweisen, wie dies anschliessend an Beispiel 8 für die entsprechenden Ausgangsmaterialien angeführt ist.
65 Folgt man im weiteren den Verfahrensweisen aus den Beispielen 5-10 wendet man jedoch im Ketonisierungsschritt anstelle von S-Phenyl-N-methyl-S-methylsulfoximin das entsprechende S-Äthylsulfoximin, S-Propylsulfoximin, S-Isopro-
pylsulfoximin, S-Butylsulfoximin, S-Isobutylsulfoximin oder S-sec-Butylsulfoximin an, dann werden die entsprechenden 2-Decarboxy-2-äthylcarbonyl-, 2-Decarboxy-2-propylcarbo-nyl-, 2-Decarboxy-2-isopropylcarbonyl-, 2-Decarboxy-2-bu-tylcarbonyl-, 2-Decarboxy-2-isobutylcarbonyl- oder 2-Decar-boxy-2-sec-butylcarbonyl-PG-Typ Verbindungen hergestellt, die den 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PG-Typ Verbindungen entsprechen, die in und anschliessend an die Beispiele 5-10 beschrieben wurden.
Folgt man im weiteren der Verfahrensweise von Beispiel 5 wendet jedoch die verschiedenen Sulfoximinreagenzien an, die im vorhergehenden Abschnitt beschrieben wurden, und verwendet anstelle von PGFa-Typ Ausgangsmaterial, die entsprechende 9-Deoxy-9-methylen-PGF-Verbindung [d.h. 9-
43 638480
-Deoxy-9-methylen-PGF2-methylester-ll,15-bis(tetrahydro-pyranyläther)], werden die entsprechenden 2-Decarboxy-2--äthylcarbonyl-, 2-Decarboxy-2-propylcarbonyl-, 2-Decar-boxy-2-isopropylcarbonyl-, 2-Decarboxy-2-butylcarbonyl-, 5 2-Decarboxy-2-isobutylcarbonyl- oder 2-Decarboxy-2-sec-bu-tylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-PGF2 Verbindungen erhalten. Wendet man derartige Sulfoximin-Reagenzien und verschiedene 9-Deoxy-9-methylen-PGF-Typ oder 9-Deoxy-9-me-thylen-8ß,12a-PGF-Typ Verbindungen an, welche Seiten-lo ketten-Substituenten aufweisen, wie sie im Anschluss an Beispiel 5 für die entsprechenden 2-Decarboxy-2-methylcarbo-nyl-PGF2(I-Typ Verbindungen beschrieben wurden, so werden die entsprechenden 2-Decarboxy-9-deoxy-9-methylen--PGF-Typ oder 8ß,12a-PGF-Typ Verbindungen erhalten.
Claims (6)
- (1) cis-CH=CH-(CH2)g-CH2-,(1) trans-CH=CH-,(1) -(CH2)m-CH3-,G) -(CH2)|T"^ '(T)oder60und wobei h 0 bis und mit 3 bedeutet, m 1 bis und mit 5, s 0,1,2 oder 3 ist und T ein Chloratom, ein Fluoratom, eine 65 Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei die verschiedenen Substituenten T gleich oder voneinander verschieden638480
- 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-16,16--dimethyl-PGF2, oder 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-PGF2 ist.2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-16,16--difluor-PGF2,-2,3-didehydro-PGF^ 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methyIen-15--methyl-PGFa,2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-3,7--inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-PGF1, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-3,7--inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGF1, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyI-9-deoxy-9-methylen-5,6--didehydro-PGF2, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen,4,4,5,5--tetradehydro-PGFj, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-trans-2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-3-oxa--PGFj,2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-4-oxa--pgfj,2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-5-oxa--pgfj,2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-cis-4,5--didehy dro-16,16-dimethyl-PGF2, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-PGF1, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-2,2--difluor-PGFj,2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-17--phenyl-18,19,20-trinor-PGF2, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-16--phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-2,2--difluor-PGF2,2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-13,14--dihydro-PGF2, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-13,14-didehydro-PGF2,2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9,10-didehydro--8ß,12a-PGD2, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9,10-didehydro-13--cis-PGF2,2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGD2, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-8ß,12a-PGD2, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9ß-PGD2, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-8ß,9ß,12a-PGD2, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9,10-didehydro--pgd,,2. Prostaglandinanaloges gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 1^ eine Methylgruppe ist.(2) cis-CH=CH-CH2(CH2)g-CF2-,(2) cis-CH=CH-,
- 3. Prostaglandinanaloges gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGF2a, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-8 ß, 12a-PGF2tj, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGF2jS, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-8 ß, 12a-PGF2/S, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGE?, 2-Decarboxy-2-methyIcarbonyl-8ß,12a-PGE2, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-ll-deoxy-PGF2a, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-l l-deoxy-8ß, 12a-PGF2n, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-ll-deoxy-PGF2jî, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-1 l-deoxy-8 ß, 12a-PGF2/S, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-11 -deoxy-PGE2, 2-Decarboxy-2-methyIcarbonyl-ll-deoxy-8ß,12a-PGE2, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGA2, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-8ß,12a-PGA2, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGB2, 2-Decarboxy-2-methyIcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-8ß,12a--pgf2,(3) cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-,(3) -CH2CH2- oder3638480io15oder wobei in diesen Strukturelementen Rj eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und wobei20R,25 '3 9eine Mischung aus und30oder bedeutet und wobei R3 und R4 Wasserstoff atome, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom bedeuten und wobei die bei-35 den Substituenten gleich oder voneinander verschieden sind, wobei jedoch gewährleistet ist, dass einer der beiden Substituenten R3 und R4 eine Methylgruppe nur dann bedeutet, wenn der andere Substituent ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, und wobei Mj4045OHiOHoder und wobei Rs ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und wobei R,5055
- 4. Prostaglandinanaloges gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9--deoxy-9-methylen-16,16-difluor-PGF2 ist.(4) -(CH2)3-(CH2)g-CH2-,(4) -C = C-;bedeutet und wobei Z.x4sind, wobei gewährleistet ist, dass nicht mehr als 2 Substituenten T eine andere Bedeutung als Alkyl aufweisen und wobei Yj
- 5. Prostaglandinanaloges gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9--deoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGF2 ist.(5) KCH2)r(CH2)q-CFr,(6) -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-,(7) -(CH^-CHCH^-CH,-,(8) -(CH2)3-0-(CH2)s-,o-(ch2)(11) -C = C-CH2-(CH2)g-CH2-,(12) -CH2-C = C-(CH2)g-CH2- oder(13) trans-(CH2)2-(CH3)g-CH=CH-,und wobei g 1, 2 oder 3 ist.
- 6. Prostaglandinanaloges gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9--deoxy-9-methylen-PGF, ist.
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