KR930006200B1 - 프로스타글란딘 유도체, 그의 제조방법 및 치료학적 용도 - Google Patents

프로스타글란딘 유도체, 그의 제조방법 및 치료학적 용도 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
프로스타글란딘 유도체, 그의 제조방법 및 치료학적 용도
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 다양하며 유용한 치료학적 활성을 갖는 일련의 신규 프로스타글란딘 유도체, 그들 화합물의 제조방법 및 그의 이용방법 및 조성물에 관한 것이다.
프로스타글란딘은 일반적으로 다양하며 유용한 생리학적 활성을 갖는 것으로 알려져 있으며, 다양한 프로스타글란딘 유도체 및 그의 유사체가, 유용한 항궤양 작용 또는 혈소판 응집을 억제하는 작용때문에, 예를들면, 궤양 및 혈전증 또는 그와 관련된 증상을 포함하는 많은 질병 및 병을 치료하는데 이용되거나 또는 이용할 것이 제안되어 왔다.
그러나, 수많은 잠재적인 작용은, 자주 이들 작용중 다른 작용없이 한가지 작용만을 이용하고자 하는 경우에 문제점을 유발하며, 실지로 특정 작용이 어떤 경우에는 유용하고 다른 경우에는 원하는 작용이 아니든가 또는 심지어 위험한 부작용이 되는 경우에 있어서는, 화합물이 여러 작용을 갖는 것이 합병증을 유발할 수 있다.
본 발명의 화합물과 같이, C1~C4-측쇄에 카르보닐기를 갖는 특정 프로스타글란딘 유도체가 알려져 있으며 약학적활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 예를들면, 일본국 특허 공개 제 83524/77호에는 잠재적으로 유용한 항궤양작용을 갖는 하기 일반식(A)의 7-옥소 유도체를 기술하고 있다:
Figure kpo00001
6-위치에 옥소기를 갖는 다른 프로스타글란딘 화합물은 미합중국 특허 제 4443478호에 하기 일반식(B)로 기재되어 있다 :
Figure kpo00002
불행하게도, 이들 화합물은 두 작용 사이에 명확한 구분이 없이 항궤양작용 및 혈소판 응집 억제작용을 모두 갖는다.
따라서, 본 발명의 목적은 일련의 신규 프로스타글란딘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 낮거나 매우 낮은 혈소판 응집 억제작용을 수반하는 값진 항궤양 작용을 갖는 일련의 신규 프로스타글란딘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 본 발명의 화합물의 제조방법 뿐만 아니라 그의 이용 방법 및 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르이다.
Figure kpo00003
상기 식중, R1은 카르복시기, 보호된 카르복시기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 치환체(a)로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 갖는 치환된 카르바모일기, 히드록시메틸카르보닐기, 보호된 히드록시메틸카르보닐기, 히드록시메틸기 또는 보호된 히드록시메틸기를 나타내고 ; R2및 R3은 각각 수소원자 및 히드록시-보호기로 구성된 군에서 선택되고 ; R4는 수소원자 또는 C1~C4알킬기를 나타내고, R5는 C1~C16알킬기, 치환체(b)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1~C12알킬기, 하나 이상의 에틸렌성 이중결합을 갖는 치환된 C2~C12지방족 탄화수소기, 치환체(b)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖고 하나 이상의 에틸렌성 이중결합을 갖는 치환된 C2~C12지방족 탄화수소기, C2~C12알키닐기, 치환체(b)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C2~C12알키닐기 또는 일반식 -B-R6[식중, B는 단일결합, C1~C6알킬렌기, 탄소사슬이 산소원자 및 황원자로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의해 방해된 C1~C6알킬렌기 또는 하나 이상의 탄소-탄소 단일결합이 탄소-탄소 이중결합에 의해 대치되어 있는 C1~C6알킬렌기를 나타내고 ; R5은 C3~C10시클로알킬기, C1~C6알킬기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C3~C10시클로알킬기, 아릴기, 5~10 고리원자를 가지며 그중 1~5개가 질소, 산소 및 황원자로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자이고 비치환되거나 또는 치환체(c) 및 치환체(d)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 헤테로사이클기를 나타낸다]의 기를 나타내고 ; A는 일반식 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -O-CH2- 또는 -S-CH2-의 기를 나타내고 ; m은 0 또는 1~5의 정수이고 ; n은 2~5의 정수이다 ;
치환체(a)
C1~C4알킬기, 치환체(a1)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1~C4알킬, 지방족 카르복실아실기, 방향족 카르복실아실기, C1~C4알칸설포닐기, 아릴설포닐기, 페닐기 및 하나 이상의 C1~C4알킬 치환체를 갖는 페닐기.
치환체(a1)
히드록시기, 카르복시기, C2~C7알콕시카르보닐기 및 페닐기.
치환체(b)
할로겐원자, C1~C4알콕시기, 지방족 카르복실아실기, 방향족 카르복실아실기 및 일반식 -OR7[식중, R7은 수소원자, C2~C5지방족 카르복실아실기, 방향족 카르복실아실기, 아르알킬기, 5 또는 6 고리원자를 가지며 이중 하나 또는 두개가 산소 및 황원자로 이루어진 군에서 선택된 헤테로원자인 헤테로사이클기, 알콕시 및 알킬부위가 모두 C1~C4인 알콕시알킬기, 각 알킬부위가 C1~C4인 알킬티오알킬기, 아르알킬옥시메틸기 또는 삼치환된 실릴기를 나타낸다]의 기 ; 상기 방향족 카르복실아실, 아릴설포닐, 아르알킬 및 아르알킬옥시메틸기의 아릴기 및 방향족 부위는 비치환되거나 또는 치환체(c)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C6~C12카르보사이클아릴기이다.
치환체(c)
히드록시기, C1~C6알킬기, C1~C4알콕시기, C1~C4알킬티오기, C2~C7지방족 카르복실아실기, C2~C7지방족 카르복실아실옥시기, 아릴기(단, 아릴 치환체는 아릴기에 의해 치환되지 않는다), 방향족 카르복실아실기, 방향족 카르복실아실옥시기, C2~C7지방족 카르복실아실아미노기, 방향족 카르복실아실아미노기, 헤테로사이클-카르보닐기(단, 이러한 헤테로사이클-카르보닐 치환체는 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-카르보닐기에 의해 치환되지 않는다), 알케노일 부위가 C3~C7인 아릴알케노일기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C1~C4알킬아미노기, 각 알킬 부위가 C1~C4인 디알킬아미노기, 카르바모일기, 알킬부위가 C1~C4인 알킬카르바모일기, 카르바모일기, 알킬부위가 C1~C4인 알킬카르바모일기, 각 알킬 부위가 C1~C4인 디알킬카르바모일기, 알콕시 부위가 C1~C4인 알콕시카르보닐옥시기, 헤테로사이클기(단, 이러한 헤테로사이클 취환제는 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-카르보닐에 의해 치환되지 않는다), 카르복시기 및 상기 카르복시기의 에스테르 및 아미드 ; 상기 방향족 아실, 아실옥시 및 아실아미노기의 아릴기 및 방향족 부위는 비치환되거나 또는 C1~C4알킬기, C1~C4알콕시기, 히드록시기 및 할로겐원자로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환제를 갖는 카르보사이클기이다.
치환제(d)
상술한 바 있는 아릴기 및 산소원자.
본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합한 하나 이상의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약약적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 투여함으로써 궤양성 증세를 완화시키기 위해 인간 또는 비인간일 수 있는 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조방법도 제공하는데 이는 다음에 상세히 설명되어 있다.
본 발명의 화합물에 있어서, R1이 보호된 카르복시기를 나타내는 경우에 이것은 바람직하게는 다음 기로 이루어진 군에서 선택된다 :
메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시 카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 헵틸옥시카르보닐, 옥틸옥시카르보닐, 노닐옥시카르보닐 및 데실옥시카르보닐기 같은 C2~C11알콕시카르보닐기 ; 시클로프로필옥시카르보닐, 1-펜틸시클로프로필옥시카르보닐, 시클로부틸옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 3-에틸시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 4-메틸시클로헥실옥시카르보닐 및 시클로헵틸옥시카르보닐기 같이 C1~C6알킬기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖거나 비치환된 C4~C8시클로알킬옥시카르보닐기 ; 벤질옥시카르보닐, p-브로모벤질옥시카르보닐 및 벤즈히드릴옥시카르보닐기같은 아르알킬옥시카르보닐기 ; 페녹시카르보닐 및 나프틸옥시카르보닐기 같은 아릴옥시카르보닐기[상기 기의 아릴부위는 비치환될 수 있거나 또는 상기 치환체(c), 바람직하게는 C1~C4알킬기, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 t-부틸기 ; 아세트아미도 또는 프로피온아미도기 같은 C2~C5지방족 아실아미노 ; 벤조일아미노, p-메틸벤조일아미노, m-메톡시벤조일아미노, p-메톡시벤조일아미노 또는 p-히드록시벤조일아미노 같은, C1~C4알킬, C1~C4알콕시 또는 히드록시에 의해 치환되거나 또는 비치환될 수 있는 벤조일아미노기 ; 카르바모일기 ; 또는 C1~C4알킬기, 페닐기 및 메탄설포닐기로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 갖는 카르바모일 등의 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환될 수 있다] ; 상기 치환체(b), 바람직하게는 페닐옥시카르보닐기 같은 방향족 카르복실아실기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 알콕시카르보닐 ; 또는 테르페닐옥시카르보닐기, 바람직하게는 게라닐옥시카르보닐기 같은 테르페닐옥시카르보닐기.
R1으로 나타내지는 가장 바람직한 기에는 C2~C11알콕시카르보닐기, 치환 및 비치환된 페녹시카르보닐기 및 나프틸옥시카르보닐기가 포함된다.
R1이 테트라졸릴기를 나타내는 경우에, 이것은 바람직하게는 1H-테트라졸-5-일기이다.
R1이 카르바모일기를 나타내는 경우에, 이것은 비치환되거나 또는 상기 치환체(a)로 이루어진 군에서 선택된 1~2 치환체를 가질 수 있다. 치환체가 C1~C4알킬기인 경우에, 이들은 직쇄 또는 측쇄기이며, 예에는 메틸에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸기가 포함된다. 치환체가 치환된 알킬기인 경우에, 이들은 치환체(a1)으로 이루어진 군에서 선택된 하나의 치환체일 수 있다. 치환체가 지방족카르복실아실기인 경우에, 이들은 바람직하게는 1~6, 보다 바람직하게는 2~4 탄소원자를 갖는 기이고 보다 바람직하게는 치환체(b), 바람직하게는 할로겐원자로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖거나 비치환될 수 있는 알카노일기다. 이러한 지방족 카르복실아실기의 예는 아세틸 및 트리플루오로아세틸기이다. 치환체가 방향족 카르복실아실기인 경우에, 이는 바람직하게는 아릴 부위가 상기 설명과 같은 아릴카르보닐기이고 가장 바람직하게는 벤조일기이다. 치환체 C1~C4알칸설포닐기인 경우에, 이것은 바람직하게는 메탄설포닐 또는 에탄설포닐기이다. 치환체가 아릴설포닐기인 경우에, 아릴부위는 바람직하게는 상기 정의와 동일하고, 예는 벤젤설포닐 및 p-톨루엔설포닐기이다. 치환체가 페닐기인 경우에, 이는 비치환되거나 또는 하나 이상의 C1~C4알킬 치환체를 가질 수 있으며, 예는 페닐 및 톨릴기이다. 카르바모일기에서, 바람직한 기는 카르바모일, 모노(C1~C4알킬)카르바모일, 모노(치환된 C1~C4알킬)카르바모일, 페닐카르바모일 및 메탄설포닐카르바모일기이고, 보다 바람직하게는 모노(C1~C4알킬)카르바모일, 모노(치환된 C1~C4알킬)카르바모일 및 메탄설포닐카르바모일기이다.
R1이 보호된 히드록시메틸카르보닐기 또는 보호된 히드록시 메틸기를 나타내는 경우에, 이러한 종류의 화합물의 히드록시기를 보호하는데 상용하는 모든 보호기를 본 발명에서도 동등하게 이용할 수 있다. 바람직한 보호기의 예에는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 및 발레릴기 같은 C2~C5지방족 아실기 ; 벤조일 및 나프토일기 같은 방향족 아실기 ; 벤질, p-니트로벤질 및 p-메톡시벤질기 같은 아르알킬기 ; 비치환되거나 또는 상기 치환체(c) 및 (d)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 4-메톡시테트라히드로피란-4-일 및 2-테트라히드로티오피라닐기 같은 알콕시기에 의해 치환된, 고리에 산소 또는 황을 함유하는 5~6원 헤테로사이클기 ; 알콕시기, 알킬티오기 및 아르알콕시로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 메틸기, 예를들면 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 에톡시메틸 및 벤질옥시메틸기 ; 1-메톡시에틸 및 1-에톡시에틸기 같은 1-알콕시에틸 ; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, t-부틸디메틸실릴 및 디페닐-t-부틸실릴기 같은 트리-(C1~C4알킬)- 또는 디아릴(C1~C4알킬)실릴기 ; 및 트리틸기이다. 그러나, R1으로 나타내지는 히드록시메틸카르보닐 및 히드록시메틸기의 보호를 위한 바람직한 보호기는 실릴기이다.
R2및 R3은 같거나 다르며, 각각 수소원자 또는 히드록시-보호기를 나타낸다. 하나 또는 둘이 히드록시-보호기를 나타내는 경우에, 이는 R1으로 나타내는 히드록시메틸카르보닐 또는 히드록시메틸기를 보호하는데 이용되는 상기 히드록시-보호기에서 선택할 수 있다. 그러나, R2및 R3으로 나타내지는 히드록시-보호기의 경우에는, 바람직한 보호기는 2-테트라히드로피라닐 및 2-테트라히드로푸라닐기이다.
가장 바람직하게는 R2및 R3은 같거나 다르며, 각각 수소원자를 나타낸다.
R4가 C1~C4알킬기를 나타내는 경우에, 이는 직쇄 또는 측쇄 알킬기이며, 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸 및 t-부틸기가 포함되고, 이중에서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸기가 바람직하고, 메틸기가 보다 바람직하다. 그러나, R4가 수소원자를 나타내는 것이 가장 바람직하다.
R5가 알킬, 에틸렌성 불포화 지방족 또는 알키닐기를 나타내는 경우에, 이들은 비치환되거나 또는 치환체(b)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체, 즉, 할로겐원자, 예를들면 불소, 염소 또는 브롬원자 ; C1~C4알콕시기, 예를들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡기 ; 일반식 -OR7의 기, 예를들면 후술한 기 ; 아실기, 예를들면 카르바모일상의 치환체인 지방족 및 방향족 카르복실아실기와 관련하여 상술한 아실기 및 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일기를 가질 수 있다.
R7로 나타내질 수 있는 기의 예에는, C2~C5지방족 카르복실아실기, 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 및 발레릴기 같은 알카노일기 ; 방향족 카르복실아실기, 바람직하게는 아릴부위가 상기 정의와 동일한 아릴카르보닐기, 바람직하게는 벤조일 또는 나프토일기 ; 아릴 부위가 바람직하게는 상기 정의와 동일하고 알킬 부위가 바람직하게는 C1~C4, 보다 바람직하게는 C1인 아르알킬기, 예를들면 p-메톡시벤질기 ; 비치환되거나 또는 알콕시 치환체를 가질 수 있는, 산소 또는 황을 함유하는 5- 또는 6-원헤테로사이클기, 예를들면 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 4-메톡시테트라히드로피란-4-일 또는 2-테트라히드로티오피라닐기 ; C1~C4알콕시 치환체를 갖는 C1~C4알킬기(바람직하게는 메틸기), 예를들면 메톡시메틸 및 에톡시메틸기 ; 각 알킬 부위가 C1~C4인 알킬티오알킬, 특히 알킬티오메틸기, 예를들면 메틸티오메틸기 ; 아르알킬 부위가 바람직하게는 상기 정의와 동일한 아르알킬옥시를 갖는 메틸기, 예를들면 벤질옥시메틸기 ; 및 세 치환체가 같거나 다르며 바람직하게는 C1~C4알킬기 및 아릴기(아릴기는 바람직하게는 상기 정의와 동일하다)로 이루어진 군에서 선택되는 삼치환된 실릴기, 예를들면 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, t-부틸디메틸실릴 및 디페닐-t-부틸실릴기가 포함된다.
알킬, 에틸렌성 불포화 지방족 또는 알키닐기에서 상술한 치환체중에서, 불소, 염소 및 C1~C4알콕시 치환체가 바람직하며, C1~C4알콕시 치환체, 특히 메톡시 및 에톡시기가 더욱 바람직하다.
R5가 알킬기를 나타내는 경우에, 이들은 직쇄 또는 측쇄이며 비치환되거나 또는 하나 이상의 상술한 치환체를 가질 수 있다. 이러한 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 헥실, 헵틸, 1,1-디메틸펜틸, 1,1-디메틸헥실, 1,1-디메틸헵틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 2-에틸펜틸, 2,6-디메틸헵틸, 1,1,6-트리메틸헵틸, 옥틸, 2-메틸옥틸, 노닐, 2-메틸노닐, 2-에틸옥틸, 데실, 운데실, 도데실, 2-메틸데실 및 2-에틸데실기가 포함된다. 이중에서, C1~C10알킬기, 특히 C3~C10기, 예를들면, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 헥실, 헵틸, 1,1-디메틸펜틸, 1,1-디메틸헥실, 2-메틸헥실, 1,1-디메틸헵틸, 2,6-디메틸헵틸, 1,1,6-트리메틸헵틸, 옥틸, 2-메틸옥틸 및 2-에틸옥틸기가 바람직하고, 가장 바람직한 기는 펜틸, 1-메틸펜틸, 헥실, 1,1-디메틸펜틸, 1,1-디메틸헥실, 1,1-디메틸헵틸, 1,1,6-트리메틸햅틸 및 2-메틸헥실기 같은 C5~C10알킬기이다.
R5가 하나 이상의 에틸렌성 불포화 이중결합을 갖는 지방족 탄화수소기를 나타내는 경우에, 이는 바람직하게는 알케닐기 또는 알카디에닐기이고, 비치환되거나 또는 상술한 대로 치환될 수 있다. 바람직한 기의 예는 1-부틸비닐, 알릴, 2-프로필알릴, 2-부테닐, 2-펜테닐, 4-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-4-펜테닐 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1,4-디메틸-3-펜테닐, 5-헵테닐, 1-메틸-5-헥세닐, 1,1-디메틸-5-헥세닐, 6-메틸-5-헵테닐, 2,6-디메틸-5-헵테닐, 1,6-디메틸-5-헵테닐, 1,1,6-트리메틸-5-헵테닐, 6-메틸-5-옥테닐, 2,6-디메틸-5-옥테닐, 6-에틸-5-옥테닐, 2-메틸-6-에틸-5-옥테닐, 2,6-디에틸-5-옥테닐 및 3,8-디메틸-노나-3,7-디에닐기가 포함된다. 보다 바람직한 기는 C3~C10알케닐기이고, 가장 바람직한 기는 1-부틸비닐, 2-프로필알릴, 2-펜테닐, 4-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-4-펜테닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1,4-디메틸-3-펜테닐, 5-헵테닐, 1-메틸-5-헥세닐, 1,1-디메틸-5-헥세닐, 6-메틸-5-헵테닐, 2,6-디메틸-5-헵테닐, 1,6-디메틸-5-헵테닐, 1,1,6-트리메틸-5-헵테닐 및 3,8-디메틸-노나-3,7-디에닐기 같은 C5~C10알케닐기이다.
R5가 알키닐기를 나타내는 경우에, 이것은 C2~C12, 바람직하게는 C3~C10알키닐기이고, 이는 직쇄 또는 측쇄이고 비치환되거나 또는 상술한 대로 치환될 수 있다. 이러한 알키닐기의 예에는, 프로파르길, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-2-부티닐, 2-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1,1-디메틸-2-펜티닐, 1,1-디메틸-3-펜티닐, 1,1-디메틸-2-헥시닐, 1-메틸-3-헥시닐, 1,1-디메틸-5-헥시닐 및 1,1-디메틸-3-옥티닐기가 포함된다. 보다 바람직한 2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-2펜티닐, 1-메틸-3-헥시닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1,1-디메틸-2-펜티닐, 1,1-디메틸-3-펜티닐, 1,1-디메틸-5-헥시닐 및 1,1-디메틸-3-옥티닐기 같은 C5~C10알키닐기이다. 가장 바람직한 기는 1-메틸-3-펜티닐기이다.
B가 C1~C6알킬렌기를 나타내는 경우에, 이것은 직쇄 또는 측쇄이며 탄소사슬내에 하나 이상의 산소 또는 황원자를 임의로 함유할 수 있다. 알킬렌 또는 알케닐렌기의 단일 탄소원자는 C2~C6알킬렌기에 의해 치환되어 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬의 탄소원자와 함께 C3~7겜-시클로알킬렌기를 형성할 수 있다. 이러한 알킬렌 및 알케닐렌기의 예에는 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 디메틸메틸렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 펜타메틸렌, 1,1-디메틸트리메틸렌, 헥사메틸렌, 옥시메틸렌(-CH2-O-), 옥시에틸리덴[-CH(CH3)-O-], 티오메틸렌(-CH2-S-), 메틸렌옥시메틸렌 (-CH2-O-CH2-), 알릴렌(-CH2-CH=CH-) 및 겜-시클로프로필렌기가 포함된다. 이중에서, C1~C4알킬렌기 및 탄소원자가 단일산소 또는 황원자에 의해 방해되어 있는 기, 예를들면 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 디메틸메틸렌, 옥시메틸렌, 옥시에틸리덴 및 티오메틸렌기가 바람직하며, 더욱 바람직한 것은 메틸렌, 옥시메틸렌 및 옥시에틸리덴기이다. 한편, B가 단일결합을 나타내는 것이 바람직하다.
R6이 C3~C10시클로알킬기를 나타내는 경우에, 이것은 비치환되거나 또는 하나 이상, 바람직하게는 오직 하나의 C1~C6, 보다 바람직하게는 C1~C4, 알킬 치환체를 가질 수 있다. 시클로알킬기는 모노시클릭, 비시클릭 또는 고급 폴리시클릭일 수 있다. 이러한 기의 예에는, 시클로프로필, 1-펜틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 3-에틸시클로펜틸, 시클로헥실, 3-프로필시클로헥실, 4-메틸시클로헥실, 시클로헵틸, 비시클로[4,3,0]는-7-일 및 아다만틸기가 포함되며, 이중에서 C5~C10시클로알킬기가 바람직하고, 시클로펜틸 및 시클로헥실기가 보다 바람직하다.
R6이 아릴기를 나타내고 있는 경우에, 이것은 상기 아릴기와 관련하여 정의된 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 6~10 고리원자를 갖는 기이고, 가장 바람직하게는 페닐기이다. 이러한 아릴기는 비치환되거나 또는 상기 치환체(c)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 바람직하게는 1~2의 치환체, 보다 바람직하게는 히드록시기, C1~C4알킬기, C1~C4알콕시기, C1~C4알킬티오기, 할로겐원자, 아릴기(단, 아릴 치환체는 아릴기에 의해 치환될 수 없다), 트리플루오로메틸기, 아미노기 및 C2~C5지방족 카르복실, 아실아미노기를 포함할 수 있다. 이러한 아릴기의 예에는 페닐, P-히드록시페닐, o-톨릴, m-톨릴, p-톨릴, p-에틸페닐, m-프로필페닐, p-프로필페닐, 2,5-디메틸페닐, m-부틸페닐, o-메톡시페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, o-에톡시페닐, m-메틸티오페닐, p-메틸티오페닐, p-에틸티오페닐, o-플루오로페닐, m-플루오로페닐, p-플루오로페닐, o-클로로페닐, m-클로로페닐, p-클로로페닐, p-브로모페닐, p-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, o-아미노페닐, m-아미노페닐, p-아미노페닐, o-아세트아미도페닐, m-아세트아미도페닐, p-아세트아미도페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 비페닐기가 포함되며, 이중 바람직한 치환된 페닐기는 할로겐원자, C1~C4알킬기, C1~C4알콕시기 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환된 것이며, 보다 바람직한 기는 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 불소원자, 염소원자 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환된 기이다 ; 그러나, 비치환된 페닐기가 가장 바람직하다.
R6이 헤테로사이클기를 나타내는 경우에, 이것은 5~10 고리원자를 가지며 이중 하나 이상이 산소, 황 및 질소원자로 이루어진 군에서 선택된 헤테로원자인 방향족 또는 비방향족기일 수 있다. 바람직한 비방향족 헤테로사이클기는 5 또는 6개의 상기 헤테로원자를 가지며, 예에는 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 피페리딜 및 모르폴리닐(예, 모르폴리노)기가 포함되며, 이중 보다 바람직한 기는 2-테트라히드로푸릴 및 2-테트라히드로피라닐기이다. 바람직한 방향족 헤테로사이클기는 5,6,9 또는 10헤테로원자를 가지며, 예에는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴,피리딜, 일돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌릴, 푸리닐, 퀴놀린 및 이소퀴놀릴기가 포함되고, 이중 바람직한 기는 2-티에닐, 3-티에닐, 1-이미다졸릴 및 3-인돌릴기이다.
A는 일반식 -CH2-CH2의 기(즉, 에틸렌기), -CH=CH-의 기(즉, 비닐렌기), -C≡C-의 기(즉, 에티닐렌기), -O-CH2-(즉, 옥시메틸렌기) 또는 -S-CH2-의 기(즉, 티오메틸렌기)를 나타낼 수 있다 ; 그러나, 바람직하게는 비닐렌기를, 보다 바람직하게는 트랜스-비닐렌기를 나타낸다.
m은 0또는 1~5의 정수이고, n은 2~5의 정수이다. 보다 바람직한 화합물은 식중 m이 2~5의 정수이고, n이 2 또는 3의 정수인 것이다.
본 발명의 화합물중에서, 바람직한 화합물은 식중 R5가 펜틸, 헥실, 5-클로로펜틸, 5-플루오로펜틸, 5-에톡시펜틸, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 1,1-디메틸헥실, 5-플루오로-1-메틸펜틸, 5-플루오로-1,1-디메틸펜틸, 5-클로로-1,1-디메틸펜틸, 5-메톡시-1,1-디메틸펜틸, 5-에톡시-1,1-디메틸펜틸, 2-에톡시-1,1-디메틸펜틸, 3-에톡시-1,1-디메틸프로필, 1-메톡시-1,1-디메틸프로필, 2-메틸헥실, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-5-헥세닐, 1,1-디메틸-6-헵테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-5-헥세닐, 2,6-디메틸-5-헵테닐 4-메틸-3-펜테닐, 6-메틸-5-헵테닐, 1,6-디메틸-5-헵테닐, 1,1,6-트리메틸-5-헵테닐, 1,1,4-트리메틸-3-펜테닐, 1,1,5-트리메틸-4-헥세닐, 1,4-디메틸-3-펜티닐, 페녹시메틸, 페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-푸릴, 2-티에닐, 3-인돌릴, p-플로오로페닐, m-플루오로페닐, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 3-인돌릴메틸,2-푸릴메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥실메틸, p-클로로페녹시메틸, m-클로로페녹시메틸, o-클로로페녹시메틸, p-플루오로페녹시메틸, m-플루오로페녹시메틸, o-플루오로페녹시메틸, p-메톡시페녹시메틸, 3,5-디메틸페녹시메틸, 벤질옥시메틸, 2-페닐에톡시메틸, p-에틸페녹시메틸, p-메틸페녹시메틸, p-아세트아미도페녹시메틸, p-(메틸아미노)페녹시메틸, 시클로헥실옥시메틸, 페네틸,페닐티오메틸, p-플루오로페닐티오메틸, m-플루오로페닐티오메틸, p-클로로페닐티오메틸, 3,4-디클로로페녹시메틸, 3,4-디플루오로페녹시메틸, p-브로모페녹시메틸, m-브로모페녹시메틸, m-트리플루오로메틸페녹시페닐, p-트리플루오로메틸페녹시페닐, p-프로필페녹시메틸, m-프로필페녹시메틸, p-메틸티오페녹시메틸, 2-(p-클로로페녹시)에틸, 2-(m-클로로페녹시)에틸, 1-(p-클로로페녹시)에틸, 1-(m-클로로페녹시)에틸, 2-(p-플루오로페녹시)에틸, 1-페녹시에틸, 1-시클로헥실옥시에틸, 1-(3-인돌릴)에틸, 1-(p-메톡시페녹시)에틸, 1-벤질옥시에틸, 1-(p-에틸페녹시)에틸, 1-(p-플루오로페닐티오)에틸, 1-메틸-1-페녹시에틸, 1-메틸-1-(p-클로로페녹시)에틸, 5-플루오로-1-메틸헥실, 5-플루오로-1,1-디메틸헥실, 5-클로로-1,1-디메틸헥실, 5-메톡시1,1-디메틸헥실, 5-에톡시-1,1-디메틸헥실, 5-플루오로-1,1-디메틸펜틸, 5-클로로-1,1-디메틸펜틸, 5-메톡시-1,1-디메틸펜틸, 5-에톡시-1,1-디메틸펜틸, 1,1-디메틸헥실, 2,6-디메틸헵틸, o-메톡시페녹시메틸, 3-티에닐옥시메틸 및 2-페녹시에틸기중의 하나를 나타내는 것이다.
또한, 본 발명의 화합물중에서 바람직한 화합물은 식중 R1이 카르복시, 메톡시카르보닐, p-벤즈아미도페녹시카르보닐, p-아세트아미도페녹시카르보닐, p-(p-메톡시벤즈아미도)페녹시카르보닐, p-카르바모일페녹시카르보닐, p-N,N-디메틸카르바모일페녹시카르보닐, P-(P-히드록시벤즈아미도)페녹시카르보닐, 카르바모일, N-(카르복시메틸)카르바모일, N-(1-카르복시에틸)카르바모일, N-(1-카르복시-2-페닐에틸)카르바모일, N-(1-카르복시-3-메틸부틸)카르바모일, N-(메톡시카르보닐메틸)카르바모일 및 N-(1-카르복시-2-히드록시에틸)카르바모일기 중의 하나를 나타내는 것이다.
또한, 특히 바람직한 본 발명의 화합물은 식중 m이 3이고 n이 2이거나, 또는 m이 2이고 n이 3인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 화합물중 한 군은 식중
R1이 카르복시기, 보호된 카르복시기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 상기 치환체(a)로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 갖는 치환된 카르바모일기, 히드록시메틸카르보닐기, 보호된 히드록시메틸카르보닐기, 히드록시메틸기 또는 보호된 히드록시메틸기를 나타내고 ; R2및 R3이 각각 수소원자 및 히드록시-보호기로 구성된 군에서 선택되고 ; R4가 수소원자 또는 C1~C4알킬기를 나타내고, R5가 C1~C12알킬기, 치환체(b1)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 가는 치환된 C1~C12알킬기, C2~C12알케닐기, 치환체(b1)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C2~C12알케닐기, C2~C12알키닐기, 치환체(b1)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C2~C12알키닐기 또는 일반식 -B-R6[식중, B는 단일결합, C1~C6알킬렌기, 탄소사슬이 산소원자 및 황원자로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의해 방해된 C1~C6알킬렌기, 또는 하나 이상의 탄소-탄소 단일결합이 탄소-탄소 이중결합에 의해 대치되어 있는 C2~C6알킬렌기를 나타내고 ; R6은 C3~C10시클로알킬기, C1~C6알킬기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C3~C10시클로알킬기, 아릴기, 5 또는 6 고리원자를 가지며 그중 1~3개가 질소, 산소 및 황원자로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자인 헤테로사이클기를 나타낸다]의 기를 나타내고 ; A가 일반식 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -O-CH2- 또는 -S-CH2-의 기를 나타내고 ; m이 0 또는 1~3의 정수이고 ; n이 2~5의 정수인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르이다.
치환체(b1)
할로겐원자 및 C1~C4알콕시기
본 발명의 화합물의 바람직한 군은, 식중 각 기가 하기(1)~(18)의 정의를 갖는 화합물이다.
(1) R1이 카르복시기, C2~C11알콕시카르보닐기, 비치환되거나 치환체(c)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페녹시카르보닐기, 나프토일옥시카르보닐기, 카르바모일기, 또는 C1~C4알킬기, 치환체(a1)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C1~C4알킬기, 페닐기 및 메탄설포닐기로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 갖는 카르바모일기, 히드록시메틸카르보닐기 또는 히드록시메틸기를 나타낸다.
(2) R2및 R3이 같으며 각각 수소원자를 나타낸다.
(3) R4가 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다.
(4) R5가 비치환되거나 또는 불소원자, 염소원자 및 C1~C4알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C3~C10알킬기, C5~C10알케닐기, C5~C10알키닐기 또는 일반식 -B-R6[식중, B는 단일결합, C1~C4알킬렌기 또는 탄소원자가 산소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의해 방해되어 있는 C1~C4알킬렌기를 나타내고, R6은 C3~C10시클로알킬기, 비치환되거나 또는 C1~C4알킬기, C1~C4알콕시기, C2~C5지방족 아실아미노기, 트리플루오로메틸기 및 할로겐원자로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기 또는 5 또는 6고리원자를 갖고 이중 1~3개가 질소, 산소 및 황원자로 이루어진 군에서 선택된 헤테로원자인 방향족 헤테로사이클기를 나타낸다]의 기를 나타낸다.
(5) A가 트랜스-비닐렌기를 나타낸다.
(6) m이 2~5의 정수이고 n이 2 또는 3이다.
(7) m이 3이고 n이 2이거나, 또는 m이 2이고 n이 3이다.
(8) R1이 상기 (1)의 정의와 같고, R2및 R3이 상기 (2)의 정의와 같고, R4가 상기 (3)의 정의와 같고, R5가 상기 (4)의 정의와 같고, A가 상기 (5)의 정의와 같고, m고 n이 상기 (6)의 정의와 같다.
(9) R1이 상기 (1)의 정의와 같고, R2및 R3이 상기 (2)의 정의와 같고, R4가 상기(3)의 정의와 같고, R5가 상기 (4)의 정의와 같고, A가 상기 (5)의 정의와 같고, m이 3 또는 5이고, n이 2이다.
(10) R1이 카르복시기, C2~C11알콕시카르보닐기, 비치환되거나 또는 치환체(c)로 이루어진 군에서 선택된 하나의 치환체를 갖는 치환된 C1~C4알킬기, 페닐기 및 메탄설포닐기로 이루어진 군에서 선택된 하나의 치환체를 갖는 카르바모일기를 나타낸다.
(11) R5가 C5~C10알킬기, C5~C10알케닐기, C5~C10알키닐기 또는 일반식 -B-R6[식중, B는 단일결합, C1~C4알킬렌기 또는 탄소원자가 산소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의해 방해되어 있는 C1~C4알킬렌기를 나타내고, R6은 C3~C6시클로알킬기, 비치환되거나 또는 C1~C4알킬기, C1~C4알콕시기, C2~C5지방족 아실아미노기, 트리플루오로메틸기 및 할로겐원자로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기 또는 5 또는 6고리원자를 갖고 이중 하나가 질소, 산소 및 황원자로 이루어진 군에서 선택된 헤테로원자인 방향족 헤테로사이클기를 나타낸다]의 기를 나타낸다.
(12) R1이 상기 (10)의 정의와 같고, R2및 R3이 상기(2)의 정의와 같고, R4가 상기 (3)의 정의와 같고, R5가 상기 (11)의 정의와 같고, A가 상기 (5)의 정의와 같고, m가 n이 상기 (7)의 정의와 같다.
(13) R1이 상기 (10)의 정의와 같고, R2및 R3이 상기 (2)의 정의와 같고, R4가 상기 (3)의 정의와 같고, R5가 상기 (11)의 정의와 같고, A가 상기 (5)의 정의와 같고, m이 3이고 n이 2이다.
(14) R1이 카르복시기 또는 C2~C11알콕시카르보닐기를 나타낸다.
(15) R5가 C5~C10알킬기, C5~C10알케닐기 또는 일반식 -B-R6[식중, B는 단일결합, 메틸렌기, 에틸렌기 또는 일반식 -CH2-O- 또는 -CH(CH3)-O-의 기를 나타내고, R6은 C3~C6시클로알킬기, 페닐기, 인돌릴기 또는 C1~C4알킬기, C1~C4알콕시기, 할로겐원자 및 C2~C5지방족 카르복실아실아미노기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 페닐을 나타낸다]의 기를 나타낸다.
(16) R1이 상기 (14)의 정의와 같고, R2, R3및 R4가 상기 (12)의 정의와 같고, R5가 상기 (15)의 정의와 같고, A가 상기 (5)의 정의와 같고, m과 n이 상기 (7)의 정의와 같다.
(17) R1이 상기 (14)의 정의와 같고, R2, R3, R4, R5및 A가 상기 (16)의 정의와 같고, m이 3이고 n이 2이다.
(18) R4가 수소원자를 나타내는 상기 (1)~(17)의 화합물.
본 발명의 화합물에서 R1이 카르복시기를 나타내면, 생성된 화합물은 산이고 따라서 염 및 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 염과 에스테르의 특성은 이들을 치료학적 용도로 사용하고자 할때 "약학적으로 허용"되기만하면, 즉 이 분야에 통상의 지식을 가진자에게 공지되어 있는 것처럼 유리산과 비교했을 때 감소된 활성(또는 허용될 수 없는 감소된 활성) 또는 증가된 독성(또는 허용될 수 없는 증가된 독성)을 갖지 않는 한 특별한 제약이 없다. 이들 화합물을 비치료학적 용도로 사용하고자 하는 경우에는, 예를들면 다른 화합물 제조의 중간체로 사용하고자 하는 경우에는 이러한 제약조차도 필요없다.
본 발명의 화합물의 바람직한 에스테르의 예에는 다음의 것들이 포함된다.
C1~C10알킬에스테르, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노틸, 및 데실에스테르 ; C3~C7시클로알킬에스테르, 예를들면 시클로알킬기가 R6과 관련하여 설명한 C3~C7시클로알킬기중의 하나인 기 ; 아릴 부위가 바람직하게는 상기 정의와 같고 알킬 부위가 C1~C3, 보다 바람직하게는 C1또는 C2알킬기인 아르알킬에스테르, 예를들면 벤질 및 p-브로모벤질에스테르 ; 페닐 또는 나프틸이 비치환되거나 또는 바람직하게는 하나 이상의 C1~C4알킬, 방향족 아실아미노 또는 C2~C5지방족 아실아미노기에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸에스테르, 예를들면 페닐, 톨릴 및 벤즈아미도페닐 에스테르 ; 벤즈히드릴에스테르 ; 페나실에스테르 ; 및 게라닐에스테르.
이 중에서 C1~C10알킬에스테르가 바람직하고 메틸에스테르가 더욱 바람직하다.
본 발명의 화합물은 비슷하게 염을 형성할 수 있는데, 화합물을 치료학적 용도로 사용하고자 하는 경우에는 이들 화합물은 약학적으로 허용되는 염일 수 있다. 이러한 염의 예에는 다음의 것들이 포함된다 :
소듐, 포테슘, 마그네슘 또는 칼슘염 같은 알칼리 또는 알칼리토금속과의 염 ; 암모늄염 ; 사차암모늄염은 예를들면, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 벤질트리메틸암모늄, 벤질트리에틸암모늄 및 페닐트리에틸암모늄염 ; 메틸아민, 에틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸-N-헥실아민, 시클로펜틸아민, 디시클로헥실아민, 벤질아민, 디벤질아민, α- 페닐에틸아민, 및 에틸렌디아민염 같은 알킬아민, 시클로알킬아민 또는 아르알킬아민과의 염 ; 헤테로사이클기가 비치환되거나 하나 이상의 C1~C4알킬치환체를 갖는 헤테로사이클 아민과의 염, 예를들면 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘, 피리딘, 1-메틸피페라진 및 4-에틸모르폴린염 ; 및 모노에탄올아민, 에틸디에탄올아민 및 2-아미노-1-부탄올염 같은 친수성기를 갖는 아민과의 염.
본 발명의 화합물은 또한 필요에 따라 α-, β- 또는 υ- 시클로덱스트린 같이 호스트 화합물과의 포접 화합물의 형태로 이용될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 시클로펜탄고리 및 측쇄내의 비대칭 탄소원자의 존재때문에 각종 광학 이성체의 형태로, 또는 R5가 알케닐기를 나타낼때 그 이중결합 때문에 기하 이성체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 이러한 이성체의 혼합물 형태로 얻어지기도 하는데, 경우에 따라 공지의 분리 및 분할 기술에 의해 개개의 이성체를 얻거나 또는 화합물을 이들 이성체의 혼합물로 이용할 수 있다. 본 발명에서는 이들 이성체를 모두 하나의 일반식으로 나타내고 있지만, 이들 가능한 이성체가 모두 본 발명의 범위내에 포함된다는 것을 알아야 한다.
본 발명의 특별한 화합물의 예를 하기 일반식(Ⅰ-1) 및 (Ⅰ-2)로 나타내었다. 식중 치환체는 표 1 및 2에 나타낸 대응하는 것이다[즉, 표 1은 일반식(Ⅰ-1)과 관련되어 있고, 표 2는 일반식(Ⅰ-2)에 관련되어 있다]. 표에서 다음의 약어를 사용하였다.
Ac 아세틸
Boz 벤조일
Bu 부틸
Bz 벤질
Car 카르바모일
Et 에틸
Fur 푸릴
Hep 헵테닐
Hex 헥세닐
Hp 헵틸
Hx 헥실
cHx 시클로헥실
Ind 인돌릴
Me 메틸
Mec 메톡시카르보닐
Np 나프틸
Pen 펜테닐
Ph 페닐
Pn 펜틸
cPn 시클로펜틸
Pr 프로필
TFM 트리플루오로메틸
Thi 티에닐
Figure kpo00004
[표 1]
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
[표 2]
Figure kpo00011
상술한 화합물 중에서 다음 화합물이 바람직하다 : 화합물 번호 1-8, 1-11, 1-36, 1-51, 1-52, 1-71, 1-75, 1-85, 1-102, 1-104, 1-106, 1-114, 1-115, 1-120, 1-132, 1-134, 1-444, 1-148, 1-149, 1-151, 1-152, 1-156, 1-162, 1-168, 1-170, 1-179, 1-180, 1-182, 1-183, 1-190, 2-6, 2-7, 2-10, 2-11 및 2-12 그리고 다음 화합물이 가장 바람직하다.
1-36 : 5-옥소-16페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타글린 E1; 1-102 : 5-옥소-16,16-디메틸프로스타글란딘 E1메틸에스테르 ; 1-104 : 5-옥소-17-메틸프로스타글란딘 E1메틸에스테르 ; 132 : 5-옥소-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1메틸에스테르 ; 1-148 : 5-옥소-16-(p-클로로페녹시)-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1메틸에스테르 ; 1-149 : 5-옥소-16-(m-클로로페녹시)-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1메틸에스테르 ; 1-151 : 5-옥소-16-(p-플루오로페녹시)-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1메틸에스테르 ; 1-152 : 5-옥소-16-(m-플루오로페녹시)-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1메틸에스테르 ; 1-182 : 5-옥소-16-메틸-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1메틸에스테르 ; 2-6 : 4-옥소-16,16-디메틸프로스타글란딘 E1메틸에스테르 ; 2-10 : 메틸 4,9-디옥소-11α,15α-디히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스트-13(E)-에노에이트 ; 2-12 : 메틸 4,9-디옥소-11α,15α-디히드록시-16-p-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스트-13(E)-에노에이트.
또한 가장 바람직한 것은 상기 12화합물의 대응 카르복실산 및 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 화합물은 다음 반응도에 설명한 대로 제조할 수 있다.
[방법 A]
Figure kpo00012
[방법 B]
Figure kpo00013
[방법 C]
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
상기 일반식에서, R1,R2,R3,R4,R5,A,m 및 n은 상기 정의와 동일하고, R16는 카르복시기, 보호핀 카르복시기, 테트라졸릴기, 히드록시메틸기 또는 보호된 히드록시메틸기를 나타내고, R1b는 카르복시기 또는 보호된 카르복시기를 나타내고, R2a,R3a,R8및 R9는 히드록시-보호기를 나타내며, 화합물이 동일한 기호로 나타내지는 두개의 이러한 기를 함유하는 경우에, 이들 기는 같거나 또는 다를 수 있다. A1은 비닐렌 또는 에티닐렌기를 나타내고, Y는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, p는 2 또는 3의 정수이다.
[방법 A]
이 방법은 단계 A1~A5를 포함한다.
(단계 A1)
방법 A의 단계 A1에서는, 일반식(Ⅱ)의 알데히드를 일반식(XXⅥ) 또는 일반식(XXⅦ) 위티크 시약 또는 변형된 위티크 시약과 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00017
(상기 일반식에서, R1a및 m은 상기 정의와 동일하고, R10은 메틸 또는 부틸기같은 C1~C4알킬기, 또는 페닐 또는 톨릴기 같은 아릴기를 나타내고, M은 리튬 또는 나트륨 같은 알칼리금속을 나타낸다.)
본 발명에서 사용되는 상기 일반식(XXⅥ) 또는 (XXⅦ)의 위티그 시약 또는 변형된 위티그 시약은 일반식(XXⅥ')또는 일반식(XXⅦ')의 화합물을 용매 존재하에서 알칼리 금속 염기와 반응시킴으로써 통상의 방법대로 얻을 수 있다.
Figure kpo00018
(상기 일반식에서, R1a,R10및 m은 상기 정의와 동일하고, X는 염소 또는 브롬 같은 할로겐 원자를 나타낸다.) 염기의 특성은 분자의 다른 부위에 역효과를 주지 않는한 결정적이지 않으며, 이러한 종류의 반응에서 통용되는 것을 모두 이용할 수 있다. 예에는, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 같은 알칼리금속 수소화물 ; 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 또는 포태슘 t-부톡시드 같은 알칼리 금속 알콕시드 ; 소듐 아미드 또는 포태슘 아미드 같은 알칼리 금속 아미드 ; 부틸리튬 같은 알킬 알칼리 금속 화합물 ; 소듐 디메틸 설폭시드 음이온 같은 알칼리 금속 디메틸 설폭시 음이온 ; 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 같은 알칼리 금속 수산화물 ; 및 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 같은 알칼리 금속 탄산염 등이 포함된다.
본 반응에서 이용되는 용매의 특성도 역시 결정적이지 않으며, 위티그 반응에서 통용되는 용매를 모두 여기에서 사용할 수 있다. 적절한 용매의 예에는, 예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에탄 같은 에테르 ; 설폴란 같은 티오에테르 ; 벤젠, 톨루엔 또는 헥산과 같은, 지방족 또는 방향족 탄화수소 ; 디메틸 설폭시드 같은 디알킬 설폭시드 ; 디메틸 포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 같은 지방족 산디알킬아미드 ; 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름 같은, 할로겐화된 탄화수소, 특히 할로겐화된 지방족 탄화수소 ; 헥사메틸포스포릭 트리아미드(HMPA) 같은 인산 트리아미드 ; 메탄올 또는 에탄올 같은 알콜 ; 물 ; 및 이들 하나 또는 두 용매의 혼합물 같은 불활성 용매가 포함된다. 반응은 바람직하게는 질소, 아트론 또는 헬륨과 같은 불활성 대기에서 실시한다. 반응은 광범위한 온도에서 수행되며, 정확한 반응온도가 특히 결정적인 것은 아니다 ; -10℃ 용매의 비점의 온도에서 반응을 실시하는 것이 편리하지만, 보다 바람직하게는 실온 근처에서 반응을 실시한다. 반응에 요구되는 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도에 따라 다양한데, 통상적으로 6~50시간의 시간이면 충분하다.
이 단계에서 출발물질로 사용되는 일반식(Ⅱ)의 화합물은 공지 화합물이거나 또는 공지의 방법 [예, R. A. Johnson et al., j. Org. Chem., 45, 1121(1980)]에 의해 어려움 없이 제조할 수 있다.
반응 완료 후에, 위티그 반응에 의해 제조된 목적 화합물을 공지 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 회수할 수 있다. 예를 들면, 적절한 회수 방법은, 반응 혼합물에 빙수를 가하고, 필수에 따라 혼합물을 산으로 처리하고 ; 에테르 같은 유리 용매로 추출하고 ; 추출액을 물로 세척하고 ; 건조시킨 후에 ; 필요에 따라 감압하에 증류에 의해 용매를 제거함으로써 목적 화합물을 수득함을 특징으로 한다.
(단계 A2)
단계 A2에서는, 일반식(Ⅲ)의 화합물의 에틸렌성 불포화 이중 결합을 환원시킴으로써 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조한다.
α,β-불포화 카르보닐기의 이중 결합을 선택적으로 환원시키는데 이용될 수 있는 반응을 특별한 제한없이 이용할 수 있지만, 촉매 환원이 바람직하다.
이러한 종류의 환원에서 통용되는 촉매라면 어느것이든 이 단계에서 사용할 수 있지만, 바람직한 예에는 팔라듐-탄소, 백금-탄소, 로듐-탄소, 이산화백금 또는 RhCl(Ph3P)3가 포함된다.
이용되는 용매에 특별한 제한은 없지만 단 반응을 방해하지 않아야 하며, 예에는 메탄올 또는 에탄올 같은 알콜 ; 헥산, 벤젠 또는 톨루엔 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소 ; 및 에틸아세테이트 같은 에스테르가 포함된다.
반응은 광범위한 온도에서 진행되며, 정확한 반응 온도는 특별히 결정적이지 않다 ; -30℃ 실온의 온도에서 반응을 실시하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 많은 요인, 특히 이용되는 반응 온도에 따라 다양하지만, 10분~2시간이면 통상적으로 충분하다.
반응 완료후에, 이 단계에서 제조된 목적 생성물을 공지의 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 회수할 수 있다. 예를 들면, 한 적절한 회수 방법은, 여과에 의해 촉매를 분리하고 ; 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 ; 잔류물에 빙수를 가하는 것을 포함한다. 그 후에, 혼합물을 물-혼화성 유기 용매로 추출하고, 감압하에 증류에 의해 용매를 제거함으로써 목적 화합물을 수득한다.
(단계 A3)
단계 A3에서는, 일반식(Ⅳ)의 화합물로 부터 히드록시-보호기 R8을 제거함으로써 일반식(Ⅴ)의 화합물을 제거한다. 이용되는 반응은 보호기의 특성에 따라 다양하다.
히드록시-보호기가 저급 지방족 또는 방향족 아실기인 경우에, 이것은 산 또는 염기를 이용하는 공지의 가수분해 반응 또는 가용매 분해 반응에 의해 제거할 수 있다. 이용되는 산 또는 염기의 특성에는 특별한 제한이 없으며, 공지의 가수 분해 반응 또는 가용매분해 반응에 이용되는 것을 여기에서도 이용할 수 있다. 반응은, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산칼륨 같은 알칼리 금속 탄산염을 이용하는 염기성 조건하에서 바람직하게 실시한다. 이 반응에서 사용되는 용매의 특성은, 반응에 역효과를 주지 않는한 결정적이지 않으며, 가수분해 반응에서 사용되는 용매를 여기에서도 동일하게 이용할 수 있다. 예에는, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올 같은 알콜 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에탄 같은 에테르 ; 디메틸설폭시드 같은 디알킬 설폭시드 ; 또는 하나 이상의 이들 유기 용매와 물의 혼합물이 포함된다.
반응은 광범위한 온도에서 실시되며, 정확한 반응 온도가 특히 결정적인 것은 아니다 ; 실온 주변~이용되는 용매의 비점 범위의 온도에서 반응을 실시하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 많은 요인 특히 이용되는 반응 온도에 따라 매우 다양하지만, 1~12시간이면 통상적으로 충분하다.
보호기가 아르알킬기인 경우에, 이것은 불활성 용매내에서 대응 화합물을 환원제와 접촉시킴으로써 제거할 수 있다. 이용되는 환원제의 특성은, 분자의 나머지 부위를 방해하지 않는한 특별히 제한되지는 않는다. 적절한 환원제의 예에는 리튬, 소듐 또는 포태슘 같은 알칼리 금속이 포함된다. 반응은 바람직하게는 액체 암모니아 또는 액체 암모니아와 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 같은 에테르의 혼합물내에서 실시한다. 반응 온도는 부반응을 피하기 위해서 비교적 낮은 것이 바람직하지만, 결정적이지는 않다. 적절한 온도는 -78~-20℃이다. 반응에 요구되는 시간은 많은 요인, 특히 이용되는 반응 온도에 따라 매우 다양하지만, 20분~6시간의 시간이면 통상적으로 충분하다.
보호기가 4-메톡시벤질기인 경우에, 이것은 수성 아세톤 내에서 실온 근처에서 화합물을 새륨 암모늄 니트레이트로 처리하거나, 또는 디클로로디시아노퀴논 또는 과황산나트륨 같은 산화제로 처리함으로써 제거할 수 있다.
보호기가 헤테로사이클기, 알콕시 또는 아르알킬옥시 치환제를 갖는 메틸기, 1-알콕시에틸기 또는 트리틸기인 경우에 이것은 산과 접촉시킴으로써 쉽게 제거할 수 있다. 적절한 산에는 유기산(예를 들면, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 옥살산, 말론산 같은 카르복실산 ; 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 캄포르설폰산 같은 설폰산 포함) 및 염산, 브롬화수소산 또는 황산같은 무기산이 포함된다. 반응은 용매의 존재하 또는 존재하에 실시할 수 있는데, 반응을 매끄럽게 진행시키기 위해서는 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 반응에서 이용되는 용매의 특성은, 반응을 방해하지 않는한 결정적이지 않다. 적절한 용매에는 물 ; 메탄올 또는 메탄올 같은 알콜 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산 같은 에테르 ; 아세톤 또는 메틸에틸케톤 같은 케톤 ; 또는 하나 이상의 이들 유기 용매와 물의 혼합물이 포함된다.
반응은 광범위한 온도에서 실시되며, 정확한 반응 온도가 특별히 결정적인 것은 아니다 ; 실온 근처~이용되는 용매의 비점 범위의 온도에서 반응을 실시하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 많은 요인, 특히 이용되는 반응온도에 따라 다양하지만, 통상적으로 30분~10시간이면 충분하다.
보호기가 메틸티오메틸기인 경우에, 수성 아세토니트릴내에서 화합물을 염화수은으로 처리하여 보호기를 제거할 수 있다.
보호기가 트리(저급 알킬)-또는 디아릴(저급알킬)-실릴기인 경우에, 이것은 화합물을 물, 또는 산 또는 염기를 함유하는 물로 접촉시켜 쉽게 제거할 수 있다. 이용되는 산 또는 염기의 특성은 분자의 다른 부위에 역작용을 하지 않는한 특별히 제한적이지 않으며, 적절한 산의 예에는 유기산(포름산,아세트산,프로피온산,부티르산,옥살산 또는 말론산) 및 무기산(염산,브롬화수소산 또는 황산)이 포함되며 ; 적절한 염기의 예에는 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 수산화물(예, 수산화칼륨 또는 수산화세슘) 및 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 탄산염(예, 탄산칼륨 또는 탄산칼륨)이 포함된다. 반응을 물을 용매로 이용하여 실시하는 경우에, 다른 용매를 사용할 필요는 없다. 그러나, 또 다른 용매를 이용하고자 하는 경우에는, 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 또는 알코올, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올 같은 유기 용매와 물의 혼합물이 바람직하다. 반응온도는 결정적이지 않지만, 반응은 통상적으로 바람직하게는 약 실온에서 실시한다. 반응에 요구되는 시간은 많은 요인, 특히 이용되는 반응온도에 따라 다양하지만, 통상적으로, 30분~5시간이면 충분하다.
보호기가 t-부틸디메틸실릴기 또는 디페닐-t-부틸실릴기인 경우에, 이것은 플루오라이드 음이온, 예를 들면 테트라부틸 암모늄 플루오로라이드를 생산하는 화합물을 이용하여 테트라히드로푸란 또는 디옥산 같은 에테르 존재하에서 화합물을 처리함으로써 제거할 수 있다.
반응 완결후에, 공지 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 목적화합물을 회수할 수 있다. 예를 들면, 한 적절한 회수 방법은, 필요에 따라 감압하에, 필요에 따라 증류에 의해 혼합물로 부터 용매를 제거하고 ; 잔류물을 빙수에 쏟아 붓고 ; 필요에 따라 그것을 중화시키고 ; 적절한 유기 용매를 이용하여 추출하는 것을 포함한다. 추출액을 물로 세척하고, 건조시키고 용매를 증류 제거하여 목적 화합물을 수득할 수 있다.
이 단계에서는, R8로 나타내지는 보호기를 산성, 염기성 또는 중성 조건하에서 적절히 제거할 수 있게끔, 또한 다른 히드록시-보호기, 즉 R1a,R2a및 R3a로 나타내어지는 기 또는 이러한 기에 포함되는 기로 부터 각각 선택적으로 제거할 수 있게끔 선택하는 것이 바람직하다.
(단계 A4)
단계 A4에서는, 일반식(Ⅴ)의 화합물을 산화시켜 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조한다.
이 단계에서 이용되는 산화제의 특성은, 분자의 다른 부위에 역작용을 하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 이러한 종류의 반응에서 통용되는 산화제를 여기에서도 이용할 수 있다. 적절한 산화제의 예에는, 크롬산 무수물, 크롬산 무수물-피리딘 착화합물(콜린스 시약), 크롬산 무수물-진한 황산-물(존스 시약), 중크롬산나트륨 또는 중크롬산칼륨 같은 크롬산 유도체 ; N-브로모아세트아미드, N-브로모숙신이미드, N-브로모프탈이미드, N-클로로-p-톨루엔설폰아미드 또는 N-클로로벤젠설폰아미드 같은 유기 활성 할로겐 화합물 ; 알루미늄 t-부톡시드 또는 알루미늄 이소프로폭시드 같은 알루미늄 알콕시드 ; 디메틸 설폭시드-디클로로카르보디이미드 ; 피리딘-삼산화황 착화합물 ; 활성화된 아실 유도체(예, 옥살릴 디클로라이드 또는 트리플루오로아세트산무수물)와 디메틸 설폭시드 및 유기아민(예, 트리에틸아민 또는 피리딘)과의 혼합물이 포함된다. 그러나, 크롬산 무수물-피리딘 착화합물, 피리딘-삼산화황 착화합물 또는 옥살릴 디클로라이드와 디메틸 설폭시드 및 유기아민과의 혼합물이 바람직하다.
반응은 바람직하게는, 반응에 역작용을 주지 않는한 그 특성이 결정적이지 않는 불활성 유기 용매의 존재하에서 실시한다. 적절한 용매의 예에는 할로겐화 탄화수소, 특히 메틸렌클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소 같은 할로겐화 지방족 탄화수소 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 또는 디옥산 같은 에테르 ; 아세톤 또는 메틸에틸케톤 같은 케톤 ; 및 디메틸설폭시드 같은 설폭시드가 포함된다.
반응은 광범위한 온도에서 실시되며, 정확한 반응 온도 선택은 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로, -70℃~실온의 온도에서 반응을 실시하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 비슷하게 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 매우 광범위하다. 그러나, 대부분의 경우에, 통상적으로 30분~3시간이면 충분하다.
반응 완결후에, 공지 방법에 의해 목적 화합물을 반응 혼합물로 부터 회수할 수 있다. 예를 들면, 한 적절한 회수 방법은, 혼합물이 불용성 물질을 함유하는 경우에 반응 혼합물을 여과하고 ; 혼합물을 빙수에 쏟아 붓고 ; 필요에 따라 혼합물을 적절히 중화시키고 ; 혼합물을 물-혼화성 유기 용매로 추출하고 ; 최종적으로 필요에 따라 감압하에 용매를 증류제거함으로써 목적 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
이 단계의 반응에서는, 보호기의 특성에 따라, 하나 또는 그 이상의 히드록시-보호기를 동시에 제거할 수 있다.
(단계 A5)
단계 A5는 임의 단계로서, 하나 또는 그 이상의 하기 반응으로 이루어져 있다 : R1a로 나타내진 기에 포함되는 히드록시-보호기의 제거 ; 이렇게 얻은 히드록시메틸기를 포르밀기로 산화시킨 후에의 카르복시기에로의 산화, 또는 카르복시기에로의 직접산화 ; 이렇게 얻은 카르복시기의 에스테르화 ; 카르복시기 또는 에스테르기의 임의 치환된 카르바모일기로의 전환 ; 에스테르의 유기 카르복실산에로의 전환 ; R2a및 /또는 R3a로 나타내지는 히드록시-보호기의 제거 ; 및 히드록시메틸기의 히드록시메틸카르보닐기에로의 전환(히드록시기의 보호 반응포함). 이들 반응은 적절한 순서로 실시할 수 있다. 따라서, 이 단계는 단계 A3 및 A4 이전 또는 이후에 실시할 수 있다.
히드록시-보호기의 제거는 상기 단계 A3에 기술된 것과 동일한 반응이며 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
히드록시메틸기의 카르복시기에로의 전환은 일차 알콜을 카르복실산으로 산화시키는 공지의 방법에 의해 실시할 수 있다. 이 경우에는, R2a및 R3a가 모두 히드록시-보호기이어야만 한다.
반응은, 분자의 다른 부위에 역작용을 주지 않는한 그 특성이 결정적이지 않은 산화제를 이용하여 실시할 수 있다. 적절한 산화제의 예로는, 크롬산 무수물-진한황산-물(존스시약), 크롬산 무수물, 과망간산칼륨과 수산화나트륨 또는 탄산나트륨과의 혼합물, 산화은 또는 중크롬산칼륨-황산이 포함된다.
반응은 통상적으로, 반응에 역효과를 주지 않는한 그 특성이 제한되지 않는 용매의 존재하에서 실시한다. 적절한 용매의 예에는 아세톤 같은 케톤 ; 물 ; 물과 같은 메탄올 또는 에탄올 같은 알콜과의 혼합물 ; 또는 물과 피리딘 혼합물이 포함된다.
반응은 광범위한 온도에서 실시되며, 정확한 반응 온도 선택은 반응에 결정적이지 않다. 일반적으로, -30°~100℃의 온도에서 반응을 실시하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은, 비슷하게, 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 매우 광범위하다. 그러나, 대부분의 경우에, 통상적으로 30분~50시간이면 충분하다.
포르밀 화합물의 산화에 의해 카르복시 화합물을 제조하는데 동일한 반응을 이용할 수 있다. 포르밀 화합물은 단계 A4에서 상술한 것과 동일한 방법으로 히드록시메틸 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다.
반응 완결 후에, 공지 방법에 의해 목적 카르복시 화합물을 반응 혼합물로 부터 회수할 수 있다. 예를 들면, 한 적절한 회수 방법은, 반응 혼합물을 빙수에 쏟아 붓고 ; 혼합물이 알칼리성인 경우에, 묽은 산으로 산성화하고 ; 물-혼화성 유기 용매로 추출하고 ; 최종적으로, 필요에 따라 감압하에 용매를 증류 제거함으로써 목적 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
카르복시기의 에스테르화는 용매의 존재 또는 부재하에 유리 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체를 에스테르화제와 접촉시켜 실시할 수 있다. 분자의 다른 부위에 역작용을 주지 않는 한, 에스테르화제의 특성에 특별한 제한은 없다. 적절한 에스테르화제의 예에는 카르복실산을 에스테르로 전환시키는데 통용되는 것이 포함된다. 예를 들면, 바람직한 에스테르화제에는, 디아조메탄, 디아조에탄, 디아조프로판, 디아조이소프로판 또는 디아조부탄 같은 디아조알칸 ; 무기산(예, 염산, 브롬화수소산 또는 황산) 또는 유기산, 바람직하게는 설폰산(예, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산)과 함께 이용되는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 헥사놀, 데카놀, 시클로부타놀, 시클로헥사놀, 벤질알콜 또는 게라니콜 같은 에스테르-형성 알콜 ; 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산나트륨 같은 염기와 함께 이용되는, 메틸브로마이드, 에틸브로마이드 또는 부틸브로마이드 같은 알킬할라이드가 포함된다.
디아조알칸을 사용할때, 용매의 존재하에 반응을 바람직하게 실시한다. 반응에 역 효과를 주지 않는한, 용매의 특성에 대해 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예를 들면, 디에틸 에테르 또는 디옥산 같은 에스테르류가 포함된다. 반응은 넓은 범위의 온도에서 일어나며, 선택되는 정확한 반응 온도는 반응에 결정적이지 않다. 일반적으로 부작용을 줄이고 디아조알칸의 분해를 피하기 위해서 비교적 저온에서 반응을 실시하는 것이 편리한 것으로 발견된다 ; 따라서 빙냉하에 반응을 바람직하게 실시한다. 반응에 요구되는 시간은 많은 요인들, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라, 넓게 변화할 수 있다. 그러나 대부분의 경우, 1시간 내지 2일의 기간이면 일반적으로 충분하다.
알콜을 산의 존재하에 사용할때, 과량의 알콜은 일반적으로 용매 및 시약으로서 동시에 작용한다. 반응은 넓은 범위의 온도에서 일어나며, 선택된 정확한 반응 온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로, 실온 내지 사용하는 알콜의 비점 범위내의 온도에서 반응을 실시하는 것이 편리한 것으로 발견된다. 반응에 요구되는 시간은 많은 요인들, 특히 반응 온도 및 시약의 성질, 특별하게는, 알콜의 특성에 따라 넓게 변화할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우, 1시간 내지 2일의 기간이면 일반적으로 충분하다.
카르복실산의 나트륨염을 벤질브로마이드, 4-메톡시벤질클로라이드, 메틸요오다이드, 펜아실브로마이드 또는 벤즈히드릴클로라이드와 같은 할라이드로, 트리에틸아민, 피리딘 또는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘과 같은 염기의 존재하에서 통상적인 방법에 의해 처리하여, 또한, 대응하는 아르알킬, 펜아실 또는 벤즈히드릴 에스테르를 제조할 수 있다. 또한, 우선 카르복실산을 티오닐클로라이드 또는 오염확인, 아크릴할라이드(예, 피발로일 클로라이드 또는 에틸클로로포르메이트)와 같은 할로겐화제를 사용하여, 아크릴할라이드 또는 산무수물과 같은 대응하는 반응성 유도체로 전환시킨 다음, 및 이어서 불활성 용매내에 생성된 반응성 유도체를 임의 치환된 페닐 또는 상술한 알콜과 반응시킴으로써, 대응하는 에스테르 화합물을 제조할 수가 있다. 반응상 역효과를 주지 않는한, 불활성 용매의 특성에 대해 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예를 들면 ; 디에틸에테르와 같은 에테르류 ; 디메틸포름아미드와 같은 아미드류 ; 및 아세토니트릴과 같은 니트릴류가 포함된다. 염기(예, 트리에틸아민 또는 1.8-디아자비시클로[5,4,0]-운덱-7-엔)의 존재하에 반응을 바람직하게 실시한다.
반응은 넓은 범위의 온도에서 일어나며, 선택된 정확한 반응온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로, 대략 실온에 반응을 수행하는 편리한 것으로 발견된다. 반응에 요구되는 시간은, 많은 요인들, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라서, 넓게 변화할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우, 30분 내지 3시간의 기간이면 일반적으로 충분하다.
반응을 완결한 후, 목적 에스테르 화합물을 통상적인 방법에 의해서 반응 혼합물로 부터 회수할 수 있다. 예를 들어 적합한 회수 방법의 일례는 이하와 같이 구성된다 ; 필요하다면 감압하에, 반응 혼합물로 부터 용매의 제거(예, 증류) ; 필요하다면, 유기 용매내에 잔류물의 용해 ; 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산수소염(예, 탄산수소나트륨 또는 탄산나트륨)의 수용액을 사용한 유기층의 세척 ; 혼합물의 건조 ; 및 필요하다면, 감압하에 증류에 의해 용매를 제거하여, 목적 화합물을 수득한다.
산 또는 에스테르기의 치환시킬 수도 있는 카르바모일기로의 전환을 혼합 산무수물 또는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)의 존재하에 산을 아민 화합물과 반응시키거나 또는 가열하면서 에스테르를 아미노 화합물과 반응시킴으로써 실시한다.
혼합 산무수물을 사용하는 방법은, 예를 들어, 산을 아실할라이드(예, 피발로일 할라이드, 토실할라이드, 메실할라이드 또는 옥살릴 할라이드) 또는 활성 에스테르, 특히 클로로포르메이트(예, 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸클로로포르메이트)와 삼차아민(예, 피리딘 트리에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘 또는 피콜린)의 존재하에 및 유기 용매가 반응에 역효과를 주지 않는한, 그의 성질이 결정적이지 않은, 불활성 유기 용매내에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 적합한 용매의 예를 들면, 할로겐화 탄화수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소류(예, 클로로포름 또는 메틸렌클로라이드) ; 및 에테르류(예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산)가 포함된다. 상기 반응에서, 바람직하게는 상술한 임의의 불활성 유기 용매의 존재하에 혼합 산무수물을 아민 화합물과 반응시킨다. 아민은 물론 제조하기 위한 카르바모일 혼합물에 따라서 선택된다. 상기 아민의 예를 들면 ; 암모니아 ; 일차 및 이차 유기 아민류(예, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 부틸아민, 바닐린, 4-메틸 아닐린, N,N-디메틸아민, 메틸에틸아민, 디에틸아민, N-메틸아닐린, N--에틸아닐린 또는 3,N-디메틸아닐린) ; 및 아미노산류(예, 글리신, 알라닌, 페닐알라닌,세린 또는 류신) 및 그의 에스테르류가 포함된다.
반응은 넓은 범위의 온도에서 일어나며, 선택된 정확한 반응 온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로, 0℃ 내지 100℃의 범위내의 온도에서 반응을 실시하는 것이 편리한 것으로 발견된다. 반응에 요구되는 시간은, 많은 요인들, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라서 넓게 변화할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우, 1시간 내지 24시간의 기간이면 일반적으로 충분하다.
DCC를 사용하는 방법을, DCC의 존재하에 및 상술한 삼차아민 및/또는 불활성 유기 용매, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 범위내의 온도에서, 산을 아민과 반응시킴으로써 실시한다. 상기 반응을 바람직하게는 아르곤 또는 질소와 같은, 불활성 기체의 대기내에서 실시한다.
카르복시기의 N-아실카르바모일기로의 전환은, 용매가 반응에 역 효과를 주지않는한, 그 성질이 결정적이지 않은 불활성 용매내에서 아세틸 이소시아네이트, 트리플루오로아세틸 이소시아네이트 또는 벤조일 이소시아네이트 같은 아실 이소시아네이트와 유리 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체를 접촉시킴으로서 실시할 수 있다. 적합한 용매의 예에는, 탄화수소류, 특히 방향족 탄화수소류(예, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌) ; 및 에테르류(예, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄)이 포함된다.
반응은 넓은 범위의 온도에서 일어나며, 선택된 정확한 반응 온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로, 대략 실온에서 반응을 실시하는 것이 편리한 것으로 발견된다. 반응에 요구되는 시간은 많은 요인들, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라서 넓게 변화할 수 있다. 그러나 대부분의 경우, 30분 내지 10시간의 기간이면 일반적으로 충분하다.
카르복시기의 N-설포닐카르바모일기로의 전환은, 우선 상술한 카르복시기의 반응성 에스테르 유도체를 제조한 다음, 이어서 용매의 존재하에, 메탄설폰아미드, 벤젠설폰아미드 또는 P-톨루엔설폰아미드와 같은 설폰산 아미드와 반응시킨다. 반응성 에스테르 유도체를 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 축합제의 존재하에, 예를 들면 30분 내지 10시간의 적당한 기간 동안, 예를 들어 대략 실온과 같은 적당한 온도에서, N-히드록시숙신이미드 또는 N-히드록시프탈이미드와 같은 N-히드록시이미드를 유리카르복실산 또는 그의 반응성 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응성 에스테르 유도체와 설폰산 아미드의 반응은, 예를 들면 소듐 메톡시드, 소듐에톡시드 또는 포태슘 t-부톡시드와 같은 염기의 존재하에, 30분 내지 15시간의 적합한 기간 동안 대략 실온에서 실시할 수 있다.
상술한 양자의 반응은, 바람직하게는 용매가 반응에 역 효과를 주지 않는한 용매의 성질이 결정적이지 않은 불활성 용매내에서 실시한다. 적합한 용매의 예를 들면 ; 탄화수소류, 특히 방향족 탄화수소류(예, 벤젠,톨루엔 또는 크실렌) ; 에테르류(예, 디에틸에테르,테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄) ; 아미드류(예, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드) ; 및 설폭시드류(예, 디메틸설폭사이드)가 포함된다.
반응을 완결한 후, 목적 아미드 화합물을 통상적인 방법에 의해서 반응 혼합물로 부터 회수할 수 있다. 예를 들어, 일례의 적합한 회수 방법은 이하와 같이 구성된다 : 반응 혼합물을 빙수에 붓고 : 필요하다면, 중화시켜 ; 물과 혼화하지 않는 유기 용매로 추출하고 : 및 최종적으로 예를 들어, 증류에 의해서, 필요하다면, 감압하에 추출물로 부터 용매를 제거하여, 목적화합물을 얻는다. 요구된다면, 생성물을 나아가 재결정 또는 예를들어 실리카겔 크로마토그래피와 같은 각종의 크로마토그래피 기술에 의해서 정제할 수 있다.
에스테르기의 카르복시기로의 전환은 바람직하게는 효소 반응적으로 실시한다. 예를들어, 에스테르 화합물을 아세톤과 같은 물과 혼화하는 유기 용매, 및 인산 완충액과 같은 완충액의 혼합물내에 용해시킨 후, 에스테라제를 혼합물에 가한다. 반응에 요구되는 시간은 물론 에스테라제의 요구에 따라서 다르지만, 일반적으로는 대략 실온에서 30분 내지 5시간의 기간동안 보통 실시한다.
히드록시메틸기의 히드록시메틸카르보닐기로의 전환을 이하의 계속되는 반응에 의해 실시할 수 있다 ; 우선 히드록시메틸기를 A4 단계에 기술한 것과 동일한 방법으로 포르밀기로 산화시키고 ; 그 다음 포르밀기를 보호된 히드록시메틸 주석 화합물의 음이온과 반응시켜, 2-히드록시기가 보호된 1,2-디히드록시에틸기를 얻어 ; 그 다음 생성물을 산화시키고 ; 및 최종적으로 보호기를 제거한다.
계속되는 반응에 있어서, 일반식(Ⅵ)의 화합물의 카르보닐기를 바람직하게는 우선 보호한다. 보호 반응을 바람직하게는 카르보닐기를 일반식
Figure kpo00019
의 기로 전환시키거나 또는 일반식
Figure kpo00020
의 기로 전환시킴으로써 수행한다.(식중, R11은 C1~C4알킬기를 나타내고, T는 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 부틸렌, 테트라메틸렌 또는 2,2-디메틸트리메틸렌기와 같은 C2~C5알킬렌기를 나타내며, 및 G는 산소 원자 또는 황원자를 나타낸다.) 보호 반응 및 탈보호 반응을 통상적인 방법으로 실시할 수 있다.
포르밀 화합물의 2-히드록시기가 보호된 1,2-디히드록시에틸 화합물로의 전환은, 포르밀 화합물을 일반식(XXⅧ)의 음이온과 반응시킴으로써 실시할 수 있다 :
(식중, R10및 M은 상기 정의와 동일하고, 및 R12는 1-메톡시에틸 또는 1-에톡시에틸기와 같은, 1-(C1~C4알콕시)치환체를 갖는 C1~C4알킬기를 나타낸다.) 반응은 바람직하게는 불활성 용매내에서 실시한다.
일반식(XXⅧ)의 화합물을 예를들어, 문헌(The Journal of the American Chemical Society, 100, 1481(1978)에 기재된 바와같이, 공지된 방법에 의해 반응 혼합물에서 제조할 수 있다.
용매가 반응에 역효과를 주지않는한, 본 반응에서 사용되는 불활성 용매의 성질에 대해 특별한 제한은 없다. 적합한 불활성 용매의 예에는 ; 에테르류(예, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄) ; 및 아미드류(예, 헥사메틸안산트리아미드)가 포함된다.
반응은 넓은 범위의 온도에서 일어나며, 선택된 정확한 반응 온도는 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로 -78℃ 내지 0℃ 범위내의 온도에서 반응을 실시하는 것이 편리한 것으로 발견된다. 반응에 요구되는 시간은 많은 요인들, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라서 넓게 변화할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우 일반적으로 5분 내지 2시간의 기간이면 충분하다.
2-히드록시기가 보호된 1,2-디히드록시에틸 화합물의 산화는, 통상적인 방법으로, 1,2-디히드록시에틸 화합물을 상술한 콜린스 시약과 반응시킴으로써, 실시할 수 있고, 및 히드록시기의 탈보호는, 대응하는 히드록시기에 대한 상기 기재한 탈보호 반응과 동일한 방법으로 실시할 수 있다. 요구된다면, 카르보닐기의 탈보호를 또한 실시할 수 있다.
반응 혼합물로부터 통상적인 방법으로 목적 히드록시메틸 카르보닐 화합물을 회수할 수 있다. 한가지 적절한 회수 방법을 예로들면, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 ; 그것을 적절히 중화시키고 ; 물-혼화성 유기 용매로 추출한 후 ; 최종적으로, 필용에 따라 감압하에서, 예를들면 증류에 의해 추출액으로부터 용매를 제거하여 목적 화합물을 수득함을 특징으로 한다. 원한다면, 생성물을 재결정화 또는 다양한 크로마토그래피 기술, 예를들면 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 더 정제할 수 있다.
[방법 B]
방법 B는 일반식(Ⅵ) 화합물에서, 식중 R1a는 임의로 보호된 카르복시기(R1b) 및 m은 2또는 3(p)인 일반식(Ⅵa)의 화합물을 제조하는 또다른 방법인데, 일반식(Ⅵa)의 화합물은 단계 A5에서 서술한 방법대로 처리할 수 있다.
(단계 B1)
방법 B의 단계 B1에서는, 일반식(Ⅶ)의 화합물을 요오도-락톤화시켜 일반식(Ⅷ)의 화합물을 제조한다.
반응은 염기 존재하에 불활성 용매내에서 일반식(Ⅶ)의 화합물을 요오드 및 알칼리 금속 요오드화물(예를 들면, 요오드화 나트륨 또는 요오드화칼륨)의 혼합물을 처리하여 실시할 수 있다.
분자의 다른 부분에 역효과가 없는한, 염기의 특성에 대한 특별한 제한은 없다. 적절한 염기의 예를들면 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 및 중탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염 및 중탄산염을 포함한다.
사용되는 불활성 용매의 특성은 비슷하게 결정적이지는 않은데, 예를들면 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 물; 이 용매의 둘 또는 그 이상의 혼합물을 포함한다.
반응은 다양한 온도 범위에서 일어나고, 선택된 정확한 반응온도는 발명에 결정적이지 않다. 보통, 반응을 0~50℃의 온도에서 수행하는 것이 용이하다. 반응에 요구되는 시간은 비슷하게 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 매우 다양하다. 그러나 대부분의 경우에, 보통 30분~5시간이면 충분하다.
반응을 완결한후, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 이 단계에서 생성된 목적 화합물을 회수할 수 있다. 한가지 적절한 회수 방법을 예로들면, 필요에 따라 감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하고 ; 잔류물에 빙수를 첨가하고 ; 잔류물을 물-혼화성 유기 용매로 추출한 후 ; 최종적으로, 필요에 따라 감압하에 용매를 증류제거하여 목적 화합물을 수득함을 특징으로 한다.
(단계 B2)
단계 B2에서는, 불활성 용매내에서 일반식(Ⅷ)의 화합물을 환원제로 처리하여 일반식(Ⅸ)의 화합물을 제조한다.
분자의 다른 부분에 역효과가 없는한, 환원제의 특성에 대해 특별한 제한은 없다. 적절한 환원제의 예를 들면 요오드 원자를 수소 원자로 환원하는데에 통상적으로 사용되는것 ; 바람직한 환원제는 트리메틸린 히드라이드 또는 트리부틸린 히드라이드와 같은 트리알킬틴 히드라이드(알킬기는 저급알킬기, 예를들면 C1~C6, 바람직하기는 C1~C4알킬기)를 포함한다.
반응에 역효과가 없는한 불활성 용매의 특성에 대해 특별한 제한은 없다. 적절한 불활성 용매의 예를들면 헥산, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 지방족 또는 방향족 ; 및 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란 같은 에테르를 포함한다.
이 반응을 바람직하게는, 촉매로서 아조비스이소부티로니트릴 또는 벤조일 퍼옥시드와 같은 자유라디칼 반응 억제제를 사용하여 수행할 수 있다.
반응은 다양한 온도 범위에서 일어나고 선택된 정확한 반응 온도는 발명에 결정적이지 않다. 보통, 반응을 0~60℃의 온도에서 수행하는 것이 용이하다. 반응에 요구되는 시간은 비슷하게 많은 요인, 특히 반응온도 및 시약의 특성에 따라 매우 다양하다. 그러나 대부분의 경우에, 보통 10분~2시간이면 충분하다.
반응을 완결한 후, 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 목적 화합물을 회수할 수 있다. 한가지 적절한 회수방법을 예를들면, 묽은 알칼리 용액, 바람직하게는 묽은 수성 알칼리 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 ; 혼합물을 물-혼화성 유기 용매로 추출한 후 ; 최종적으로 필요에 따라 감압하에서 용매를 증류 제거하여 목적 화합물을 수득함을 특징으로 한다.
(단계 B3)
이 단계에서는, 일반식(Ⅸ)의 화합물을 가수분해 또는 알콜분해시키고, 필요에 따라 히드록실기로부터 보호기 R8를 제거하여 일반식(Ⅹ)의 화합물을 제조한다.
가수분해는 히드록실-보호기가 아실기일때 단계 A3에서 상술한 반응 실시의 방법에 따라 실시할 수 있다.
염기 존재하에 불활성 용매내에서 일반식(Ⅸ)의 화합물을 하기 일반식(XXⅨ)의 화합물을 반응시켜 알콜분해 반응을 실시할 수 있다.
R13OH (XXⅨ)
(상기 식중에서, R13은 C1~C10알킬기, C3~C7시클로알킬기, 아르알킬기, 페나실기 또는 제라닐기이다).
분자의 다른 부분에 역효과가 없는한, 염기의 특성에 특별한 제한은 없다. 적절한 염기의 예를들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속수산화물 ; 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속탄산염 ; 소듐 메톡시드 또는 포타슘 t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드를 포함한다.
반응에 역효과가 없는한 불활성 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없다. 적절한 불활성 용매의 예를들면, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 ; 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르를 포함한다. 또 다르게는, 일반식(XXⅨ)의 과량의 알콜을 용매뿐만 아니라 시약으로 이용하는 것이 바람직하다.
반응은 다양한 온도범위에서 일어나고, 선택된 정확한 반응온도는 발명에 결정적이지 않다. 보통, 반응을 0~50℃의 온도에서 수행하는 것이 용이하다. 반응에 요구되는 시간은 비슷하게 많은 요인, 특히 반응온도 및 시약의 특성에 따라 매우 다양하다. 그러나 대부분의 경우에 보통 1~24시간이면 충분하다.
반응을 완결한후, 통상적인 방법에 따라 이 단계에서 생성된 목적 화합물을 회수할 수 있다. 한가지 적절한 회수방법을 예로들면, 반응 혼합물에 빙수를 첨가하고 ; 혼합물을 물-혼화성 유기 용매로 추출한후 ; 최종적으로, 필요에 따라 감압하에서 용매를 증류 제거하여 목적 화합물을 수득함을 특징으로 한다.
상기 반응에서 수득한 화합물에서, 히드록시-보호기 R8이 제거되지 않았다면, 방법 A의 단계 A3에서 서술한 방법에 따라 그것을 제거할 수 있다. 또한, R1b가 카르복시기, 히드록시기일때, 필요에 따라 방법 C의 단계 C4에서 나중에 서술한 방법에 따라 보호할 수 있고 ; 방법 A의 단계 A5에서 상술한 방법에 따라 카르복시기의 에스테르화를 실시하고 ; 최종적으로 방법 A의 단계 A3에서 상술한 방법에 따라 히드록시기로 부터 보호기를 제거한다. 게다가 카르복시기를 실릴기와 같은 기로 보호하거나 또는 순서대로 히드록시기를 보호하고 카르복시기를 탈보호한후 카르복시기를 에스테르화하고 히드록시기를 탈보호하여 목적 화합물을 수득할 수 있다.
(단계 B4)
단계 B4에서는, 일반식(Ⅹ)의 화합물을 산화하여 일반식(Ⅵa)의 화합물을 제조한다. 이것은 방법 A의 단계 A4에서 상술한 방법에 따라 실시할 수 있다.
[방법 C]
방법 C는 일반식(Ⅹ)의 화합물에서 A가 비닐렌 또는 에티닐렌기(A1)인 일반식(Ⅹa)의 화합물을 제조하는 또 다른 방법이다.
(단계 C1)
방법 C의 단계 C1에서, 일반식(ⅩⅠ)의 화합물을 요오도-락톤화하여 일반식(ⅩⅡ)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 방법 B의 단계 B1에서 상술한 방법에 따라 실시할 수 있다.
단계 C1에서 일반식(ⅩⅠ)의 출발 화합물은 공지 화합물이거나, 공지방법[예를들면, Ogawa et al.,Tetrahedron Letters, 25, 1067(184)]에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
(단계 C2)
단계 C2에서는, 일반식(ⅩⅡ)의 화합물을 환원시킴으로써 일반식(ⅩⅢ)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 상술한 방법 B의 단계 B2에서 설명된 것과 같은 방법에 의해 수행될 수 있다.
(단계 C3)
단계 C3에서는, 일반식(ⅩⅢ)의 화합물을 가수분해 또는 가알콜분해 반응시킴으로써 일반식(ⅩⅣ)의 화합물을 제조한다. 이들 반응은 상술한 방법 B의 단계 B3와 같은 방법에 의해 수행될 수 있다.
(단계 C4)
단계 C4에서는, 일반식(ⅩⅣ)의 화합물에서 히드록시기를 보호함으로써 일반식(ⅩⅤ)의 화합물을 제조한다.
이 히드록시기의 보호 반응은 일반식(ⅩⅣ)의 화합물을 보호기를 형성하는 화합물과 접촉시킴으로써 공지방법으로 수행될 수 있다. 보호를 위해 사용되는 화합물에는 특별한 한계가 없으며, 예를들면, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 벤조산, 또는 나프탈렌 카르복실산과 같은 카르복실산 및 그의 반응성 유도체 ; 벤질클로라이드, 벤질브로마이드, 4-니트로벤질브로마이드 또는 4-메톡시벤질 브로마이드와 같은 아르알킬할라이드 ; 트리틸클로라이드 또는 트리틸브로마이드와 같은 트리틸할라이드 ; 디히드로피란, 디히드로티오피란, 디히드로티오펜 또는 4-메톡시-5,6-디히드로-(2H)-피란과 같은 5-또는 6-원 헤테로사이클 화합물 ; 메톡시메틸클로라이드, 메틸티오메틸클로라이드, 에톡시에틸 클로라이드 또는 벤질옥시메틸클로라이드와 같은 알콕시-, 알킬티오-및 아르알킬옥시-치환 알킬 할라이드 ; 및 헥사메틸디실라잔, 트리메틸실릴클로라이드, 트리프로필실릴클로라이드, t-부틸디메틸실릴클로라이드 또는 디페닐-t-부틸실릴클로라이드와 같은 실릴 화합물이 있다.
카르복실산 화합물을 사용할때, 반응은 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 축합제의 존재하에 수행된다.
카르복실산의 적당한 반응성 유도체의 예로는 예를들면 아세틸클로라이드, 아세틸브로마이드, 벤조일클로라이드, 벤조일브로마이드 또는 나프토일 클로라이드와 같은 산 할라이드 ; 및 아세트산 무수물,프로피온산 무수물 또는 벤조산 무수물과 같은 산무수물이 있다. 이런 반응성 유도체를 사용할 때, 반응은 트리에틸아민, 피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘, 퀴놀린 또는 N,N-디메틸 아닐린과 같은 유기 염기 존재하에 수행된다.
이 반응은 보통 용매 존재하에 수행되며, 용매의 종류는 반응에 역효과를 미치지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 헥산과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소 ; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소 또는 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소, 특히 할로겐화 지방족 또는 방향족 탄화수소 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤이 있다. 탄화수소가 바람직하다.
이 반응은 넓은 범위의 온도에서 수행되며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 제한되지 않는다. 일반적으로 0℃~100℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 반응온도 및 시약 및 반응 용매의 종류에 따라 넓게 변화될 수 있다. 그러나, 대부분의 경우 30분~6시간이면 충분하다.
아르알킬할라이드, 트리틸할라이드, 알콕시-, 알킬티오-또는 아르알킬옥시-치환 아르알킬 할라이드 또는 실릴 화합물을 사용할때, 일반식(ⅩⅣ)의 화합물을 먼저 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리금속 수소화물과 반응시킴으로써 알칼리 금속염으로 전환시키고, 이렇게 제조된 염을 불활성 용매 중에서 상응하는 할라이드 또는 실릴 화합물(예. 디실라잔)과 반응시켜 목적 화합물을 수득한다.
사용하는 용매의 종류는 반응에 역효과를 미치지 않는한 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드 ; 아세토니트릴 또는 벤조니트릴과 같은 니트릴 ; 및 디메틸설폭시드와 같은 설폭시드가 있다. 그러나, 이들 중에서 아미드가 바람직하다. 이 반응은 넓은 범위의 온도에서 수행되며, 정확한 반응온도는 본 발명을 제한하지 않는다.
일반적으로, 0~100℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 반응온도 및 시약의 종류에 따라 넓게 변화한다. 그러나, 대부분의 경우 10분~3시간이면 충분하다.
일반식(ⅩⅣ)의 화합물을 트리에틸아민, 피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 또는 이미다졸과 같은 유기염기 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산칼륨과 같은 무기염기 존재하에 상응하는 할라이드 화합물과 반응시킬 수 있다.
5-및 6-원 헤테로사이클 화합물 또는 불포화에테르 화합물을 사용할때, 반응은 불활성 용매의 존재 도는 부재하에 예를들면 무기산(예. 염산 또는 브롬화수소산) 또는 유기산(예. 피크르산, 트리플루오로아세트산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 캄포르설폰산)과 같은 소량의 산을 사용하여 수행될 수 있다.
사용되는 용매의 종류는 반응에 역효과를 미치지 않는한 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 메틸렌클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소화 같은 할로겐화 탄화수소 특히 할로겐화 지방족 탄화수소 ; 및 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소가 있다. 그러나, 이들 중에서 할로겐화 탄화수소가 바람직하다.
이 반응은 시약으로 뿐만아니라 용매로도 작용하는 과량의 헤테로사이클 화합물 또는 비닐에테르 화합물을 사용함으로써 불활성 용매 부재하에 수행될 수 있다.
이 반응은 넓은 범위의 온도에서 수행되며, 정확한 반응 온도는 본 발명을 제한하지 않는다. 일반적으로 0°~50℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 종류에 따라 넓게 변화될 수 있다. 그러나 대부분의 경우 30분~3시간이면 충분하다.
상기의 각 반응을 완결한 후, 히드록시기가 보호된 목적 화합물을 공지방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 예를들면 적당한 회수 방법은 반응 혼합물을 빙수에 붓고 ; 불용물이 존재할때 혼합물을 여과하여 이를 제거하고 ; 혼합물이 산성 또는 알칼리성일때 적당히 중화하고 ; 물-불혼화성 유기용매로 추출하고, 마직막으로 필요하다면 감압하에 용매를 증류 제거하여 목적하는 화합물을 수득하는 것이다. 생성물은 필요하다면 재결정 또는 각종 크로마토그래피기술(예. 컬럼크로마토그래피, 박막크로마토그래피)와 같은 공지 기술에 의해 더 정제될 수 있다.
R1b가 카르복시기일때, 상술한 방법 A의 단계 A5에 설명된 방법에 따라 에스테르화를 수행할 수 있다.
(단계 C5)
단계 C5에서, 일반식(ⅩⅥ)의 화합물은 일반식(ⅩⅤ)의 화합물로부터 보호기 R9를 제거함으로써 제조된다. 이 반응은 상술한 방법 A의 단계 A3와 같은 방법에 의해 수행될 수 있다.
이 단계에서, 기 R9의 제거는 다른 히드록시기를 보호하기 위해 사용된 보호기 R8및 R2a를 적당히 선택함으로써 선택적으로 수행될 수 있다. 이 경우에 R2a,R8및 R9은 산성, 염기성 및 중성 조건하에서 각각 제거될 수 있는 기이어야 한다. 이런 조합의 예로는 R8이 염기성 조건하에 제거될 수 있는 아실기와 같은 기를 나타내고 ; R2a가 산성조건하에 제거될 수 있는 헤테로사이클기, 치환 메틸기, 1-알콕시에틸기 또는 트리틸기와 같은 기를 나타내고 ; R9이 중성조건하에 제거될 수 있는 트리-치환 실릴기(예. 디메틸-t-부틸실릴, 디페닐-t-부틸실릴 등) 또는 아르알킬기와 같은 기를 나타내는 화합물이 있다.
(단계 C6)
단계 C6에서, 일반식(ⅩⅦ)의 화합물은 일반식(ⅩⅢ)의 화합물로부터 보호기 R9을 제거함으로써 제조된다. 이 반응은 상술한 방법 A의 단계 A3와 같은 방법에 의해 수행될 수 있다.
(단계 C7)
단계 C7에서, 일반식(ⅩⅧ)의 화합물은 일반식(ⅩⅦ)의 화합물을 산화시킴으로써 제조된다. 이 반응은 상술한 방법 B의 단계 B4와 같은 방법에 의해 수행될 수 있다.
(단계 C8)
단계 C8에서, 일반식(ⅩⅨ)의 화합물은 일반식(ⅩⅥ)의 화합물을 산화시킴으로써 제조된다. 이 반응은 상술한 방법 B의 단계 B4와 같은 방법에 의해 수행될 수 있다.
(단계 C9)
단계 C9에서, 일반식(XX)의 화합물은 일반식(ⅩⅧ)의 화합물을 하기 일반식(XXⅩ)의 위티그시약 또는 일반식(XXⅩⅠ)의 변형위티그 시약과 반응시킴으로써 제조된다.
Figure kpo00022
(식중, R5, R10, M 및 Y는 상기에 정의한 바와 같다). 이 반응은 상술한 방법 A의 단계 A1과 같은 방법에 의해 수행될 수 있다.
(단계 C10)
단계 C10에서, 일반식(XXXⅠ)의 화합물은 일반식(ⅩⅨ)의 화합물을 일반식(XXX) 또는 (XXXⅠ)의 위티그시약 또는 변형 위티그시약과 반응시킴으로써 제조된다. 이 반응은 상술한 방법 C의 단계 C9와 같은 방법에 의해 수행될 수 있다.
(단계 C11)
단계 C11에서는, 일반식(XX)의 화합물을 가수분해하거나, 알콜분해한 후, 히드록시기를 보호함으로써 일반식(XXⅠ)의 화합물을 제조한다. 이 단계는 상술한 방법 C의 단계 C3 및 C4에 기재된 바와같은 방법으로 수행할 수 있다.
(단계 C12)
단계 C12에서는, 일반식(XX)의 화합물을 환원제 또는 하기 일반식(XXXⅡ)의 그리냐르 화합물로 처리함으로써 일반식(XXⅡ)의 화합물을 제조한다.
R4a-Mg-X (XXXⅡ)
(상기식에서, X는 상기 정의된 바와같고, R4a는 C1~C4알킬기를 나타낸다.) 환원제와의 반응은 항상 불활성 용매내에서 행한다.
환원제의 특성에는 어떤 특별한 제한이 없지만, 단 분자의 다른 부분에 역작용을 하지 말아야 하며, 카르보닐기를 히드록시기로 변환시키면서 분자의 다른 부분에는 영향을 주지않도록 일반적으로 사용되는 환원제는 이 반응에서 동일하게 사용될 수 있다. 적당한 환원제의 예에는 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨, 수소화붕소리튬, 수소화붕소아연, 리튬 트리-t-부톡시알루미늄 히드라이드, 리튬 트리메톡시 알루미늄 히드라이드 또는 수소화 시아노붕소 나트륨과 같은 금속 수소화물 화합물 ; 알루미늄 이소프로폭시드 또는 디이소부틸-(2,6-디-t-부틸-4-메틸페녹시) 알루미늄과 같은 알루미늄 화합물이 포함된다. 그러나 그의 수소화 붕소 나트륨이 바람직하다. 이중 결합의 환원을 억제하기 위해, 염소화 세륨 등을 반응 혼합물에 가할 수 있다.
불활성 용매의 특성에 어떤 특별한 제한은 없지만, 단 반응에 역효과를 주어서는 안되며, 환원제와의 반응에 일반적으로 사용되는 모든 용매를 사용할 수 있다. 적당한 불활성 용매의 예에는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 t-부탄올과 같은 알콜 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 및 상기 용매의 둘 이상의 혼합물이 포함된다. 환원제와의 반응에서, 알콜이 바람직하게 사용되고, 메탄올은 더 바람직하며, 일반식(XXXⅡ)의 혼합물과의 반응에서, 에테르가 바람직하게 사용된다.
반응은 광범위한 온도내에서 발생하고, 정확한 반응 온도의 선택은 본 발명에 결정적이지 않다. 일반적으로, 반응을 0℃ 내지 실온의 범위내에서 수행하는 것이 편리한 것으로 발견된다. 반응에 필요한 시간도 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 광범위하게 변경될 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에 일반적으로 10분 내지 2시간이면 충분하다.
반응을 완결한 후, 이 단계에서 제조된 목적 화합물을 통상적인 방법으로 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 예를들면, 일종의 적당한 회수 방법은, 필요하다면 감압하에서, 증류에 의해 용매를 제거하고 ; 빙수를 잔류물에 가하고 ; 혼합물을 물과 섞이지 않는 유기 용매로 추출하고 ; 마지막으로 필요하다면 감압하에서, 추출물로부터 증류에 의해 용매를 제거하여 목적 화합물을 수득하는 것으로 이루어진다.
(단계 C13)
단계 C13에서는, 일반식(XXⅠ)의 화합물을 환원제 또는 단계 C12에 기재된 바와같은 일반식(XXXⅡ)의 그리냐르 화합물로 처리하여 일반식(XXⅢ)의 화합물을 제조한다. 이 단계는 상술한 방법 C의 단계 C12에 기재된 바와같은 방법으로 실시한다.
(단계 C14)
단계 C14에서는, 일반식(XXⅡ)의 화합물을 가수분해 또는 알콜분해한후 히드록시기를 보호함으로써 일반식(XXⅢ)의 화합물을 제조한다. 이 단계는 상술한 방법 C의 단계 C3 및 C4에 기재된 바와같은 방법으로 실시한다.
(단계 C15)
단계 C15에서는, 일반식(XXⅡ)의 대응 화합물에서 히드록시기를 보호함으로써 일반식(XXⅣ)의 화합물을 제조한다. Y가 할로겐원자를 나타내는 경우에, 요망에 따라, 히드록시기를 보호하기 전에 할로비닐렌기를 에티닐렌기로 전환할 수 있다.
임의 단계인 할로비닐렌기를 에티닐기로 전환하는 반응은 불활성 용매에서 염기로 일반식(XXⅡ)의 대응 화합물을 처리함으로써 실시할 수 있다. 염기의 특성에는 특별한 제한은 없지만, 단 분자의 다른 부분에 역작용을 하지 말아야 한다. 적당한 염기의 예에는 소듐 메톡시드, 포태슘 에톡시드, 포태슘 t-부톡시드 또는 소듐 t-펜톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드 ; 및 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물이 있다. 그러나 포태슘 t-부톡시드, 소듐 t-펜톡시드 또는 수산화칼륨과 같은 강염기를 사용하는 것이 바람직하다.
용매의 특성에 특별한 제한은 없지만, 단 반응에 역효과를 주지말아야 한다. 적당한 용매의 예에는 메탄올, 에탄올 또는 t-부탄올과 같은 알콜 ; 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 같은 에테르가 있다.
반응은 광범위한 온도에서 발생하며, 정확한 반응 온도의 선택은 본 발명에 결정적인 것은 아니다. 일반적으로, 실온 내지 사용 용매의 비점 사이의 온도에서 반응을 실시하는 것이 편리한 것으로 발견된다. 반응에 필요한 시간도 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 광범위하게 변경될 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에 일반적으로 30분 내지 5시간이면 충분하다.
반응을 완결한 후, 목적 화합물을 통상적인 방법으로 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 예를들면, 일종의 적당한 회수 방법은, 필요하다면 감압하에서, 요구에 따라 증류에 의해 반응 혼합물로부터 용매를 제거하고 ; 반응 혼합물을 빙수에 쏟고 ; 필요하다면 혼합물을 중화시키고 ; 적당한 유기 용매로 추출하여 추출물을 물로 세척하고 ; 건조시킨후 ; 마지막으로, 필요하다면 감압하에서, 증류에 의해 용매를 제거하여 목적 화합물을 수득하는 단계를 포함한다. 생성물은 필요하다면, 여러가의 크로마토그래피 기술, 특히 실리카겔 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 더 정제할 수 있다.
히드록시기의 보호는 상술한 방법 C의 단계 C4에 기재된 바와같은 방법으로 실시할 수 있다.
R1b가 카르복시기를 나타내는 경우, 그 기는 상술한 방법 A의 단계 A5에 해당하는 반응을 사용하여 에스테르화함으로써 보호될 수 있고, R1b가 보호된 카르복시기를 나타내는 경우, 그 보호기는 가수분해 등의 반응에 의해 우선적으로 제거될 수 있고, 그 기는 에스테르화에 의해 또 다른 보호기로 보호될 수 있다.
(단계 C16)
단계 C16에서는, 일반식(XXⅢ)의 대응 화합물에서 히드록시기를 보호함으로써 일반식(XXⅤ)의 화합물을 제조한다. Y가 할로겐 원자를 나타내는 경우에, 필요에 따라 히드록시기를 보호하기 전에 할로비닐렌기를 에틸렌기로 전환할 수 있다. 이 단계는 상술한 방법 C의 단계 C15에 기재된 바와같은 방법으로 실시할 수 있다.
(단계 C17)
단계 C17에서, 일반식(XXⅣ)의 화합물을 가수분해 또는 알콜분해하고 히드록시기를 보호함으로써 일반식(XXⅤ)의 화합물을 제조한다. 이 단계는 상술한 방법 C의 단계 C3 및 C4에 기재된 바와같은 방법으로 실시할 수 있다.
(단계 C18)
단계 C18에서, 일반식(XXⅣ)의 화합물로부터 히드록시-보호기 R8을 제거하고, 일반식(XXⅣ)의 탈보호된 화합물을 가수분해 또는 알콜분해하여 일반식(Ⅹa)의 화합물을 제조한다. 또 다르게는 히드록시-보호기 R8의 제거 및 가수분해 또는 알콜분해 반응이 동시에 실시될 수 있다. 이 단계는 상술한 방법 A의 단계 A3 및/또는 방법 C의 단계 C3에 기재된 바와같은 방법으로 실시될 수 있다.
(단계 C19)
단계 C19에서는 일반식(XXⅤ)의 화합물로부터 히드록시-보호기 R8을 제거함으로써 일반식(Ⅹa)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 상술한 방법 A의 단계 A3에 기재된 바와같은 방법으로 실시할 수 있다.
상기의 방법들로 제조된 목적 화합물이 여러가지 종류의 기하 및 광학 이성체의 혼합물로서 수득된 경우, 이성체들은 기술상 공지된 바와같이, 적당한 합성 단계에서 분리 및 분활될 수 있다. 또 다르게는 공간특이적 합성 단계가 각각의 이성질체를 직접적으로 제조하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 놀랍게도, 혈소판 응집에 대해 약하거나 또는 매우 약한 억제 작용과 결합된 우수한 항 궤양 작용을 포함하는 것으로 발견되어 졌다. 본 발명의 화합물은 따라서 궤양의 치료 및 예방에 대단히 유용하다. 화합물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있고 사용되는 제제는 투여 경로에 따른다. 예를들면, 경구 투여용으로는 본 발명의 화합물을 정제, 캡슐, 과립, 분말, 시럽 또는 지방성 유화제(조제 리포좀)로 조제할 수 있다. 정맥내 주사용으로서는, 적당한 주사가능 매질로 조제할 수 있다. 용량은 환자의 증상, 연령 및 체중에 따를 뿐만아니라 투여 경로에 따라 달라지지만 성인의 바람직한 일일 용량은 보통 0.0001~100㎎, 더 바람직하게는 0.001~10㎎이고 한번에 또는 분할하여 투여할 수 있다.
본 발명의 여러가지 화합물의 제법은 하기 비제한적인 실시예에 따라 설명한다.
[실시예 1]
5-옥소-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
1(a) 1α-히드록시-2α-[6-카르복시-2(Z)-헥세닐]-3β-(디메틸-t-부틸실릴옥시메틸)-4α-(2-테트라히드로피라닐옥시) 시클로펜탄
10.0g의 1α-히드록시-2α-[6-메톡시카르보닐-2(Z)-헥세닐]-3β-디메틸-t-부틸실릴옥시메틸-4α(테트라히드로피란-2-일옥시) 시클로펜탄을 함유하는 메탄올 용액 500㎖와 수산화나트륨의 5%v/v수용액 250㎖의 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을, 빙냉하에 진한 염산을 가하여 중화시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물에 빙수를 가하고, 진한 염산을 가하여 약산성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 유성 물질인 표제 화합물 8.67g을 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름)υmax㎝-1: 3450,1708,1030.
NMR스펙트럼(CDCl3), δppm 89(9H,s) : 4.70(1H,brs) ; 5,45(2H,m).
1(b) 1α-아세톡시-2α-[6-카르복시-2(Z)-헥세닐]-3β-(디메틸-T-부틸실릴옥시메틸)-4α-(2-테트라히드로피라닐옥시)시클로펜탄
8.64g의 1α-히드록시-2α[6-카르복시-2(Z)-헥세닐]-3β-(디메틸-T-부틸실릴옥시메틸)-4α-(2-테트라히드로피라닐옥시)시클로펜탄[실시예1(a)에 따라 제조]을 함유하는 피리딘 용액 20㎖에 아세트산 무수물 10㎖을 가한 후에, 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 생성된 혼합물에 가하고, 혼합물을 0℃에서 100시간 동안 방치하였다. 이어서, 반응혼합물에 10㎖의 물을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 빙수에 쏟아부은 후에, 3% w/v 수성염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피하여 정제함으로써 20~45부피%의 분율로 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로 용출시킨 분획으로 부터 유성물질인 표제화합물 8.23g을 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름)υmax㎝-1: 1742,1718,1252,1022.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 0.90(9H,s) ; 2.02(3H,s) ; 4.65(1H,brs) ; 5.08(1H,m) ; 5.45(2H,m).
1(c) 1α-아세톡시-2α-[2-요오드-2(6-옥소테트라히드로피란-2-일)에틸]-3β-(디메틸-t-부틸실릴옥시메틸)-4α-(테트라히드로피란-2-일옥시)시클로펜탄.
7.21g의 1α-아세톡시-2α-[6-카르복시-2(Z)-헥세닐]-3β-(디메틸-t-부틸실릴옥시메틸)-4α-(2-테트라히드로피라닐옥시)시클로펜[실시예1(b)에 따라 제조]을 함유하는 이소프로판올 용액 47.6㎖에 실온에서 0.5N 중탄산나트륨 수용액 47.6㎖을 가하고, 혼합물을 10분간 교반하였다. 이어서 요오드 및 요오드화 칼륨용액(11.01g의 요오드와 21.60g의 요오드화 칼륨을 65.0㎖의 물에 용해시켜 제조)을 혼합물에 가하고, 혼합물을 30~38℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 10% w/v 티오황산나트륨 수용액에 쏟아붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 두 이성체의 유성혼합물인 표제화합물 8.97g을 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름)υmax㎝-1: 1740,1242,1022.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 0.91(9H,s) ; 2.09(3H,s) ; 4.60(1H,brs) ; 5.18(1H,m),
1(d) α-아세톡시-2α-[2-(6-옥소테트라히드로피란-2-일)에틸]-3β-(디메틸-t-부틸실릴옥시메틸)-4α-(테트라히드로피란-2-일옥시)시클로펜탄
8.94g의 α-아세톡시-2α-[2-요오드-2-(6-옥소테트라히드로푸란-2-일)에틸]-3β-(디메틸-t-부틸실릴옥시메틸)-4α-(테트라히드로피란-2-일옥시)시클로펜탄[실시예1(c)에 따라 제조]을 함유하는 벤젠용액 180㎖에 5.07㎖의 트리부틸주석히드라이드와 촉매량의 α,α'-아조비스이소부티로니트릴을 가하고, 혼합물을 40℃로 데우고 20분간 교반하였다. 이어서, 반응혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피하여 정제함으로써 25~35부피%의 분율로 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로 용출시킨 분획으로 부터 유성물질인 표제화합물 5.83g을 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름)υmax㎝-1: 1740,1250,1024.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm ; 0.90(9H,s) : 4.62(1H,brs) ; 5.15(1H,m).
1(e) 1α-히드록시-2α-(3-히드록시-6-메톡시카르보닐헥실)-3β-(디메틸-t-부틸실릴옥시메틸)-4α-(테트라히드로피란-2-일옥시)시클로펜탄
6.67g의 1α-아세톡시-2α-[2-(6-옥소테트라히드로피란-2-일)에틸]-3β-(디메틸-t-부틸실릴옥시메틸)-4α-(테트라히드로피란--2-일옥시)시클로펜탄[실시예1(d)에 따라 제조]을 함유하는 메탄올 용액 200㎖에 3.80g의 무수 탄산칼륨을 가하고, 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 이어서, 반응혼합물을 빙수에 쏟아붓고, 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화염화나트륨 수용액으로 세척한 후에 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 생성된 부분 가수분해된 생성물을 디아조메탄으로 에스테르화 하였다. 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피하여 정제하였다. 45~90부피%의 분율로 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로 용출시킨 분획으로 부터 두 이성체의 유성혼합물인 표제화합물 5.15g을 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름)υmax㎝-1: 3450,1746,1258,1022.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 0.90(9H,s) ; 3.68(3H,s) ; 4.70(1H,brs).
1(f) 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시카르보닐헥실)-3β-(디메틸-t-부틸실릴옥시메탈)-4α-(테트라히드로피란-2-일옥시)시클로펜탄
5.14g의 1α-히드록시-2α-(3-히드록시-6-메톡시카르보닐헥실)-3β-(디메틸-t-부틸실릴옥시메탈)-4α-(테트라히드로피란-2-일옥시)시클로펜탄[실시예1(e)에 따라제조]을 함유하는 피리딘용액 12㎖에 12㎖의 아세트산 무수물을 가하고, 혼합물을 실온에서 7시간 동안, 그리고 0℃에서 15시간 동안 방치하였다. 이어서, 물 및 빙냉 수성염산을 차례로 반응혼합물에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔컬럼크로마토그래피하여 정제하였다. 18~26부피%의 분율로 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로 용출시킨 분획으로 부터 표제화합물 5.49g을 유성물질로 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름)υmax㎝-1: 1742,1248,1020.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 0.90(9H,s) ; 2.04(6H,s) ; 3.68(3H,s) ; 4.62(1H,brs) ; 4.85(1H,m) ; 5.10(1H,m).
1(g) 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시카르보닐헥실)-3β-히드록시메틸-4α-(테트라히드로피란-2-일옥시)시클로펜탄
5.47의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시카르보닐헥실)-3β-(디메틸-t-부틸실릴옥시메틸)-4α-(테트라히드로피란-2-일옥시)시클로펜탄[실시예1(f)에 따라 제조]을 함유하는 테트라히드로푸란용액 110㎖에 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 테트라히드로푸란용액 23.9㎖을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응혼합물을 포화염화나트륨 수용액에 쏟아붓고 에틸 아세태이트로 추출하였다. 추출액을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피하여 정제함으로써, 50~80부피%의 분율로 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로 용출시킨 분획으로 부터 유성물질인 표제화합물 4.29g을 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름)υmax㎝-1: 3450,1732,1374,1240,1018.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 2.06(6H,s) ; 3.68(3H,s) ; 4.4~5.0(2H,m) ; 5.10(1H,m).
1(h) 1α-하세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시카르보닐헥실)-3β-프로밀-4α-(테트라히드로피란-2-일옥시)시클로펜탄
10㎖의 디메틸설폭시드에 용해시킨 1.0g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시카르보닐헥실)-3β-히드록시메틸-4α-(테트라히드로피란-2-일옥시)시클로펜탄[실시예1(g)에 따라 제조]의 용액에 6.1㎖의 트리에틸아민을 가하고, 7.4g의 피리딘-황산무수물 착화합물을 함유하는 디메틸설폭시드용액 5㎖을 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반한 후에 빙수에 쏟아붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화염화나트륨 수용액, 빙수-함유 2% w/v 수성염산 및 포화염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감합하에 증류 제거하여 유성물질인 표제화합물 1.03g을 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름)υmax㎝-1: 2700,1730,1240,1020.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 2.07(3H,s) ; 3.68(3H,s) ; 5.15(1H,m) ; 9.82(1H,m).
1(i) 메틸 5,9α-디아세톡시-11α-(테트라히드로피란-2-일옥시)-15-옥소-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스트-13(E)-에노에이트
0.29g의 수소화나트륨(광유내 55% w/w 분산액, 헥산으로 세척)을 45㎖의 테트라히드로푸란에 현탁시키고, 생성된 현탁액에 빙냉하며, 2.54g의 디메틸 2-옥소-3-페녹시 프로필포스포네이트를 가하고 ; 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1.34g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-2-일옥시)시클로펜탄[실시예1(h)에 따라 제조]을 함유하는 테트라히드로푸란 용액 15㎖을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 빙냉하고, 빙수로 희석하고, 진한 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피하여 정제함으로써, 30~40부피%의 분율로 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로 용출시킨 분획으로 부터 유성물질인 표제화합물 1.35g을 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름)υmax㎝-1: 1738,1696,1624,1602,1592,1242.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 2.00(3H,s) ; 2.07(3H,s) ; 3.67(3H,s) ; 4.3~5.3(5H,m) ; 6.3~7.5(7H,m).
1(j) 메틸 5,9α-디아세톡시-11α-(테트라히드로피란-2-일옥시)-15α-히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스트-13(E)-에노에이트 및 그의 15β-이성체.
850㎎의 염화세륨 6 수화물을 함유하는 8㎖의 메탄올성 용액에 빙냉하에 1.33g의 메틸 5,9α-디아세톡시-11α-(테트라히드로피란-2-일옥시)-15-옥소-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스트-13(E)-에노에이트[실시예1(ⅰ)에 따라 제조]을 함유하는 메탄올용액 12.0㎖ 및 수소화붕소나트륨 85㎎을 차례로 -5~1℃의 내부온도에서 가하고, 혼합물을 동일온도에서 15분간 교반하였다. 이어서 반응혼합물을 빙수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감합하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피하여 정제함으로써, 낮은 극성을 갖는 15β-이성체 520㎎ 및 높은 극성을 갖는 15α-이성체 420㎎을 수득하였다.
15α-이성체
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름)υmax㎝-1: 3460,1734,1600,1588,1242.
NMR스펙트럼(CDCL3),δppm : 2.00(3H,s) ; 2.06(3H,s) ; 3.67(3H,s) ; 5.12(1H,m) ; 5.72(2H,m) ; 6.8~7.5(5H,m).
15β-이성체
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름)υmax㎝-1: 3460,1736,1602,1588,1242
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 2.01(3H,s) ; 2.05(3H,s) ; 3.68(3H,s) ; 5.13(1H,m) ; 5.63(2H,m) ; 6.8~7.5(5H,m).
1(K) 메틸 5,9α-디아세톡시-11α,15α-디(테트라히드로피란-2-일옥시)-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르포스트-13(E)-에노에이트
400㎎의 메틸 5,9α-디아세톡시-11α-(테트라히드로피란-2-일옥시)-15α-히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르포스트-13(E)-에노에이트 실시예 1(j)에 따라 제조를 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액 2㎖에 0.1㎖의 디히드로피란 및 촉매량의 p-톨루엔설폰산을 가하고, 혼합물을 실온에서 20분간 방치하였다. 이어서, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 생성된 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 유성 물질인 표제 화합물 0.48g을 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름)υmax㎝-1: 1738,1600,1588,1242,1033.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 1.95, 1.97(3H,2피크) ; 2.03(3H,s) ; 3.65(3H,s) ; 5.15(1H,m) ; 5.65(2H,m) ; 6.8~7.5(5H,m).
1(l) 메틸 5,9α-디히드록시-11α,15α-디(테트라히드로피란-2-일옥시)-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스트-13(E)에노에이트
460㎎의 메틸 5,9α-디히드록시-11α,15α-디(테트라히드로피란-2-일옥시)-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스트-13(E)에노에이트[실시예 1(K)에 따라 제조]를 함유하는 메탄올 용액 9.2㎖에 무수 탄산칼륨을 190㎎를 가하고, 혼합물을 교반하며 40℃로 데웠다. 이 온도에서 2시간 후에 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 진한 염산을 가하여 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 정제함으로써, 60~90부피%의 분율로 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로 용출시킨 분획으로부터 유성물질인 표제 화합물 337㎎을 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름)υmax㎝-1: 3450,1738,1600,1588,1018.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 3.66(3H,s) ; 5.2~5.9(2H,m) ; 6.8~7.5(5H,m).
1(m) 5-옥소-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E111,15-디(테트라히드로피란-2일) 에테르 메틸 에스테르
0.85㎖의 디메틸 설폭시드 및 1.6㎖의 메틸렌 클로라이드의 혼합물을 8㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 0.5㎖의 옥살릴 클로라이드의 용액에 -65℃에서 가하였다. 3.2㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 5,9α-디히드록시-11α, 15α-디(테트라히드로피란-2-일옥시)-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스트-13(E)-에노에이트[실시예 1(l)에 따라 제조]의 용액을 -65~55℃에서 상기 생성 혼합물에 가하고, 혼합물을 15분간 교반하였다. 이이서, -70~-60℃에서 반응 혼합물에 3.77㎖의 트리에틸아민을 가하였다. 혼합물을 실온에서 약 30분간 교반하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 염화나트륨 수용액, 냉 2% v/v 수성염산 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피하여 정제함으로써 24~40부피%분율의 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로 용출시킨 분획으로부터 유성물질인 표제 화합물을 264㎎을 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름)υmax㎝-1: 1738,1712,1600,1583,1028
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 3.65(3H,s) ; 5.6~6.1(2H,m) ; 6.8~7.5(5H,m).
1(n) 5-옥소-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
250㎎의 5-옥소-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E111,15-디(테트라히드로피란-2-일) 에테르 메틸 에스테르[실시예 1(m)에 따라 제조]를 함유하는 테트라히드로푸란 용액 1.0㎖에 2.5㎖의 아세트산 및 6.8㎖의 물을 가하고, 혼합물을 40℃로 데우고, 3시간동안 교반하면서 33㎖의 물을 더 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 정제함으로써, 65~90 부피% 분율의 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로 용출시켜 유성 물질인 표제 화합물 134㎎을 수득하였다.
IR흡수 스펙트럼(액체 필름)υmax㎝-1:3400,1736,1720(sh),1598,1584,1240,970
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 3.63(3H,s) ; 5.77(2H,m) ; 6.7~7.5(5H,m).
[α]D25=-50.7°(c=1,메탄올)
[실시예 2]
5-옥소-16,16-디메틸프로스타글란딘 E1메틸 에스테르 및 그의 15R-이성체
2(a) 메틸 5,9α-디아세톡시-11α-(테트라히드로피란-2-일옥시)-15-옥소-16,16-디메틸프로스트-13(E)-에노에이트
0.12g의 수소화나트륨(광유내 55% w/w분산액, 헥산으로 세척)을 30㎖의 테트라히드로푸란에 현탁시켰다. 820mg의 디메틸 2-옥소-2,3-디메틸헵틸포스포네이트를 빙냉하에 상기에서 생성된 현탁액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 10㎖의 테트라히드로푸란에 용해시킨 960㎎의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-2-일옥시) 시크로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]의 용액을 가하고, 혼합물을 10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 1(i)와 동일한 방법으로 처리하여 유성물질인 표제 화합물 1.12g을 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름)υmax㎝-1: 1738,1692,1626,1240,1020.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 1.13(6H,s) ; 2.02(3H,s) ; 2.07(3H,s) ; 3.68(3H,s) ; 4.55(1H,m) ; 4.70(1H,m) ; 5.15(1H,m) ; 6.72(2H,m).
2(b) 메틸 5,9α-디아세톡시-11α-(테트라히드로피란-2-일옥시-15-히드록시-16,16,디메틸프로스토-13(E) 에노에이트
실시예 1(j)와 비슷한 방법에 따라 실시하되, 1.10g의 메틸 5,9α-디아세톡시-11α-(테트라히드로피란-2-일옥시)-15-옥소-16,16-디메틸프로스트-13(E)-에노에이트[실시예 2(a)에 따라 제조]를 수소화붕소나트륨과 반응시켜, 1.03g의 표제 화합물로 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름)υmax㎝-1: 3530,1740,1242,1020.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 0.82(3H,s) ; 0.86(3H,s) ; 2.00(3H,s) ; 2.05(3H,s), 3.66(3H,s) ; 5.15(1H,m) ; 5.62(2H,m).
2(c) 메틸 5,9α-디아세톡시-11α,15-디(테트라히드로피란-2-일옥시)-16,16-디메틸프로스트-13(E)-에노에이트
실시예 1(k)와 비슷한 방법에 따라 실시하되, 1.01g의 메틸 5,9α-디아세톡시-11α-(테트라히드로피란-2-일옥시-15-히드록시-16,16-디메틸프로스트-13(E)-에노에이트
[실시예 2(b)에 따라 제조]를 디히드로피란과 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물을 1.22g을 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름)υmax㎝-1: 1740,1242,1020.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 0.85(3H,s) ; 0.90(3H,s) ; 2.01(3H,s) ; 2.05(3H,s) ; 3.66(3H,s) ; 5.42(2H,m).
2(d) 메틸 5,9α-디히드록시-11α,15-디(테트라히드로피란-2-일옥시)-16,16-디메틸프로스트-13(E)-에노에이트
실시예 1(l)과 비슷한 방법에 따라 실시하되, 1.20g의 메틸 5,9α-디아세톡시-11α,15-디(테트라히드로피란-2-일옥시)-16,16-디메틸프로스트-13(E)-에노에이트 실시예 2(c)에 따라 제조]를 탄산칼륨과 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물을 872㎎을 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름)υmax㎝-1: 3420,1740,1016.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 3.67(3H,s) ; 4.68(2H,brs), 5.45(2H,m).
2(e) 5-옥소-16,16-디메틸프로스타글란딘 E111,15-디(테트라히드로피란-2-일) 에테르 메틸 에스테르 및 그의 15R-이성체의 혼합물
실시예 1(m)과 비슷한 방법에 따라 실시하되, 850㎎의 메틸 5,9α-디히드록시-11α,15-디(테트라히드로피란-2-일옥시)-16,16-디메틸프로스트-13(E)-에노에이트[실시예 2(d)에 따라 제조]를 옥살린 클로라이드 및 디메틸 설폭시드와 반응시켜 유성물질인 표제 화합물 526㎎을 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름)υmax㎝-1: 1746,1718,1022,978.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 0.7~1.1(9H,m) ; 3.67(3H,s) ; 4.68(2H,brs) ; 5.55(2H,m).
2(f) 5-옥소-16,16-디메틸프로스타글란딘 E1메틸에스테르 및 그의 15R-이성체
실시예 1(n)과 비슷한 방법에 따라 실시하되, 5-옥소-16,16-디메틸프로스타글란딘 E111,15-디(테트라히드로피란-2-일) 에테르메틸에스테르 및 그의 15R-이성체의 혼합물[실시예 2(e)에 따라 제조] 520㎎을 아세트산과 반응시켜, 높은 극성을 갖는 물질인 표제 화합물(융점 : 60~65℃) 72㎎ 및 낮은 극성을 갖는 15R-이성체 64㎎을 수득하였다.
표제 화합물 :
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름)υmax㎝-1: 3410,1738,972.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 0.7~1.05(9H,m) ; 3.66(3H,s) ; 5.67(2H,m) ; [α]D24=-35.3°(c=1, 메탄올).
15R-이성체
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름)υmax㎝-1: 3450,1740,975.
[실시예 3]
5-옥소프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
3(a) 5-옥소프로스타글란딘 E111,15-디(테트라히드로피란-2-일) 에테르 메틸 에스테르
실시예 2(a)~(e)와 비슷한 방법에 따라 동일한 순서대로 실시하되, 1.09g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시카르보닐헥실-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-2-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 800㎎의 디메틸 2-옥소헵틸포스포네이트와 반응시켜 유성물질인 표제화합물 342㎎을 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름)υmax㎝-1: 1740,1716(sh),1018,970.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 3.68(3H,s) ; 3.72(2H,m) ; 5.60(2H,m).
3(b) 5-옥소프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 2(f)와 비슷한 방법에 따라 실시하되, 330㎎의 5-옥소프로스타글란딘 E111,15-디(테트라히드로피란-2-일) 에테르 메틸 에스테르[실시예 3(a)에 따라 제조]를 아세트산과 반응시켜 유성물질인 표제 화합물 199㎎을 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 3400,1738,970.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 0.88(3H,brt) ; 3.66(3H,s) ; 5.60(2H,m).
[실시예 4]
5-옥소-17(S)-메틸-20-이소프로필리덴프로스타글란딘 E1메틸에스테르
4(a) 5-옥소-17(S)-메틸-20-이소프로필리덴프로스타글란딘 E111,15-디(테트라히드로피란-2-일) 에테르메틸 에스테르
실시예 2(a)~(e)와 비슷한 방법으로 동일한 순서대로 실시하되, 1.01g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α(테트라히드로피란-2-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 0.92g의 디메틸 2-옥소-4-(S), 8-디메틸노닐포스페이트와 반응시켜 유성물질인 표제 화합물 356㎎을 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 1740,1019,970.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 3.66(3H,s) ; 4.70(2H,brs) ; 5.60(2H,m).
4(b) 5-옥소-17(s)-메틸-20-이소프로필리덴프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 2(f)와 비슷한 방법에 따라 실시하되, 350㎎의 5-옥소-17(s)-메틸-20-이소프로필리덴프로스타글란딘 E111,15-디(테트라히드로피란-2-일) 에테르 메틸 에스테르 [실시예 4(a)에 따라 제조]를 아세트산과 반응시켜 유성물질인 표제 화합물 193㎎을 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 3400,1738,970.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 0.7~1.1(3H,m) ; 1.60(3H,s) ; 1.68(3H,s) ; 3.68(3H,s) ; 5.08(1H,brt) ; 5.60(2H,m).
[실시예 5]
5-옥소-17(S), 20-디메틸프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
5(a) 5-옥소-17(S), 20-디메틸프로스타글란딘 E111,15-디(테트라히드로피란-2-일) 에테르 메틸 에스테르
실시예 2(a)~(e)에서 서술한 방법에 따라 순서대로 실시하되, 1.03g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시 카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로푸란-2-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]를 820㎎의 디메틸 2-옥소-4(S)-메틸옥틸 포스포네이트와 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물 324㎎을 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 1739,1020,970.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 3.66(3H,s) ; 4.67(2H,brs) ; 5.57(2H,m).
5(b) 5-옥소-17(S), 20-디메틸프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 2(f)에서 서술한 방법에 따라 실시하되, 310㎎의 5-옥소-17(S), 20-디메틸프로스타글란딘 E111,15-디(테트라히드로피란-2-일) 에테르 메틸 에스테르[실시예 5(a)에 따라 제조]를 아세트산과 반응시켜 유성물질인 표제화합물 166㎎을 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 3400,1738,1716(sh),970.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 0.16~1.05(6H,m) ; 3.68(2H,s) ; 5.62(2H,m).
[실시예 6]
5-옥소-17(R)-메틸-20-이소프로필리덴프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 2(a)~(f)에서 서술한 방법에 따라 순서대로 실시하되, 1.05g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-2-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 980㎎의 디메틸 2-옥소-4(R), 8-디메틸-7-노네닐 포스포네이트와 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물 111㎎을 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 3400,1740,1716(sh),972.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 0.90(3H,d,J=6Hz) ; 1.57(3H,s) ; 1.64(3H,s) ; 3.62(3H,s) ; 5.04(1H,brt) ; 5.56(2H,m).
이 메틸 에스테르는 통상적인 조건하에서 에스테라제와 반응시켜 카르복실산으로 전환시킬 수 있다.
[실시예 7]
5-옥소-16,16-디메틸-17-에톡시-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
7(a) 5-옥소-16,16-디메틸-17-에톡시-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 E111,15-디(테트라히드로피란-2-일) 에테르 메틸 에스테르 및 그의 15R-이성체의 혼합물
실시예 1(i)~(m)실에서 서술한 방법에 따라 순서대로 실시하되, 990㎎의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시 카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-2-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 1.65g의 디메틸 2-옥소-3,3-디메틸-4-에톡시부틸 포스포네이트와 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물 690mg을 수득하였다.
IR흡수 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 1740,1716,1030.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 3.67(3H,s) ; 4.68(2H,brt) ; 5.55(2H,m).
7(b) 5-옥소-16,16-디메틸-17-에톡시-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 1(n)에서 서술한 방법에 따라 실시하되, 5-옥소-16,16-디메틸-17,-에톡시-18,19,20-트리노르프로스타글란딘 E111,15-디(테트라히드로피란-2-일) 에테르 메틸 에스테르 및 그의 15R-이성체[실시예 7(a)에 따라 제조]의 혼합물 930㎎을 아세트산과 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물 144㎎을 수득하였다.
IR흡수 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 3425,1740,1718(sh),972.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 0.91(6H,s) ; 3.67(3H,s) ; 5.68(2H,m).
[실시예 8]
5-옥소-16,16-디메틸-20-메틸렌프로스타글란딘 E1메틸에스테르
8(a) 5-옥소-16,16-디메틸-20-메틸렌 프로스타글란딘 E111,15-디(테트라히드로피란-2-일) 에테르 메틸 에스테르 및 그의 15R-이성체의 혼합물
실시예 2(a)~(e)에서 서술한 방법에 따라 순서대로 실시하되, 990㎎의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-2-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 820㎎의 디메틸 2-옥소-3,3-디메틸-6-헵테닐 포스포네이트와 반응시켜 유성물질인 표제 화합물 830㎎을 수득하였다.
IR흡수 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 1740,1714(sh),1640,1020.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 0.90(3H,s), 0.93(3H,s), 3.67(3H,m), 4.6~6.1(7H,m).
8(b) 5-옥소-16,16-디메틸-20-메틸렌프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 2(f)에서 서술한 방법에 따라 실시하되, 5-옥소-16,16-디메틸-20-메틸렌프로스타글란딘 E111,15-디(테트라히드로피란-2-일) 에테르 메틸 에스테르 및 그의 15R-이성체[실시예 8(a)에 따라 제조]의 혼합물 820㎎을 아세트산과 반응시켜 유성물질인 표제 화합물 173㎎을 수득했다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 3425, 1740, 1718(sh), 1640, 970.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 0.88(3H,s), 0.90(3H,s), 3.68(3H,s), 4.7~6.1(5H,m).
[실시예 9]
5-옥소-15-시클로펜틸-16,17,18,19,20-펜타노르프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
9(a) 5-옥소-15-시클로펜틸-16,17,18,19,20-펜타노르프로스타글란딘 E111,15-디(테트라히드로피란-2-일)에테르 메틸 에스테르
실시예 2(a)~(e)에서 서술한 방법에 따라 순서대로 실시하되, 1.18g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시 카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-2-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 800㎎의 디메틸 2-옥소-2-시클로펜틸에틸 포스포네이트와 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물을 305㎎을 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 1740, 1712(sh), 1020.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 3.70(3H,s), 4.71(2H,brs),5.58(2H,m).
9(b) 5-옥소-15-시클로펜틸-16,17,18,19,20-펜타노르프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 2(f)에서 서술한 방법에 따라 실시하되, 300㎎의 5-옥소-15-시클로펜틸-16,17,18,19,20-펜타노르프로스타글란딘 E111,15-디(테트라히드로피란-2-일) 에테르 메틸 에스테르[실시예 9(a)에 따라 제조]를 아세트산과 반응시켜 유성물질인 표제화합물 169㎎을 수득하고, 이를 냉각하에 결정화한다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 3410, 1740, 1720(sh), 975.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 3.68(3H,s),5.62(2H,m).
Figure kpo00023
= -48.2°(C=1,메탄올).
[실시예 10]
5-옥소-16-m-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
10(a) 5-옥소-16-m-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E111,15-디(테트라히드로피란-2-일)에테르 메틸 에스테르 및 그의 15R-이성체의 혼합물
실시예 1(i)~(m)에서 서술한 방법에 따라 순서대로 실시하되, 1.50g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시 카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-2-일옥시) 시클로펜탄(실시예 1(h)에 따라 제조]을 2.88㎎의 디메틸 2-옥소-3m-클로로페녹시 프로필 포스포네이트와 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물 939㎎을 수득하였다.
스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 1740, 1714(sh), 1596, 1580, 1020.
NMR 스펙트럼(CDCL3), δppm : 3.68(3H,s), 5.80(2H,m), 6.7-7.4(5H,m).
10(b) 5-옥소-16-m-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 1(n)에서 서술한 방법에 따라 실시하되, 5-옥소-16-m-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E111,15-디(테트라히드로피란-2-일) 에테르 메틸 에스테르 및 그의 15R-이성체[실시예 10(a)에 따라 제조]의 혼합물 920㎎을 아세트산과 반응시켜 유성물질인 표제화합물 260㎎ 및 15S-이성체 310㎎을 수득했다.
표제 화합물 :
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 3425, 1735, 1715(sh), 1594, 1580, 970.
NMR 스펙트럼(CDCL3), δppm : 3.66(3H,m), 5.84(2H,m), 6.8-7.5(5H,m).
Figure kpo00024
=-47.8°(C=1,메탄올).
15S-이성체
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 3425, 1735, 1595, 1580, 971.
[실시예 11]
5-옥소-16-P-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 1(i)~(n)에서 서술한 방법에 따라 순서대로 실시하되, 990㎎의 1α-아세톡시-2α-(2-아세톡시-6-메톡시 카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-α-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 1.92g의 디메틸 2-옥소-3-P-클로로페녹시프로필 포스포네이트와 반응시켜, 표제 화합물 180g 및 그의 15S-이성체 190㎎을 유성물질로서 수득하였다.
표제 화합물 :
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 3425, 1736, 1718(sh), 1598, 1582, 970.
NMR스펙트럼(CDCL3), δppm : 3.64(3H,s), 5.82(2H,m), 6.7-7.5(5H,m).
Figure kpo00025
=-47.1°(C=1,메탄올).
15S-이성체 :
IR 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 3425, 1738, 1598, 1582, 970.
[실시예 12]
5-옥소-16-o-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 1(i)~(n)에서 서술한 방법에 따라 순서대로 실시하되, 1.02g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시 카르보닐 헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-α-일옥시) 시클로펜틴[실시예 1(h)에 따라 제조]을 1.92g의 디메틸 2-옥소-3-0-클로로페녹시프로필 포스포네이트와 반응시켜, 표제 화합물 161㎎ 및 그의 15S-이성체 190㎎을 유성물질로서 수득하였다.
표제 화합물 :
IR 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 3425, 1738, 1718(sh), 1592, 972.
NMR 스펙트럼(CDCL3), δppm : 3.63(3H,s), 5.82(2H,m), 6.7-7.5(5H,m).
Figure kpo00026
= -37.1°(C=1,메탄올).
15S 이성체 :
IR 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 3425, 1738, 1592, 972.
[실시예 13]
5-옥소-16,16,20-트리메틸프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 2(a)~(f)에서 서술한 방법에 따라 순서대로 실시하되, 1.00g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시 카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-α-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 900㎎의 디메틸 2-옥소-3,3-디메틸옥틸 포스포네이트와 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물 78㎎을 수득하였다.
IR 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 3420, 1738, 1717(sh), 972.
NMR 스펙트럼(CDCL3), δppm : 0.7-1.05(9H,m), 3.67(3H,s), 5.66(2H,m).
[실시예 14]
5-옥소-16,16-디메틸-20-시클로펜틸-16,17,18,19,20-에틸프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 2(a)~(f)에서 서술한 방법에 따라 순서대로 실시하되, 1.00g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시 카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-α-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 950㎎의 디메틸 2-옥소-3,3-디메틸노닐 포스포네이트와 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물을 67㎎을 수득하였다.
IR 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 3410, 1738, 1719(sh), 972.
NMR 스펙트럼(CDCL3), δppm : 0.7-1.05(9H,m), 3.66(3H,s), 5.65(2H,m).
[실시예 15]
5-옥소-16-메틸프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 2(a)~(f)에서 서술한 방법에 따라 순서대로 실시하되, 980㎎의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시 카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-α-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 920㎎의 디메틸 2-옥소-3-메틸헵틸 포스포네이트와 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물 61㎎을 수득하였다.
IR 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 3420, 1738, 1718(sh), 971.
NMR 스펙트럼(CDCL3), δppm : 0.7-1.05(6H,m), 3.66(3H,s), 5.66(2H,m).
[실시예 16]
5-옥소-16-메틸-20-이소프로필리덴프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 2(a)~(f)에서 서술한 방법에 따라 순서대로 실시하되, 980㎎의 1α-아세톡신-2α-(3-아세톡시-6-메톡시 카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-α-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 910㎎의 디메틸 2-옥소-3,8-디메틸옥틸 포스포네이트와 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물 251㎎을 수득하였다.
IR 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 3460, 1742, 1724(sh), 971.
NMR 스펙트럼(CDCL3), δppm : 0.90(3H,d), 1.59(3H,s), 1.67(3H,s), 3.67(3H,s), 5.10(1H,brt), 5.68(2H,m).
[실시예 17]
5-옥소-16,19-디메틸-18,19-디데히드로프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 2(a)~(f)에서 서술한 방법에 따라 순서대로 실시하되, 1.01g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시 카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-α-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 820㎎의 디메틸 2-옥소-3,6-디메틸-5-헵레닐 포스포네이트와 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물 235㎎을 수득하였다.
IR 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1L : 3425, 1740, 1720(sh), 972.
NMR 스펙트럼(CDCL3), δppm : 0.89(3H,m), 1.62(3H,s), 1.70(3H,s), 3.66(3H,s), 5.16(1H,brm), 5.67(2H,m).
[실시예 18]
5-옥소-16-메틸-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 1(i)~(n)에서 서술한 방법에 따라 순서대로 실시하되, 1.01g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시 카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-α-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 890㎎의 디메틸 2-옥소-3-페녹시프로필 포스포네이트와 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물 165㎎을 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 3430, 1740, 1710(sh), 971.
NMR 스펙트럼(CDCL3), δppm : 1.28(3H,d), 3.66(3H,s), 5.78(2H,m), 6.8-7.5(5H,m).
[실시예 19]
5-옥소-16-p-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 1(i)~(n)에서 서술한 방법에 따라 순서대로 실시하되, 1.00g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시 카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-α-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 910㎎의 디메틸 2-옥소-3-p-플루오로페녹시프로필 포스포네이트와 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물 210㎎을 수득하였다.
IR 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 3420, 1738, 1720(sh), 1602, 972.
NMR 스펙트럼(CDCL3), δppm : 3.64(3H,s), 5.80(2H,m), 6.7-7.1(4H,m).
Figure kpo00027
=-46.1°(C=1,메탄올).
[실시예 20]
5-옥소-16-m-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 1(i)~(n)에서 서술한 방법에 따라 순서대로 실시하되, 1.00g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시 카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-α-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 910㎎의 디메틸 2-옥소-3-m-플루오로페녹시프로필 포스포네이트와 반응시켜, 유성질인 표제 화합물 213㎎을 수득하였다.
IR 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 3425, 1740, 1722(sh), 971.
NMR 스펙트럼(CDCL3), δppm : 3.63(3H,s), 5.81(2H,m), 6.68(3H,m).
Figure kpo00028
=-48.1°(C=1,메탄올).
[실시예 21]
5-옥소-16-o-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 1(i)~(n)에서 서술한 방법에 따라 순서대로 실시하되, 1.00g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시 카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-α-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 1.34g의 디메틸 2-옥소-3-o-플루오로페녹시프로필 포스포네이트와 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물 147㎎을 수득하였다.
IR 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 3410, 1737, 1720(sh), 971.
NMR 스펙트럼(CDCL3), δppm : 3.65(3H,s), 5.82(2H,m), 6.8-7.3(4H,m).
Figure kpo00029
=-37.7°(C=1,메탄올).
[실시예 22]
5-옥소-16-p-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 1(i)~(n)에서 서술한 방법에 따라 순서대로 실시하되, 2.00g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시 카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-α-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 1.9g의 디메틸 2-옥소-P-메톡시페녹시프로필 포스포네이트와 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물 232㎎을 수득하였다.
IR 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 3430, 1736, 1716(sh), 972.
NMR 스펙트럼(CDCL3), δppm : 3.65(3H,s), 3.77(3H,s), 5.81(2H,m), 6.88(4H,s).
[실시예 23]
5-옥소-16-(3,5-디메틸페녹시)-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 1(i)~(n)에서 서술한 방법에 따라 순서대로 실시하되, 1.00g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시 카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-α-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 950㎎의 디메틸 2-옥소-3-(3,5-디메틸페녹시)프로필 포스포네이트와 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물 251㎎을 수득하였다.
IR 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 3416, 1738, 1718(sh), 971.
NMR 스펙트럼(CDCL3), δppm : 2.28(6H,s), 3.65(3H,s), 5.82(2H,m), 6.55(2H,s), 6.65(1H,s).
[실시예 24]
5-옥소-16-벤젤옥시-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 1(i)~(n)에서 서술한 방법에 따라 순서대로 실시하되, 1.00g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시 카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-α-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 1.20g의 디메틸 2-옥소-3-벤젤옥시프로필 포스포네이트와 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물 230㎎을 수득하였다.
IR 흡수 스펙트럼(액체 필름) υmax㎝-1: 3420, 1737, 1712(sh), 972.
NMR 스펙트럼(CDCL3), δppm : 3.65(3H,s),4.58(2H,s), 5.81(2H,m), 7.37(5H,s).
[실시예 25]
5-옥소-16-(3,4-디클로페녹시)-17,18,19,20-테트라노르 프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예1(i)~(n)에서 서술한 방법에 따라 순서대로 실시하되, 2.00g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시 카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-α-일옥시)시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 2.18g의 디메틸2-옥소-3-(3,4-디클로로페녹시) 프로필 포스트네이트와 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물 79㎎을 수득하였다.
IR 스펙트럼(액체 필름)Vmax㎝-1: 3400,1741,1718(sh),971.
NMR 스펙트럼(CDCL3), δppm : 3.67(3H,s), 5.82(2H,m), 6.7-7.3(3H,m).
Figure kpo00030
=-43.7°(c=1,메탄올).
[실시예 26]
5-옥소-16-p-에틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르 프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 1(i)~(n)에서 서술한 방법에 따라 순서대로 실시하되, 1.00g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시 카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-α-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 1.1g의 디메틸2-옥소-3-p-에틸페녹시 프로필 포스포네이트와 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물 210㎎을 수득하였다.
IR 스펙트럼(액체 필름)Vmax㎝-1: 3420,1740,1710(sh),972.
NMR 스펙트럼(CDCL3), δppm : 1.23(3H,t), 3.64(3H,s), 5.79(2H,m)6.75-7.3(4H,m).
Figure kpo00031
=-44.7°(c=1,메탄올)
[실시예 27]
5-옥소-16-p-아세트 아미도페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 1(i)~(n)에서 서술한 방법에 따라 순서대로 실시하되, 2.00g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시 카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-α-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 2.6g의 디메틸2-옥소-3-p-아세트 아미도페녹시 프로필 포스포네이트와 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물 71㎎을 수득하였다. 그러나 실시예 1(i)단계에 해당하는 단계에서, 포스포네이트 화합물에 수소화나트륨 현탁액을 첨가했다.
IR 스펙트럼(액체 필름)Vmax㎝-1: 3450,3420,1738,1720(sh),1680,1600,972.
NMR 스펙트럼(CDCL3), δppm : 2.18(3H,s), 3.65(3H,s), 5.80(2H,m), 6.8-7.5(4H,m)
[실시예 28]
5-옥소-16-(β-인돌릴)-17,18,19,20-테트라노르 프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 1(i)~(n)에서 서술한 방법에 따라 순서대로 실시하되, 2.00g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시 카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-α-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 2.8g의 디메틸2-옥소-3-(β-인돌릴) 프로필 포스포네이트와 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물 59㎎을 수득하였다. 그러나 실시예 1(i)단계에서, 포스포네이트 화합물에 수소화나트륨 현탁액을 첨가했다.
IR 스펙트럼(CHCl3)Vmax㎝-1: 3350,1730,972.
NMR 스펙트럼(CDCL3), δppm : 3.65(3H,s), 5.6(2H,m), 6.7-7.6(5H,m), 9.4(1H,brs).
[실시예 29]
메틸 4,9-디옥소-11α,15α-디히드록시프로스트-13(E)-에노 에이트
29(a) 1-데카르복시-1-히드록시메틸-4-옥소-9α-히드록시-11α,15α-디(테트라히드로피란-2-일옥시) 프로스트-5(E),13(E)-디엔노산 디(디메틸-t-부틸실릴) 에테르
실시예 2(a)에서 서술한 방법에 따라 실시하되, 500㎎의 1α-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2β-(3α-테트라히드로피란-2-일옥시-1-옥테닐)-3α-(2-옥소에틸)-4α-(디메틸-t-부틸-실릴옥시) 시클로펜탄을 47㎎의 디메틸2-옥소-5-(디에틸-t-부틸실릴옥시) 펜틸 포스포네이트와 반응시켜 유성물질인 표제 화합물 637㎎을 수득하였다.
IR 스펙트럼(액체 필름)Vmax㎝-1: 1692,1668,1626.
NMR 스펙트럼(CDCL3), δppm : 0.91(18H,s), 4.66(2H,brs), 5.45(2H,m), 5.8-7.2(2H,m).
29(b) 1-데카르복시-1-히드록시메틸-4-옥소-9α-히드록시-11α,15α-디(테트라히드로피란-2-일옥시) 프로스트-13(E)-에노산 디(디메틸-t-부틸실릴) 에테르
5㎖의 벤젠에 용해시킨 100㎎의 1-데카르복시-1-히드록시메틴-4-옥소-9α-히드록시-11α,15α-디(테트라히드로피란-2-일옥시) 프로스트-5(E),13(E)-디에노산 디(디메틸-t-부틸실릴) 에테르[실시예 29(a)에 따라 제조]의 용액에 200㎎의 클로로-트리스(트리 페닐포스핀) 로듐(I)을 첨가하고, 혼합물을 수소대기하에서 15시간 동안 교반했다. 이어서, 여과하여 반응 혼합물로 부터 침전을 제거하고 에틸 아세테이트로 세척했다. 이 액을 세척액과 합한 후, 감압하에 혼합물을 용매 증발시켜, 잔류물 210㎎을 수득했다. 이 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 7~11 부피 %의 분율로 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로 용출시킨 분액으로 부터 유성물질인 표제 화합물 78㎎을 수득하였다.
IR 스펙트럼(액체 필름)Vmax㎝-1: 1714.
NMR 스펙트럼(CDCL3), δppm : 0.90(18H,s), 4.64(2H,brs), 5.38(2H,m).
29(c) 1-데카르복시-1-히드록시메틸-4-옥소-9α-히드록시-11α,15α-디(테트라히드로피란-2-일옥시) 프로스트-13(E)-에노산
1.4㎖의 테트라히드로푸란에 용해시킨 70㎎의 1-데카르복시-1-히드록시메틸-4-옥소-9α-히드록시-11α,15α-디(테트라히드로피란-2-일옥시) 프로스트-13(E)-에노산 디(디메틸-t-부틸실릴) 에테르[실시예 29(b)에 따라 제조]의 용액에 0.93㎖의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 염화나트륨의 포화 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출액을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류하여 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 70~100 부피 %의 분율로 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로 용출시킨 분액으로 부터 유성물질인 표제 화합물을 44㎎을 수득하였다.
IR 스펙트럼(액체 필름)Vmax㎝-1: 3450,1708.
NMR 스펙트럼(CDCL3), δppm : 0.89(3H,brt), 4.68(2H,brs), 5.42(2H,m).
29(d) 메틸-4,9-디옥소-11α,15α-디(테트라 히드로피란-2-일옥시) 프로스트-13(E)-에노 에이트
빙냉하에서 5㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 310㎎의 1-데카르복시-1-히드록시메틸-4-옥소-9α-히드록시-11α,15α-디(테트라히드로피란-2-일옥시) 프로스트-13(E)-에노산[실시예 29(c)에 따라 제조]의 용액을 1.18g의 크롬산 무수물, 1.9㎖의 피리딘 및 11㎖의 메틸렌 클로라이드로 부터 제조된 콜린스 시약에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물은 디에틸 에테르에 붓고, 여과하여 침전된 물질을 제거하고, 에테르 층을 물로 세척하고 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 8.1㎖의 아세톤에 용해시키고, 10~30℃의 온도에서 아세톤 5.4㎖에 용해시킨 존스 시약 0.58㎖의 용액에 첨가했다. 그런 후 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 이소프로판올을 첨가하고, 용액을 빙수에 붓고 디에틸 에테르로 추출했다. 추출액을 물로 세척하고 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 디아조 메탄으로 에스테르화하고 실라카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 20~36 부피 %의 분율로 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로 용출시킨 분액으로 부터 유성물질인 표제 화합물 240㎎을 수득했다.
IR 스펙트럼(액체 필름)Vmax㎝-1: 1735,1714.
NMR 스펙트럼(CDCL3), δppm : 0.87(3H,brt), 3.64(3H,s), 4.69(2H,brs), 5.55(2H,m).
29(e) 메틸 4,9-디옥소-11α,15α-디히드록시 프로스트-13(E)-에노 에이트
1㎖의 테트라히드로푸란 및 2.4㎖의 아세트산 혼합물에 용해시킨 230㎎의 메틸 4,9-11α,15α-디(테트라히드로피란-2-일옥시)- 프로스트-13(E)-에노 에이트[실시예 29(d)에 따라 제조]의 용액에 5.1㎖의 물을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하면서, 13㎖의 물을 더 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출액을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 60~100 부피 %의 분율로 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로 용출시킨 분액으로 부터 유성물질인 표제 화합물 134㎎을 수득하였다.
IR 스펙트럼(액체 필름)Vmax㎝-1: 3330,1752,1740,1708.
NMR 스펙트럼(CDCL3)δppm : 0.90(3H,brt),3.68(3H,s),5.66(2H,m).
Figure kpo00032
=-52.9°(c=1,메탄올)
[실시예 30]
메틸-4,9-디옥소-11α,15α-디히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스트-13(E)-에노 에이트
실시예 29에서 서술한 방법에 따라 실시하되, 1.97g의 1α-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2β[(3α-테트라히드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1-부테닐]-3-α-(2-옥소 에틸)-4α-(디메틸-t-부틸실릴옥시)- 시클로펜탄을 사용하여, 유성물질을 표제 화합물 139㎎을 수득했다.
IR 스펙트럼(액체 필름)Vmax㎝-1: 3400,1740,1718(sh),972.
NMR 스펙트럼(CDCL3)δppm : 3.66(3H,s), 5.82(2H,m), 6.8-7.5(5H,m).
Figure kpo00033
=-56.9°(c=1 메탄올).
[실시예 31]
메틸 4,9-디옥소-11α,15α-디히드록시-16,16-디메틸 프로스트-13(E)-에노 에이트
실시예 29에서 서술한 방법에 따라 실시하되, 0.60g의 1α-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2β-[(3α-테트라히드로피란-2-일옥시)-4,4-디메틸-1-옥테닐]-3α-(2-옥소 에틸)-4α-(디메틸-t-부틸 실릴옥시) 시클로펜탄을 사용하여, 유성물질인 표제 화합물 134㎎을 수득했다.
IR 스펙트럼(액체 필름)Vmax㎝-1: 3440,1738,1714(sh),972.
NMR 스펙트럼(CDCL3)δppm : 0.85(3H,s), 0.87(3H,s), 3.68(3H,s), 5.7(2H,m).
Figure kpo00034
=-34.8°(c=1,메탄올).
[실시예 32]
메틸 4,9-디옥소-11α,15α-디히드록시-16-p-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스트-13(E)-에노 에이트
실시예 29에서 서술한 방법에 따라 실시하되, 2.23g의 1α-(테트라히드로피란-2-일옥시)-2β-[(3α-테트라히드로피란-2-일옥시)-4-p-클로로페녹시-1-부테닐]-3α-(2-옥소 에틸)-4α-(디메틸-t-부틸 실릴옥시) 시클로펜탄을 사용하여, 유성물질인 표제 화합물 273㎎을 수득했다.
IR 스펙트럼(액체 필름)Vmax㎝-1: 3430,1738,1714(sh),971.
NMR 스펙트럼(CDCL3)δppm : 3.65(3H,s), 5.82(2H,m), 6.88(1H,d), 7.28(1H,d).
Figure kpo00035
=-54.0°(c=1,메탄올).
[실시예 33]
메틸 5-옥소-16-o-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르 프로스타글란디 E1
실시예 1(i)~(n)에서 서술한 방법에 따라 실시하되, 1.0g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-α-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 1.27g의 디메틸2-옥소-3-o-메톡시페녹시프로필 포스포네이트와 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물 170㎎을 수득하였다.
IR 스펙트럼(액체 필름)Vmax㎝-1: 3450,1737,1712(sh),1584,976.
NMR 스펙트럼(CDCL3)δppm : 3.65(3H,s), 3.85(3H,s), 5.78(2H,m), 6.95(4H,s).
Figure kpo00036
=-41.4°(c=1,메탄올)
[실시예 34]
메틸 5-옥소-17-시클로헥실-18,19,20-트리노르 프로스타글란딘 E1
실시예 2(a)~(f)에서 서술한 방법에 따라 실시하되, 980㎎의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시 카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-α-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 820㎎의 디메틸2-옥소-4-시클로부틸 포스포테이트와 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물 152㎎을 수득하였다.
IR 스펙트럼(액체 필름)Vmax㎝-1: 3420,1740,1720(sh),973.
NMR 스펙트럼(CDCL3)δppm : 3.66(3H,s), 5.67(2H,m).
[실시예 35]
메틸 5-옥소-15-페닐-16,17,18,19,20-펜타노르 프로스타글란딘 E1
실시예 1(i)~(n)에서 서술한 방법에 따라 실시하되, 1.0g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시 카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-α-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 1.1g의 디메틸2-옥소-2-페네틸 포스포네이트와 반응시켜, 유성물질인 표제 화합물 79㎎을 수득하였다.
IR 스펙트럼(액체 필름)Vmax㎝-1: 3400,1738,1718(sh),972.
NMR 스펙트럼(CDCL3)δppm : 3.67(3H,s), 5.77(2H,m).
[실시예 36]
5-옥소 프로스타글란딘 E3
0.4㎖의 아세톤에 용해시킨 30㎎의 5-옥소 프로스타글란딘 E3메틸 에스테르(실시예 3에 따라 제조)의 용액에 4㎖의 포스페이트 완충용액(pH8)을 첨가한 후, 생성된 혼합물에 0.27㎖의 에스테라제(미합중국 Sigma Chemical Co.제품,No.E-3128)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 이어서, 냉각하에서 반응 혼합물을 염화나트륨 포화 수용액과 혼합하고, 묽은 수성염산을 첨가하여 산성화 시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거했다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하고 에틸 아세테이트로 용출시킨 분액으로 부터 유성물질인 표제 화합물 27㎎을 수득했다.
IR 스펙트럼(액체 필름)Vmax㎝-1: 3380,1738,1700(sh),972.
NMR 스펙트럼(CDCL3)δppm : 0.89(3H,brt), 5.62(2H,m).
[실시예 37]
N-[5,9-디옥소-11,15-디히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르 프로스트-13(E)-에노일] 글리신메틸 에스테르
실시예 36에서 서술한 방법에 따라, 720㎎의 5-옥소-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르 프로스타글란딘 E111,15-디(테트라히드로피란-2-일) 에테르 메틸 에스테르[실시예 1(h)에 따라 제조]를 에스테라제로 가수분해시켜, 5,9-디옥소-11,15-디히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르 프로스트-13(E)-에노산-11,15-디(테트라히드로피란-2-일) 에테르 580㎎을 수득했다.
빙냉하에서 7㎖의 아세톤에 용해시킨 5,9-디옥소-11,15-디히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스트-13(E)-에노산11,15-디(테트라히드로피란-2-일) 에테르(상술한 대로 제조)의 전용액에 101㎎의 트리에틸아민 및 122㎎의 이소프로필 클로로포르메이트를 순서대로 첨가했다. 생성된 혼합물을 빙냉온도에서 15분 동안 교반한 후, 110㎎의 트리에틸아민 및 115㎎의 글리신 메틸 에스테르를 순서대로 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 그런 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하고 40~100 부피 %의 분율로 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로 용출시킨 분액으로 부터 유성물질인 표제 화합물의 아미드 89㎎을 수득했다.
이 아미드를 실시예 1(n)에서 서술한 방법에 따라 처리하여, 유성물질인 표제 화합물 15㎎을 수득했다.
IR 스펙트럼(액체 필름)Vmax㎝-1: 3400,1740,1710(sh),1660,1598,972.
NMR 스펙트럼(CDCL3)δppm : 3.79(3H,s), 4.01(2H,d), 5.78(2H,m), 6.7-7.5(5H,m).
[실시예 38]
5-옥소-16,16-디메틸-20-메틸렌 프로스타글란딘 E1
실시예 36에서 서술한 방법에 따라 실시하되, 13㎎의 5-옥소-16,16-디메틸-20-메틸렌 프로스타글란딘 E1메틸 에스테르(실시예 8에 따라 제조)를 에스테라제로 처리하여, 유성물질인 표제 화합물 8㎎을 수득했다.
IR 스펙트럼(액체 필름)Vmax㎝-1: 3420,1730,1719(sh),1640,972.
NMR 스펙트럼(CDCL3)δppm : 0.89(3H×2,2피크), 4.4-6.1(8H,m).
[실시예 39]
5-옥소-17(S)-메틸-20-이소프로필 프로스타글란딘 E1메틸 에스테르
실시예 2(a)~(f)에서 서술한 방법에 따라 실시하되, 1.00g의 1α-아세톡시-2α-(3-아세톡시-6-메톡시 카르보닐헥실)-3β-포르밀-4α-(테트라히드로피란-α-일옥시) 시클로펜탄[실시예 1(h)에 따라 제조]을 1.00g의 디메틸2-옥소-4,8-디메틸노닐 포스포네이트와 반응시켜, 유성물질을 표제 화합물 161㎎을 수득하였다.
IR 스펙트럼(액체 필름)Vmax㎝-1: 3400,1738,1710(sh),970.
NMR 스펙트럼(CDCL3)δppm : 0.7-1.0(9H,m), 3.68(3H,s), 5.60(2H,m).
[약리학적 활성]
본 발명의 화합물은 혈소판 응집 억제활성과 함께 뛰어난 항궤양 활성을 나타내는데, 혈소판 응집 억제활성은 너무 낮아서 중요하지 않다. 이들 활성을 후술한 대로 측정한다.
[에탄올-유도 위궤양에 대한 효과]
이용된 시험 동물은 각각 약 180~200g의 체중을 갖는 스프래그-다울리 계통의 숫컷 쥐이다. 이 실험에서 이용하기 전에, 쥐를 약 42시간 동안 굶겼다. 이어서, 화합물을 그 화합물을 제조한 실시예의 번호를 표시한, 하기 표3에 나타낸 시험 화합물을 각 동물에게 경구 투여하였다. 투여 1시간 후에 1㎖의 무수 에탄올을 경구 투여하여 위점막 병변을 유발시켰다. 이 투여 1시간 후에, 동물을 드라이아이스로 죽이고, 위를 제거하여 포르말린으로 고정시켰다. 에탄올에 의해 위점막에 유발된 점막성 병변은 면적(㎟)을 비데오 영상 프로세서로 측정하고, 항궤양 화합물을 투여하지 않은 것을 제외하고 상술한 대로 처리한 대조 동물에서 얻은 결과와 시험 화합물을 각종 농도로 투여하여 얻은 결과를 비교함으로써 각 시험 화합물에 의한 위점막 병변의 억제를 ID50으로 계산하였다. ㎍/㎏ 체중으로 표시한 결과를 하기 표3에 나타내었다.
대조로서는, 하기 일반식(C)의 종래 기술의 6-옥소 화합물(오르노프로스틸)을 이용하였다.
Figure kpo00037
[시험관 내에서의 혈소판 응집억제]
저패니스 화이트 래비트(Japanese whit rabbit)로 부터 얻은 1부피부의 혈액을 채취한 후, 즉시 그의 1/10 부피의 3.8% w/v 소듐 시티레이트 수용액과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 95×G로 15분간 원심분리하여 혈소판-풍부 혈장(PRP)을 상층으로 수득하였다. 나머지 혈액시료를 1000×G에서 15분간 더 원심분리하여 혈소판-부족 혈장(PPP)을 얻었다. 적량의 PRP와 PPP를 혼합하여, 혼합물의 최종 혈소판 수를 6×105/㎕로 조정하였다. 혈소판 응집계를 이용하여 시험액의 투명도의 증가시킴으로써 본의 방법(G.V.R.Born : J.Physiol,62,67-68(1962)]에 의해 혈소판 응집을 측정하였다. 25㎕의 시험 화합물 용액을 PRP 및 PPP의 혼합물 250㎕에 가하고, 용액혼합 2분 후에, 아데노신 디포스페이트를 5mM 농도로 함유하는 액체 25㎕를 가하였다.
시험시료-처리 혈소판 풍부 혈장 및, 시험 화합물을 생리식염수로 바꾼것을 제외하고 동일하게 처리한 대조 혈소판 풍부 혈장을 통과하는 빛의 양의 증가를 비교함으로써 혈소판 응집억제를 평가하였다. 용량반응 곡선으로 부터 ID50값을 계산하고 하기 표3에 나타내었다.
[표 3]
Figure kpo00038
상기 표에 나타낸 결과에서 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 뛰어난 항궤양 활성을 갖고 있으며, 항궤양제에는 바람직하지 않은 혈소판 응집 억제작용이, 종래 기술의 화합물과 비교할때 극히 약한 것을 특징으로 한다.

Claims (28)

  1. 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
    Figure kpo00039
    상기 식중, R1은 카르복시기, 보호된 카르복시기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 치환체(a)로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 갖는 치환된 카르바모일기, 히드록시메틸카르보닐기, 보호된 히드록시메틸카르보닐기, 히드록시메틸기 또는 보호된 히드록시메틸기를 나타내고, R2및 R3은 동일하거나 상이하며 각각 수소원자 및 히드록시-보호기로 구성된 군에서 선택되고, R4는 수소원자 또는 C1~C4알킬기를 나타내고, R5는 C1~C12알킬기, 치환체(b)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1~C12알킬기, 하나 이상의 에틸렌성 이중 결합을 갖는 C2~C12지방족 탄화수소기, 치환체(b)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖고 하나 이상의 에틸렌성 이중 결합을 갖는 치환된 C2~C12지방족 탄화수소기, C2~C12알키닐기, 치환체(b)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C2~C12알키닐기 또는 일반식-B-R6[식중, 는 단일결합, C1~C6알킬렌기, 탄소사슬이 산소원자 및 항원자로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자에 의해 방해된 C1~C6알킬렌기, 또는 하나 이상의 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 이중 결합에 의해 대치되어 있는 C2~C6알킬렌기를 나타내고, R6는 C3~C10시클로알킬기, C1~C6알킬기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C3~C10시클로알킬기, 아릴기, 5~10 고리원자를 가지며 그 중 1~5개가 질소, 산소 및 황원자로 구성된 군에서 선택된 헤테로 원자이고 비치환되거나 또는 치환체(c) 및 치환체(d)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 헤테로사이클기를 나타낸다]의 기를 나타내고, A는 일반식-CH2CH2-,-CH=CH-,-C=C-,-O-CH2- 또는 -S-CH2-의 기를 나타내고, m은 0또는 1~5의 정수이고, n은 2~5의 정수이다.
    [치환체(a)]
    C1~C4알킬기, 치환체(a1)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1~C4알킬, 지방족 카르복실아실기, 방향족 크르복실아실기, C1~C4알칸설포닐기, 아리설포닐기, 페닐기 및 하나 이상의 C1~C4알킬치환체를 갖는 페닐기
    [치환체(a1)]
    히드록시기, 카르복시기,C2~C7알콕시카르보닐기 및 페닐기
    [치환체(b)]
    할로겐원자, C1~C4알콕시기, 지방족 카르복실아실기, 방향족 카르복실아실기 및 일반식-OR7[식중, R7은 수소원자, C2~C5지방족 카르복실아실기, 방향족 카르복실아실기, 아르알킬기, 5 또는 6 고리원자를 가지며 이중 하나 또는 두개가 산소 및 황원자로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자인 헤테로사이클기, 일콕시 및 알킬부위가 모두 C1~C4인 알콕시알킬기, 각 알킬부위가 C1~C4인 알킬티오알킬기, 아르알킬옥시메틸기 또는 삼치환된 실릴기를 나타낸다]의 기 상기 방향족 카르복실아실, 아릴설포닐, 아르알킬 및 아르알킬옥시메틸기의 아릴기 및 방향족 부위는 비치환되거나 또는 치환체(c)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C6~C12카르보사이클아릴기이다.
    [치환체(c)]
    히드록시기, C1~C6알킬기, C1~C4알콕시기, C1~C4알킬티오기, C2~C7지방족 카르복실아실기, C2~C7지방족 카르복실아실옥실기, 아릴기(단, 아릴 치환체는 아릴기에 의해 치환되지 않는다), 방향족 카르복실아실기, 방향족 카르복실아실옥시기, C2~C7지방족 카르복실아실아미노기, 방향족 카르복실아실아미노기, 헤테로사이클-카르보닐기(단 이러한 헤테로사이클-카르보닐 치환체는 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-카르보닐기에 의해 치환되지 않는다), 알케노일 부위가 C3~C7인 아릴알케노일기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 아마노기, C1~C4알킬아미노기, 각 알킬부위가 C1~C4인 디알킬아미노기, 카르바모일기, 알킬부위가 C1~C4인 알킬카르바모일기, 카르바모일기, 알킬부위가 C1~C4인 알킬카르바모일기, 각 알킬부위가 C1~C4인 디알킬카르바모일기, 알콕시부위가 C1~C4인 알콕시카르바보닐옥시기, 헤테로사이클기(단, 이러한 헤테로사이클 치환체는 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-카르보닐에 의해 치환되지 않는다), 카르복시기 및 상기 카르복시기의 에스테르 및 아미드 상기 방향족 아실, 아실옥시 및 아실아미노기의 아릴기 및 방향족 부위는 비치환되거나 또는 C1~C4알킬기, C1~C4알콕시기, 히드록시기 및 할로겐 원자로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C6~C10카르보사이클기이다.
    [치환체(d)]
    상술한 것과 같은 아릴기, 및 산소원자.
  2. 제1항에 있어서, 식중 R1이 카르복시기, 보호된 카르복시기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 상기 1항의 치환체(a)로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 갖는 치환된 카르바모일기, 히드록시메틸카르보닐기, 보호된 히드록시메틸카르보닐기, 히드록시메틸기 또는 보호된 히드록시메틸기를 나타내고, R2및 R3이 같거나 다르며 각각 수소원자 및 히드록시-보호기로 구성된 군에서 선택되며, R4가 수소원자 또는 C1~C4알킬기를 나타내고, R5가 C1~C12</알킬기, 치환체(b 1)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1~C12알킬기, C2~C12알케닐기, 치환체(b1)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C2~C12알케닐기, C2~C12알키닐기, 치환체(b1)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C2~C12알키닐기 또는 일반식-B-R6[식중, B는 단일 결합, C1~C6알킬렌기, 탄소사슬이 산및 황원자로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자에 의해 방해된 C1~C6알킬렌기, 또는 하나 이상의 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 이중 결합에 의해 대치되어 있는 C2~C6알킬렌기를 나타내고, R6은 C3~C10시클로알킬기, C1~C알킬기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C3~C10시클로알킬기, 아릴기, 5 또는 6 고리원자를 가지며 그중 1~3개가 질소, 산소 및 황원자로 구성된 군에서 선택헤테로 원자인 헤테로사이클기를 나타낸다]의 기를 나타내고, A는 일반식-CH2CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -O-CH2- 또는 -S-CH2-의 기를 나타내고, m은 0 또는 1~3의 정수이고, n은 2~5의 정수임을 특징으로 하는 화합물 및 그이 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
    [치환체(b1) 할로겐원자 및 C1~C4알콕시기.]
  3. 제1항에 있어서, 보호된 카르복시기가 C2~C11알콕시카르보닐기, 비치환되거나 C1~C6알킬기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C4~C8시클로알킬옥시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 상기 제1항의 치환체(b)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 알콕시카르보닐기 및 테프페닐옥시카르보닐기로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
  4. 제1항에 있어서, 보호된 히드록시메틸카르보닐기 또는 보호된 히드록시메틸기의 보호기가 C2~C5지방족 아실기, 방향족 아실기, 아르알킬기, 고리내에 산소 또는 황원자를 갖고, 비치환되거나 상기 제1항의 치환체(c) 및 (d)로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클기, 알콕시기, 알킬티오기 및 아르알킬옥시기로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 메틸기, 1-알콕시에틸기, 트리(C1~C4알킬)-또는 아릴(C1~C4알킬)-실릴기 및 트리틸기로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
  5. 제1항에 있어서, R1이 카르복시기, C2~C11알콕시카르보닐기, 비치환되거나 또 치환체(c)로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페녹시카르보닐기, 나프토일옥시카르보닐기, 카르바모일기, C1~C4알킬기, 치환체(a1)으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C1~C4알킬기, 페닐기 및 메탄설포닐기로 부터 선택된 1또는 2 치환체를 갖는 카르바모일기, 히드록시메틸카르보닐기 또는 히드록시메틸기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허영되는 염 및 에스테르.
  6. 제1항에 있어서, R2및 R3이 동일하고, 각각 수소원자를 나타냄을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
  7. 제1항에 있어서, R4가 수소원자 또는 알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
  8. 제1항에 있어서, R5가 비치환되거나 또는 불소원자, 염소원자 및 C1~C4알콕시기로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C3~C10알킬기, C5~C10알케닐기, C5~C10알키닐기 또는 일반식-B-R6[식중, B는 단일결합, C1~C4알킬렌기 또는 탄소사슬이 하나 이상의 산소 및/또는 황헤테로 원자에 의해 방해된 C1~C4알킬렌기를 나타내고, R6은 C3~C10시클로알킬기, 비치환되거나 C1~C4알킬기, C1~C4알콕시기, C2~C5지방족 아실아미노기, 트리플루오로메틸기 및 할로겐 원자로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기 또는 5 또는 6 고리원자를 갖고 이중 1~3개가 질소 및/또는 산소 및/또는 황헤테로 원자인 방향족 헤테로사이클기를 나타낸다]의 기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
  9. 제1항에 있어서, A가 트랜스-비닐렌기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
  10. 제1항에 있어서, m이 2~5의 정수이고 n이 2 또는 3임을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
  11. 제10항에 있어서, m이 3이고 n이 2임을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
  12. 제10항에 있어서, m이 2이고 n이 3임을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
  13. 제1항 내지 4항중의 어느 한항에 있어서, 식중R1이 카르복시기, C2~C11알콕시카르보닐기, 비치환되거나 치환체(c)로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페녹시카르보닐기, 나프토일옥시카르보닐기, 카르바모일기, C1~C4알킬기, 치환체(a1)으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C1~C4알킬기, 페닐기 및 메틴설포닐기로 부터 선택된 1~2 치환체를 갖는 카르바모일기, 히드록시메틸카르보닐기 또는 히드록시메틸기를 나타내고, R2및 R3이 동일하고 각각 수소원자를 나타내고, R4가 수소원자 또는 알킬기를 나타내고, R5가 비치환되거나 또는 불소원자, 염소원자 및 C1~C4알콕시기로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C3~C10알킬기, C5~C10알케닐기, C5~C10알키닐기 또는 일반식-B-R6[식중, B는 단일 결합, C1~C4알킬렌기 또는 탄소사슬이 하나 이상의 산소 및/또는 황헤테로 원자에 의해 방해된 C1~C4알킬렌기를 나타내고, R6은 C3~C10시클로알킬기, 비치환되거나 C1~C4알킬기, C1~C4알콕시기, C2~C5지방족 아실아미노기, 트리플루오로메틸기 및 할로겐 원자로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기 또는 5 또는 6고리원자를 갖고 이중 1~3개가 질소 및/또는 산소 및/또는 황헤테로 원자인 방향족 헤테로사이클기를 나타낸다]의 기를 나타내고, A가 트랜스-비닐렌기를 나타내고, m이 2~5의 정수이고 n이 2또는 3임을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
  14. 제1항 내지 4항중의 어느 한 항에 있어서, 식중 R1이 카르복시기, C2~C11알콕시카르보닐기, 비치환되거나 치환체(c)로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페녹시카르보닐기, 나프토일옥시카르보닐기, 카르바모일기, C1~C4알킬기, 치환체(a1)으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C1~C4알킬기, 페닐기 및 메탄설포닐기로 부터 선택된 1~2 치환체를 갖는 카르바모일기, 히드록시메틸카르보닐기 또는 히드록시메틸기를 나타내고, R2및 R3이 동일하고 각각 수소원자를 나타내고, R4가 수소원자 또는 알킬기를 나타내고, R5가 비치환되거나 또는 불소원자, 염소원자 및 C1~C4알콕시기로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C3~C10알킬기, C5~C10알케닐기, C5~C10알키닐기 또는 일반식-B-R6[식중, B는 단일 결합, C1~C4알킬렌기 또는 탄소사슬이 하나 이상의 산소 및/또는 황헤테로 원자에 의해 방해된 C1~C4알킬렌기를 나타내고, R6은 C3~C10시클로알킬기, 비치환되거나C1~C4알킬기, C1~C4알콕시기, C2~C5지방족 아실아미노기, 트리플루오로메틸기 및 할로겐 원자로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기 또는 5 또는 6 고리원자를 갖고 이중 1~3개가 질소 및/또는 산소 및/또는 황헤테로 원자인 방향족 헤테로사이클기를 나타낸다]의 기를 나타내고, A가 트랜스-비닐렌기를 나타내고, m이 3이고, n이 2임을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
  15. 제1항에 있어서, 식중 R1이 카르복시기, C2~C11알콕시카르보닐기, 비치환되거나 치환체(c)로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페녹시카르보닐기, 나프토일옥시카르보닐기, 카르바모일기, 또는 C1~C4알킬기, 치환체(a1)으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C1~C4알킬기, 페닐기 및 메탄설포닐기로 부터 선택된 1~2 치환체를 갖는 카르바모일기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
  16. 제1항에 있어서, 식중 R5가 C5~C10알킬기, C5~C10알케닐기, C5~C10알키닐기 또는 일반식-B-R6[식중, B는 단일결합, C1~C4알킬렌기 또는 탄소사슬이 하나 이상의 산소 및/또는 황헤테로 원자에 의해 방해된 C1~C4알킬렌기를 나타내고, R6은 C3~C6시클로알킬기, 비치환되거나 C1~C4알킬기, C1~C4알콕시기, C2~C5방족 아실아미노기, 트리플루오로메틸기 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기 또는 5 또는 6고리원자를 갖고 이중 하나가 질소 및/또는 산소 및/또는 황 헤테로 원자인 방향족 헤테로사이클기를 나타낸다]의 기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
  17. 제1항 내지 4항중의 어느 한 항에 있어서, 식중 R1이 카르복시기, C2~C11알콕시카르보닐기, 비치환되거나 치환체(c)로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페녹시카르보닐기, 카르바모일기, 또는 C1~C4알킬기, 페닐기 및 메탄설포닐기로부터 선택된 1~2 치환체를 갖는 카르바모일기를 나타내고 ; R2및 R3이 동일하고 각각 수소원자를 나타내고 ; R4가 수소원자 또는 알킬기를 나타내고 ; R5가 C5~C10알킬기, C5~C10알케닐기, C5~C10알키닐기 또는 일반식 -B-R6[식중, B는 단일결합, C1~C4알킬렌기 또는 탄소사슬이 하나 이상의 산소 및/또는 황 헤테로 원자에 의해 방해된 C1~C4알킬렌기를 나타내고 ; R6은 C3~C6시클로알킬기, 비치환되거나 C1~C4알킬기, C2~C5지방족 아실아미노기, 트리플루오로메틸기 및 할로겐원자로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기 또는 5 또는 6고리원자를 갖고 이중 하나가 질소 및/또는 산소 및/또는 황 헤테로 원자인 방향족 헤테로사이클기를 나타낸다]의 기를 나타내고 A가 트랜스-비닐렌기를 나타내고 ; m이 3이고 n이 2이거나, 또는 m이 2이고 n이 3임을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
  18. 제1항 내지 4항중의 어느 한 항에 있어서, 식중 R1이 카르복시기, C2~C11알콕시카르보닐기, 비치환되기나 치환체(c)로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페녹시카르보닐기, 나프토일옥시카르보닐기, 카르바모일기, C1~C4알킬기, 치환체(a1)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C1~C4알킬기, 페닐기 및 메탄설포닐기로부터 선택된 1~2 치환체를 갖는 카르바모일기, 히드록시메틸카르보닐기 또는 히드록시메틸기를 나타내고 ; R2및 R3이 동일하고 각각 수소원자를 나타내고 ; R4가 수소원자 또는 알킬기를 나타내고 ; R5가 C5~C10알킬기, C5~C10알케닐기, C5~C10알키닐기 또는 일반식 -B-R6[식중, B는 단일 결합, C1~C4알킬렌기 또는 탄소 사슬이 하나 이상의 산소 및/또는 황헤테로 원자에 의해 방해된 C1~C4알킬렌기를 나타내고 ; R6은 C3~C6시클로알킬기, 비치환되거나 C1~C4알킬기, C2지방족 아실아미노기, 트리플루오로메틸기 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기 또는 5 또는 6 고리원자를 갖고 이중 하나가 질소 및/또는 산소 및/또는 황 헤테로 원자인 방향족 헤테로사이클기를 나타낸다]의 기를 나타내고 ; A가 트랜스-비닐렌기를 나타내고 ; m이 3이고 ; n이 2임을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 혀용되는 염 및 에스테르.
  19. 제1항에 있어서, R1이 카르복시기 또는 C2~C11알콕시카르보닐기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
  20. 제1항에 있어서, R5가 C5~C10알킬기, C5~C10알케닐기 또는 일반식 -B-R6[식중, B는 단일결합, 메틸렌기, 에틸렌기 또는 일반식 -CH2-O- 또는 -CH(CH3)-O-의 기를 나타내고, R6은 C3~C6시클로알킬기, 페닐기, 인돌릴기 또는 C1~C4알킬기, C1~C4알콕시기, 할로겐원자 및 C2~C5지방족 카르복실 아실아미노기로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 페닐기를 나타낸다]의 기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
  21. 제1항 내지 4항중 어느 한항에 있어서, 식중 R1이 카르복시기 또는 C2~C11알콕시카르보닐기를 나타내고 R2및 R3이 동일하고 각각 수소원자를 나타내고 ; R4가 수소원자 또는 알킬기를 나타내고 ; R5가 C5~C10알킬기, C5~C10알케닐기 또는 일반식 -B-R6[식중 B는 단일결합, 메틸렌기, 에틸렌기 또는 일반식 -CH2-O- 또는 -CH(CH3)-O-의 기를 나타내고, R6은 C3~C6시클로알킬기, 페닐기, 인돌릴기 또는 C1~C4알킬기, C1~C4알콕시기, 할로겐원자 및 C2~C5지방족 카르복실아실아미노기로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 페닐기를 나타낸다]의 기를 나타내고 ; A가 트랜스-비닐렌기를 나타내고 ; m이 3이고 n이 2이거나 또는 m이 2이고 n이 3임을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
  22. 제1항 내지 4항중 어느 한 항에 있어서, 식중 R1이 카르복시기 또는 C2~C11알콕시카르보닐기를 나타내고 ; R2및 R3이 동일하고 각각 수소원자를 나타내고 ; R4가 수소원자 또는 알킬기를 나타내고 ; R5가 C5~C10알킬기, C5~C10알케닐기 또는 일반식 -B-R6[식중 B는 단일결합, 메틸렌기, 에틸렌기, 또는 일반식 -CH2-O- 또는 -CH(CH3)-O-의 기를 나타내고, R6은 C3~C6시클로알킬기, 페닐기, 인돌릴기 또는 C1~C4알킬기, C1~C4알콕시기, 할로겐원자 및 C2~C5지방족 카르복실아실아미노기로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 페닐기를 나타낸다]의 기를 나타내고 ; A가 트랜스-비닐렌기를 나타내고 ; m이 3이고 ; n이 2임을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
  23. 제1항에 있어서, R4가 수소원자를 나타냄을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
  24. 제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르. 5-옥소-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1; 5-옥소-16,16-디메틸프로스타글란딘 E1; 5-옥소-17-메틸프로스타글란딘 E1; 5-옥소-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1; 5-옥소-16-(p-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1; 5-옥소-16-(m-클로로페녹시)-17,18,19,20-테트라노트프로스타글란딘 E1; 17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1; 5-옥소-16-(m-플루오로페녹시)-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1; 5-옥소-16-메틸-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타글란딘 E1; 4-옥소-16,16-디메틸프로스타글란딘 E1; 4,9-디옥소-11α,15α-디히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스트-13(E)-에노산메틸 4,9-디옥소-11α,15α-디히드록시-16-p-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스트-13(E-에노산 및 이들의 메틸 에스테르 및 유리산 및 그의 메틸 에스테르의 약학적으로 허용되는 염.
  25. 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합된 하기 일반식(Ⅰ)의 항궤양 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 함유함을 특징으로 하는 약학 조성물.
    Figure kpo00040
    상기식중, R1은 카르복시기, 보호된 카르복시기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 치환체(a)로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 갖는 치환된 카르바모일기, 히드록시메틸카르보닐기, 보호된 히드록시메틸카르보닐기, 히드록시메틸기 또는 보호된 히드록시메틸기를 나타내고 ; R2및 R3은 동일하거나 상이하며 각각 수소원자 및 히드록시-보호기로 구성된 군에서 선택되고 ; R4는 수소원자 또는 C1~C4알킬기를 나타내고, R5는 C1~C12알킬기, 치환체(b)로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1~C12알킬기, 하나 이상의 에틸렌성 이중 결합을 갖는 C2~C12지방족 탄화수소기, 치환체(b)로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖고 하나 이상의 에틸렌성 이중 결합을 갖는 치환된 C2~C12지방족 탄화수소기, C2~C12알키닐기, 치환체(b)로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C2~C12알키닐기 또는 일반식 -B-R6[식중, B는 단일 결합, C1~C6알킬렌기, 탄소사슬이 하나 이상의 산소 및/또는 황 헤테로원자에 의해 방해된 C1~C6알킬렌기 또는 하나 이상의 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 이중 결합에 의해 대치되어 있는 C2~C6알킬렌기를 나타내고 ; R6는 C3~C10시클로알킬기, C1~C6알킬기로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C3~C10시클로알킬기, 아릴기, 5~10 고리원자를 가지며 그중 1~5개가 질소 및/또는 산소 및/또는 헤테로원자이고 비치환되거나 또는 치환체(c) 및 치환체(d)로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 헤테로사이클기를 나타낸다]의 기를 나타내고 A는 일반식 -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -O-CH2- 또는 -S-CH2-의 기를 나타내고 ; m은 0또는 1~5의 정수이고 ; n은 2~5의 정수이다.
    [치환체(a)]
    C1~C4알킬기, 치환체(a1)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1~C4알킬, 지방족 카르복실아실기, 방향족 카르복실아실기, C1~C4알칸설포닐기, 아릴설포닐기, 페닐기 및 하나 이상의 C1~C4알킬 치환체를 갖는 페닐기
    [치환체(a1)]
    히드록시기, 카르복시기, C2~C7알콕시카르보닐기 및 페닐기.
    [치환체(b)]
    할로겐원자, C1~C4알콕시기, 지방족 카르복실아실기, 방향족 카르복실아실기 및 일반식 -OR7[식중, R7은 수소원자, C2~C5지방족 카르복실아실기, 방향족 카르복실아실기, 아르알킬기, 5 또는 6 고리원자를 가지며 이중 하나 또는 두개가 산소 및/또는 황 헤테로원자인 헤테로사이클기, 알콕시 및 알킬부위가 모두 C1~C4인 알콕시알킬기, 각 알킬부위가 C1~C4인 알킬티오알킬기, 아르알킬옥시메틸기 또는 삼치환된 실릴기를 나타낸다]의 기 ; 상기 방향족 카르복실아실, 아릴설포닐, 아르알킬 및 아르알킬옥시메틸기의 아릴기 및 방향족 부위는 비치환되거나 또는 치환체(c)로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C6~C12카르보사이클 아릴기이다.
    [치환체(c)]
    히드록시기, C1~C6알킬기, C1~C4알콕시기, C1~C4알킬티오기, C2~C7지방족 카르복실아실기, C2~C7지방족 카르복실아실옥시기, 아릴기(단, 아릴 치환체는 아릴기에 의해 치환되지 않는다), 방향족 카르복실아실기, 방향족 카르복실 아실옥시기, C2~C7지방족 카르복실 아실아미노기, 방향족 카르복실아실아미노기, 헤테로사이클-카르보닐기(단, 이러한 헤테로사이클-카르보닐치환체는 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-카르보닐기에 의해 치환되지 않는다), 알케노일 부위가 C3~C7인 아릴알케노일기, 트리플루오로메틸기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C1~C4알킬아미노기, 각 알킬부위가 C1~C4인 디알킬아미노기, 카르바모일기, 알킬부위가 C1~C4인 알킬카르바모일기, 카르바모일기, 알킬부위가 C1~C4인 알킬카르바모일기, 각 알킬부위가 C1~C4인 디알킬카르바모일기, 알콕시 부위가 C1~C4인 알콕시카르바보닐옥시기, 헤테로사이클기(단, 이러한 헤테로사이클 치환체는 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-카르보닐에 의해 치환되지 않는다), 카르복시기 및 상기 카르복시기의 에스테르 및 아미드 ; 상기 방향족 아실, 아실옥시 및 아실아미노기의 아릴기 및 방향족 부위는 비치환되거나 또는 C1~C4알킬기, C1~C4알콕시기, 히드록시기 및 할로겐원자로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C6~C10카르보사이클기이다.
    [치환체(d)]
    상술한 바 있는 아릴기 및 산소원자.
  26. (a) 하기 일반식(Ⅴ')의 화합물을 산화시켜 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 수득하고, 및 (b) 히드록시 메틸기를 포르밀기로 산화시킨 후에 더 카르복시기로 산화시키거나, 또는 직접 카르복시기로 산화시키고 ; 이렇게 얻은 카르복시기를 에스테르화하고 ; 카르복시기 또는 에스테르기를 임의로 치환된 카르바모일기로 전환시키고 ; 에스테르를 유리 카르복실산으로 전환시키고 ; 보호기를 제거하고 ; 히드록시메틸기를 히드록시메틸카르보닐기를 히드록시메틸기로 전환시키는 반응중 하나 또는 그 이상의 반응을 필요에 따라 임의의 순서대로 실시함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르의 제조방법.
    Figure kpo00041
    상기식중, R1은 카르복시기, 보호된 카르복시기, 테트라졸릴기, 카르바모일기, 치환체(a)로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 갖는 치환된 카르바모일기, 히드록시메틸카르보닐기, 보호된 히드록시메틸카르보닐기, 히드록시메틸기 또는 보호된 히드록시 메틸기를 나타내고 ; R2및 R3은 동일하거나 상이하며 각각 수소원자 및 히드록시-보호기로 구성된 군에서 선택되고 ; R4는 수소원자 또는 C1~C4알킬기를 나타내고, R5는 C1~C12알킬기, 치환체(b)로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1~C12알킬기, 하나 이상의 에틸렌성 이결합을 갖는 C2~C12지방족 탄화수소기, 치환체(b)로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖고 하나 이상의 에틸렌성 이중 결합을 갖는 치환된 C2~C12지방족 탄화수소기, C2~C12알키닐기, 치환체(b)로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C2~C12알키닐기 또는 일반식 -B-R6[식중, B는 단일결합, C1~C6알킬렌기, 탄소사슬이 하나 이상의 산소 및/또는 황 에테로 원자에 의해 방해된 C1~C6알킬렌기, 또는하나 이상의 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 이중 결합에 의해 대치되어 있는 C2~C6알킬렌기를 나타내고 ; R6는 C3~C10시클로알킬기, C1~C6알킬기로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C3~C10시클로알킬기, 아릴기, 5~10 고리원자를 가지며 그중 1~5개가 질소 및/또는 산소 및 또는 황 헤테로 원자이고 비치환되거나 도는 치환체(c) 및 치환체(d)로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 헤테로사이클기를 나타낸다]의 기를 나타내고 ; A는 일반식 -CH2CH2-, -CH=CH-, -≡C-, -O-CH2- 또는 -S-CH2-의 기를 나타내고 ; m은 0 또는 1~5의 정수이고 ; n은 2~5의 정수이고 ;
    [치환체(a)]
    C1~C4알킬기, 치환체(a1)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 C1~C4알킬, 지방족 카르복실아실기, 방향족 카르복실아실기, C1~C4알칸선포닐기, 아릴설포닐기, 페닐기 및 하나 이상의 C1~C4알킬치환제를 갖는 페닐기,
    [치환체(a1)]
    히드록시기, 카르복시기, C2~C7알콕시카르보닐기 및 페닐기
    [치환체(b)]
    할로겐원자, C1~C4알콕시기, 지방족 카르복실아실기, 방향족 카르복실아실기 및 일반식 -OR7[식중, R7은 수소원자, C2~C5지방족 카르복실아실기, 방향족 카르복실아실기, 아르알킬기, 5 또는 6 고리원자를 가지며 이중 하나 또는 두개가 산소 및/또는 황 헤테로 원자인 헤테로 사이클기, 알콕시 및 알킬 부위가 모두 C1~C4인 알콕시알킬기, 각 알킬 부위가 C1~C4인 알킬티오알킬기, 아르알킬옥시메틸기 또는 삼치환된 실릴기를 나타낸다]의 기 ; 상기 방향족 카르복실아실, 아릴설포닐, 아르알킬 및 아르알킬옥시메틸기의 아릴기 및 방향족 부위는 비치환되거나 또는 치환체(c)로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C6~C12카르보사이클아릴기이다.
    [치환체(c)]
    히드록시기, C1~C6알킬기, C1~C4알콕시기, C1~C4알킬티오기, C2~C7지방족카르복실아실기, C2~C7지방족 카르복실아실옥시기, 아릴기(단, 아일 치환체는 아릴기에 의해 치환되지 않는다), 방향족 카르복실아실기, 방향족 카르복실 아실옥시기, C2~C7지방족 카르복실아실아미노기, 방향족 카르복실 아실아미노기, 헤테로사이클-카르보닐기(단, 이러한 헤테로사이클-카르보닐 치환체는 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-카르보닐기에 의해 치환되지 않는다), 알케노일 부위가 C3~C7인 아릴알케노일기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C1~C4알킬아미노기, 각 알킬부위가 C1~C4인 디알킬아미노기, 카르바모일기, 알킬부위가 C1~C4인 알킬카르바모일기, 카르바모일기, 알킬부위가 C1~C4인 알킬카르바모일기, 각 알킬 부위가 C1~C4인 디알킬카르바모일기, 알콕시 부위가 C1~C4인 알콕시카르보닐옥시기, 헤테로사이클기(단, 이러한 헤테로사이클 치환체는 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-카르보닐에 의해 치환되지 않는다), 카르복시기 및 상기 카르복시기의 에스테르 및 아미드 ; 상기 방향족 아실, 아실옥시 및 아실아미노기의 아릴기 및 방향족 부위는 비치환되거나 또는 C1~C4알킬기, C1~C4알콕시기, 히드록시기 및 할로겐 원자로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 C6~C10카르보사이클기이다.
    [치환체(d)]
    상술한 것과 같은 아릴기, 및 산소원자.]
    R1a는 카르복시기, 보호된 카르복시기, 테트라졸릴기, 히드록시메틸기 또는 보호된 히드록시메틸기를 나타내고 ; R2a및 R3a는 히드록시-보호기를 나타내고 ; B-B는 일반식 ＞C=O의 기 또는 ＞CH-OH의 기를 나타낸다.
  27. 제26항에 있어서, B-B가 일반식 ＞C=O의 기를 나타내고, 일반식(Ⅴ')의 화합물이 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물임을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure kpo00042
    상기식중, R1a,R2a,R3a,R4,R5,m 및 n은 상기 제26항의 정의와 동일하다.
  28. 제 26항에 있어서, B-B가 일반식 ＞CH-OH의 기를 나타내고, 일반식(Ⅴ')의 화합물이 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물임을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure kpo00043
    상기식중, R2a,R3a,R4,R5,m 및 n은 상기 제26항의 정의와 동일하고, R1b는 카르복시기 또는 보호된 카르복시기를 나타낸다.
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