JPS6033430B2 - プロスタグランジン類似化合物 - Google Patents

プロスタグランジン類似化合物

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JPS6033430B2
JPS6033430B2 JP55061728A JP6172880A JPS6033430B2 JP S6033430 B2 JPS6033430 B2 JP S6033430B2 JP 55061728 A JP55061728 A JP 55061728A JP 6172880 A JP6172880 A JP 6172880A JP S6033430 B2 JPS6033430 B2 JP S6033430B2
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carbon atoms
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公一郎 松本
八二六 三宅
久 須賀
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なプロスタグランジン類似化合物に関する
。
プロスタグランジンは、式 で示されるブロスタン酸の誘導体であり、種々の種類の
プロスタグランジンが知られており、一般に平滑筋の収
縮に刺激する作用、血圧降下作用、利尿作用、気管支拡
張作用、脂肪分解阻害作用、血小板凝集抑制作用、胃酸
分泌抑制作用等を有するために、高血圧症、血栓症、端
息、胃腸の薄場の治療、妊娠噂乳動物の分娩誘発及び中
絶、動脈硬化の予防又は利尿剤として有用な脂溶性物質
である。
「天然」のプロスタグランジンの薬理作用を有する、あ
るいはそれらの性質の１個又はそれ以上の性質でより強
い活性を有する新規な化合物を見し、出すため、幅広い
研究を行なった結果、プロスタン酸の３位の炭素原子に
水酸基又はオキソ基を導入した新規化合物が「天然」の
プロスタグランジンの有する薬理的性質が選択的に強い
ことを見し・出し、本発明を完成した。
本発明は、一般式 〔式中、ＲＩは水素原子、又は炭素数１〜１２のアルキ
ル基を表わし、Ｒ２は炭素数１〜１３のアルキル基を表
わし、Ｒ４とＲ５は、一方が水素原子を表わし、他方が
水酸基を表わすか、又はいつしよになってオキソ基を表
わし、１３位と１４位の炭素原子間の二重結合はトラン
ス（すなわちＥ）を表わし、１５位の炭素原子について
いる波線岬州は、Ｑ−又はａ−配置（すなわちＳ−又は
Ｒ−配置）、又はそれらの混合物を表わし、Ｒ４とＲ５
の一方が水酸基を表わす場合、３位の炭素原子の立体配
置はＲ−又はＳ−配置又はそれらの混合物（ＲＳ）を表
わす。
〕で示される新規なプロスタグランジン類似化合物、及
びそれらのシクロデキストリン包援化合物、及び、ＲＩ
が水素原子を表わすときには、その酸の非議性塩に関す
る。
本発明は、一般式（０）で示される化合物、すなわち光
学活性な「天然型ト又はその鏡像体、又はそれらの混合
物（特に「天然型」とその鏡像体との等量混合物からな
るラセミ体）に関する。
本明細書において、アルキル基、アルキレン基、及び官
能基のアルキル部分及びアルキレン部分は、直鎖又は分
枝鎖を表わす。本明細書の構造式において、点線（叫肌
）は、一般的に認められている命名法の規則に従い、そ
れについている基が平面のうしろ側、すなわちＱ−配置
であり、太線（−・）は、それについている基が平面の
前側、すなわち８一配置であり、波線（岬Ｗ）は、それ
についている基がＱ−又は８一配置、又はそれらの混合
物であることを表わす。
当業者にとって明らかなように、一般式（ロ）で示され
る化合物は少なくとも４個の不斉中心を有しており、こ
れら４個の不斉中心は、８位、１１位、１２位及び１９
立の炭素原子である。
更にアルキル基及びアルキレン基が分枝鎖を表わす場合
、Ｒ４とＲ５の一方が水酸基を表わす場合、他の不斉中
心を生じる可能性がある。よく知られているように不斉
中心の存在により異性体が生じる。しかしながら一般式
（Ｄ）で示される化合物は、すべて脂環式環の８位とｌ
ａ立の炭素原子についている側鎖が互いにトランスであ
るような配置をもっている。従って一般式（Ｄ）で示さ
れる化合物の８位と１２位の炭素原子についている置換
基がトランス−配置をもち、１９立に水酸基を有するす
べての異性体及びそれらの混合物が一般式（０）で示さ
れる化合物の範囲に含まれる。ＲＩが表わす炭素数１〜
１２のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル
、ブチル、ベンチル、ヘキシル、ヘブチル、オクチル、
／ニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、及びそれらの
異性体が挙げられるが、好ましいＲＩは水素原子、又は
炭素数１〜４のアルキル基、すなわちメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプチル、ｓｅｃ
−ブチル、にｒｔーブチルである。
好ましい−Ｒ２基としては、例えばメチル、エチル、１
ーメチルエステル、プロピル、１ーメチルプロピル、２
ーメチルフ。ロピル、１ーエチルプロピル、ブチル、１
−メチルブチル、２ーメチルブチル、３−メチルブチル
、１−エチルブチル、２ーエチルブチル、ベンチル、１
ーメチルベンチル、２−メチルベンチル、３−メチルベ
ンチル、４ーメチルベンチル、１・１−ジメチルベンチ
ル、１・２ージメチルベンチル、１・４ージメチルベン
チル、１−エチルベンチル、２ーエチルベンチル、１−
プロピルベンチル、２ープロピルベンチル、ヘキシル、
１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、１・１ージ
メチルヘキシル、１−エチルヘキシル、２ーエチルヘキ
シル、ヘプチル、２−エチルヘプチル、ノニル、ウンデ
シルが挙げられる。好ましい１９立の炭素原子について
いる波線は、Ｑ−配置である。
本発明に従えば、一般式（ロ）で示されるプロスタグラ
ンジン類似化合物は、一般式（式中、Ｒ６は酸性条件で
除去できる水酸基の保護基を表わし、他の記号は前記と
同じ意味を表わす。
）で示される化合物を酸性条件での反応に付すことによ
り得られる。
ＯＲ６基を水酸基に変換する反応はよく知られており、
通常温和な酸性条件下で行なわれる。例えばその反応は
、【１’酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、ｐートルェン
スルホン酸の如き有機酸の水溶液、又は塩酸、硫酸、リ
ン酸の如き無機酸の水溶液中、好適には水と混和しうる
有機溶媒、例えばメタノール、エタノールの如き炭素数
１〜４のアルカノール、好ましくはメタノール、又は１
・２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランの如きエーテル、好ましくはテトラヒドロフランの
存在下、室温から７５ｑｏの温度で、ｔ２’ ｐ−トル
ェンスルホン酸、トリフルオロ酢酸の如き有機酸存在下
、無水メタノール、エタノールの如き炭素数１〜４の無
水アルカノール中０℃から４５つ０の温度で、又は糊
ｐ−トルェンスルホン酸ーピリジン錆体又はトリフルオ
ロ酢酸ーピリジン錆体存在下、無水メタノール、エタノ
ールの如き炭素数１〜４の無水アルカノール中１０ｑｏ
から６０ｑｏの温度で行なわれる。
好適には希塩酸とテトラヒドロフランの混合液、希塩酸
とメタノールの混合液、酢酸、水とテトラヒドロフラン
の混合液、リン酸、水とテトラヒドロフランの混合液、
ｐートルェンスルホン酸とメタ／ールの混合液、ｐート
ルェンスルホン酸−ピリジン鍔体とメタノールの混合液
、トリフルオロ酢酸ーピリジン鏡体とメタノールの混合
液を用いて行なわれる。Ｒ６で示される酸性条件で除去
出来る水酸基の保護基としては、その除去に際して化合
物の他の部分に変化をおよぼさないもので、緩和な条件
で容易に除去できるものであれば何でもよい。そのよう
な保護基として例えば、【１’ テトラヒドロピランー
２−ィル基、テトラヒドロフラン−２ーィル基、テトラ
ヒドロチオピラン−２−ィル基の如き複秦環基、‘２１
１ーェトキシェチル基、１ーメトキシー１ーメチルェ
チル基、１ーメトキシシクロヘキシル基、１ーメトキシ
−１−フェニルェチル基の如きエーテル基、■ トリメ
チルシリル基、トリェチルシリル基、トリブチルシリル
基、ｔｅ九一プチルジメチルシリル基、トリベンジルシ
リル基、トリフェニルシリル基の如き三置換シリル基等
が挙げられる。
Ｒ４とＲ５がいつしよになってオキソ基を表わし、他の
記号は前記と同じ意味を表わす一般式（ｍ）で示される
化合物、すなわち一般式（式中、すべての記号は前記と
同じ意味を表わす。
）で示される化合物は、Ｒ４とＲ５の一方が水素原子を
表わし、他方が水酸基を表わし、他の記号は前記と同じ
意味を表わす一般式（ｍ）で示される化合物、すなわち
一般式〔式中、３位の炭素原子の立体配置はＲ−又はＳ
−配置、又はそれらの混合物（ＲＳ）を表わし、他の記
号は前記と同じ意味を表わす。
〕で示される化合物の水酸基をオキソ基に変換する酸化
反応に付すことにより得られる。
水酸基をオキソ基に変換する酸化反応は、よく知られて
おり、例えば‘ａ’南江堂発行亀谷哲治編著「有機合成
化学ｍ合成編１」１７６〜２０６ページ（昭和５１年８
月１日）、又は‘ｂ）ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ
ｓ．Ｉｎｃ．社（米国）発行「 Ｃｏｍｐｅｎｄｉｍｍ
ｏｆ Ｃｈ鱗ｎｉｃ Ｓｙｎ比ｅｔｉｃＭｅｔ
ｈｏｄｓ」第１巻（１９７１年）、第２巻（１９７４年
）、第３巻（１９７７年）のセクション４８又は１敵に
詳しく記載されている。
特に好ましい緩和な中性条件下での酸化は、例えばジメ
チルスルフイドーＮ−クロロスクシンイミド錆体、チオ
アニソールーＮ−クロロスクシンィミド鈴体、ジメチル
スルフィドー塩素鰭体、チオアニソールー塩素錯体〔以
上、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．ＳＭ．、９４、７５８６
（１９７２）参照〕、ジシクロヘキシルカルボジィミド
ージメチルスルホキシド鈴体〔Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．、８７、５６６１（１９６５）参照〕、ピリ
ジニウムクロロクロマート（Ｃ５はＮＨＣぬ３ＣＩ）〔
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔにｒｓ、２６４７（１
９７５）参照〕、無水硫酸ーピリジン鈴体〔Ｊ．Ａｍｅ
ｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８９、５５０５（１９６７）
参照〕、塩化クロミル〔Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．ＳＭ
．、９７、５９２９（１９７５）参照〕、三酸化クロム
−ピリジン錯体（例えばコリンズ試薬）、ジョーンズ試
薬又はクロム酸溶液（三酸化クロム、硫酸マンガン、硫
酸及び水より製造）等を用いて行なわれる。
ジメチルスルフイドーＮークロロスクシンイミド錯体、
チオアニソール−Ｎ−クロロスクシンイミド錯体、ジメ
チルスルフィドー塩素鎧体、チオアニソール−塩素錆体
を用いる酸化は、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化
炭素の如きハロゲン化炭化水素又はトルェン中、一３０
午０から０℃の温度で反応させ、続いてトリェチルアミ
ンで処理することにより行なわれる。
ジシクロヘキシルカルポジイミドージメチルスルホキシ
ド鍔体を用いる酸化は通常過剰のジメチルスルホキシド
中室温でリン酸、亜リン酸、シアノ酢酸、ピリジンーリ
ン酸塩、トリフルオロ酢酸の如き酸触媒存在下で行なわ
れる。
ピリジニウムクロロクロマートを用いる酸化は、クロロ
ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素の如きハロゲン化炭
化水素中通常室温で酢酸ナトリウムの存在下又は不存在
下で行なわれる。
無水硫酸ーピリジンン鈴体を用いる酸化は、通常ジメチ
ルスルホキシド中室温でトリェチルアミン存在下で行な
われる。
塩化クロミルを用いる酸化は、通常クロロホルム、塩化
メチレン、四塩化炭素の如きハロゲン化炭化水素中に【
ｔーブタノールとピリジンの存在下、一３０ｑｏから溶
媒の還流温度で行なわれる。
三酸化クロムーピリジン鏡体を用いる酸化は、クロロホ
ルム、塩化メチレン、四塩化炭素の如きハロゲン化炭化
水素中室温から０℃の温度、好ましくは０℃で行なわれ
る。ジョーンズ試薬を用いる酸化は、通常室温以下の温
度で行なわれる。
クロム酸溶液を用いる酸化は、通常ジヱチルェーテル中
一１０℃から５℃の温度で行なわれる。
一般式（ｍＢ）で示される化合物は、一般式（式中、す
べての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化
合物に一般式 ＬｉＣＨ２ＣＯＯＲ？ （Ｖ）（式中、
Ｒ７はリチウム原子、又は炭素数１〜１２のアルキル基
を表わす。
）で示されるＩＪチウム化合物を反応させ、次に加水分
解、例えば塩化アンモニウム水溶液を用いて加水分解す
ることにより得られる。
その反応は、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラ
ン、ヘキサメチルホスフアアミド（以下ＨＭＰＡと略記
する。
）、ジェチルェーテル、ヘキサン、ベンタン、トルエン
、あるいはそれらの２以上の混合溶媒中室温以下の温度
、好ましくは０００から−７ず○の温度で行なわれる。
一般式（Ｖ）で示される化合物は、一般式ＣＨ３ＣＯＯ
Ｒ１ （Ｗ）（式中、ＲＩは前記と同
じ意味表わす。
）で示される化合物と一般式 （式中、Ｒ８とＲ９は同じでも異なってもよいが、各々
炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数３〜６のシクロ
アルキル基を表わす。
）で示される化合物、例えばリチウムジィソプロピルァ
ミドを不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロキシフラン
、ＨＭ円Ａ、ジエチルエーテル、ヘキサン、ベンタン、
あるいはそれらの２以上の混合溶媒中、室温以下の温度
、好ましくは０℃から−７８ｏｏの温度で反応させるこ
とにより得られる。
一般式（Ｗ）で示される化合物は、特開昭５５−１００
３７８号明細書記載の方法により得られる。一般式（ロ
）で示される化合物のシクロデキストリン包酸化合物は
、水又は水と混和しうる有機溶媒にシクロデキストＩＪ
ンを溶かし、水と混和しうる有機溶媒に溶かした化合物
の溶液に加えることにより得られる。混合液は加熱し、
減圧濃縮によって、又は冷却し、そして炉週もしくはデ
カンテーションで生成物を分離することにより所望のシ
クロデキストリン包嬢化合物が単離される。有機溶媒と
水との割合は出発物質と生成物の溶解度に従って変化さ
せられる。好ましい温度は、シクロデキストリン包俵化
合物を製造中７０ｑＣを越えない温度である。シクロデ
キストリン包薮化合物を製造するのにＱ−、８一又はｙ
ーシクロデキストリン、又はそれらの混合物が用いられ
る。シクロデキストリン包酸化合物に変換することによ
り一般式（０）で示される化合物の安定性が増大する（
特公昭５１−３３６２又は５２一３１４０４号の明細書
参照）。ＲＩが水素原子を表わす一般式（ロ）で示され
る化合物は、公知の方法で塩に変換される。
塩は非毒性の塩であることが好ましい。本明細書におい
て「非議性塩」という用語は動物の組織に対して比較的
無毒で、治療に必要な量を用いたとき一般式（０）で示
される化合物の有効な薬理的性質がそのカチオン（後述
の酸付加塩の場合はアニオン）により生じた副作用によ
って損なわれないようなカチオン（又はアニオン）の塩
を意味する。塩は水溶性であることが好ましい。適当な
塩にはナトリウム、カリウムの如きアルカリ金属の塩、
カルシウム、マグネシウムの如きアルカリ士類金属の塩
、アンモニウム塩、及び薬学的に許容される（すなわち
非毒性の）アミン塩が含まれる。カルボン酸とそのよう
な塩を形成する適当なアミンはよく知られており、例え
ば理論上アンモニアの１個又はそれ以上の水素原子を他
の基に置き換えて得られるアミンが含まれる。その基は
、１個以上の水素原子が置換されている場合には同じで
も異なってもよいが、例えば炭素数１〜６のアルキル基
、炭素数２又は３のヒドロキシアルキル基から選ばれる
。好適な非議性のアミン塩としては、テトラメチルアン
モニウム塩の如きテトラアルキルアンモニウム塩、及び
メチルアミン塩、エチルアミン塩、イソプロピルアミン
塩、ｔｅ比−ブチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シク
ロベンチルアミン塩、ベンジルアミン塩、フェネチルア
ミン塩、ピベリジン塩、モノェタノールアミン塩、ジェ
タノールアミン塩、リジン塩、アルギニン塩の如き有機
アミン塩が挙げられる。塩は、ＲＩが水素原子を表わす
一般式（Ｄ）で示される酸を公知の方法、例えば適当な
溶媒中一般式（ロ）で示される酸と適当な塩基、例えば
アルカリ金属、アルカリ士類金属の水酸化物あるいは炭
酸塩、水酸化アンモニウム、アンモニア又は有機アミン
を理論量ずつ反応させて得られる。
塩は溶液を凍結乾燥するかあるいは、反応溶媒充分不溶
であるならば炉遇するか、あるいは必要ならば溶媒を一
都留去したのち炉過することにより単離される。一般式
（ロ）で示されるプロスタグランジン類似化合物及びそ
れらのシクロデキストリン包接化合物は、プロスタグラ
ンジンが有する多岐にわたる薬理作用の中で特に強い子
官筋収縮作用を選択的に有するので、人を含む妊娠幅乳
動物の妊娠中絶、分娩誘発、及び人を含む雌性幅乳動物
の受精率の改善、発情調節、避妊及び月経誘発に有用で
ある。
例えば実験室の実験では、（１班）−（１１ｏ・１駅）
‐３・９ージオキソ−１１・１５−ジヒドロキシー１６
・１６−ジメチルブロストー１３−ェン酸メチルェステ
ル、及び（１斑）−（班Ｓ・１１。・１駅）−３・１１
・１５−トリヒドロキシ‐９ーオキソー１６・１６−ジ
メチルプロスト−１３ーェン酸を妊娠２０日目の雌性ラ
ットに静脈内投与したとき０．１〜０．２ムタ′ｋｇ動
物体重の投与量で妊娠ラットの子宮筋の収縮を刺激した
。以下の参考例及び実施例は、本発明化合物の製造を示
している。
なお参考例及び実施例中の「ＴＬＣ」、「ＩＲ」、「Ｎ
ＭＲ」及び「ＭＳｊは、各々「薄層クロマトグラフィ↓
「赤外吸収スベクトルト「核磁気共鳴スペクトル」及び
「質量分析」を表わす。クロマトグラフィによる分離の
箇所に記載されている溶媒の割合は、体積比を示し、カ
ッコ内の溶媒は使用した展開溶媒を示す。特別の記載が
無い場合には、赤外吸収スペクトルは液膜法で測定し、
核磁気共鳴スペクトルは重クロロホルム（ＣＤＣ１３）
溶液で測定している。参考例 １ （１類）−（級Ｓ・１１ｏ・１球）−３−ヒドロキシ−
９−オキソ−１１・１５−ビス（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−１６・１６−ジメチルプロストー１
３ーェン酸メチルェステル窒素雰囲気下、１．７Ｎブチ
ルリチウムのへキサン溶液０．５９の‘をテトラヒドロ
フラン２の‘に溶かしたジィソプロピルアミン１５４ム
夕に氷冷下滴下し、同温度で１５分間かきまぜ、リチウ
ムジィソプロピルアミド溶液を得、ここにテトラヒドロ
フラン０．３２のＺに溶かした酢酸メチル８０仏〆を−
７８午０で通下し、同温度で３０分間かきまぜる。
この溶液をテトラヒドロフラン５机上に溶かした脚−２
Ｑ−（４ーホルミミルブチル）‐３８‐〔択一（テトラ
ヒドロピランー２ーイルオキシ）−４・４ージメチルー
１ーオクテニル〕一４は一（テトラヒドロピラソ−２−
イルオキシ）シクロベンタンー１ーオン（特開昭５５−
１００３７８号明細書実施例５記載化合物）１６０の９
に−７８午０で滴下し、同温度で２時間かきまぜる。反
応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあげ、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を水、飽和塩化アンモニウム水溶液で
順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮す
る。残留物を溶出剤としてシクロヘキサンと酢酸エチル
の混合溶媒（４：１）を用いたシリカゲルカラムクロマ
トグラフィで精製すると次の物性値を有する標題化合物
５５の９が得られた。ＴＬＣ（ベンゼン：酢酸エチル：
１：１）：Ｒｆ＝０．５４。
ＮＭＲ：６＝５．７（２日、ｍ）、４．９−４．５（２
日、ｍ）、３．７（幻、ｓ）、１．０‐０．７■日、ｍ
）。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８１。同様にして次の化合物が得られ
た。
【ａ｝ （１組）‐（釈Ｓ・１１Ｑ・１球）‐３ーヒド
ロキシー９ーオキソー１１・１５ービス（テトラヒドロ
ピランー２ーイルオキシ）一１６・１６−ジメチルプロ
ストー１３−エン図鱗ｅｒｔ−プチルエステル（前記し
たシクロベンタンー１ーオン化合物と酢酸にｒｔ−ブチ
ルより製造）。
ＴＬＣ（ベンゼン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ＝０．
４ふＮＭＲ：６＝５．８−５．３（２日、ｍ）、４．９
−４．４（班、ｍ）、１．４６（班、ｓ）、１．０‐０
．７（畑、ｍ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２．ん ｛ｂー （１班）−（被Ｓ・１１Ｑ・１球）−３ーヒド
ロキシー９ーオキソー１１・１５−ビス（テトラヒドロ
ピランー２−イルオキシ）一１６・１６−ジメチルプロ
ストー１３ーェン酸（前記したシクロベンタンー１−オ
ン化合物と酢酸よりへキサメチルホスフアアミド存在下
で製造）。
ＴＬＣ（クロロホルム：テトラヒドロフラン：酢酸＝２
０：４：１）：Ｒｆ＝０．４ＡＩＲ：レニ３４５０・２
９５０・２８７０・１７５０・１７１５・１４７止１４
５５、１４４止１２０５ １１４０、１０８Ｑ 斑０弧
一１０ＮＭ旧：８＝６．２５（が、幅広いｓ）、５．７
‐５．４（姫、ｍ）、４．９‐４．５（餌、ｍ）、１．
０‐０．８（班、ｍ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６も 参考例 ２ （１紙）‐（１１Ｑ・１弧）‐３・９ージオキソー１１
．１５ービス（テトラヒドロピランー２−イルオキシ）
一１６・１６−ジメチルプロストー１３ーヱン酸メテル
ェステル窒素雰囲気下、塩化メチレン３の‘に溶かした
ピリジン０．１６２の‘に三酸化クロム１００の９とケ
ィソウ士０．５夕を加え室温で１５分間かきまぜ、ここ
に塩化メチレン１のに溶かした３−ヒドロキシ化合物（
参考例１で製造）５５の９を０℃で加え、同温度で２び
分闇かきまぜる。
反応液に硫酸水素ナトリウム１夕を加え、０℃で２０分
間かきまぜ、硫酸マグネシウムの層を通して炉過し、炉
液を減圧濃縮する。残留物を綾出剤としてシクロヘキサ
ンと酢酸エチルの混合溶媒（６：１）を用いたシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィで精製すると次の物性値を有
する標題化合物４物９が得られた。ＴＬＣ（ベンゼン：
酢酸エチル＝１：１）：Ｒｆ＝○‐７１０ＮＭＲ：６＝
５．７‐５，４（が、ｍ）、４．９‐４，５（が、ｍ）
、３．８（班、ｓ）、３．４（が、ｓ）、１．０‐０．
７（班、ｍ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７７。
同様にして参考例１‘ａ｝記載のヒドロキシ化合物から
次の化合物が得られた。
‘ａ｝（１班）‐（１１ｏ・１駅）‐３・９−ジオキソ
−１１．１５−ビス（テトラヒドロピランー２ーイルオ
キシ）一１６・１６−ジメチルプロストー１３ーェン酸
にｒｔーブチルェステル。
ＴレＣ（ベンゼン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ＝０．
６９。
ＮＭＲ：６＝５．８−５．３（２日、ｍ）、４．９−４
．４（が、ｍ）、３．３２（が、ｓ）、１．４６（班、
ｓ）、１．０‐０．７（班、ｍ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８ 実施例 １ （１班）‐（１１Ｑ・１球）‐３・９−ジオキソー１１
・１５ージヒドロキシー１６・１６ージメチルプロスト
−１３−ェン酸メテルェステルテトラヒドロピランー２
ーイルオキシ化合物（参考例２で製造）４２の９、６５
％酢酸水溶液０．物上及びテトラヒドロフラン４滴の混
合液を８０３０で５分間かきまぜる。
反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残
留物を総出剤としてシクロヘキサンと酢酸エチルの混合
溶媒（２：１）を用いたシリカゲル力ラムクロマトグラ
フイで精製すると次の物性値を有する標題化合物１２．
６Ｍが得られた。ＴＬＣ（ベンゼン：酢酸エチル＝１：
２）：Ｒｆ＝０．１０ｍ：レ ニ乳２０、２９７０、２
９４０、２８７０、１７５０、１７３い１６５０、１６
３０ １４４０、１３３０、１２５０、１１６０、１雌
ｕ ９７＆枕‐１。
ＮＭＲ：６ｉ６．０‐５．３（が、ｍ）、４．２‐３．
６（斑、ｍ）、３．８３（ＩＨ、ｄ）、３．７３（班、
ｓ）、３．４２（が、ｓ）、１．０‐０．７（班、ｍ）
。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３班、３７＆３７４３６１。
同様にして参考例２【ａー又は参考例１【ｂ｝のテトラ
ヒドロピランー２ーィルオキシ化合物から次の化合物が
得られた。‘ａ’（１班）−（１１ｏ・１弧）−３・９
−ジオキソ−１１・１５ージヒドロキシ−１６・１６−
ジメチルプロスト−１３ーェン酸にｒｔ−ブチルェステ
ル。ＴＬＣ（ベンゼン：酢酸エチル＝１：２）：Ｒｆ＝
０．３＄ＮＭＲ：６＝５．８‐５．３（が、ｍ）、４．
２‐３．６（２日、ｍ）、３．３２（２日、ｓ）、１．
４６（班、ｓ）、１．０‐０．７（班、ｍ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８。
（ｂ’（１班）‐（球Ｓ・１１ｏ・１粥）−３・１１・
１５ートリヒドロキシー９ーオキソ−１６・１６−ジメ
チルプロストー１３−ヱン酸。
ＴＬＣ（クロロホルム：テトラヒド。
フラン：酢酸＝１０：２：１）：Ｒｆ＝０．０氏ＩＲ：
〃＝３４００、２９４０、２８７０、１７５０、１７１
０、１斑０ １２５い１１６ふ １雌ｕｌ０５０肌‐１
。
ＮＭＲ（重クロロホルムとアセトン−広溶液）：６＝６
．５−５．４（が、ｍ）、５．０（岬、幅広いｓ）、４
．３‐３．５（祖、ｍ）、３，８４（ＩＨ、ｄ）、２．
７４（ＩＨ、ｄｄ）、２．６−２．３（２日、ｍ）、１
．０−０．８（班、ｍ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝総０３６２、
２９９２８１。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、又は炭素数１〜１２のアル
    キル基を表わし、Ｒ＾２は炭素数１〜１３のアルキル基
    を表わし、Ｒ＾４とＲ＾５は、一方が水素原子を表わし
    、他方が水酸基を表わすか、又はいつしよになつてオキ
    ソ基を表わし、１３位と１４位の炭素原子間の二重結合
    はトランス（すなわちＥ）を表わし、１５位の炭素原子
    についている波数■はα−又はβ−配置（すなわちＳ−
    又はＲ−配置）、又はそれらの混合物を表わし、Ｒ＾４
    とＲ＾５の一方が水酸基を表わす場合、３位の炭素原子
    の立体配置はＲ−又はＳ−配置又はそれらの混合物（Ｒ
    Ｓ）を表わす。 〕で示されるプロスタグランジン類似化合物、又はそれ
    らのシクロデキストリン包接化合物、又は、Ｒ＾１が水
    素原子を表わすときには、その酸の非毒性塩。 ２ （１３Ｅ）−（１１α・１５Ｒ）−３・９−ジオキ
    ソ−１１・１５−ジヒドロキシ−１６・１６−ジメチル
    プロスト−１３−エン酸メチルエステルである特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ３ （１３Ｅ）−（１１α・１５Ｒ）−３・９−ジオキ
    ソ−１１・１５−ジヒドロキシ−１６・１６−ジメチル
    プロスト−１３−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ （１３Ｅ）−（３ＲＳ・１１α・１５Ｒ）−３・１
    １・１５−トリヒドロキシ−９−オキソ−１６・１６−
    ジメチルプロスト−１３−エン酸である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
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