JP2677779B2 - プロスタグランジン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本願発明は、選択的に優れた
抗潰瘍作用を有する新規なプロスタグランジン類又はそ
の塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】α側鎖にカルボニル基を有するプロスタ
グランジン誘導体としては、例えば次に示す６−オキソ
体及び７−オキソ体等が抗潰瘍作用等を有することが知
られている（特開昭５２−８３５２４号、特開昭５８−
４７６２号等）。

【０００３】

【化２】

【０００４】しかしながら、これらの化合物は、抗潰瘍
作用と同時に血小板凝集阻害作用等をも有し、作用の分
離が十分でなく、望ましい抗潰瘍剤として、必ずしも満
足なものとはいえない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本願発明者等は、プロ
スタグランジン誘導体の合成とその抗潰瘍作用につい
て、長年に亘り鋭意検討を重ねた結果、α側鎖の特異な
位置にカルボニル基を有する化合物が優れた抗潰瘍作用
を示し、かつ極めて弱い血小板凝集阻害作用等しか示さ
ないことを見出して本願発明を完成させた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本願発明に係る新規化合
物は、一般式

【０００７】

【化３】

【０００８】を有する。

【０００９】上記式中、Ｒ¹ は、保護されていてもよい
カルボキシ基、テトラゾリル基、置換されていてもよい
カルバモイル基、保護されていてもよいヒドロキシメチ
ルカルボニル基又は保護されていてもよいヒドロキシメ
チル基を示し、Ｒ² 及びＲ³ は、同一又は異なって水素
原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ⁴ は水素原子又はＣ
₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基を示し、Ｒ⁵ は、置換されていて
もよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基
（ジエニル基を含む）、置換されていてもよいアルキニ
ル基又は式−Ｂ−Ｒ⁶ を有する基［式中、Ｂは単結合又
は酸素原子、硫黄原子若しくはビニレン基を含んでいて
もよいＣ₁ 〜Ｃ₆のアルキレン基（直鎖又は分枝状）を
示し、Ｒ⁶ は、置換されていてもよいＣ₃〜Ｃ₁₀のシク
ロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテ
ロアリール基を示す。］を示し、Ａは、エチレン基、ビ
ニレン基、エチニレン基又は式−Ｏ−ＣＨ₂ −若しくは
−Ｓ−ＣＨ₂ −を有する基を示し、ｍは、２の整数を示
し、ｎは、２乃至５の整数を示す。

【００１０】Ｒ¹ のカルボキシ基の保護基としては、通
常使用されるカルボキシ基の保護基なら特に限定されな
いが、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘ
キシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ
−デシルのようなＣ₁ 〜Ｃ₁₀のアルキル基；後述するＣ
₃ 〜Ｃ₇ シクロアルキル基；ベンジル、４−ブロモベン
ジル、ベンツヒドリルのようなアラルキル基；フェニ
ル、ナフチルのようなアリール基（該アリール基は、置
換分を有してもよく、それらは、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル
基、アセチルアミノ、プロピオニルアミノのようなＣ₂
〜Ｃ₅ 脂肪族アシルアミノ基、ベンゾイルアミノ、４−
メチルベンゾイルアミノ、３−メトキシベンゾイルアミ
ノ、４−メトキシベンゾイルアミノ、４−ヒドロキシベ
ンゾイルアミノのようなＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ
₄ アルコキシ若しくはヒドロキシで置換されていてもよ
いベンゾイルアミノ基、カルバモイル基又はメチルカル
バモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル
のようなモノ若しくはジＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキルカルバモイ
ル基である。）；フェナシル基又はゲラニル基をあげる
ことができ、好適にはＣ₁ 〜Ｃ₁₀のアルキル基、置換さ
れていてもよいフェニル基又はナフチル基である。

【００１１】Ｒ¹ の置換されていてもよいカルバモイル
基としては、カルバモイル基又はモノ若しくはジ置換カ
ルバモイル基をあげることができ、その置換基として
は、例えば置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基
［（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基としては、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルのよう
な直鎖又は分枝状のアルキル基を示し、該置換分として
は、カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルコキシカルボニル
基、水酸基、フェニル基等をあげることができる。）、
以下、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基は同意義を示す。］、フェ
ニル、トリルのような置換されていてもよいフェニル
基、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルのよ
うなアシル基又はメタンスルホニル、エタンスルホニ
ル、ベンゼンスルホニル、４−トルエンスルホニルのよ
うなＣ₁ 〜Ｃ₄ アルカン若しくはアリールスルホニル基
をあげることができるが、好適にはモノ（置換されてい
てもよいＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基）置換カルバモイル基、
カルバモイル基又はメタンスルホニルカルバモイル基で
あり、特に好適にはモノ（置換されていてもよいＣ₁ 〜
Ｃ₄ アルキル基）置換カルバモイル基又はメタンスルホ
ニルカルバモイル基である。

【００１２】Ｒ¹ のヒドロキシメチル基又はヒドロキシ
メチルカルボニル基の保護基又はＲ² 若しくはＲ³ の水
酸基の保護基としては、通常使用される水酸基の保護基
なら特に限定されないが、例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ベンゾイル、
ナフトイルのようなＣ₂ 〜Ｃ₅ の脂肪族若しくは芳香族
アシル基；ベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキ
シベンジルのようなアラルキル基；２−テトラヒドロピ
ラニル、２−テトラヒドロフラニル、４−メトキシテト
ラヒドロピラン−４−イル、２−テトラヒドロチオピラ
ニルのようなアルコキシ基を置換分として有するか有し
ない環内に酸素原子又は硫黄原子を含有する５乃至６員
環状の複素環基；メトキシメチル、メチルチオメチル、
エトキシメチル、ベンジルオキシメチルのようなアルコ
キシ基、アルキルチオ基若しくはアラルキルオキシ基を
置換分として有するメチル基；１−メトキシエチル、１
−エトキシエチルのような１−アルコキシエチル基；ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−ｎ−プロピ
ルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジフェニルｔ−
ブチルシリルのようなトリＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル若しく
はジアリール−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキルシリル基又はトリチ
ル基をあげることができ、好適にはＲ¹におけるヒドロ
キシメチル基の保護基がシリル基であり、Ｒ² 及びＲ³
の水酸基の保護基が２−テトラヒドロピラニル基又は２
−テトラヒドロフラニル基である。

【００１３】Ｒ⁵ の置換されてもよいアルキル基のアル
キル部分としては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１−メチルペンチ
ル、２−メチルペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチ
ル、１，１−ジメチルペンチル、１，１−ジメチルヘキ
シル、１，１−ジメチルヘプチル、２−メチルヘキシ
ル、２，６−ジメチルヘプチル、ｎ−オクチル、１，
１，６−トリメチルヘプチル、２−メチルオクチル、ｎ
−ノニル、２−メチルノニル、２−エチルオクチル、ｎ
−デシル、２−メチルデシルまたは２−エチルデシルの
ようなＣ₁ 〜Ｃ₁₂のアルキル基をあげることができ、好
適にはＣ₃ 〜Ｃ₁₀のアルキル基、例えばイソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
イソペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、１，１−ジメチルペ
ンチル、１，１−ジメチルヘキシル、２−メチルヘキシ
ル、１，１−ジメチルヘプチル、２，６−ジメチルヘプ
チル、ｎ−オクチル、１，１，６−トリメチルヘプチ
ル、２−メチルオクチルまたは２−エチルオクチル基で
あり、さらに好適にはｎ−ペンチル、１，１−ジメチル
ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルヘキシル、
１，１−ジメチルヘプチル、２−メチルヘキシルまたは
１，１，６−トリメチルヘプチル基である。

【００１４】Ｒ⁵ の置換されてもよいアルキル基、アル
ケニル基若しくはアルキニル基の置換分としては、例え
ば弗素、塩素、臭素のようなハロゲン原子又はメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシのようなＣ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシ基をあげること
ができ、好適には、弗素原子、塩素原子、メトキシ基又
はエトキシ基である。

【００１５】Ｒ⁵ の置換されていてもよいアルケニル基
のアルケニル部分としては、１−ブチルビニル、アリ
ル、２−プロピルアリル、２−ブテニル、２−ペンテニ
ル、４−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４
−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニ
ル、１，１−ジメチル−４−ペンテニル、４−ヘキセニ
ル、５−ヘキセニル、１，４−ジメチル−３−ペンテニ
ル、５−ヘプテニル、１−メチル−５−ヘキセニル、
１，１−ジメチル−５−ヘキセニル、６−メチル−５−
ヘプテニル、１，６−ジメチル−５−ヘプテニル、２，
６−ジメチル−５−ヘプテニル、１，１，６−トリメチ
ル−５−ヘプテニル、６−メチル−５−オクテニル、
２，６−ジメチル−５−オクテニル、６−エチル−５−
オクテニル、２−メチル−６−エチル−５−オクテニ
ル、２，６−ジエチル−５−オクテニル、３，８−ジメ
チル−ノナ−３，７−ジエニルのようなＣ₃ 〜Ｃ₁₂のア
ルケニル基をあげることができ、好適にはＣ₅ 〜Ｃ₁₀の
アルケニル基、例えば、１−ブチルビニル、２−プロピ
ルアリル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−メチ
ル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１
−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−４−ペ
ンテニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１，４−
ジメチル−３−ペンテニル、５−ヘプテニル、１−メチ
ル−５−ヘキセニル、１，１−ジメチル−５−ヘキセニ
ル、６−メチル−５−ヘプテニル、１，６−ジメチル−
５−ヘプテニル、２，６−ジメチル−５−ヘプテニル、
１，１，６−トリメチル−５−ヘプテニルである。

【００１６】Ｒ⁵ の置換されていてもよいアルキニル基
のアルキニル部分としては、例えばプロパルギル、２−
ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチ
ル−２−ブチニル、２−ヘキシニル、１−メチル−２−
ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１，１−ジ
メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−３−ペン
チニル、１，１−ジメチル−２−ヘキシニル、１−メチ
ル−３−ヘキシニル、１，１−ジメチル−５−ヘキシニ
ル、１，１−ジメチル−３−オクチニルのようなＣ₃ 〜
Ｃ₁₀のアルキニル基をあげることができ、好適にはＣ₅
〜Ｃ₁₀のアルキニル基、例えば２−ペンチニル、３−ペ
ンチニル、１，１−ジメチル−２−ペンチニル、１，１
−ジメチル−５−ヘキシニル、１，１−ジメチル−３−
ペンチニルまたは１，１−ジメチル−３−オクチニル基
であり、さらに好適には１−メチル−３−ペンチニル基
である。

【００１７】Ｒ⁵ におけるＢの酸素原子、硫黄原子若し
くはビニレン基を含んでいてもよいＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキ
レン基（直鎖又は分枝状）としては、例えば、メチレ
ン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、ジメチ
ルメチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレ
ン、１，１−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、１，
１−ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン、オキシメ
チレン（−ＣＨ₂ −Ｏ−）、オキシエチリデン（−Ｃ
（ＣＨ₃ ）Ｈ−Ｏ−）、チオメチレン（−ＣＨ₂ −Ｓ
−）、メチレンオキシメチレン（−ＣＨ₂ −Ｏ−ＣＨ₂
−）、アリレン（−ＣＨ₂ −ＣＨ＝ＣＨ−）をあげるこ
とができるが、好適には、酸素原子又は硫黄原子を含ん
でもよいＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキレン基、例えばメチレン、
エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、ジメチルメ
チレン、オキシメチレン、オキシエチリデン又はチオメ
チレンである。

【００１８】Ｒ⁶ の置換されてもよいＣ₃ −Ｃ₁₀シクロ
アルキル基としては、例えばシクロプロピル、１−ｎ−
ペンチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、３−エチルシクロペンチル、シクロヘキシル、３−
プロピルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、
シクロヘプチル、ビシクロ［４．３．０］ノナン−７−
イル、アダマンチルのようなＣ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基を
置換分として有してもよく、縮環してもよいＣ₃ 〜Ｃ₁₀
のシクロアルキル基をあげることができ、好適にはＣ₅
〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基であり、さらに好適にはシク
ロペンチル基又はシクロヘキシル基である。

【００１９】Ｒ⁶ のアリール基としては、フェニル、４
−ヒドロキシフェニル、２−トリル、３−トリル、４−
トリル、４−エチルフェニル、２，５−ジメチルフェニ
ル、３−ｎ−プロピルフェニル、４−ｎ−プロピルフェ
ニル、３−ｎ−ブチルフェニル、２−メトキシフェニ
ル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２
−エトキシフェニル、３−メチルチオフェニル、４−メ
チルチオフェニル、４−エチルチオフェニル、２−フル
オロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフ
ェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４
−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−トリフル
オロメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３−
フルオロ−４−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェ
ニル、３，４−ジクロロフェニル、２−アミノフェニ
ル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、Ｎ−ア
セチル−２−アミノフェニル、Ｎ−アセチル−３−アミ
ノフェニル、Ｎ−アセチル−４−アミノフェニルのよう
なヒドロキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコ
キシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキルチオ、ハロゲン原子、トリフ
ルオロメチル若しくは窒素原子がＣ₂ 〜Ｃ₅ 脂肪族アシ
ル基で置換されていてもよいアミノ基を１乃至２個置換
分として有してもよいフェニル基、ナフチル基又はビフ
ェニル基をあげることができるが、好適にはＣ₁ 〜Ｃ₄
アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルコキシ基、ハロゲン原子又
はトリフルオロメチルで置換されてもよいフェニル基で
あり、さらに好適にはメチル、エチル、メトキシ、弗素
原子、塩素原子又はトリフルオロメチルで置換されても
よいフェニル基である。

【００２０】Ｒ⁶ のヘテロシクリル基としては、例え
ば、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テト
ラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジル、モ
ルホリニル、モルホリノのような酸素、硫黄又は／及び
窒素原子を含有する５乃至６員複素環基をあげることが
できるが、好適には、２−テトラヒドロフリル基又は２
−テトラヒドロピラニル基である。

【００２１】Ｒ⁶ のヘテロアリール基としては、例え
ば、フリル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、
オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジ
ル、キノリル、インドリルのような酸素、硫黄又は／及
び窒素原子を含有する縮環していてもよい５乃至１０員
環状芳香複素環基をあげることができるが、好適には、
２−チオフェニル基、３−チオフェニル基、３−インド
リル又は１−イミダゾリル基である。

【００２２】Ｒ⁴ は好適には、水素原子又はメチル基で
ある。Ａは、好適にはトランス−ビニレン基である。ｎ
は、好適には２又は３である。

【００２３】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
のうち、Ｒ¹ がカルボキシ基である化合物は必要に応
じ、塩の形にすることができる。かかる塩の形としては
例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウ
ムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩；
アンモニウム塩；テトラメチルアンモニウム、テトラエ
チルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム、
フェニルトリエチルアンモニウムのような第四級アンモ
ニウム塩、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、シクロペンチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジベン
ジルアミン、α−フェニルエチルアミン、エチレンジア
ミンのようなアルキル、シクロアルキル又はアラルキル
アミンの塩；ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピ
ペラジン、ピリジン、１−メチルピペラジン、４−エチ
ルモルホリンのような複素環式アミンおよびそれらのＣ
₁ 〜Ｃ₄ のアルキル誘導体の塩；モノエタノールアミ
ン、エチルジエタノールアミン、２−アミノ−１−ブタ
ノールのような親水性の基を含むアミンの塩等をあげる
ことができる。

【００２４】又、本願発明の化合物（Ｉ）はα−，β
−，γ−サイクロデキストリンのようなホスト化合物と
包接化合物を形成させ、使用することもできる。なお、
前記一般式（Ｉ）を有する化合物において、シクロペン
タン環及びその側鎖の不斉炭素に基づく光学異性体又は
Ｒ⁵ がアルケニル基である場合における二重結合に基づ
く幾何異性体が存在する。従って前記一般式（Ｉ）を有
する化合物がこれらの立体異性体の混合物で得られる場
合には常法により分離および分割して、それぞれの異性
体を得ることができる。前記一般式（Ｉ）においてはこ
れらの光学異性体及び立体異性体等の混合物が全て単一
の式で示されているが、これにより本発明の記載の範囲
は限定されるものではない。

【００２５】又、一般式（Ｉ）において、好適な化合物
としては、 １）Ｒ¹ が、カルボキシ基、、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₀アルコキシカ
ルボニル基、置換されていてもよいフェノキシカルボニ
ル基、ナフトイルオキシカルボニル基、カルバモイル
基、モノ若しくはジ置換カルバモイル基（該置換基は、
置換されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基、フェニ
ル基又はメタンスルホニル基である。）、ヒドロキシメ
チルカルボニル基又はヒドロキシメチル基である化合
物、 ２）Ｒ² 及びＲ³ が水素原子である化合物、 ３）Ｒ⁴ が、水素原子又はメチル基である化合物、 ４）Ｒ⁵ が、弗素原子、塩素原子若しくはＣ₁ 〜Ｃ₄ の
アルコキシ基で置換されていてもよいＣ₃ 〜Ｃ₁₀のアル
キル基、Ｃ₅ 〜Ｃ₁₀のアルケニル基、Ｃ₅ 〜Ｃ₁₀のアル
キニル基又は式−Ｂ−Ｒ⁶ を有する基（式中、Ｂが、単
結合又は酸素原子若しくは硫黄原子を含んでいてもよい
Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルキレン基であり、Ｒ⁶ が、Ｃ₅ 〜Ｃ₁₀
のシクロアルキル基、ヘテロアリール基又はＣ₁ 〜Ｃ₄
のアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルコキシ基、トリフルオ
ロメチル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₅ 脂肪族アシルアミノ基若しくは
ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であ
る。）である化合物、 ５）Ａが、トランス−ビニレンである化合物、 ６）ｎが２又は３である化合物、 ７）Ｒ¹ が、カルボキシ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₀アルコキシカル
ボニル基、置換されていてもよいフェノキシカルボニル
基、ナフトイルオキシカルボニル基、カルバモイル基、
モノ若しくはジ置換カルバモイル基（該置換基は、置換
されていてもよいＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基、フェニル基
又はメタンスルホニル基である。）、ヒドロキシメチル
カルボニル基又はヒドロキシメチル基であり；Ｒ² 及び
Ｒ³ が水素原子であり；Ｒ⁴ が、水素原子又はメチル基
であり；Ｒ⁵ が、弗素原子、塩素原子若しくはＣ₁ 〜Ｃ
₄ のアルコキシ基で置換されていてもよいＣ₃ 〜Ｃ₁₀の
アルキル基、Ｃ₅ 〜Ｃ₁₀のアルケニル基、Ｃ₅ 〜Ｃ₁₀の
アルキニル基又は式−Ｂ−Ｒ⁶ を有する基（式中、Ｂ
が、単結合又は酸素原子若しくは硫黄原子を含んでいて
もよいＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキレン基であり、Ｒ⁶ が、Ｃ₅
〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基、ヘテロアリール基、又はＣ
₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルコキシ基、ト
リフルオロメチル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₅ 脂肪族アシルアミノ基
若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル
基である。）であり；Ａがトランス−ビニレン基であ
り；ｎが２又は３である化合物、 ８）Ｒ¹ が、カルボキシ基、、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₀アルコキシカ
ルボニル基、モノ置換カルバモイル基又は置換されてい
てもよいフェノキシカルボニル基であり；Ｒ²及びＲ³
が水素原子であり；Ｒ⁴ が、水素原子又はメチル基であ
り；Ｒ⁵ が、Ｃ₅ 〜Ｃ₁₀のアルキル基、Ｃ₅ 〜Ｃ₁₀のア
ルケニル基、Ｃ₅ 〜Ｃ₁₀のアルキニル基又は式−Ｂ−Ｒ
⁶ を有する基（式中、Ｂが、単結合又は酸素原子若しく
は硫黄原子を含んでいてもよいＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキレン
基であり、Ｒ⁶ が、Ｃ₅ 〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基、ヘ
テロアリール基又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ
₁ 〜Ｃ₄ のアルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルコキシ若しくは
Ｃ₂ 〜Ｃ₅ 脂肪族アシルアミノで置換されていてもよい
フェニル基である。）であり、Ａが、トランス−ビニレ
ンであり、ｎが３である化合物をあげることができる。

【００２６】本発明によって得られる前記一般式（Ｉ）
を有する化合物としては、例えば以下の表１−表６に記
載する化合物をあげることができる。

【００２７】

【化４】

【００２８】

【表１】

【００２９】

【表２】

【００３０】

【表３】

【００３１】

【表４】

【００３２】

【表５】

【００３３】

【表６】

【００３４】上記例示化合物のうち、好適な化合物とし
ては、７，１０，１１及び１２の化合物をあげることが
できる。更に、好適な化合物としては、６，１０及び１
２の化合物をあげることができる。

【００３５】

【発明の実施の形態】本発明に係る化合物（Ｉ）は、以
下の方法に従って製造することができる。

【００３６】

【化５】

【００３７】

【化６】

【００３８】

【化７】

【００３９】

【化８】

【００４０】

【化９】

【００４１】

【化１０】

【００４２】

【化１１】

【００４３】上記式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ
⁵ ，ｍ，Ａ及びｎは、前述したものと同意義を示し、Ｒ
¹ _aは、保護されていてもよいカルボキシ基、テトラゾリ
ル基又は保護されていてもよいヒドロキシメチル基を示
し、Ｒ¹ _bは、保護されていてもよいカルボキシ基を示
し、Ｒ² _a，Ｒ³ _a，Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は、水酸基の保護基を示
し、Ａ′はビニレン又はエチニレン基を示し、Ｙは水素
原子又はハロゲン原子を示し、ｐは２の整数を示す。Ａ
法は、化合物（Ｉ）を製造する方法である。

【００４４】Ａ法第１工程は、一般式(III) を有する化
合物を製造する工程で、一般式（II）を有するアルデヒ
ド誘導体に次の２つの一般式

【００４５】

【化１２】

【００４６】（式中、Ｒ¹ _aおよびｍは前述したものと同
意義を示し、Ｒ⁹ はメチル、ブチルのようなＣ₁ 〜Ｃ₄
のアルキル基又はフェニル、トリルのようなアリール基
を示し、Ｍはリチウム、ナトリウムのようなアルカリ金
属を示す。）を有するウイテッヒ又は変法ウイテッヒ試
剤を反応させることによって達成される。

【００４７】反応に使用される前記一般式（XXVI）又は
（XXVII)を有するウイテッヒ又は変法ウイテッヒ試剤
は、常法に従って溶剤の存在下で次の２つの一般式

【００４８】

【化１３】

【００４９】（式中、Ｒ¹ _a、Ｒ⁹ 及びｍは前述したもの
と同意義を示し、Ｘはクロル、ブロムのようなハロゲン
原子を示す。）を有する化合物に水素化ナトリウム、水
素化カリウムのような水素化アルカリ金属あるいはナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシ
ド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカ
リ金属アミド、ｎ−ブチルリチウムのようなアルキルア
ルカリ金属、ナトリウムジメチルスルホキシドアニオン
のようなアルカリ金属ジメチルスルホキシドアニオン、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金
属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのようなア
ルカリ金属炭酸塩などのアルカリ金属塩基を反応させる
ことによって得ることができる。使用される溶剤として
は一般のウイテッヒ反応に用いられる溶剤が特に限定な
く用いられ、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル
類；スルホランのようなチオエーテル類；ベンゼン、ト
ルエン、ヘキサンのような炭化水素類；ジメチルスルホ
キシドのようなジアルキルスルホキシド類；ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドのような脂肪酸ジア
ルキルアミド類；ジクロルメタン、クロロホルムのよう
なハロゲン化炭化水素類；ヘキサメチルホスホリルトリ
アミド（ＨＭＰＡ）のようなリン酸トリアミド類；メタ
ノール、エタノールのようなアルコール類；水又は上記
溶媒の２以上の混合溶媒をあげることができる。

【００５０】また反応は窒素、アルゴン、ヘリウムのよ
うな不活性ガス中で好適に行なわれる。反応温度には特
に限定はなく、通常は−１０℃乃至溶剤の還流温度で行
なわれ、好適には室温付近で行なわれる。反応時間は反
応温度などによって異なるが、通常は６乃至５０時間で
ある。

【００５１】なお、本工程の原料化合物（II）は、公知
であるか又は公知方法に従って容易に製造される（例え
ば、Ｒ．Ａ．Ｊｏｈｈｓｏｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ，．４５，１１２１（１９８０））。

【００５２】反応終了後、ウイテッヒ反応の目的化合物
は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応
終了後、反応混合物に氷水を加え、次いで必要に応じて
酸処理を行ない、エーテルのような有機溶剤を加えて抽
出し、得られる有機溶剤層を水洗し乾燥した後、有機溶
剤層より溶剤を留去することによって得られる。

【００５３】第２工程は、一般式（IV）を有する化合物
を製造する工程で、化合物(III) のα，β−不飽和カル
ボニル基の二重結合を還元することによって達成され
る。

【００５４】本工程の反応は、α，β−不飽和カルボニ
ル基の二重結合を選択的に還元するものなら特に制限さ
れないが、好適には、接触還元反応をあげることができ
る。使用される触媒は、例えば、パラジウム−炭素、白
金−炭素、ロジウム−炭素、酸化白金、ＲｈＣｌ（Ｐｈ
₃ Ｐ）₃ 等をあげることができる。

【００５５】使用される溶剤は、例えば、メタノール、
エタノールのようなアルコール類、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエンのような炭化水素類又は酢酸エチルのよう
なエステル類をあげることができる。反応温度は通常−
３０℃乃至室温であり、反応に要する時間は反応試剤、
反応温度等により異なるが１０分間乃至２時間である。
反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って、反応
混合物から採取される。例えば反応終了後、触媒を濾別
し、溶剤を減圧下で留去し、氷水を加えて水不混和性有
機溶剤で抽出し、有機溶剤を留去することによって得ら
れる。

【００５６】第３工程は、化合物（IV）の水酸基の保護
基Ｒ⁷ を除去して、式（Ｖ）を有する化合物を製造する
工程で、その反応は、水酸基の保護基の性質によって異
なる。

【００５７】水酸基の保護基が低級脂肪族若しくは芳香
族アシル基の場合には、その除去は通常の加水分解又は
加溶媒分解反応によって行なわれる。使用される酸また
は塩基としては一般の加水分解反応又は加溶媒分解反応
に使用される酸または塩基が特に限定なく使用される
が、通常は例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムの
ようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物
又は炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩を用いて
塩基性条件下で好適に行なわれる。使用される溶剤とし
ては加水分解反応に用いられる溶剤が特に限定なく用い
られ、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロピルアルコールのようなアルコール類；エ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタンのようなエーテル類；ジメチルスルホキシ
ドのようなジアルキルスルホキシド類およびこれらの有
機溶剤と水との混合溶剤をあげることができる。反応温
度には特に限定はなく、通常は室温付近乃至溶剤の還流
温度で行なわれる。反応時間は反応温度などによって異
なるが、通常は１乃至１２時間である。

【００５８】水酸基の保護基がアラルキル基の場合には
相当する化合物を不活性溶剤中、還元剤と接触すること
によって達成される。使用される還元剤としては、リチ
ウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属をあ
げることができる。反応は液体アンモニア又は液体アン
モニアとエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類との混合溶剤中で好適に行われる。反応温度は、−
７８℃乃至−２０℃であり、反応に要する時間は通常２
０分間乃至６時間である。

【００５９】さらに保護基が４−メトキシベンジル基の
場合にはセリウムアンモニウムナイトレイトと含水アセ
トン中、室温付近で処理することによっても除去され、
又は、ジクロロジシアノキノン、過硫酸ナトリウム等の
酸化剤によっても除去される。水酸基の保護基が複素環
基、アルコキシ若しくはアラルキルオキシを置換分とし
て有するメチル基、１−アルコキシエチル基又はトリチ
ル基の場合は酸と接触させることにより容易に達成され
る。使用される酸としては例えばギ酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエン
スルホン酸、カンファースルホン酸などの有機酸；塩
酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸が好適に使用される。
反応は溶剤の存在下または不存在下で実施されるが、反
応を円滑に行なうには溶剤を使用する方が好ましく、使
用される溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定
はなく例えば水；メタノール、エタノールなどのアルコ
ール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類
またはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適に使用
される。反応温度には特に限定はなく室温乃至溶剤の還
流温度で行なわれる。反応に要する時間は３０分間乃至
１０時間である。または、メチルチオメチル基は、含水
アセトニトリル中、塩化第二水銀と処理しても除去され
る。

【００６０】水酸基の保護基がトリ低級アルキル若しく
はジアリール低級アルキルシリル基の場合は水あるいは
酸または塩基を含有する水と接触させることにより容易
に達成される。酸または塩基を含有する水を使用する場
合に含有される酸または塩基としては例えばギ酸、酢
酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸などの有
機酸；塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸のような酸ま
たは水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ
金属およびアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸カリウ
ム、炭酸カルシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ
土類金属の炭酸塩のような塩基が特に限定なく使用され
る。反応は溶剤として水を使用すれば他の溶剤は特に必
要ではない。他の溶剤を使用する場合は例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；メタノー
ル、エタノールなどのアルコール類等の有機溶剤と水と
の混合溶剤が使用される。反応温度には特に限定はない
が通常は室温で好適に行なわれる。反応に要する時間は
３０分間乃至５時間である。又保護基がｔ−ブチルジメ
チルシリル基若しくはジフェニル−ｔ−ブチルシリル基
の場合にはテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類の存在下フッ化テトラブチルアンモニウムで処
理することによっても達成される。

【００６１】反応終了後、水酸基の保護基を除去する反
応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取され
る。例えば反応終了後、適宜溶剤を減圧で留去するか、
留去しないで反応混合物を氷水にあけ必要に応じて中和
して、次いで適当な有機溶剤を加えて抽出を行ない、抽
出液を水洗し乾燥した後、抽出液より溶剤を留去するこ
とによって得られる。本工程では、Ｒ⁷ の保護基を選択
し、除去反応を適宜酸性、アルカリ性又は中性条件で行
うことによって、他の水酸基の保護基、即ちＲ¹ _aに含ま
れるもの、Ｒ² _a及びＲ³ _aと区別して、除去反応を行うこ
とができる。

【００６２】第４工程は、式（VI）を有する化合物を製
造する工程で、化合物（Ｖ）を酸化することによって達
成される。

【００６３】使用される酸化剤としては、例えば、無水
クロム酸、無水クロム酸−ピリジン錯塩（Ｃｏｌｌｉｎ
ｓ 試薬）、無水クロム酸−濃硫酸−水（Ｊｏｎｅｓ試
薬）、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリウムなど
のクロム酸類；Ｎ−ブロムアセトアミド、Ｎ−ブロムス
クシンイミド、Ｎ−ブロムフタルイミド、Ｎ−クロル−
４−トルエンスルホンアミド、Ｎ−クロルベンゼンスル
ホンアミドなどの有機活性ハロゲン化合物；アルミニウ
ム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、アルミニウムイソプロポキ
シドなどのアルミニウムアルコキシド類；ジメチルスル
ホキシド−ジシクロカルボジイミド；ピリジン−無水硫
酸；活性アシル誘導体（例えば、修酸ジクロリド、無水
トリフルオロ酢酸）−ジメチルスルホキシド−有機アミ
ン（例えば、トリエチルアミン、ピリジン等）などがあ
げられ、好適には、無水クロム酸−ピリジン錯塩、ピリ
ジン−無水硫酸、修酸ジクロリド−ジメチルスルホキシ
ド−有機アミンである。

【００６４】反応は、不活性有機溶剤中で、好適に行わ
れ、使用される溶剤としては、例えばメチレンクロリ
ド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化
水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンのよ
うなケトン類又はジメチルスルホキシドのようなスルホ
キシド類をあげることができる。反応温度は−７０℃乃
至室温であり、反応に要する時間は通常３０分間乃至３
時間である。反応終了後、目的のオキソ化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば反応終了後、
不溶物が存在する場合には濾別して、氷水にあけ、適宜
中和した後、水不混和性有機溶剤で抽出し、溶剤を留去
することによって得ることができる。また、本工程の反
応で、水酸基の保護基が同時に除去されることがある。

【００６５】第５工程は、所望に応じて行う工程で、Ｒ
¹ _aに含まれる水酸基の保護基除去反応；得られたヒドロ
キシメチル基をホルミル基に酸化し、さらにカルボキシ
基に酸化する反応若しくは直接カルボキシ基に酸化する
反応；得られたカルボキシ基をエステル化する反応；カ
ルボキシ若しくはエステルを置換されていてもよいカル
バモイル基に変換する反応；エステルをカルボキシ基に
変換する反応；Ｒ² _a及び／又はＲ³ _aの水酸基の保護基を
除去する反応；並びにヒドロキシメチル基をヒドロキシ
メチルカルボニル基に変換する反応（水酸基の保護化反
応を含む）を含み、これらの反応は、適宜順序を変えて
行うことができる。又、第３工程および第４工程と順序
を変えて行うこともできる。

【００６６】水酸基の保護基を除去する反応は、前記Ａ
法第３工程と同様に行われる。ヒドロキシメチル基をカ
ルボキシ基に変換する反応は第１級アルコールをカルボ
ン酸に酸化する通常の方法に従って行われる。この際、
Ｒ² _a，Ｒ³ _aは水酸基の保護基であることが必要である。
使用される酸化剤としては例えば無水クロム酸−濃硫酸
−水（Ｊｏｎｅｓ試薬）、無水クロム酸、過マンガン酸
カリウム、水酸化ナトリウム若しくは炭酸ナトリウム、
酸化銀、重クロム酸カリウム−硫酸等をあげることがで
きる。反応は通常アセトンのようなケトン類、水若しく
は水とメタノール、エタノールのようなアルコールの混
合溶剤又は水とピリジンの混合溶剤中で行われる。反応
温度は−３０℃乃至１００℃であり、反応に要する時間
は通常３０分間乃至５０時間である。また、ヒドロキシ
メチル基を有する化合物を前記第４工程と同様に酸化
し、ホルミル化合物を得た後、上記反応と同様に処理し
て、カルボキシ化合物を得ることもできる。

【００６７】反応終了後、目的のカルボキシ化合物は常
法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合
物を氷水にあけ、溶液がアルカリの場合には、希酸で酸
性とした後、水不混和性有機溶剤で抽出し、溶剤を留去
することによって得ることができる。

【００６８】カルボキシ基をエステル化する反応は溶剤
の存在下または不存在下でエステル化剤と接触させるこ
とによって行なわれる。使用されるエステル化剤として
は、カルボン酸、エステルに変換する際に使用されるエ
ステル化剤が特に限定なく用いられる。使用されるエス
テル化剤としては、例えばジアゾメタン、ジアゾエタ
ン、ジアゾ−ｎ−プロパン、ジアゾイソプロパン、ジア
ゾ−ｎ−ブタンなどのジアゾアルカン類；メタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコー
ル、ｎ−ブタノール、ｎ−ヘキサノール、ｎ−デカノー
ル、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、ベンジ
ルアルコール、ゲラニオールなどのエステル基を形成す
るアルコール類と塩酸、臭化水素酸若しくは硫酸などの
鉱酸またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸若し
くは４−トルエンスルホン酸などの有機酸；臭化メチ
ル、臭化エチル、臭化ブチルのようなアルキルハライド
と水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム
のような塩基が好適に用いられる。ジアゾアルカン類を
用いる場合は反応は溶剤の存在下で好適に行なわれる。
使用される溶剤としては本反応に関与しなければ特に限
定はなく例えばエチルエーテル、ジオキサンなどのエー
テル類が好適である。反応温度には限定はないが副反応
を抑え且つジアゾアルカン類の分解を防ぐため比較的低
温で行なうのが望ましく通常は氷冷下で好適に行なわれ
る。酸の存在下でアルコール類を用いる場合は通常溶剤
として過剰のアルコール類が好適に使用される。反応温
度は特に限定はないが室温乃至使用されるアルコール類
の還流温度付近で好適に行なわれる。反応時間は主に反
応温度、使用されるアルコール類の種類によって異なる
が約１時間乃至２日間である。

【００６９】又、カルボン酸のナトリウムの塩をベンジ
ルブロミド、４−メトキシベンジルクロリド、フェナシ
ルブロミド、ベンツヒドリルクロリドのようなハライド
と塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジンの存在下、常法
に従って処理することによって相当するアラルキル、フ
ェナシル又はベンツヒドリルエステルが製造され、又カ
ルボン酸をチオニルクロリド、五塩化リン等のハロゲン
化剤若しくはピバロイルクロリド、クロルギ酸エチルの
ような酸ハライドと常法に従って処理し、相当する酸ハ
ライド、酸無水物のような反応活性体に誘導した後、不
活性溶剤中（例えば、エーテルのようなエーテル類、ジ
メチルホルムアミドのようなアミド類、アセトニトリル
のようなニトリル類）、塩基の存在下（例えば、トリエ
チルアミン、ＤＢＵのような有機アミン類）、置換され
ていてもよいフェノール類または前述したアルコール類
と室温付近で、３０分間乃至３時間反応させることによ
って、相当するエステルが製造される。

【００７０】反応終了後、エステル化反応の目的化合物
は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反応
終了後、反応混合物より溶剤を留去することによって、
さらに必要に応じて生成物を有機溶剤に溶解し、有機溶
剤層を重炭酸ナトリウム水溶液あるいは炭酸ナトリウム
水溶液などの炭酸アルカリ水溶液を用いて洗浄し乾燥し
た後、有機溶剤層より溶剤を留去することによって得ら
れる。

【００７１】カルボキシ若しくはエステルを置換されて
もよいカルバモイル基に変換する反応は、原料としてカ
ルボキシ化合物を用いる場合には、混合酸無水物を用い
る方法又はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
を用いる方法等により、アミン化合物と反応させること
によって行われる。混合酸無水物を用いる方法は、例え
ば不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレンのよう
なハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類）中又は水或いは無
溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピコリン等）の存在
下、酸ハライド（ピバロイルハライド、トシルハライ
ド、メシルハライド、オキザリルハライド等）又は酸誘
導体（エチルクロロホルメート、イソプロピルクロロホ
ルメート、イソブチルクロロホルメート等）と反応さ
せ、得られた混合酸無水物とアミン化合物を不活性有機
溶媒中、反応させることによって行なわれる。原料とし
て、エステル化合物を用いる場合には、アミン化合物の
存在下に加熱することによって行なわれる。使用される
アミン化合物としては、例えばアンモニア又はメチルア
ミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピ
ルアミン、ｎ−ブチルアミン、アニリン、４−メチルア
ニリン、ジメチルアミン、メチルエチルアミン、ジエチ
ルアミン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニリン、
Ｎ−メチル−３−メチルアニリン、グリシン、アラニ
ン、フェニルアラニン、セリン、イソロイシンのような
アミノ酸及びそれらのエステルのような１級若しくは２
級アミンをあげることができる。反応は通常０℃乃至１
００℃で行なわれ、反応に要する時間は１時間乃至２４
時間である。

【００７２】ＤＣＣを用いる方法は、上記アミン化合物
を不活性有機溶媒（上記と同じ）中、または無溶媒で三
級アミンの存在下もしくは非存在下、ＤＣＣを用いて、
０℃〜１００℃で反応させることにより行なわれる。
尚、これらの反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、
窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが好ましい。

【００７３】カルボキシ基をＮ−アシルカルバモイル基
に変換する反応は不活性溶剤中、アセチルイソシアネー
ト、トリフルオロアセチルイソシアネート、ベンゾイル
イソシアネートのようなアシルイソシアネートと接触さ
せることによって行なわれる。使用される溶剤は、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素類又
はエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンの
ようなエーテル類である。反応温度は通常室温であり、
反応に要する時間は３０分間乃至１０時間である。

【００７４】カルボキシ基をＮ−スルホニルカルバモイ
ル基に変換する反応は不活性溶剤中、活性アミド誘導体
に変換した後、メタンスルホン酸アミド、ベンゼンスル
ホン酸アミド、４−トルエンスルホン酸アミドのような
スルホン酸アミドと反応させることによって行われる。
活性アミド誘導体は相当する化合物をジシクロヘキシル
カルボジイミドのような縮合剤の存在下、Ｎ−ヒドロキ
シコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミドのよ
うなＮ−ヒドロキシイミドと通常室温付近で３０分間乃
至１０時間反応することによって製造される。活性アミ
ド誘導体とスルホン酸アミドとの反応はナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシ
ドのような塩基の存在下、室温付近で３０分間乃至１５
時間反応することによって行われる。

【００７５】上記両反応は好適には不活性溶剤中で行わ
れ使用される溶剤としては、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタンのようなエーテル
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよ
うなアミド類；又はジメチルスルホキシドのようなスル
ホキシド類をあげることができる。

【００７６】反応終了後、目的のアミド化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
を氷水にあけ、必要に応じて、中和した後、水不混和性
有機溶剤で抽出し、溶剤を留去することによって得るこ
とができる。さらに必要なら、常法、例えばシリカゲル
カラムクロマトグラフィー、再結晶法等によって精製す
ることもできる。

【００７７】エステルをカルボキシ基に変換する反応
は、好適には酵素を用いて実施する。即ち、エステル化
合物をアセトン及びリン酸緩衝液のような緩衝液に溶か
し（懸濁し、）エステラーゼを用いて行われる。反応は
通常室温付近で３０分間乃至５時間反応することにより
行われる。

【００７８】ヒドロキシメチル基をヒドロキシメチルカ
ルボニル基に変換させる反応はヒドロキシメチル基を前
記第４工程の反応と同様にして、ホルミル基に変換さ
せ、保護されたヒドロキシメチル錫化合物のアニオンと
反応させ、２位の水酸基が保護された１，２−ジ−ヒド
ロキシエチル基に変換させた後、酸化し、保護基を除去
することによって行なわれる。本工程では、好適には、
化合物（VI）のカルボニル基が保護され、その保護基と
しては、例えば

【００７９】

【化１４】

【００８０】を有する基（式中、Ｒ¹⁰はＣ₁ 〜Ｃ₄ のア
ルキル基を示し、Ｔはエチレン、プロピレン、トリメチ
レン、ブチレン、テトラメチレン、２，２−ジメチルト
リメチレンのようなＣ₂ 〜Ｃ₅ のアルキレン基を示し、
Ｇは酸素原子又は硫黄原子を示す。）を有する基をあげ
ることができ、保護化、脱保護化は常法に従って行われ
る。

【００８１】ホルミル体を２位の水酸基が保護された
１，２−ジヒドロキシエチル体に変換する反応は、ホル
ミル体を不活性溶剤中、一般式

【００８２】

【化１５】

【００８３】（式中、Ｒ⁹ 及びＭは前述したものと同意
義を示し、Ｒ¹¹は１−メトキシエチル、１−エトキシエ
チルのような１−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルコキシ）Ｃ₁ 〜Ｃ
₄ のアルキル基を示す。）を有するアニオンと反応させ
ることによって達成される。化合物（XXVIII）は公知の
方法、例えばザ・ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイティ、１００巻、１４８１頁（１９７８
年）：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１００、１４８
１（１９７８）と同様の方法に従って、反応液中で精製
される。

【００８４】使用される不活性溶剤としては、例えばエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンのよう
なエーテル類又はヘキサメチルホスホリルトリアミドの
ようなアミド類をあげることができ、反応温度は−７８
℃乃至０℃であり、反応に要する時間は５分間乃至２時
間である。２位の水酸基が保護された１，２−ジヒドロ
キシエチル体の酸化は常法に従って上記コリンズ試薬と
処理することにより行なわれ、水酸基の脱保護反応は前
述の相当する水酸基の脱保護反応と同様に行なわれる。
又は必要に応じて、カルボニル基の脱保護化を行う。目
的のヒドロキシメチルカルボニル化合物は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を氷水
にあけ適宜中和し、水不混和性有機溶剤で抽出した後、
溶剤を留去することにより得ることができる。さらに、
必要に応じて、常法、例えばカラムクロマトグラフィ
ー、再結晶法等によりさらに精製することもできる。

【００８５】Ｂ法は、化合物（VI）において、Ｒ¹ _aが保
護されてもよいカルボキシ基（Ｒ¹ _b）である化合物（VI
_a ）を別途に製造する方法である。Ｂ法第６工程は、式
（VIII) を有する化合物を製造する工程で、式（VII)を
有する化合物をヨードラクトン化することによって達成
される。

【００８６】本反応は、不活性溶剤中、塩基の存在下、
化合物（VII)を沃素−沃化アルカリ（例えば、沃化ナト
リウム、沃化カリウム等）と処理することにより行われ
る。使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリ
ウムのようなアルカリ金属炭酸塩をあげることができ
る。

【００８７】使用される不活性溶剤としては、例えば、
メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなア
ルコール類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドのようなアミド類、水又はそれらの混合
溶媒をあげることができる。反応温度は通常０℃乃至５
０℃であり、反応に要する時間は反応試剤、反応温度等
により異なるが３０分間乃至５時間である。

【００８８】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って、反応混合物から採取される。例えば反応終了
後、溶剤を減圧下で留去し、氷水を加えて水不混和性有
機溶剤で抽出し、有機溶剤を留去することによって得ら
れる。

【００８９】第７工程は、式（IX）を有する化合物を製
造する工程で、不活性溶剤中、化合物（VIII) を還元剤
と処理することによって達成される。使用される還元剤
としては、沃素原子を水素原子に還元するものなら、特
に制限されないが好適には、トリメチル水素化スズ、ト
リブチル水素化スズのようなトリ低級アルキル水素化ス
ズをあげることができる。

【００９０】使用される不活性溶剤としては、例えば、
ヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類、エ
ーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類をあげ
ることができる。また本反応は、アゾビスイソブチロニ
トリル、過酸化ベンゾイルのようなラジカル開始剤を触
媒として、好適に行われる。反応温度は通常０℃乃至６
０℃であり、反応に要する時間は反応試剤、反応温度等
により異なるが１０分間乃至２時間である。反応終了
後、本工程の目的化合物は常法に従って、反応混合物か
ら採取される。例えば反応終了後、希アルカリ水を加え
て水不混和性有機溶剤で抽出し、有機溶剤を留去するこ
とによって得られる。

【００９１】第８工程は、式（Ｘ）を有する化合物を製
造する工程で、化合物（IX）を加水分解又は加アルコー
ル分解し、必要に応じて水酸基の保護基Ｒ⁷ を除去する
ことによって達成される。加水分解反応は、前記Ａ法第
３工程において、水酸基の保護基がアシル基である場合
の反応と同様に行なわれる。

【００９２】加アルコール分解反応は、不活性溶剤中、
塩基の存在下、化合物（IX）を、一般式 Ｒ¹²ＯＨ （XXIX) （式中、Ｒ¹²は、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀のアルキル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₇
のシクロアルキル基、アラルキル基、フェナシル基又は
ゲラニル基を示す。）を有する化合物と反応させること
によって行われる。使用される塩基としては、例えば、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金
属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなア
ルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ
−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類をあ
げることができる。

【００９３】使用される不活性溶剤としては、例えば、
ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、エーテ
ル、テトラヒドロフランのようなエーテル類をあげるこ
とができる。また、溶剤を兼ねてアルコール（XXIX) を
大過剰使用しても、好適に反応は進行する。反応温度は
通常０℃乃至５０℃であり、反応に要する時間は反応試
剤、反応温度等により異なるが１時間乃至２４時間であ
る。反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って、
反応混合物から採取される。例えば反応終了後、氷水を
加えて水不混和性有機溶剤で抽出し、有機溶剤を留去す
ることによって得られる。

【００９４】また、上記反応で得られた化合物におい
て、Ｒ⁷ が除去されない場合には、前記Ａ法第３工程に
従ってＲ⁷ を除去することができ、Ｒ¹ _bがカルボキシ基
の場合には、所望により、後述するＣ法第１３工程と同
様にして水酸基を保護し、前記Ａ法第５工程の相当する
反応に従ってカルボキシ基をエステル化し、前記Ａ法第
３工程に従って水酸基の保護基を除去すること、または
カルボキシ基を例えばシリル基等で保護し、水酸基を保
護した後、カルボキシ基の保護基を除去してから、カル
ボキシ基のエステル化および水酸基の保護基の除去をす
ることもできる。

【００９５】第９工程は、化合物（VI_a ）を製造する工
程で、化合物（Ｘ）を酸化することによって達成され、
本工程は前記Ａ法第４工程と同様に行われる。

【００９６】Ｃ法は、化合物（Ｘ）において、Ａがビニ
レン又はエチニレン基（Ａ′）である化合物（Ｘ_a ）を
別途に製造する方法である。Ｃ法第１０工程は、式（XI
I)を有する化合物を製造する工程で、式（XI) を有する
化合物をヨードーラクトン化させることによって達成さ
れ、本工程は、前記Ｂ法第６工程と同様に行われる。

【００９７】なお、本工程の原料化合物（XI）は、公知
化合物であるか、公知の方法に従って容易に製造するこ
とができる（例えば、Ｏｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２５，１０６７
（１９８４））。

【００９８】第１１工程は、式（XIII) を有する化合物
を製造する工程で、化合物（XII)を還元することによっ
て達成され、本工程は、前記Ｂ法第７工程と同様に行わ
れる。

【００９９】第１２工程は、式（XIV)を有する化合物を
製造する工程で、化合物（XIII) を加水分解又は加アル
コール分解することによって達成され、本工程は、前記
Ｂ法第８工程と同様に行われる。

【０１００】第１３工程は、式（XV）を有する化合物を
製造する工程で、化合物（XIV)の水酸基を保護すること
によって達成される。水酸基を保護する反応は常法に従
って化合物（XIV)を保護基を形成する化合物と接触させ
ることによって行なわれる。使用される保護基を形成す
る化合物としては例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、安
息香酸、ナフタリンカルボン酸のようなカルボン酸若し
くはその反応性誘導体；ベンジルクロリド、ベンジルブ
ロミド、４−ニトロベンジルブロミド、４−メトキシベ
ンジルブロミドのようなアラルキルハライド化合物；ト
リチルクロリド、トリチルブロミドのようなトリチルハ
ライド；ジヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、ジヒド
ロチオフェン、４−メトキシ−５，６−ジヒドロ−（２
Ｈ）ピランのような５若しくは６員環状の複素化合物；
メトキシメチルクロリド、メチルチオメチルクロリド、
エトキシエチルクロリド、ベンジルオキシメチルクロリ
ドのようなアルコキシ、アルキルチオ若しくはアラルキ
ルオキシ置換アルキルハライド化合物；メチルビニルエ
ーテル、エチルビニルエーテルのような不飽和エーテル
類；ヘキサメチルジシラザン、トリメチルシリルクロリ
ド、トリ−ｎ−プロピルシリルクロリド、ｔ−ブチルジ
メチルシリルクロリド、ジフェニルｔ−ブチルシリルク
ロリドのようなシリル化合物などを好適な化合物として
あげることができる。カルボン酸化合物を使用する場合
には、ジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮合剤
の存在下に好適に行われる。

【０１０１】カルボン酸の反応性誘導体としては、例え
ば酢酸クロリド、酢酸ブロミド、ベンゾイルクロリド、
ベンゾイルブロミド、ナフトイルクロリドのような酸ハ
ライド化合物又は無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安
息香酸のような酸無水物をあげることができ、本誘導体
を使用する場合には、トリエチルアミン、ピリジン、４
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリンのような有機塩基の存在下に好適に
行われる。

【０１０２】本反応は溶剤の存在下で行われる。使用さ
れる溶剤としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ｎ−ヘキサンのような炭化水素類、塩化メチレン、
クロロホルム、四塩化炭素、クロルベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類、エーテル、テトロヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類、アセトン、メチルエチ
ルケトンのようなケトン類をあげることができるが、好
適には炭化水素類である。反応温度は通常０℃〜１００
℃であり、反応に要する時間は反応試剤、反応温度、溶
剤等により異なるが、３０分間乃至６時間である。

【０１０３】アラルキルハライド化合物、トリチルハラ
イド、アルコキシ、アルキルチオ若しくはアラルキルオ
キシ置換アルキルハライド化合物又はシリル化合物を使
用する場合には、不活性溶剤中、化合物（XIV)を水素化
ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素
化物と反応させ、化合物（XIV)のアルカリ金属塩を製造
した後に、相当するハライド化合物又はジシラザンのよ
うなシリル化試薬を反応させることによって達成され
る。

【０１０４】使用する不活性溶剤は反応に関与しなけれ
ば特に限定されないが、例えばエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホ
リルトリアミドのようなアミド類、アセトニトリル、ベ
ンゾニトリルのようなニトリル類又はジメチルスルホキ
シドのようなスルホキシド類をあげることができるが、
好適にはアミド類である。反応温度は０℃乃至１００℃
であり、反応に要する時間は反応試剤、反応温度により
異なるが通常１０分間乃至３時間である。

【０１０５】又、トリエチルアミン、ピリジン、４−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、イミダゾールのよう
な有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸カリウムのような無機塩基の存在下に、化合物（XIV)
と相当するハライド化合物を反応させることもできる。
５若しくは６員環状の複素環化合物又は不飽和エーテル
類を使用する場合には、反応は不活性溶剤の存在下又は
不存在下少量の酸、例えば塩酸、臭化水素酸のような鉱
酸またはピクリン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスル
ホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン
酸のような有機酸の存在下で実施される。

【０１０６】使用される溶剤としては反応に関与しなけ
れば特に制限されないが、例えばエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化
水素類又はベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族炭化水素類をあげることができるが、好適にはハロゲ
ン化炭化水素類である。又、不活性溶剤の不存在下、溶
剤を兼ねて複素環化合物又はビニルエーテル化合物を過
剰に使用することによっても反応は行われる。反応温度
は通常０℃乃至５０℃であり、反応に要する時間は反応
試剤、反応温度により異なるが、３０分間乃至３時間で
ある。

【０１０７】以上の各反応終了後、水酸基の保護された
目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、反応混合物を氷水にあけ不溶物が存在する場合
には濾別した後、溶液が酸性又はアルカリ性の場合には
適宜中和し、水不混和性有機溶剤で抽出した後、溶剤を
留去することにより得ることができる。さらに必要なら
ば常法、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマ
トグラフィー、再結晶法などを用いてさらに精製するこ
とができる。また、Ｒ¹ _bがカルボキシ基の場合には、前
記Ａ法第５工程の相当する反応に従って、エステル化す
ることもできる。

【０１０８】第１４工程は、式（XVI)を有する化合物を
製造する工程で、化合物（XV）のＲ⁸ を除去することに
よって達成され、本工程は、前記Ａ法第３工程と同様に
行われる。本工程において、他の水酸基の保護基Ｒ⁷ お
よびＲ² _aを適宜選択することによって、Ｒ⁸ を選択的に
除去することができる。この場合の保護基の組合せは、
Ｒ² _a、Ｒ⁷ およびＲ⁸ がそれぞれ酸性、アルカリ性及び
中性条件で除去される保護基であり、例えば、Ｒ⁷ がア
シル基のような塩基性条件で除去される基であり、Ｒ² _a
が複素環基、置換メチル基、１−アルコキシエチル基、
トリチル基のような酸性条件で除去される基であり、Ｒ
⁸ がトリ置換シリル基（ジメチル−ｔ−ブチルシリル、
ジフェニル−ｔ−ブチルシリル等）、アラルキル基のよ
うな中性条件で除去される保護基である場合をあげるこ
とができる。

【０１０９】第１５工程は、式（XVII) を有する化合物
を製造する工程で、化合物（XIII)のＲ⁸ を除去するこ
とによって達成され、本工程は、前記Ａ法第３工程及び
Ｃ法第１４工程と同様に行われる。

【０１１０】第１６工程は、式（XVIII)を有する化合物
を製造する工程で、化合物（XVII)を酸化することによ
って達成され、本工程は、前記Ｂ法第９工程と同様に行
われる。

【０１１１】第１７工程は、式（XIX)を有する化合物を
製造する工程で、化合物（XVI)を酸化することによって
達成され、本工程は前記Ｂ法第９工程及びＣ法第１６工
程と同様に行われる。

【０１１２】第１８工程は、式（XX）を有する化合物を
製造する工程で、化合物（XVIII)に次の２つの一般式

【０１１３】

【化１６】

【０１１４】（式中、Ｒ⁵ ，Ｒ⁹ ，Ｍ及びＹは、前述し
たものと同意義を示す。）を有するウイテッヒ又は変法
ウイテッヒ試薬を反応させることによって達成され、本
工程は、前記Ａ法第１工程と同様に行われる。

【０１１５】第１９工程は、式（XXI)を有する化合物を
製造する工程で、化合物（XIX)に一般式（XXX)又は（XX
XI) を有するウイテッヒ又は変法ウイテッヒ試薬を反応
させることによって達成され、本工程は、前記Ｃ法第１
８工程と同様に行われる。

【０１１６】第２０工程は、式（XXI)を有する化合物を
製造する工程で、化合物（XX) を加水分解又は加アルコ
ール分解した後、水酸基を保護することによって達成さ
れ、本工程は前記Ｃ法第１２工程及び第１３工程と同様
に行われる。

【０１１７】第２１工程は、式（XXII) を有する化合物
を製造する工程で、化合物（XX）を還元剤又は一般式 Ｒ⁴ _a−Ｍｇ−Ｘ （XXXII) （式中、Ｘは、前述したものと同意義を示し、Ｒ⁴ _aは、
Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基を示す。）を有する化合物と反応
させることによってそれぞれＲ⁴ が水素原子である化合
物及びＲ⁴ がＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基である。化合物が
製造される。

【０１１８】還元剤との反応は通常不活性溶剤中で行わ
れる。使用される還元剤としてはカルボニル基のみを水
酸基に変換する還元剤であれば特に限定はなく、例えば
水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素
化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化トリメ
トキシアルミニウムリチウム、水素化シアノホウ素ナト
リウムなどの水素化金属化合物又はアルミニウムイソプ
ロポキシド、ジイソブチル−（２，６−ジ−ｔ−ブチル
−４−メチルフェノキシ）アルミニウムのようなアルミ
ニウム化合物をあげることができるが、好適には水素化
ホウ素ナトリウムである。又、二重結合の還元を抑制す
るために、塩化セリウム等を加えることもできる。

【０１１９】使用される不活性溶剤は反応に関与しなけ
れば特に限定されないが、還元剤との反応では、例えば
メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタ
ノール、ｔ−ブタノールのようなアルコール類又はエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類又はこれらの混合溶剤をあげることができるが、好
適にはアルコール類、特にメタノールであり、化合物
（XXXII)との反応では、エーテル類である。

【０１２０】反応温度は通常０℃乃至室温であり、反応
に要する時間は反応試剤、反応温度等により異なるが１
０分間乃至２時間である。反応終了後、本工程の目的化
合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例え
ば反応終了後、溶剤を減圧下で留去し、氷水を加えて水
不混和性有機溶剤で抽出し、有機溶剤を留去することに
よって得られる。

【０１２１】第２２工程は、式（XXIII)を有する化合物
を製造する工程で、化合物（XXI)を還元剤又は一般式
（XXXII)を有する化合物と反応させることによって達成
され、本工程は前記Ｃ法第２１工程と同様に行われる。

【０１２２】第２３工程は、式（XXIII)を有する化合物
を製造する工程で、化合物（XXII)を加水分解又は加ア
ルコール分解した後、水酸基を保護することによって達
成され、本工程は前記Ｃ法第１２工程及び第１３工程と
同様に行われる。

【０１２３】第２４工程は、式（XXIV) を有する化合物
を製造する工程で、化合物（XXII)の水酸基を保護する
ことにより達成される。尚、Ｙがハロゲン原子を示す場
合には、水酸基の保護化に先立って、所望により、ハロ
ビニレン基をエチレン基に変換することができる。

【０１２４】所望の工程である、ハロビニレン基をエチ
ニレン基に変換する反応は、不活性溶剤中、相当する化
合物（XXII) を塩基と処理することによって達成され
る。

【０１２５】使用される塩基としては、例えば、ナトリ
ウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブ
トキシド、ナトリウムｔ−ペントキシドのようなアルカ
リ金属アルコキシド又は水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物をあげることができ
るが、好適には、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウム
ｔ−ペントキシド、水酸化カリウムのような強塩基であ
る。

【０１２６】使用される不活性溶剤としては、反応に関
与しなければ特に制限されないが、好適には、メタノー
ル、エタノール、ｔ−ブタノールのようなアルコール類
又はエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類
をあげることができる。反応温度は、通常室温乃至溶剤
の還流温度であり、反応に要する時間は３０分間乃至５
時間である。

【０１２７】反応終了後、目的化合物は常法に従って反
応混合物から採取される。例えば、反応終了後、適宜溶
剤を減圧で留去するか、留去しないで反応混合物を氷水
にあけ必要に応じて中和して、次いで適当な有機溶剤を
加えて抽出を行ない、抽出液を水洗し乾燥した後、抽出
液より溶剤を留去することによって得られる。さらに必
要に応じて、常法、例えばシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによってさらに精製することもできる。

【０１２８】水酸基の保護化は、前記Ｃ法第１３工程と
同様に行われる。さらに、Ｒ¹ _bがカルボキシ基の場合に
は、前記Ａ法第５工程の相当する反応と同様にエステル
化して保護することもでき、Ｒ¹ _bが保護されたカルボキ
シ基である場合には、加水分解等により保護基を除去し
た後、エステル化等により他の保護基で保護することも
できる。

【０１２９】第２５工程は、式（XXV)を有する化合物を
製造する工程で、化合物（XXIII)の水酸基を保護するこ
とによって達成される。尚、Ｙがハロゲン原子を示す場
合には、水酸基の保護化に先立って、所望により、ハロ
ビニレン基をエチニレン基に変換することができる。本
工程は前記Ｃ法第２４工程と同様に行われる。

【０１３０】第２６工程は、式（XXV)を有する化合物を
製造する工程で、化合物（XXIV) を加水分解又は加アル
コール分解した後、水酸基を保護することによって達成
され、本工程は前記Ｃ法第１２工程及び第１３工程と同
様に行われる。

【０１３１】第２７工程は、式（Ｘ_a ）を有する化合物
を製造する工程で、化合物（XXIV)のＲ⁷ を除去後、加
水分解又は加アルコール分解するか、又は、Ｒ⁷ の除去
と加水分解又は加アルコール分解を同時に行なうことに
よって達成され、本工程は、前記Ａ法第３工程及び／又
はＣ法第１２工程と同様に行われる。

【０１３２】第２８工程は、化合物（Ｘ_a ）を製造する
工程で、化合物（XXV)のＲ⁷ を除去することによって達
成され、本工程は、前記Ａ法第３工程と同様に行われ
る。このようにして得られる目的化合物が種々の幾何異
性体および光学異性体の混合物で得られる場合には、適
当な合成段階においてこれらの異性体を分離および分割
することができる。

【０１３３】試験例１ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける血小板凝集抑制作用 日本白ウサギより採血し、直ちに１／１０容の３．８％
クエン酸ソーダと混合した。室温下に９５ｇで１５分間
遠心し、上層より多血小板血漿（ＰＲＰ）を得た。残り
の血液を１０００ｇにてさらに１５分間遠心し、上層よ
り乏血小板血漿（ＰＰＰ）を得た。ＰＲＰとＰＰＰを適
量混合し、ＰＲＰの最終血小板数をμｌあたり６０万個
に調整した。血小板の凝集はボーンらの方法（Ｇ．Ｖ．
Ｒ．Ｂｏｒｎ Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，６２，６７−６
８（１９６２））によりアグリコメーターを用い透過光
の増加により測定した。２５０μｌのＰＲＰに被検薬溶
液２５μｌを加えて２分後に２５μｌのＡＤＰを添加
し、その後５分間観察し凝集抑制作用をみた。抑制率は
検液のかわりに生理食塩水液を用いた場合の凝集に対し
て求め、用量反応曲線によりＩＣ₅₀を算出した。

【０１３４】試験例２ラットのエタノール潰瘍に対する予防効果 動物は、ＳＤ系雄性ラット（チャールスリバー社）体重
約１８０−２００ｇのラットを約４２時間絶食し使用し
た。ラットは各被検化合物を経口投与し、１時間後に無
水エタノールを１ｍｌ経口投与し胃粘膜損傷を誘起させ
た。エタノール投与１時間後にラットはドライアイスに
より致死せしめ胃を摘出した。胃はホルマリンで固定後
エタノール誘発による胃粘膜上に形成された損傷面積
（ｍｍ² ）をＶＩＰ（ｖｉｄｅｏ ｉｍａｇｅ ｐｒｏ
ｃｅｓｓｏｒ）にて測定し、各被検化合物における胃粘
膜損傷の抑制率を算出した。尚、公知化合物である６−
オキソ体及び７−オキソ体等のうち、より本願発明の化
合物に近似する６−オキソ体の下記の化合物を、対照化
合物として使用した。

【０１３５】

【化１７】

【０１３６】上記２つの試験の結果を表７にまとめた。

【０１３７】

【表７】

【０１３８】上記のように、本願発明化合物（Ｉ）又は
その塩は、優れた抗エタノール潰瘍作用を示し、且つ、
医薬品として実施する場合に、重大な副作用となる血小
板凝集抑制作用が、対照化合物である６−オキソ体化合
物に比べ、極めて弱いという特徴を有し、潰瘍の治療及
び予防薬として極めて有用である。その投与形態として
は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロッ
プ剤若しくは脂肪乳剤（リポゾーム製剤）等による経口
投与又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投与を挙げ
ることができる。これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩
壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等の添加剤を用いて
周知の方法で製造される。その使用量は症状、年齢、体
重等により異なるが、通常は成人に対して１日約０．０
００１ｍｇないし１００ｍｇ、好適には１日約０．００
１ｍｇ乃至１０ｍｇであり、１日１回又は数回に分けて
投与することができる。次に実施例および参考例をあげ
て、本発明を更に具体的に説明する。

【０１３９】

【実施例】 実施例１４，９−ジオキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシプロ
スト−１３（Ｅ）−エン酸メチルエステル （ａ）１−デカルボキシ−１−ヒドロキシメチル−４−
オキソ−９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ジ（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロスト−５
（Ｅ），１３（Ｅ）−ジエン酸ジ（ジメチル−ｔ−ブチ
ルシリル）エーテル１α−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−２β−（３α−テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ−１−オクテニル）−３α−（２−オキソ
エチル）−４α−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキ
シ）シクロペンタン５００ｍｇ、ジメチル ２−オキソ
−５−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）ペンチル
ホスホネート４７０ｍｇを用い参考例２（ａ）と同様に
反応（反応温度は室温）、処理し、６３７ｍｇの油状の
目的化合物を得た。 IRスペクトル（液膜状）；1692, 1668, 1626cm^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；0.91(18H,s), 4.66(2H,br.
s), 5.45(2H,m), 5.8〜7.2(2H,m) 。 （ｂ）１−デカルボキシ−１−ヒドロキシメチル−４−
オキソ−９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ジ（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロスト−１３
（Ｅ）−エン酸ジ（ジメチル−ｔ−ブチルシリル）エー
テル エノン体（実施例１（ａ）の化合物；１００ｍｇ）をベ
ンゼン５ｍｌに溶解しクロロトリス（トリフェニルホス
フィン）ロジウム（Ｉ）２００ｍｇを加え水素雰囲気下
１５時間撹拌する。反応液から触媒を除去し、触媒を酢
酸エチルで洗滌する。溶媒を留去すると２１０ｍｇの残
渣が得られシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：７
−１１％酢酸エチル−ヘキサン）にて精製する。７８ｍ
ｇの油状の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（液膜状）；1714cm^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；0.90(18H,s), 4.64(2H,br.
s), 5.38(2H,m)。 （ｃ）１−デカルボキシ−１−ヒドロキシメチル−４−
オキソ−９α−ヒドロキシ−１１α，１５α−ジ（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロスト−１３
（Ｅ）−エン酸 シリル体（実施例１（ｂ）の化合物；７０ｍｇ）のテト
ラヒドロフラン溶液（１．４ｍｌ）に１Ｍテトラブチル
アンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液０．
９３ｍｌを加え室温で１６時間撹拌する。反応終了後反
応液を食塩水にあけ酢酸エチルで抽出する。抽出液を食
塩水で洗滌後硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：７０−
１００％酢酸エチル−ヘキサン）で精製すると、４４ｍ
ｇの油状の目的物が得られた。 IRスペクトル（液膜状）；3450, 1708cm^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；0.89(3H,br.t), 4.68(2H,b
r.s), 5.42(2H,m)。 （ｄ）４，９−ジオキソ−１１α，１５α−ジ（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）プロスト−１３（Ｅ）
−エン酸メチルエステル アルコール体（実施例１（ｃ）の化合物；３１０ｍｇ）
の塩化メチレン溶液５ｍｌを無水クロム酸１．１８ｇお
よびピリジン１．９０ｍｌ、塩化メチレン１１ｍｌから
調製したコリンズ試薬に氷冷下に加え３０分撹拌する。
反応終了後エーテルにあけ析出物を除去しエーテル層を
水洗、乾燥する。溶媒を留去し得られた残渣をアセトン
８．１ｍｌにとかしジョーンズ試薬（０．５８ｍｌ）の
アセトン溶液（５．４ｍｌ）に−３０〜−１０℃で加え
３０分撹拌する。反応終了後イソプロピルアルコールを
加え氷水にあけてエチルエーテルで抽出する。抽出液を
水洗、乾燥後溶媒を留去する。得られた残渣をジアゾメ
タンでエステル化したのちシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶出液：２０−３６％酢酸エチル−ヘキサン）で精
製する。２４０ｍｇの油状の目的物が得られた。 IRスペクトル（液膜状）；1735, 1714 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；0.87(3H,br.t), 3.64(3H,
s), 4.69(2H,br.s),5.55(2H,m)。 （ｅ）４，９−ジオキソ−１１α，１５α−ジヒドロキ
シプロスト−１３（Ｅ）−エン酸メチルエステル ピラニル体（実施例１（ｄ）の化合物；２３０ｍｇ）を
テトラヒドロフラン１ｍｌ、酢酸２．４ｍｌにとかし水
（５．１ｍｌ）を加え４０℃にて３時間撹拌する。その
間水１３ｍｌを追加した。反応液を氷水にあけ、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を食塩水で洗滌、乾燥後溶媒を
留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出
液：６０−１００％酢酸エチル−ヘキサン）で精製する
と、１３４ｍｇの油状の目的物が得られた。 IRスペクトル（液膜状）；3330, 1752, 1740, 1708cm^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；0.90(3H,br.t), 3.68(3H,
s), 5.66(2H,m) ［α］²⁴ _D ＝-52.9(C=1,MeOH) 。

【０１４０】実施例２４，９−ジオキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１
６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル
プロスト−１３（Ｅ）−エン酸メチルエステル １α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２β
−［（３α−テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−
４−フェノキシ−１−ブテニル］−３α−（２−オキソ
エチル）−４α−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキ
シ）シクロペンタン１．９７ｇを用い実施例１と同様に
順次反応を行なうと１３９ｍｇの油状の目的化合物が得
られた。 IRスペクトル（液膜状）；3400, 1740, 1718(sh), 972c
m^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；3.66(3H,s), 5.82(2H,m),
6.8 〜7.5(5H,m) ［α］²⁴ _D ＝-56.9(C=1,MeOH) 。

【０１４１】実施例３４，９−ジオキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１
６，１６−ジメチルプロスト−１３（Ｅ）−エン酸メチ
ルエステル １α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２β
−［（３α−テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−
４，４−ジメチル−１−オクテニル］−３α−（２−オ
キソエチル）−４α−（ジメチル−ｔ−ブチルシリル−
オキシ）シクロペンタン０．６０ｇを用い実施例１と同
様に順次反応処理を行なうと１３４ｍｇの油状の目的化
合物が得られた。 IRスペクトル（液膜状）；3440, 1738, 1714(sh), 972c
m^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；0.85(3H,s), 0.87(3H,s),
3.68(3H,s), 5.7(2H,m)。 ［α］²⁴ _D ＝-34.8(C=1,MeOH) 。

【０１４２】実施例４４，９−ジオキソ−１１α，１５α−ジヒドロキシ−１
６−（４−クロルフェノキシ）−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスト−１３（Ｅ）−エン酸メチルエ
ステル １α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２β
−［（３α−テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−
４−（４−クロルフェノキシ）−１−ブテニル］−３α
−（２−オキソエチル）−４α−（ジメチル−ｔ−ブチ
ルシリル−オキシ）シクロペンタン２．２３ｇを用い実
施例１と同様に順次反応、処理を行なうと２７３ｍｇの
油状の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（液膜状）；3430, 1738, 1714(sh), 971c
m^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；3.65(3H,s), 5.82(2H,m),
6.88(1H,d), 7.28(1H,d) ［α］²⁴ _D ＝-54.0(C=1,MeOH) 。

【０１４３】参考例１５−オキソ−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグラジンＥ₁ メチルエステル （ａ）１α−ヒドロキシ−２α−（６−カルボキシ−２
（Ｚ）−ヘキセニル）−３β−ジメチル−ｔ−ブチルシ
リルオキシメチル−４α−（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシシクロペンタン １α−ヒドロキシ−２α−（６−メトキシカルボニル−
２（Ｚ）−ヘキセニル）−３β−ジメチル−ｔ−ブチル
シリルオキシメチル−４α−（テトラヒドロピラン−２
−イル）オキシシクロペンタン１０．０ｇのメタノール
溶液（５００ｍｌ）及び５％水酸化ナトリウム水（２５
０ｍｌ）の混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応液
に冷却下濃塩酸を加え中和したのち、減圧下に溶媒を留
去する。氷水を加え濃塩酸で弱酸性として酢酸エチルエ
ステルで抽出する。抽出液を食塩水で洗滌したのち、硫
酸ナトリウムと共に乾燥した。溶媒を留去すると８．６
７ｇの油状の標記化合物が得られた。 IRスペクトル（液膜状）；3450, 1708, 1030cm^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；0.89(9H,s), 4.70(1H,br.
s), 5.45(2H,m) 。 （ｂ）１α−アセトキシ−２α−（６−カルボキシ−２
（Ｚ）−ヘキセニル）−３β−ジメチル−ｔ−ブチルシ
リルオキシメチル−４α−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）シクロペンタン ヒドロキシ体（参考例１（ａ）の化合物；８．６４ｇ）
のピリジン溶液（２０ｍｌ）に無水酢酸（１０ｍｌ）を
加え、次いで触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加
え、０℃で１００時間放置した。反応液に水（１０ｍ
ｌ）を加え３０分間室温で撹拌したのち、氷水にあけ３
％塩酸で酸性として酢酸エチルエステルで抽出する。抽
出液を食塩水で洗滌したのち硫酸ナトリウムと共に乾燥
する。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製する。２０〜４５％酢酸エチル含有ヘキ
サン流出部より８．２３ｇの油状の目的化合物が得られ
た。 IRスペクトル（液膜状）；1742, 1718, 1252, 1022cm^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；0.90(9H,s), 2.02(3H,s),
4.65(1H,br.s), 5.08(1H,m),5.45(2H,m) 。 （ｃ）１α−アセトキシ−２α−［２−ヨード−２（６
−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−３
β−ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシメチル−４α−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロペンタ
ン カルボン酸（参考例１（ｂ）の化合物；７．２１ｇ）の
イソプロパノール溶液（４７．６ｍｌ）に０．５規定炭
酸水素ナトリウム溶液４７．６ｍｌを室温で加え、１０
分間撹拌する。反応混合液に沃素−沃化カリウム溶液
（沃素（１１．０１ｇ）、沃化カリウム（２１．６０
ｇ）、水（６５．０ｍｌ）から調製）を加えた後、３０
〜３８℃で２時間撹拌する。反応液を１０％チオ硫酸ナ
トリウム溶液（Ｗ／Ｖ：７００ｍｌ）にあけ酢酸エチル
で抽出する。抽出液を食塩水で洗滌後、硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を留去すると油状の目的物（８．９７
ｇ）が２つの異性体の混合物として得られた。 IRスペクトル（液膜状）；1740, 1242, 1022cm^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；0.91(9H,s), 2.09(3H,s),
4.60(1H,br.s), 5.18(1H,m)。 （ｄ）１α−アセトキシ−２α−［２−（６−オキソテ
トラヒドロピラン−２−イル）エチル］−３β−ジメチ
ル−ｔ−ブチルシリルオキシメチル−４α−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）シクロペンタン ヨード体（参考例１（ｃ）の化合物；８．９４ｇ）のベ
ンゼン溶液（１８０ｍｌ）に水素化トリブチルスズ
（５．７０ｍｌ）と触媒量のα，α′−アゾビスジイソ
ブチロニトリルを加え、４０℃に加温し２０分間撹拌す
る。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し酢酸
エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗滌したのち、硫
酸ナトリウムと共に乾燥する。溶媒を留去し残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製する。２５〜３５％酢
酸エチル含有ヘキサン流出部より５．８３ｇの油状の目
的物が得られた。 IRスペクトル（液膜状）；1740, 1250, 1024cm^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；0.90(9H,s), 4.62(1H,br.
s), 5.15(1H,m) 。 （ｅ）１α−ヒドロキシ−２α−［３−ヒドロキシ−６
−メトキシカルボニルヘキシル）−３β−ジメチル−ｔ
−ブチルシリルオキシメチル−４α−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）シクロペンタン アセチル体（参考例１（ｄ）の化合物；６．６７ｇ）の
メタノール溶液 （２００ｍｌ）に無水炭酸カリウム３．８０ｇを加え、
室温で２０時間撹拌する。反応液を氷水にあけ、塩酸で
酸性として酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗
滌後、溶媒を留去する。残渣をエーテルに溶解し、一部
加水分解されたものをジアゾメタンでエステル化する。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製する。４５〜９０％酢酸エチル含有ヘキサン流出部
より５．１５ｇの油状の目的化合物が２つの異性体の混
合物として得られた。 IRスペクトル（液膜状）；3450, 1746, 1258, 1022cm^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；0.90(9H,s), 3.68(3H,s),
4.70(1H,br.s) 。 （ｆ）１α−アセトキシ−２α−［３−アセトキシ−６
−メトキシカルボニルヘキシル）−３β−ジメチル−ｔ
−ブチルシリルオキシメチル−４α−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）シクロペンタン ヒドロキシ体（参考例１（ｅ）の化合物；５．１４ｇ）
をピリジン（１２ｍｌ）に溶解し、無水酢酸１２ｍｌを
加え室温で７時間、０℃で１５時間放置する。反応終了
後、水を加え、次いで氷冷塩酸水を加えて酢酸エチルで
抽出する。抽出液を食塩水で洗滌したのち、硫酸ナトリ
ウムと共に乾燥する。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製する。１８〜２６％酢酸
エチル含有ヘキサン流出部より５．４９ｇの油状の目的
化合物が得られた。 IRスペクトル（液膜状）；1742, 1248, 1020cm^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；0.90(9H,s), 2.04(6H,s),
3.68(3H,s), 4.62(1H,br.s), 4.85(1H,m), 5.10(1H,m)
。 （ｇ）１α−アセトキシ−２α−（３−アセトキシ−６
−メトキシカルボニルヘキシル）−３β−ヒドロキシメ
チル−４α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
シクロペンタン シリル体（参考例１（ｆ）の化合物；５．４７ｇ）のテ
トラヒドロフラン溶液（１１０ｍｌ）に１Ｍテトラブチ
ルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液
（２３．９ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌する。反応
液を食塩水にあけ酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩
水で洗滌後、硫酸ナトリウムと共に乾燥する。溶媒を留
去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
する。５０〜８０％酢酸エチル含有ヘキサン流出部より
４．２９ｇの油状の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（液膜状）；3450, 1732, 1374, 1240, 10
18cm^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；2.06(6H,s), 3.68(3H,s),
4.4 〜5.0(2H,m),5.10(1H,m)。 （ｈ）１α−アセトキシ−２α−（３−アセトキシ−６
−メトキシカルボニルヘキシル）−３β−ホルミル−４
α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロペ
ンタン アルコール体（参考例１（ｇ）の化合物；１．０ｇ）を
ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチ
ルアミン（６．１ｍｌ）を加えた。反応混合物に撹拌下
ピリジン・無水硫酸複合体（７．４ｇ）のジメチルスル
ホキシド溶液（５ｍｌ）を室温で加え、２０分撹拌し
た。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を食塩水、氷を含んだ２％塩酸水次いで食塩水で順次
洗滌し、硫酸ナトリウムと共に乾燥する。溶媒を留去す
ると油状の粗目的化合物（１．０３ｇ）が得られた。 IRスペクトル（液膜状）；2700, 1730, 1240, 1020cm^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；2.03(3H,s), 2.07(3H,s),
3.68(3H,s), 5.15(1H,m), 9.82(1H,m)。 （ｉ）５，９α−ジアセトキシ−１１α−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−１５−オキソ−１６−フ
ェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
ト−１３（Ｅ）−エン酸メチルエステル ０．２９ｇの５５％油性水素化ナトリウムをヘキサンで
洗滌し、テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）に懸濁する。
氷冷下、ジメチル−２−オキソ−３−フェノキシプロピ
ルホスホネート（２．５４ｇ）を加えたのち、室温で１
時間撹拌する。氷冷下、アルデヒド体（参考例１（ｈ）
の化合物；１．３４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１
５ｍｌ）を加える。反応液を２時間加熱還流したのち、
冷却し、氷水で希釈し、濃塩酸で酸性として酢酸エチル
で抽出する。抽出液を食塩水で洗滌したのち、硫酸ナト
リウムと共に乾燥する。溶媒を留去し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製する。３０〜４０％酢
酸エチル含有ヘキサン流出部より１．３５ｇの油状の目
的化合物が得られた。 IRスペクトル（液膜状）；1738, 1696, 1624, 1602, 15
92, 1242cm^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；2.00(3H,s), 2.07(3H,s),
3.67(3H,s), 4.3 〜5.3(5H,m), 6.3〜7.5(7H,m) 。 （ｊ）５，９α−ジアセトキシ−１１α−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−１５α−ヒドロキシ−１
６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル
プロスト−１３（Ｅ）−エン酸メチルエステル及びその
１５β−異性体塩化セリウム・７水和物（８５０ｍｇ）
のメタノール溶液（８ｍｌ）に氷冷下、エノン体（参考
例１（ｉ）の化合物；１．３３ｇ）のメタノール溶液
（１２．０ｍｌ）を加える。次いで水素化ホウ素ナトリ
ウム（８５ｍｇ）を内温−５−１℃にて加え、１５分間
撹拌する。反応液を氷水に希釈し、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗後、硫酸ナトリウムと共に乾燥する。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製する。５０％酢酸エチル含有ヘキサンで流出
させるとより極性の低い部分より５２０ｍｇの１５β−
異性体およびより極性の高い部分より４２０ｍｇの１５
α−異性体が得られた。１５α−異性体 ； IRスペクトル（液膜状）；3460, 1734, 1600, 1588, 12
42cm^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；2.00(3H,s), 2.06(3H,s),
3.67(3H,s), 5.12(1H,m), 5.72(2H,m), 6.8 〜7.5(5H,
m) 。 １５β−異性体 ； IRスペクトル（液膜状）；3460, 1736, 1602, 1588, 12
42cm^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；2.01(3H,s), 2.05(3H,s),
3.68(3H,s), 5.13(1H,m), 5.63(2H,m), 6.8 〜7.5(5H,
m) 。 （ｋ）５，９α−ジアセトキシ−１１α，１５α−ジ
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−フェ
ノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスト
−１３（Ｅ）−エン酸メチルエステル １５α−アルコール体（参考例１（ｊ）の化合物；４０
０ｍｇ）のメチレンクロリド溶液（２ｍｌ）にジヒドロ
ピラン（０．１ｍｌ）および触媒量のｐ−トルエンスル
ホン酸を加え、室温で２０分放置する。反応終了後、酢
酸エチルを加え水洗したのち、硫酸ナトリウムと共に乾
燥する。溶媒を留去すると０．４８ｇの油状の目的化合
物が得られた。 IRスペクトル（液膜状）；1738, 1600, 1588, 1242, 10
33cm^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；1.95,1.97(3H,2ピーク）,
2.03(3H,s), 3.65(3H,s), 5.15(1H,m), 5.65(2H,m), 6.
8 〜7.5(5H,m) 。 （ｌ）５，９α−ジヒドロキシ−１１α，１５α−ジ
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−フェ
ノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスト
−１３（Ｅ）−エン酸メチルエステル アセチル体（参考例１（ｋ）の化合物；４６０ｍｇ）の
メタノール溶液（９．２ｍｌ）に無水炭酸カリウム（１
９０ｍｇ）を加え、４０℃で加熱撹拌する。２時間後、
反応液を氷水で希釈し濃塩酸で中和したのち、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を食塩水で洗滌し硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製する。６０〜９０％酢酸エチル
含有ヘキサン流出部より３３７ｍｇの目的物が油状物と
して得られた。 IRスペクトル（液膜状）；3450, 1738, 1600, 1588, 10
18cm^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；3.66(3H,s), 5.2 〜5.9(2
H,m), 6.8〜7.5(5H,m)。 （ｍ）５−オキソ−１６−フェノキシ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタングランジンＥ₁ １１，
１５−ジ（テトラヒドロピラン−２−イル）エーテルメ
チルエステル 修酸ジクロリド（０．５２ｍｌ）のメチレンクロリド溶
液（８ｍｌ）に−６５℃でジメチルスルホキシド（０．
８５ｍｌ）のメチレンクロリド溶液（１．６ｍｌ）を加
える。次いでヒドロキシ体（参考例１（ｌ）の化合物；
３２０ｍｇ）のメチレンクロリド溶液（３．２ｍｌ）を
−６５−−５５℃で加え、１５分撹拌する。反応液に−
７０−−６０℃でトリエチルアミン（３．７７ｍｌ）を
加え室温で約３０分撹拌する。食塩水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を食塩水、冷却した２％塩酸、
食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムと共に乾燥す
る。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製する。２４〜４０％酢酸エチル含有ヘキ
サン流出部より２６４ｍｇの油状の目的化合物が得られ
た。 IRスペクトル（液膜状）；1738, 1712, 1600, 1583, 10
28cm^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；3.65(3H,s), 5.6 〜6.1(2
H,m), 6.8〜7.5(5H,m)。 （ｎ）５−オキソ−１６−フェノキシ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＥ₁ メチルエ
ステル ピラニル体（参考例１（ｍ）の化合物；２５０ｍｇ）の
テトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｌ）に酢酸（２．５
ｍｌ）と水（６．８ｍｌ）を加え４０℃に加熱し、３時
間撹拌する。その間水３３ｍｌを追加した。反応終了
後、反応液を食塩水に希釈し酢酸エチルで抽出する。抽
出液を食塩水で洗滌後、硫酸ナトリウムと共に乾燥す
る。溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
で精製する。６５〜９０％酢酸エチル含有ヘキサン流出
部より１３４ｍｇの油状の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（液膜状）；3400, 1736, 1720(sh), 159
8, 1584, 1240, 970cm^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；3.63(3H,s), 5.77(2H,m),
6.7 〜7.5(5H,m) 。 ［α］²⁵ _D ＝-50.7(C=1,MeOH) 。

【０１４４】参考例２５−オキソ−１６，１６−ジメチルプロスタグランジン
Ｅ₁ メチルエステルおよびその１５Ｒ−異性体 （ａ）５，９α−ジアセトキシ−１１α−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−１５−オキソ−１６，１
６−ジメチルプロスト−１３（Ｅ）−エン酸メチルエス
テル ０．１２ｇの５５％油性水素化ナトリウムをヘキサンで
洗滌し、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に懸濁する。
氷冷下ジメチル−２−オキソ−３，３−ジメチルヘプチ
ルホスホネート８２０ｍｇを加えたのち、室温で１時間
撹拌する。氷冷下アルデヒド体（参考例１（ｈ）の化合
物；９６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍ
ｌ）を加え、１０℃で３時間撹拌する。反応終了後、参
考例１（ｉ）と同様に処理すると１．１２ｇの油状の目
的化合物が得られた。 IRスペクトル（液膜状）；1738, 1692, 1626, 1240, 10
20cm^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；1.13(6H,s), 2.01(3H,s),
2.07(3H,s), 3.68(3H,s), 4.55(1H,m), 4.70(1H,m), 5.
15(1H,m), 6.72(2H,m)。 （ｂ）５，９α−ジアセトキシ−１１α−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−１５−ヒドロキシ−１
６，１６−ジメチルプロスト−１３（Ｅ）−エン酸メチ
ルエステル ケトン体（参考例２（ａ）の化合物；１．１０ｇ）およ
び水素化ホウ素ナトリウムを用い参考例１（ｊ）と同様
に反応、処理すると、１．０３ｇの油状の目的化合物が
得られた。 IRスペクトル（液膜状）；3530, 1740, 1242, 1020cm^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；0.82(3H,s), 0.86(3H,s),
2.00(3H,s), 2.05(3H,s), 3.66(3H,s), 5.15(1H,m), 5.
62(2H,m)。 （ｃ）５，９α−ジアセトキシ−１１α，１５−ジ（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６，１６−ジ
メチルプロスト−１３（Ｅ）−エン酸メチルエステル アルコール体（参考例２（ｂ）の化合物；１．０１ｇ）
およびジヒドロピランを用い参考例１（ｋ）と同様に反
応、処理すると、１．２２ｇの油状の目的化合物が得ら
れた。 IRスペクトル（液膜状）；1740, 1242, 1020cm^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；0.85(3H,s), 0.90(3H,s),
2.01(3H,s), 2.05(3H,s), 3.66(3H,s), 5.45(2H,m)。 （ｄ）５，９α−ジヒドロキシ−１１α，１５−ジ（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６，１６−ジ
メチルプロスト−１３（Ｅ）−エン酸メチルエステル アセチル体（参考例２（ｃ）の化合物；１．２０ｇ）お
よび炭酸カリウムを用い参考例１（ｌ）と同様に反応、
処理すると、８７２ｍｇの油状の目的化合物が得られ
た。 IRスペクトル（液膜状）；3420, 1740, 1016cm^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；3.67(3H,s), 4.68(2H,br.
s), 5.45(2H,m) 。 （ｅ）５−オキソ−１６，１６−ジメチルプロスタグラ
ンジンＥ₁ １１，１５−ジ（テトラヒドロピラン−２−
イル）エーテルメチルエステルと１５Ｒ−異性体との混
合物 アルコール体（参考例２（ｄ）の化合物；８５０ｍ
ｇ）、修酸ジクロリドおよびジメチルスルホキシドを用
い参考例１（ｍ）と同様に反応、処理すると、５２６ｍ
ｇの油状の目的化合物が得られた。 IRスペクトル（液膜状）；1746, 1718, 1022, 978cm^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；0.7 〜1.1(9H,m), 3.67(3
H,s), 4.68(2H,br.s),5.55(2H,m)。 (f)5-オキソ-16,16-シ゛メチルフ゜ロスタク゛ランシ゛ンE₁ メチルエステル
およ びその１５Ｒ−異性体 ケトン体（参考例２（ｅ）の化合物；５２０ｍｇ）およ
び酢酸を用い参考例１（ｎ）と同様に反応、処理する
と、より極性の低い部分より６４ｍｇの油状の１５Ｒ異
性体、次いでより極性の高い部分より融点６０−６５℃
を有する７２ｍｇの目的化合物が得られた。 IRスペクトル（液膜状）；3410, 1738, 972cm^-1 NMR スペクトル(CDCl₃) δ；0.7 〜1.05(9H,m), 3.66(3
H,s), 5.67(2H,m) ［α］²⁴ _D ＝-35.3(c=1,MeOH) 。１５Ｒ−異性体： IRスペクトル（液膜状）；3450, 1740, 975cm^-1 。

【０１４５】

【発明の効果】本願発明化合物（Ｉ）又はその塩は、優
れた抗エタノール潰瘍作用を示し、且つ、医薬品として
実施する場合に、重大な副作用となる血小板凝集抑制作
用が、極めて弱いという特徴を有し、潰瘍の治療及び予
防薬として極めて有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田端 敬一 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 岩田 宜芳 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (56)参考文献 特開 昭63−170354（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−158760（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は、保護されていてもよいカルボキシ基、
   テトラゾリル基、置換されていてもよいカルバモイル
   基、保護されていてもよいヒドロキシメチルカルボニル
   基又は保護されていてもよいヒドロキシメチル基を示
   し、Ｒ² 及びＲ³ は、同一又は異なって水素原子又は水
   酸基の保護基を示し、Ｒ⁴ は水素原子又はＣ₁〜Ｃ₄ の
   アルキル基を示し、Ｒ⁵ は、置換されていてもよいアル
   キル基、置換されていてもよいアルケニル基（ジエニル
   基を含む）、置換されていてもよいアルキニル基又は式
   −Ｂ−Ｒ⁶ を有する基［式中、Ｂは単結合又は酸素原
   子、硫黄原子若しくはビニレン基を含んでいてもよいＣ
   ₁ 〜Ｃ₆ のアルキレン基（直鎖又は分枝状）を示し、Ｒ
   ⁶ は、置換されていてもよいＣ₃ 〜Ｃ₁₀のシクロアルキ
   ル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリー
   ル基を示す。］を示し、Ａは、エチレン基、ビニレン
   基、エチニレン基又は式−Ｏ−ＣＨ₂ −若しくは−Ｓ−
   ＣＨ₂ −を有する基を示し、ｍは、２の整数を示し、ｎ
   は、２乃至５の整数を示す。］を有するプロスタグラン
   ジン類又はその塩。