JPH066552B2 - ３―オキサイソカルバサイクリン類 - Google Patents
３―オキサイソカルバサイクリン類Info
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- JPH066552B2 JPH066552B2 JP27243185A JP27243185A JPH066552B2 JP H066552 B2 JPH066552 B2 JP H066552B2 JP 27243185 A JP27243185 A JP 27243185A JP 27243185 A JP27243185 A JP 27243185A JP H066552 B2 JPH066552 B2 JP H066552B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ＜技術分野＞ 本発明は、新規１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−３
−オキサイソカルバサイクリン類に関する。
−オキサイソカルバサイクリン類に関する。
更に詳細には、医薬品として有用な新規１５−デオキシ
−１６−ヒドロキシ−３−オキサイソカルバサイクリン
類に関するものである。尚その製法として、１，２，３
−−トリノル−４−ヒドロキシイソカルバサイクリン類
にハロ酢酸類を塩基存在下反応させ、次いで必要に応じ
て脱保護および／または加水分解反応および／または塩
生成反応せしめて該１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ
−３−オキサイソカルバサイクリン類を製造する方法も
提供する。
−１６−ヒドロキシ−３−オキサイソカルバサイクリン
類に関するものである。尚その製法として、１，２，３
−−トリノル−４−ヒドロキシイソカルバサイクリン類
にハロ酢酸類を塩基存在下反応させ、次いで必要に応じ
て脱保護および／または加水分解反応および／または塩
生成反応せしめて該１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ
−３−オキサイソカルバサイクリン類を製造する方法も
提供する。
＜従来技術＞ 天然プロスタサイクリンは、生体において、主として動
脈の血管内壁で産出される局所ホルモンであり、その強
力な生理活性、例えば血小板凝集抑制活性，血管拡張活
性等により生体の細胞機能を調節する重要な因子であ
り、このものを直接医薬品として供する試みが行なわれ
ている〔ピー・ジエー・ルイス，ジエー・オー・グラデ
ーー(P.J.Lewis,J.O.Grady)ら、“クリニカル・フアー
マコロジイー・オブ・プロスタサイクリン(Clinical Ph
armacology of Prostacyclin)”，ラベン・プレス(Rave
n Press)，ニユ・ヨーク（Ｎ．Ｙ．），１９８１〕。し
かし天然プロスタサイクリンは分子内に非常に加水分解
されやすいエノールエーテル結合を有するため、中性又
は酸性条件では容易に失活し、医薬品としてはその化学
的不安定性のため好ましい化合物とはいえない。このた
め天然プロスタサイクリンと同様の生理活性を有する化
学的に安定な合成プロスタサイクリン誘導体が内外で鋭
意検討されている。
脈の血管内壁で産出される局所ホルモンであり、その強
力な生理活性、例えば血小板凝集抑制活性，血管拡張活
性等により生体の細胞機能を調節する重要な因子であ
り、このものを直接医薬品として供する試みが行なわれ
ている〔ピー・ジエー・ルイス，ジエー・オー・グラデ
ーー(P.J.Lewis,J.O.Grady)ら、“クリニカル・フアー
マコロジイー・オブ・プロスタサイクリン(Clinical Ph
armacology of Prostacyclin)”，ラベン・プレス(Rave
n Press)，ニユ・ヨーク（Ｎ．Ｙ．），１９８１〕。し
かし天然プロスタサイクリンは分子内に非常に加水分解
されやすいエノールエーテル結合を有するため、中性又
は酸性条件では容易に失活し、医薬品としてはその化学
的不安定性のため好ましい化合物とはいえない。このた
め天然プロスタサイクリンと同様の生理活性を有する化
学的に安定な合成プロスタサイクリン誘導体が内外で鋭
意検討されている。
なかでも、プロスタサイクリンの６，９−位の酸素原子
をメチレン基で置換した誘導体、すなわち９(O)−メタ
ノプロスタグランジンＩ2（カルバサイクリン類〔ジエ
ー・アール・ベイン(J.R.Vane)ら、“プロスタサイクリ
ン(Prostacyclin)”，ラベン・プレス(Raven Press)，
ニユー・ヨーク（Ｎ．Ｙ．），１９７９，ＰＰ３１−４
１参照〕および９(O)−メタノ−△６（９α）−プロス
タグランジンＩ1（イソカルバサイクリン）類（特開昭
５９−２１００４４等）は化学的安定性を充分に満足す
るプロスタサイクリン類として知られており、医薬品と
して期待されている。
をメチレン基で置換した誘導体、すなわち９(O)−メタ
ノプロスタグランジンＩ2（カルバサイクリン類〔ジエ
ー・アール・ベイン(J.R.Vane)ら、“プロスタサイクリ
ン(Prostacyclin)”，ラベン・プレス(Raven Press)，
ニユー・ヨーク（Ｎ．Ｙ．），１９７９，ＰＰ３１−４
１参照〕および９(O)−メタノ−△６（９α）−プロス
タグランジンＩ1（イソカルバサイクリン）類（特開昭
５９−２１００４４等）は化学的安定性を充分に満足す
るプロスタサイクリン類として知られており、医薬品と
して期待されている。
ところで、９(O)−メタノ−△６（９α）−プロスタグ
ランジンＩ1（イソカルバサイクリン）類の３位のメチ
レン基を酸素原子で置換した９(O)−メタノ−△
６（９α）−３−オキサプロスタグランジンＩ1（３−
オキサイソカルバサイクリン）類のうちで、１５位に保
護されていてもよい水酸基を有するものについては特開
昭６０年１８１０４１号に報告されている。しかし、３
−オキサイソカルバサイクリン類のうちで保護されてい
てもよい水酸基が１５位に存在せず、１６位に存在する
ものについては上記特許（特開昭６０年１８１０４１
号）には記載されていない。
ランジンＩ1（イソカルバサイクリン）類の３位のメチ
レン基を酸素原子で置換した９(O)−メタノ−△
６（９α）−３−オキサプロスタグランジンＩ1（３−
オキサイソカルバサイクリン）類のうちで、１５位に保
護されていてもよい水酸基を有するものについては特開
昭６０年１８１０４１号に報告されている。しかし、３
−オキサイソカルバサイクリン類のうちで保護されてい
てもよい水酸基が１５位に存在せず、１６位に存在する
ものについては上記特許（特開昭６０年１８１０４１
号）には記載されていない。
同様にイソカルバサイクリン類の３位のメチレン基をイ
オウ原子で置換した９(O)−メタノ−３−オキサプロス
タグランジンＩ1（３−チアイソカルバサイクリン）類
のうちで、１５位に保護されていてもよい水酸基を有す
るものについては特開昭６０年１８１０４１号に報告さ
れ、我々も別途出願している。また３−チアイソカルバ
サイクリンのうち保護されていてもよい水酸基が１５位
に存在せず１６位に存在するものに関しては我々が別途
出願している。
オウ原子で置換した９(O)−メタノ−３−オキサプロス
タグランジンＩ1（３−チアイソカルバサイクリン）類
のうちで、１５位に保護されていてもよい水酸基を有す
るものについては特開昭６０年１８１０４１号に報告さ
れ、我々も別途出願している。また３−チアイソカルバ
サイクリンのうち保護されていてもよい水酸基が１５位
に存在せず１６位に存在するものに関しては我々が別途
出願している。
＜発明の目的＞ 本発明者らは上述した３−オキサイソカルバサイクリン
類の化学構造に着目し、新規に１５位の保護されていて
もよい水酸基を１６位に移した１５−デオキシ−１６−
ヒドロキシ−３−オキサイソカルバサイクリン類を合成
し本発明に到達したものである。
類の化学構造に着目し、新規に１５位の保護されていて
もよい水酸基を１６位に移した１５−デオキシ−１６−
ヒドロキシ−３−オキサイソカルバサイクリン類を合成
し本発明に到達したものである。
＜発明の構成及び作用効果＞ すなわち本発明では、下記式〔Ｉ〕 で表わされる化合物その立体異性体またはそれらの任意
の割合の混合物である新規１５−デオキシ−１６−ヒド
ロキシ−３−オキサイソカルバサイクリン類が提供され
る。
の割合の混合物である新規１５−デオキシ−１６−ヒド
ロキシ−３−オキサイソカルバサイクリン類が提供され
る。
Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ10アルキル基または１当量のカ
チオンを表わす。尚Ｒ1についての他の参考例として、
置換もしくは非置換のフエニル基，置換もしくは非置換
のＣ3〜Ｃ10シクロアルキル基、置換もしくは非置換の
フエニル（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル基があげられる。
チオンを表わす。尚Ｒ1についての他の参考例として、
置換もしくは非置換のフエニル基，置換もしくは非置換
のＣ3〜Ｃ10シクロアルキル基、置換もしくは非置換の
フエニル（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル基があげられる。
Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基としては、例えば、メチル，エ
チル，ｎ−プロピル，iso−プロピル，ｎ−ブチル，sec
−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシ
ル，ｎ−ヘプチル，ｎ−オクチル，ｎ−ノニル，ｎ−デ
シル等の直鎖状または分岐状のものを挙げることができ
る。
チル，ｎ−プロピル，iso−プロピル，ｎ−ブチル，sec
−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシ
ル，ｎ−ヘプチル，ｎ−オクチル，ｎ−ノニル，ｎ−デ
シル等の直鎖状または分岐状のものを挙げることができ
る。
置換もしくは非置換のフエニル基の置換基としては、例
えばハロゲン原子，ヒドロキシ基，Ｃ2〜Ｃ7アシロキシ
基，ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アル
キル基，ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4
アルコキシ基，ニトリル基，カルボキシル基又は（Ｃ1
〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基等が好ましい。ハロゲ
ン原子としては、弗素，塩素又は臭素等、特に弗素また
は塩素が好ましい。Ｃ2〜Ｃ7アシロキシ基としては、例
えばアセトキシ，プロピオニルオキシ，ｎ−ブチリルオ
キシ，ｉｓｏ−ブチリルオキシ，ｎ−バレリルオキシ，
ｉｓｏ−バレリルオキシ，カプロイルオキシ，エナンチ
ルオキシまたはベンゾイルオキシ等を挙げることができ
る。
えばハロゲン原子，ヒドロキシ基，Ｃ2〜Ｃ7アシロキシ
基，ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アル
キル基，ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4
アルコキシ基，ニトリル基，カルボキシル基又は（Ｃ1
〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基等が好ましい。ハロゲ
ン原子としては、弗素，塩素又は臭素等、特に弗素また
は塩素が好ましい。Ｃ2〜Ｃ7アシロキシ基としては、例
えばアセトキシ，プロピオニルオキシ，ｎ−ブチリルオ
キシ，ｉｓｏ−ブチリルオキシ，ｎ−バレリルオキシ，
ｉｓｏ−バレリルオキシ，カプロイルオキシ，エナンチ
ルオキシまたはベンゾイルオキシ等を挙げることができ
る。
ハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル基と
しては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，iso−プロピ
ル，ｎ−ブチル，クロロメチル，ジクロロメチル，トリ
フルオロメチル等を好ましいものとして挙げることがで
きる。ハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルコ
キシ基としては、例えばメトキシ，エトキシ，ｎ−プロ
ポキシ，iso−プロポキシ，ｎ−ブトキシ，クロロメト
キシ，ジクロロメトキシ，トリフルオロメトキシ等を好
ましいものとして挙げることができる。（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボ
ニル，エトキシカルボニル，ブトキシカルボニル，ヘキ
シルオキシカルボニル等を挙げることができる。
しては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，iso−プロピ
ル，ｎ−ブチル，クロロメチル，ジクロロメチル，トリ
フルオロメチル等を好ましいものとして挙げることがで
きる。ハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルコ
キシ基としては、例えばメトキシ，エトキシ，ｎ−プロ
ポキシ，iso−プロポキシ，ｎ−ブトキシ，クロロメト
キシ，ジクロロメトキシ，トリフルオロメトキシ等を好
ましいものとして挙げることができる。（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボ
ニル，エトキシカルボニル，ブトキシカルボニル，ヘキ
シルオキシカルボニル等を挙げることができる。
置換フエニル基は、上記の如き置換基を１〜３個、好ま
しくは１個持つことができる。
しくは１個持つことができる。
置換もしくは非置換のＣ3〜Ｃ10シクロアルキル基とし
ては、上記したと同じ置換基で置換されているかまたは
非置換の、飽和または不飽和のＣ3〜Ｃ10、好ましくは
Ｃ5〜Ｃ6の基、例えばシクロプロピル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシル，シクロヘキセニル，シクロヘプチ
ル，シクロオクチル，シクロデシル等を挙げることがで
きる。
ては、上記したと同じ置換基で置換されているかまたは
非置換の、飽和または不飽和のＣ3〜Ｃ10、好ましくは
Ｃ5〜Ｃ6の基、例えばシクロプロピル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシル，シクロヘキセニル，シクロヘプチ
ル，シクロオクチル，シクロデシル等を挙げることがで
きる。
置換もしくは非置換のフエニル（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル基
としては、該フエニル基が上記したと同じ置換基で置換
されているか又は非置換のベンジル，α−フエネチル，
β−フエネチルを挙げられる。
としては、該フエニル基が上記したと同じ置換基で置換
されているか又は非置換のベンジル，α−フエネチル，
β−フエネチルを挙げられる。
１当量のカチオンとしては、例えばＮＨ4 ＋、テトラメ
チルアンモニウム，モノメチルアンモニウム，ジメチル
アンモニウム，トリメチレルアンモニウム，ベンジルア
ンモニウム，フエネチルアンモニウム，モルホリニウム
カチオン，モノエタノールアンモニウム，ピペリジニウ
ムカチオンなどのアンモニウムカチオン；Ｎａ＋，Ｋ＋
などのアルカリ金属カチオン：１／２Ｃａ２＋，１／２
Ｍｇ２＋，１／２Ｚｎ２＋，１／３Ａｌ３＋などの２価
もしくは３価の合属カチオン等を挙げることができる。
チルアンモニウム，モノメチルアンモニウム，ジメチル
アンモニウム，トリメチレルアンモニウム，ベンジルア
ンモニウム，フエネチルアンモニウム，モルホリニウム
カチオン，モノエタノールアンモニウム，ピペリジニウ
ムカチオンなどのアンモニウムカチオン；Ｎａ＋，Ｋ＋
などのアルカリ金属カチオン：１／２Ｃａ２＋，１／２
Ｍｇ２＋，１／２Ｚｎ２＋，１／３Ａｌ３＋などの２価
もしくは３価の合属カチオン等を挙げることができる。
Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なり、水素原子またはト
リ（Ｃ1〜Ｃ7炭化水素）シリル基を表わす。尚その他の
参考例として水酸基の酸素原子とともにアセタール結合
を形成する基があげられる。
リ（Ｃ1〜Ｃ7炭化水素）シリル基を表わす。尚その他の
参考例として水酸基の酸素原子とともにアセタール結合
を形成する基があげられる。
トリ（Ｃ1〜Ｃ7）炭化水素シリル基としては、例えばト
リメチルシリル，トリエチルシリル，ｔ−ブチルジメチ
レルシリル基の如きトリ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシリル，
ジメチルフエニルシリル基の如きジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ルフエニルシリル，ｔ−ブチルジフエニルシリル基の如
きジフエニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシリルまたはトリフ
エニルシリル，トリベンジルシリル基等を好ましいもの
として挙げることができる。トリメチルシリル，ｔ−ブ
チルジメチルシリル基が特に好ましい。
リメチルシリル，トリエチルシリル，ｔ−ブチルジメチ
レルシリル基の如きトリ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシリル，
ジメチルフエニルシリル基の如きジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ルフエニルシリル，ｔ−ブチルジフエニルシリル基の如
きジフエニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシリルまたはトリフ
エニルシリル，トリベンジルシリル基等を好ましいもの
として挙げることができる。トリメチルシリル，ｔ−ブ
チルジメチルシリル基が特に好ましい。
水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
しては、例えばメトキシメチル，１−エトキシエチル，
２−メトキシ−２−プロピル，２−エトキシ−２−プロ
ピル，（２−メトキシエトキシ）メチル，ベンジルオキ
シメチル，２−テトラヒドロピラニル，２−テトラヒド
ロフラニル又は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オ
キソビシクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基を挙げるこ
とができる。これらのうち、２−テトラヒドロピラニル
基が特に好ましい。
しては、例えばメトキシメチル，１−エトキシエチル，
２−メトキシ−２−プロピル，２−エトキシ−２−プロ
ピル，（２−メトキシエトキシ）メチル，ベンジルオキ
シメチル，２−テトラヒドロピラニル，２−テトラヒド
ロフラニル又は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オ
キソビシクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基を挙げるこ
とができる。これらのうち、２−テトラヒドロピラニル
基が特に好ましい。
Ｒ2またはＲ3としては、これらのうち水素原子が特に好
ましい。
ましい。
上記式〔Ｉ〕において、Ｒ4は水素原子、またはＣ1〜Ｃ
10アルキル基である。尚その他の参考例としてビニル基
またはエチニル基があげられる。Ｃ1〜Ｃ10のアルキル
基としてはＲ1で述べた基と同じものが挙げられ、特に
メチル基が好ましい。Ｒ4としてはこれらの中で特に水
素原子、メチル基が好ましい。
10アルキル基である。尚その他の参考例としてビニル基
またはエチニル基があげられる。Ｃ1〜Ｃ10のアルキル
基としてはＲ1で述べた基と同じものが挙げられ、特に
メチル基が好ましい。Ｒ4としてはこれらの中で特に水
素原子、メチル基が好ましい。
上記式〔Ｉ〕においてＲ5は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1〜Ｃ
10アルキル基を表わす。尚その他の参考例として、酸素
原子を含んでいる直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ10アルキ
ル基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ10アルケニル基；直
鎖もしくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ10アルキニル基；置換されて
いても良いＣ3〜Ｃ10シクロアルキル基；置換されてい
てもよいフエニル基、フエノキシ基；または置換されて
いてもよいフエニル基、フエノキシ基もしくはＣ3〜Ｃ
10シクロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝
鎖Ｃ1〜Ｃ5アルキル基があげられる。
10アルキル基を表わす。尚その他の参考例として、酸素
原子を含んでいる直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ10アルキ
ル基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ10アルケニル基；直
鎖もしくは分枝鎖Ｃ2〜Ｃ10アルキニル基；置換されて
いても良いＣ3〜Ｃ10シクロアルキル基；置換されてい
てもよいフエニル基、フエノキシ基；または置換されて
いてもよいフエニル基、フエノキシ基もしくはＣ3〜Ｃ
10シクロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝
鎖Ｃ1〜Ｃ5アルキル基があげられる。
直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1〜Ｃ10アルキル基としては、ｎ
−プロピル，ｎ−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシ
ル，ｎ−ヘプチル，ｎ−オクチル，ｎ−デシル，１−メ
チルペンチル，１−メチルヘキシル，１，１−ジメチル
ペンチル，２−メチルペンチル，２−メチルヘキシル，
５−メチルヘキシル，２，５−ジメチルヘキシル基等が
挙げられ、好ましくは、ｎ−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ
−ヘキシル，(R)−もしくは(S)−もしくは(RS)−１−メ
チルペンチル，(R)−もしくは(S)−もしくは(RS)−２−
メチルヘキシル基などが挙げられる。
−プロピル，ｎ−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシ
ル，ｎ−ヘプチル，ｎ−オクチル，ｎ−デシル，１−メ
チルペンチル，１−メチルヘキシル，１，１−ジメチル
ペンチル，２−メチルペンチル，２−メチルヘキシル，
５−メチルヘキシル，２，５−ジメチルヘキシル基等が
挙げられ、好ましくは、ｎ−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ
−ヘキシル，(R)−もしくは(S)−もしくは(RS)−１−メ
チルペンチル，(R)−もしくは(S)−もしくは(RS)−２−
メチルヘキシル基などが挙げられる。
Ｃ2〜Ｃ10アルケニル基としては１−ブテニル基，２−
ブテニル基，３−メチル−２−ブテニル基，２−ペンテ
ニル基，３−ペンテニル基，２−ヘキセニル基，４−ヘ
キセニル基，２−メチル−４−ヘキセニル基，２，６−
ジメチル−５−ヘプテニル基等が挙げられる。
ブテニル基，３−メチル−２−ブテニル基，２−ペンテ
ニル基，３−ペンテニル基，２−ヘキセニル基，４−ヘ
キセニル基，２−メチル−４−ヘキセニル基，２，６−
ジメチル−５−ヘプテニル基等が挙げられる。
Ｃ2〜Ｃ10アルキニル基としては、１−ブチニル，２−
ブチニル，２−ペンチニル，３−ペンチニル，２−ヘキ
シニル，３−ヘキシニル，４−ヘキシニル，２−オクチ
ニル，５−デシニル，１−メチル−３−ペンチニル，１
−メチル−３−ヘキシニル，２−メチル−４−ヘキシニ
ル基等が挙げられる。
ブチニル，２−ペンチニル，３−ペンチニル，２−ヘキ
シニル，３−ヘキシニル，４−ヘキシニル，２−オクチ
ニル，５−デシニル，１−メチル−３−ペンチニル，１
−メチル−３−ヘキシニル，２−メチル−４−ヘキシニ
ル基等が挙げられる。
置換されていても良いＣ3〜Ｃ10シクロアルキル基とし
ては、シクロプロピル基，シクロブチル基，シクロペン
チル基，シクロヘキシル基，シクロヘプチル基，シクロ
オクチル基，（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルシクロペンチル基，
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシクロヘキシル基，ジメチルシク
ロペンチル基，ジメチルシクロヘキシル基，クロロシク
ロペンチル基，ブロモシクロヘキシル基，ヨードシクロ
ペンチル基，フルオロシクロヘキシル基等が挙げられる
が好ましくはシクロペンチル基，シクロヘキシル基であ
る。かかるＣ3〜Ｃ10のシクロアルキル基の置換基とし
てはＲ1のフエニル基の置換基と同様のものが挙げられ
る。
ては、シクロプロピル基，シクロブチル基，シクロペン
チル基，シクロヘキシル基，シクロヘプチル基，シクロ
オクチル基，（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルシクロペンチル基，
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシクロヘキシル基，ジメチルシク
ロペンチル基，ジメチルシクロヘキシル基，クロロシク
ロペンチル基，ブロモシクロヘキシル基，ヨードシクロ
ペンチル基，フルオロシクロヘキシル基等が挙げられる
が好ましくはシクロペンチル基，シクロヘキシル基であ
る。かかるＣ3〜Ｃ10のシクロアルキル基の置換基とし
てはＲ1のフエニル基の置換基と同様のものが挙げられ
る。
置換されていてもよいフエニル基，フエノキシ基の置換
基としては例えばハロゲン原子，ヒドロキシ基，Ｃ2〜
Ｃ7アシロキシ基，ハロゲン原子で置換されていてもよ
いＣ1〜Ｃ4アルキル基、ハロゲン原子で置換されていて
もよいＣ1〜Ｃ4アルコキシ基，ニトリル基，カルボキシ
ル基又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基等が好ま
しい。ハロゲン原子としては、弗素，塩素又は臭素等、
特に弗素または塩素が好ましい。Ｃ2−Ｃ7アシロキシ基
としては、例えばアセトキシ，プロピオニルオキシ，ｎ
−ブチリルオキシ，iso−ブチリルオキシ，ｎ−バレリ
ルオキシ，iso−バレリルオキシ，カプロイルオキシ，
エナンチルオキシまたはベンゾイルオキシを挙げること
ができる。ハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4ア
ルキル基としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，is
o−プロピル，ｎ−ブチル，クロロメチル，ジクロロメ
チル，トリフルオロメチル等を好ましいものとして挙げ
ることができる。ハロゲンで置換されていてもよいＣ1
〜Ｃ4アルコキシ基としては、例えば、メトキシ，エト
キシ，ｎ−プロポキシ，iso−プロポキシ，ｎ−ブトキ
シ，クロロメトキシ，ジクロロメトキシ，トリフルオロ
メトキシ等を好ましいものとして挙げることができる。
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基としては、例えば
メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，ブトキシカ
ルボニル，ヘキシルオキシカルボニル等を挙げることが
できる。
基としては例えばハロゲン原子，ヒドロキシ基，Ｃ2〜
Ｃ7アシロキシ基，ハロゲン原子で置換されていてもよ
いＣ1〜Ｃ4アルキル基、ハロゲン原子で置換されていて
もよいＣ1〜Ｃ4アルコキシ基，ニトリル基，カルボキシ
ル基又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基等が好ま
しい。ハロゲン原子としては、弗素，塩素又は臭素等、
特に弗素または塩素が好ましい。Ｃ2−Ｃ7アシロキシ基
としては、例えばアセトキシ，プロピオニルオキシ，ｎ
−ブチリルオキシ，iso−ブチリルオキシ，ｎ−バレリ
ルオキシ，iso−バレリルオキシ，カプロイルオキシ，
エナンチルオキシまたはベンゾイルオキシを挙げること
ができる。ハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4ア
ルキル基としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，is
o−プロピル，ｎ−ブチル，クロロメチル，ジクロロメ
チル，トリフルオロメチル等を好ましいものとして挙げ
ることができる。ハロゲンで置換されていてもよいＣ1
〜Ｃ4アルコキシ基としては、例えば、メトキシ，エト
キシ，ｎ−プロポキシ，iso−プロポキシ，ｎ−ブトキ
シ，クロロメトキシ，ジクロロメトキシ，トリフルオロ
メトキシ等を好ましいものとして挙げることができる。
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基としては、例えば
メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，ブトキシカ
ルボニル，ヘキシルオキシカルボニル等を挙げることが
できる。
置換フエニル基または置換フエノキシ基は、上記の如き
置換基を１〜３個、好ましくは１個持つことができる。
置換基を１〜３個、好ましくは１個持つことができる。
置換されていてもよいフエニル基、フエノキシ基、Ｃ3
〜Ｃ10シクロアルキル基で置換されている直鎖もしくは
分枝鎖Ｃ1〜Ｃ5アルキル基のうちで置換されていてもよ
いフエニル基、フエノキシ基としては前記のものをその
まま好適にあげることができる。置換されていてもよい
Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基としても前記のものをその
まま好適にあげることができ、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1
〜Ｃ5アルキル基としてはメチル，エチル，プロピル，i
so−プロピル，ブチル，iso−ブチル，sec−ブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル基などをあげることができ、置換基
はその任意の位置に結合していてもよい。
〜Ｃ10シクロアルキル基で置換されている直鎖もしくは
分枝鎖Ｃ1〜Ｃ5アルキル基のうちで置換されていてもよ
いフエニル基、フエノキシ基としては前記のものをその
まま好適にあげることができる。置換されていてもよい
Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基としても前記のものをその
まま好適にあげることができ、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1
〜Ｃ5アルキル基としてはメチル，エチル，プロピル，i
so−プロピル，ブチル，iso−ブチル，sec−ブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル基などをあげることができ、置換基
はその任意の位置に結合していてもよい。
上記式〔Ｉ〕で表わされる化合物の１６位の立体配置
は、(R)−配置、(S)−配置及びそれらの任意の割合の混
合物を含む。また上記式〔Ｉ〕で表わされる１５−デオ
キシ−１６−ヒドロキシ−３−オキサイソカルバサイク
リン類の８位，９位，１１位，１２位の立体配置は、天
然プロスタサイクリン型であるために特に有用な立体異
性体であるが、本発明では、それぞれの位置の立体配置
が異なることによる立体異性体あるいはそれらの任意の
割合の混合物をも含むものである。
は、(R)−配置、(S)−配置及びそれらの任意の割合の混
合物を含む。また上記式〔Ｉ〕で表わされる１５−デオ
キシ−１６−ヒドロキシ−３−オキサイソカルバサイク
リン類の８位，９位，１１位，１２位の立体配置は、天
然プロスタサイクリン型であるために特に有用な立体異
性体であるが、本発明では、それぞれの位置の立体配置
が異なることによる立体異性体あるいはそれらの任意の
割合の混合物をも含むものである。
本発明により提供される上記式〔Ｉ〕で代表される新規
１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−３−オキサイソカ
ルバサイクリン類の好ましい具体例としては下記に示し
た化合物を挙げることができる。
１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−３−オキサイソカ
ルバサイクリン類の好ましい具体例としては下記に示し
た化合物を挙げることができる。
(1) １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−９(O)−メタ
ノ−△６（９α）−３−オキサプロスタグランジンＩ1 (2) １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチ
ル−９(O)−メタノ−△６（９α）−３−オキサプロス
タグランジンＩ1 (3) １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−ビニ
ル−９(O)−メタノ−△６（９α）−３−オキサプロス
タグランジンＩ1 (4) １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１７−メチ
ル−９(O)−メタノ−△６（９α）−３−オキサプロス
タグランジンＩ1 (5) １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６，２０
−ジメチル−９(O)−メタノ−△６（９α）−３−オキ
サプロスタグランジンＩ1 (6) １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１７，２０
−ジメチル−９(O)−メタノ−△６（９α）−３−オキ
サプロスタグランジンＩ1 (7) １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチ
ル−２０−イソプロピル−９(O)−メタノ−△
６（９α）−３−オキサプロスタグランジンＩ1 (8) １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチ
ル−９(O)−メタノ−△６（９α），１７−３−オキサ
プロスタグランジンＩ1 (9) １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６，１９
−ジメチル−９(O)−メタノ−△６（９α），１８−３
−オキサプロスタグランジンＩ1 (10) １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチ
ル−９(O)−メタノ−△６（９α）−１７，１７，１
８，１８−テトラデヒドロ−３−オキサプロスタグラン
ジンＩ1 (11) (1)〜(10)の（１６Ｒ）一体 (12) (1)〜(10)の（１６Ｓ）一体 (13) (1)〜(12)のメチルエステル (14) (1)〜(12)のエチルエステル (15) (1)〜(13)のｔ−ブチルエステル (16) (1)〜(13)のナトリウム塩 (17) (1)〜(13)のカリウム塩 (18) (1)〜(17)の１１−ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル１６−トリメチルシリルエーテル体 (19) (1)〜(17)の１１，１６−ビス−ｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル体 (20) (1)〜(19)の化合物の鏡像体 上記式(I)で表わされる本発明の新規１５−デオキシ−
１６−ヒドロキシ−３−オキサイソカルバサイクリン類
及び前記の参考例としてあげた化合物は、下記式〔II〕 で表わされる化合物その立体異性体またはそれらの任意
の割合の混合物である１，２，３−トリノノル−４−ヒ
ドロキシイソカルバサイクリン類に、下記式〔III〕 Ｘ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ11 ……〔III〕 で表わされるハロ酢酸類を塩基存在下反応せしめ、必要
に応じて脱保護および／または加水分解反応および／ま
たは塩生成反応に付することによつて製造される。
ノ−△６（９α）−３−オキサプロスタグランジンＩ1 (2) １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチ
ル−９(O)−メタノ−△６（９α）−３−オキサプロス
タグランジンＩ1 (3) １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−ビニ
ル−９(O)−メタノ−△６（９α）−３−オキサプロス
タグランジンＩ1 (4) １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１７−メチ
ル−９(O)−メタノ−△６（９α）−３−オキサプロス
タグランジンＩ1 (5) １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６，２０
−ジメチル−９(O)−メタノ−△６（９α）−３−オキ
サプロスタグランジンＩ1 (6) １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１７，２０
−ジメチル−９(O)−メタノ−△６（９α）−３−オキ
サプロスタグランジンＩ1 (7) １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチ
ル−２０−イソプロピル−９(O)−メタノ−△
６（９α）−３−オキサプロスタグランジンＩ1 (8) １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチ
ル−９(O)−メタノ−△６（９α），１７−３−オキサ
プロスタグランジンＩ1 (9) １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６，１９
−ジメチル−９(O)−メタノ−△６（９α），１８−３
−オキサプロスタグランジンＩ1 (10) １５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチ
ル−９(O)−メタノ−△６（９α）−１７，１７，１
８，１８−テトラデヒドロ−３−オキサプロスタグラン
ジンＩ1 (11) (1)〜(10)の（１６Ｒ）一体 (12) (1)〜(10)の（１６Ｓ）一体 (13) (1)〜(12)のメチルエステル (14) (1)〜(12)のエチルエステル (15) (1)〜(13)のｔ−ブチルエステル (16) (1)〜(13)のナトリウム塩 (17) (1)〜(13)のカリウム塩 (18) (1)〜(17)の１１−ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル１６−トリメチルシリルエーテル体 (19) (1)〜(17)の１１，１６−ビス−ｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル体 (20) (1)〜(19)の化合物の鏡像体 上記式(I)で表わされる本発明の新規１５−デオキシ−
１６−ヒドロキシ−３−オキサイソカルバサイクリン類
及び前記の参考例としてあげた化合物は、下記式〔II〕 で表わされる化合物その立体異性体またはそれらの任意
の割合の混合物である１，２，３−トリノノル−４−ヒ
ドロキシイソカルバサイクリン類に、下記式〔III〕 Ｘ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ11 ……〔III〕 で表わされるハロ酢酸類を塩基存在下反応せしめ、必要
に応じて脱保護および／または加水分解反応および／ま
たは塩生成反応に付することによつて製造される。
本発明の製造法における原料の１つである前記式〔II〕
で表わされる１，２，３−トリノル−４−ヒドロキシイ
ソカルバサイクリン類は下記式〔IV〕 で表わされる化合物その立体異性体またはそれらの任意
の割合の混合物である１，２，３−トリノル−４，５−
デヒドロイソカルバサイクリン類をハイドロボレーシヨ
ンとそれに続く酸化反応に付することにより容易に製造
される。ハイドロボレーシヨンとそれに続く酸化反応
は、一般的な方法、すなわちオルガニツク・リアクシヨ
ン(Organic Reactions)Vol．１３．Chapter １、ジヨン
・ウイリー・アンド・サンズ(John Wiley & Sons)、In
c．，ニユー・ヨーク(New York)等に記載された方法に
準じて行なえばよい。ハイドロボレーシヨン試薬として
は、ジアルキルボラン、ジハロボラン、カテコールボラ
ン等の２置換ボランが好ましい。その中でも特にジシア
ミルボラン、９−ボラビシクロ〔3.3.1〕ノナン（９−
ＢＢＮ）、ジシクロヘキシルボラン等が特に好ましい。
ハイドロボレーシヨンに続く酸化反応に使用される酸化
剤としては過酸化水素水，トリメチルアミンオキシド等
が好ましく用いむれる。ハイドロボレーシヨン試薬の使
用量は１，２，３−トリノル−４，５−デヒドロイソカ
ルバサイクリン類に対して0.5〜３０当量、好ましくは
１〜５当量である。この時の反応温度は−７８℃〜５０
℃、好ましくは−２０℃〜室温である。反応時間は１０
分から２０時間であり、好ましくは３０分〜３時間であ
る。反応は通常、テトラヒドロフラン，ジエチルエーテ
ル，ジグライム，トリグライム等のエーテル系溶媒が好
ましく、特にテトラヒドロフランが好ましい。ハイドロ
ボレーシヨン反応によつて生成するアルキルボランは通
常単離することなく、反応系に直接酸化剤を加えること
により酸化して上記式〔II〕で表わされるアルコール体
へと導かれる。酸化剤として過酸化水素水を用いる時は
同時に水酸化ナトリウム等の塩基を使用する。過酸化水
素水はいかなる濃度のものでも使用できるが３０％前後
の濃度のものが一般的に使用される。過酸化水素の使用
量は１，２，３−トリノル−４，５−デヒドロイソカル
バサイクリン類に対して0.5〜５０当量、好ましくは３
〜１０当量である。水酸化ナトリウムはそのもの自体で
または水溶液として使用することができるが、一般的に
１〜１０規定濃度の水溶液を使用する。その使用量は0.
5〜５０当量、好ましくは３〜１０当量である。この時
の反応温度は通常０℃〜１００℃であり、好ましくは４
０℃〜７０℃である。反応時間は通常５分から５時間で
あり、好ましくは２０分〜１時間である。酸化剤として
トリメチルアミスオキシドを用いる時は、通常１，２，
３−トリノル−４，５−デヒドロイソカルバサイクリン
類に対して0.5〜５０当量、好ましくは３〜１０当量用
いる。
で表わされる１，２，３−トリノル−４−ヒドロキシイ
ソカルバサイクリン類は下記式〔IV〕 で表わされる化合物その立体異性体またはそれらの任意
の割合の混合物である１，２，３−トリノル−４，５−
デヒドロイソカルバサイクリン類をハイドロボレーシヨ
ンとそれに続く酸化反応に付することにより容易に製造
される。ハイドロボレーシヨンとそれに続く酸化反応
は、一般的な方法、すなわちオルガニツク・リアクシヨ
ン(Organic Reactions)Vol．１３．Chapter １、ジヨン
・ウイリー・アンド・サンズ(John Wiley & Sons)、In
c．，ニユー・ヨーク(New York)等に記載された方法に
準じて行なえばよい。ハイドロボレーシヨン試薬として
は、ジアルキルボラン、ジハロボラン、カテコールボラ
ン等の２置換ボランが好ましい。その中でも特にジシア
ミルボラン、９−ボラビシクロ〔3.3.1〕ノナン（９−
ＢＢＮ）、ジシクロヘキシルボラン等が特に好ましい。
ハイドロボレーシヨンに続く酸化反応に使用される酸化
剤としては過酸化水素水，トリメチルアミンオキシド等
が好ましく用いむれる。ハイドロボレーシヨン試薬の使
用量は１，２，３−トリノル−４，５−デヒドロイソカ
ルバサイクリン類に対して0.5〜３０当量、好ましくは
１〜５当量である。この時の反応温度は−７８℃〜５０
℃、好ましくは−２０℃〜室温である。反応時間は１０
分から２０時間であり、好ましくは３０分〜３時間であ
る。反応は通常、テトラヒドロフラン，ジエチルエーテ
ル，ジグライム，トリグライム等のエーテル系溶媒が好
ましく、特にテトラヒドロフランが好ましい。ハイドロ
ボレーシヨン反応によつて生成するアルキルボランは通
常単離することなく、反応系に直接酸化剤を加えること
により酸化して上記式〔II〕で表わされるアルコール体
へと導かれる。酸化剤として過酸化水素水を用いる時は
同時に水酸化ナトリウム等の塩基を使用する。過酸化水
素水はいかなる濃度のものでも使用できるが３０％前後
の濃度のものが一般的に使用される。過酸化水素の使用
量は１，２，３−トリノル−４，５−デヒドロイソカル
バサイクリン類に対して0.5〜５０当量、好ましくは３
〜１０当量である。水酸化ナトリウムはそのもの自体で
または水溶液として使用することができるが、一般的に
１〜１０規定濃度の水溶液を使用する。その使用量は0.
5〜５０当量、好ましくは３〜１０当量である。この時
の反応温度は通常０℃〜１００℃であり、好ましくは４
０℃〜７０℃である。反応時間は通常５分から５時間で
あり、好ましくは２０分〜１時間である。酸化剤として
トリメチルアミスオキシドを用いる時は、通常１，２，
３−トリノル−４，５−デヒドロイソカルバサイクリン
類に対して0.5〜５０当量、好ましくは３〜１０当量用
いる。
上記式〔III〕で表わされる１，２，３−トリノル−
４，５−デヒドロイソカルバサイクリン類は、下記式
〔Ｖ〕 〔式中、Ｒ21，Ｒ31，Ｒ4，Ｒ5の定義は前記式に同
じ。〕 で表わされる化合物その立体異性体またはそれらの任意
の割合の混合物であるエナール類のアルデヒドをメチレ
ン化することにより容易に製造されるメチレン化は、メ
チリデントリフエニルホスホランを使用するウイツテイ
ツヒ(Wittig)反応（新実験化学講座，１４巻１号２２４
頁〜２４３頁，日本化学会編，丸善（株）参照）四塩化
チタン−ジブロモメタン−亜鉛より調製される試薬との
反応〔エル・ロンバルド(L.Lombardo)，テトラヘドロン
・レターズ(Tetrahedron Letters)，２３巻，４２９３
頁，１９８２年；ケー・タカイ(K.Takai)ら，テトラヘ
ドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)，１９７８
年，２４１７頁参照〕等を行なうことにより容易に達成
される。上記式〔IV〕で表わされるエナール類はそれ自
体公知の方法によつて〔テイー・マセ(T.Mase)ら、テト
ラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lettres)，２５
巻，５０８７頁，１９８４年参照〕下記式〔VI〕 〔式中、Ｒ21，Ｒ31，Ｒ4，Ｒ5の定義は前記式に同
じ。〕 で表わされる化合物その立体異性体またはそれらの任意
の割合の混合物であるアリルシクロペンタノン類より数
工程を経ることにより製造できる。また上記式〔IV〕で
表わされるアリルシクロペンタノン類は、本発明者らが
別途提案した方法により容易に製造することができる
（公開特許公報昭５９−４４３３６等参照）。この時使
用する原料の１つである下記式〔VII〕 〔式中、Ｒ31，Ｒ4，Ｒ5の定義は前記式に同じ。〕 で表わされるヨードオレフイン類は、例えば特開昭６０
年２９３８５号、特開昭５４年８１２４１号等に記載さ
れている方法等で製造することができる。また、上記式
〔VII〕で表わされるヨードオレフイン類の光学活性体
のうち下記式〔VII-1〕で表わされる化合物は、例えば
我々が別途出願した方法等によつても不斉合成できる(S
cheme Ｉ参照）。
４，５−デヒドロイソカルバサイクリン類は、下記式
〔Ｖ〕 〔式中、Ｒ21，Ｒ31，Ｒ4，Ｒ5の定義は前記式に同
じ。〕 で表わされる化合物その立体異性体またはそれらの任意
の割合の混合物であるエナール類のアルデヒドをメチレ
ン化することにより容易に製造されるメチレン化は、メ
チリデントリフエニルホスホランを使用するウイツテイ
ツヒ(Wittig)反応（新実験化学講座，１４巻１号２２４
頁〜２４３頁，日本化学会編，丸善（株）参照）四塩化
チタン−ジブロモメタン−亜鉛より調製される試薬との
反応〔エル・ロンバルド(L.Lombardo)，テトラヘドロン
・レターズ(Tetrahedron Letters)，２３巻，４２９３
頁，１９８２年；ケー・タカイ(K.Takai)ら，テトラヘ
ドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)，１９７８
年，２４１７頁参照〕等を行なうことにより容易に達成
される。上記式〔IV〕で表わされるエナール類はそれ自
体公知の方法によつて〔テイー・マセ(T.Mase)ら、テト
ラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lettres)，２５
巻，５０８７頁，１９８４年参照〕下記式〔VI〕 〔式中、Ｒ21，Ｒ31，Ｒ4，Ｒ5の定義は前記式に同
じ。〕 で表わされる化合物その立体異性体またはそれらの任意
の割合の混合物であるアリルシクロペンタノン類より数
工程を経ることにより製造できる。また上記式〔IV〕で
表わされるアリルシクロペンタノン類は、本発明者らが
別途提案した方法により容易に製造することができる
（公開特許公報昭５９−４４３３６等参照）。この時使
用する原料の１つである下記式〔VII〕 〔式中、Ｒ31，Ｒ4，Ｒ5の定義は前記式に同じ。〕 で表わされるヨードオレフイン類は、例えば特開昭６０
年２９３８５号、特開昭５４年８１２４１号等に記載さ
れている方法等で製造することができる。また、上記式
〔VII〕で表わされるヨードオレフイン類の光学活性体
のうち下記式〔VII-1〕で表わされる化合物は、例えば
我々が別途出願した方法等によつても不斉合成できる(S
cheme Ｉ参照）。
Scheme Ｉの最初の段階であるシヤープレス不斉エポキ
シ化反応〔ケー・ビー・シヤープレス(K.B.Sharples
s)、ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エテイー(J.Am.Chem.Soc.)、１０２巻、５９７４ペー
ジ、１９８０年等参照〕では使用する不斉源である酒石
酸ジエチルのＤ−体を使うか、Ｌ−体を使うかによつて
１６位（プロスタグランジンのNumbering）の不斉を(R)
体、(S)体のどちらか一方にコントロールできる。
シ化反応〔ケー・ビー・シヤープレス(K.B.Sharples
s)、ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エテイー(J.Am.Chem.Soc.)、１０２巻、５９７４ペー
ジ、１９８０年等参照〕では使用する不斉源である酒石
酸ジエチルのＤ−体を使うか、Ｌ−体を使うかによつて
１６位（プロスタグランジンのNumbering）の不斉を(R)
体、(S)体のどちらか一方にコントロールできる。
また上記式〔VII〕で表わされるヨードオレフイン類の
光学活性体は、その光学不活性体を常法にしたがいジア
ステレオマーに変換して、再結晶、カラムクロマトグラ
フイー、薄層クロマトグラフイー、高速三液体クロマト
グラフイー等の方法で分離した後上記式〔VII〕で表わ
されるヨードオレフイン類にもどすことによつても得ら
れる（フアルマシア，１９巻，３５４ページ，１９８３
年；化学増刊９７巻“不斉合成と光学分割の進歩”化学
同人，１９８２年等参照）。
光学活性体は、その光学不活性体を常法にしたがいジア
ステレオマーに変換して、再結晶、カラムクロマトグラ
フイー、薄層クロマトグラフイー、高速三液体クロマト
グラフイー等の方法で分離した後上記式〔VII〕で表わ
されるヨードオレフイン類にもどすことによつても得ら
れる（フアルマシア，１９巻，３５４ページ，１９８３
年；化学増刊９７巻“不斉合成と光学分割の進歩”化学
同人，１９８２年等参照）。
またジアステレオマーに変換することなく、そのまま光
学活性カラムで分離して得ることもできる（有機合成化
学協会誌，第４２巻，９９５ページ，１９８４年等参
照）。１６位（プロスタグランジンのNumbering）の立
体異性体は、上記式〔VII〕で表わされるヨードオレフ
イン類の段階のみでなく、上記式〔Ｉ〕，〔II〕，〔I
V〕，〔Ｖ〕，〔VI〕で表わされる化合物の段階でもカ
ラムクロマトグラフイー，薄層クロマトグラフイー，高
速液体クロマトグラフイー，再結晶等の通常の分離操作
で分離してもよい。
学活性カラムで分離して得ることもできる（有機合成化
学協会誌，第４２巻，９９５ページ，１９８４年等参
照）。１６位（プロスタグランジンのNumbering）の立
体異性体は、上記式〔VII〕で表わされるヨードオレフ
イン類の段階のみでなく、上記式〔Ｉ〕，〔II〕，〔I
V〕，〔Ｖ〕，〔VI〕で表わされる化合物の段階でもカ
ラムクロマトグラフイー，薄層クロマトグラフイー，高
速液体クロマトグラフイー，再結晶等の通常の分離操作
で分離してもよい。
上記式〔II〕，〔IV〕，〔Ｖ〕，〔VI〕，〔VII〕で表
わされる化合物のＲ21，Ｒ31は同一もしくは異なり、ト
リ（Ｃ1〜Ｃ7）炭化水素シリル基、または水酸基の酸素
原子とともにアセタール結合を形成する基を表わし、そ
の具体的例としては、上述した上記式〔Ｉ〕のＲ2およ
びＲ3と同じである。上記式〔II〕，〔IV〕，〔Ｖ〕，
〔VI〕，〔VII〕で表わされる化合物のＲ4，Ｒ5は上述
した上記式〔Ｉ〕のそれと同じである。
わされる化合物のＲ21，Ｒ31は同一もしくは異なり、ト
リ（Ｃ1〜Ｃ7）炭化水素シリル基、または水酸基の酸素
原子とともにアセタール結合を形成する基を表わし、そ
の具体的例としては、上述した上記式〔Ｉ〕のＲ2およ
びＲ3と同じである。上記式〔II〕，〔IV〕，〔Ｖ〕，
〔VI〕，〔VII〕で表わされる化合物のＲ4，Ｒ5は上述
した上記式〔Ｉ〕のそれと同じである。
本発明のもう一つの原料である上記式〔III〕で表わさ
れるハロ酢酸類のＸは塩素原子，臭素原子またはヨウ素
原子を表わすが、好ましくは臭素原子である。Ｒ11は水
素原子，Ｃ1〜Ｃ10アルキル基，置換もしくは非置換の
フエニル基，置換もしくは非置換のＣ3〜Ｃ10シクロア
ルキル基，置換もしくは非置換のフエニル（Ｃ1〜Ｃ2）
アルキル基を表わすが、その具体例は上述した上記式
〔Ｉ〕のＲ1と同じである。
れるハロ酢酸類のＸは塩素原子，臭素原子またはヨウ素
原子を表わすが、好ましくは臭素原子である。Ｒ11は水
素原子，Ｃ1〜Ｃ10アルキル基，置換もしくは非置換の
フエニル基，置換もしくは非置換のＣ3〜Ｃ10シクロア
ルキル基，置換もしくは非置換のフエニル（Ｃ1〜Ｃ2）
アルキル基を表わすが、その具体例は上述した上記式
〔Ｉ〕のＲ1と同じである。
上記式〔II〕で示される１，２，３−トリノル−４−ヒ
ドロキシイソカルバサイクリン類と上記式〔III〕で表
わされるハロ酢酸類との反応は通常のアルコールのアル
キル化反応の方法により行なわれる（新実験化学講座１
４巻−ＩＰ５６７−Ｐ５７２，日本化学会編，丸善参
照）。本反応では通常塩基を使用するが、塩基としては
例えば、水素化ナトリウム，水素化カリウム，ナトリウ
ムアミド，ブチルリチウム，水酸化ナトリウム，水酸化
カリウム，ナトリウムｔ−ブトキシド，カリウムｔ−ブ
トキシド等が好ましく用いられるが、これ以外でも塩基
の働きをするものは何でも使用できる。塩基の使用量は
１，２，３−トリノル−４−ヒドロキシイソカルバサイ
クリン類に対して0.5〜５０当量、好ましくは１当量〜
１０当量である。また、本反応で使用される上記式〔II
I〕で表わされるハロ酢酸類の量は、１，２，３−トリ
ノル−４−ヒドロキシイソカルバサイクリン類に対して
0.5〜５０当量、好ましくは１〜１０当量である。この
時の反応温度は０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１
２０℃で行なわれ、反応時間は１０分から２４時間であ
り、好ましくは３０分から３時間である。反応は通常溶
媒中で行なわれ、用いられる反応溶媒としてはジメチル
ホルムアミド，ジメチルスルホキシド，ヘキサメチルホ
スホリツクトリアミド等の非水性極性溶媒，テトラヒド
ロフラン，ジエチルエーテル，ジメトキシエタン等のエ
ーテル系溶媒，ベンゼン，トルエン，キシレン等のベン
ゼン系溶媒が挙げられる。また反応をスムーズに進行さ
せるために、上記溶媒のうち水と混じり合わず２層を形
成する溶媒と水の２層系溶媒中、水酸化ナトリウム，水
酸化カリウムのごとき水溶性塩基を使用し、相間移動触
媒の存在下反応を行なうこともできる。ここで使用され
る相間移動触媒としては、例えば次の本に挙げられてい
るものが使用できる〔コンペデイウム・オブ・フエーズ
トランスフアー・リアクシヨンズ・アンド・リレイテツ
ド・シンセテイツク・メツソド(Compendium of Phase-T
ransfer Reactions and Related Synthetic Methods)；
Walter E.Keller著、Fluka ＡＧ，ＣＨ−９４７０Buch
s,Switzerland；１９７９年〕。その中でも硫酸水素テ
トラｎ−ブチルアンモニウム，ヨウ化テトラｎ−ブチル
アンモニウム，塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等
が好ましく用いられる。
ドロキシイソカルバサイクリン類と上記式〔III〕で表
わされるハロ酢酸類との反応は通常のアルコールのアル
キル化反応の方法により行なわれる（新実験化学講座１
４巻−ＩＰ５６７−Ｐ５７２，日本化学会編，丸善参
照）。本反応では通常塩基を使用するが、塩基としては
例えば、水素化ナトリウム，水素化カリウム，ナトリウ
ムアミド，ブチルリチウム，水酸化ナトリウム，水酸化
カリウム，ナトリウムｔ−ブトキシド，カリウムｔ−ブ
トキシド等が好ましく用いられるが、これ以外でも塩基
の働きをするものは何でも使用できる。塩基の使用量は
１，２，３−トリノル−４−ヒドロキシイソカルバサイ
クリン類に対して0.5〜５０当量、好ましくは１当量〜
１０当量である。また、本反応で使用される上記式〔II
I〕で表わされるハロ酢酸類の量は、１，２，３−トリ
ノル−４−ヒドロキシイソカルバサイクリン類に対して
0.5〜５０当量、好ましくは１〜１０当量である。この
時の反応温度は０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１
２０℃で行なわれ、反応時間は１０分から２４時間であ
り、好ましくは３０分から３時間である。反応は通常溶
媒中で行なわれ、用いられる反応溶媒としてはジメチル
ホルムアミド，ジメチルスルホキシド，ヘキサメチルホ
スホリツクトリアミド等の非水性極性溶媒，テトラヒド
ロフラン，ジエチルエーテル，ジメトキシエタン等のエ
ーテル系溶媒，ベンゼン，トルエン，キシレン等のベン
ゼン系溶媒が挙げられる。また反応をスムーズに進行さ
せるために、上記溶媒のうち水と混じり合わず２層を形
成する溶媒と水の２層系溶媒中、水酸化ナトリウム，水
酸化カリウムのごとき水溶性塩基を使用し、相間移動触
媒の存在下反応を行なうこともできる。ここで使用され
る相間移動触媒としては、例えば次の本に挙げられてい
るものが使用できる〔コンペデイウム・オブ・フエーズ
トランスフアー・リアクシヨンズ・アンド・リレイテツ
ド・シンセテイツク・メツソド(Compendium of Phase-T
ransfer Reactions and Related Synthetic Methods)；
Walter E.Keller著、Fluka ＡＧ，ＣＨ−９４７０Buch
s,Switzerland；１９７９年〕。その中でも硫酸水素テ
トラｎ−ブチルアンモニウム，ヨウ化テトラｎ−ブチル
アンモニウム，塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等
が好ましく用いられる。
上記反応によつて得られる反応混合物は通常の抽出操作
の後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー，シリカゲ
ル薄層クロマトグラフイー，高速液体クロマトグラフイ
ー，再結晶等の一般的分離手段を用いることにより単離
することができる。
の後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー，シリカゲ
ル薄層クロマトグラフイー，高速液体クロマトグラフイ
ー，再結晶等の一般的分離手段を用いることにより単離
することができる。
かくして得られた生成物にさらに必要に応じて脱保護反
応および／または加水分解反応および／または塩生成反
応に付すことができる。
応および／または加水分解反応および／または塩生成反
応に付すことができる。
水酸基の保護基の除去（脱保護反応）は、保護基が水酸
基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基の場
合には、例えば、酢酸，ｐ−トルエンスルホン酸，ピリ
ジニウムｐ−トルエンスルホネート，陽イオン交換樹脂
等を触媒とし、例えば水，メタノール，エタノールまた
は水，メタノール，エタノール等を共存させたテトラヒ
ドロフラン，エチルエーテル，ジオキサン，アセトン，
アセトニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実
施される。反応温度は通常−７８℃〜＋５０℃の温度範
囲で１０分〜３日間程度行なわれる。また保護基がトリ
（Ｃ1〜Ｃ7）炭化水素基の場合には、例えば酢酸，ｐ−
トルエンスルホン酸，ピリジニウムｐ−トルエンスルホ
ネート等の酸を触媒とし、上記した反応溶媒中で同様の
温度で行なうか、または、テトラブチルアンモニウムフ
ルオライド，セシウムフルオライド，フツ化水素酸，フ
ツ化水素−ピリジン等のフツ素系試薬を使用し、テトラ
ヒドロフラン，エチルエーテル，ジオキサン，アセト
ン，アセトニトリル等を反応溶媒として上記と同様の温
度で同程度の時間行なうことにより好適に実施される。
基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基の場
合には、例えば、酢酸，ｐ−トルエンスルホン酸，ピリ
ジニウムｐ−トルエンスルホネート，陽イオン交換樹脂
等を触媒とし、例えば水，メタノール，エタノールまた
は水，メタノール，エタノール等を共存させたテトラヒ
ドロフラン，エチルエーテル，ジオキサン，アセトン，
アセトニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実
施される。反応温度は通常−７８℃〜＋５０℃の温度範
囲で１０分〜３日間程度行なわれる。また保護基がトリ
（Ｃ1〜Ｃ7）炭化水素基の場合には、例えば酢酸，ｐ−
トルエンスルホン酸，ピリジニウムｐ−トルエンスルホ
ネート等の酸を触媒とし、上記した反応溶媒中で同様の
温度で行なうか、または、テトラブチルアンモニウムフ
ルオライド，セシウムフルオライド，フツ化水素酸，フ
ツ化水素−ピリジン等のフツ素系試薬を使用し、テトラ
ヒドロフラン，エチルエーテル，ジオキサン，アセト
ン，アセトニトリル等を反応溶媒として上記と同様の温
度で同程度の時間行なうことにより好適に実施される。
１位のエステル基の加水分解反応は、通常の方法、例え
ば苛性ソーダー，苛性カリ，水酸化カルシウムの水溶液
もしくは水−アルコール混合溶液、あるいはナトリウム
メトキシド，カリウムメトキシド，ナトリウムエトキシ
ドを含むアルコール−水混合溶液で、加水分解せしめる
ことにより実施することができる。また例えばリパーゼ
等の酵素を用い、水又は水を含む溶媒中で−１０℃〜＋
６０℃の温度範囲で１０分〜２４時間程度行なわれる。
加水分解反応の反応後の後処理及び精製は希塩酸，シユ
ウ酸等の酸で中和した後通常の方法で行なわれる。
ば苛性ソーダー，苛性カリ，水酸化カルシウムの水溶液
もしくは水−アルコール混合溶液、あるいはナトリウム
メトキシド，カリウムメトキシド，ナトリウムエトキシ
ドを含むアルコール−水混合溶液で、加水分解せしめる
ことにより実施することができる。また例えばリパーゼ
等の酵素を用い、水又は水を含む溶媒中で−１０℃〜＋
６０℃の温度範囲で１０分〜２４時間程度行なわれる。
加水分解反応の反応後の後処理及び精製は希塩酸，シユ
ウ酸等の酸で中和した後通常の方法で行なわれる。
上記の如き加水分解反応により生成せしめたカルボキシ
ル基を有する化合物は、次いで必要により、更に塩生成
反応に付され相当するカルボン酸塩を与える。塩生成反
応はそれ自体公知であり、カルボン酸とほぼ等量の水酸
化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウムなどの
塩基化合物、あるいはアンモニア，トリメチルアミン，
モノエタノールアミン，モルホリン等とを通常の方法で
中和反応せしめることにより行なわれる。
ル基を有する化合物は、次いで必要により、更に塩生成
反応に付され相当するカルボン酸塩を与える。塩生成反
応はそれ自体公知であり、カルボン酸とほぼ等量の水酸
化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウムなどの
塩基化合物、あるいはアンモニア，トリメチルアミン，
モノエタノールアミン，モルホリン等とを通常の方法で
中和反応せしめることにより行なわれる。
上記エステルの加水分解反応により直接得ることもでき
る。
る。
化合物の単離精製は、上述したように上記式〔II〕で表
わされる１，２，３−トリノル−４−ヒドロキシイソカ
ルバサイクリン類と上記式〔III〕で表わされるハロ酢
酸類を反応させた後でもよいが、脱保護反応および／ま
たは加水分解反応および／または加水分解反応および／
または塩生成反応を行なつた後に通常のシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー，シリカゲル薄層クロマトグラフ
イー，高速液体クロマトグラフイー，再結晶等の一般的
分離手段を用いることにより行なつてもよい。かくして
得られた１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−３−オキ
サイソカルバサイクリン類は一般的なプロスタグランジ
ン様活性である細胞保護作用，胃酸分泌抑制作用，血小
板凝集阻害作用，血圧降下作用，血管拡張作用＝平滑筋
収縮（弛緩）作用，気管支拡張作用，利尿作用，ガン転
移抑制作用，睡眠作用等を有する。
わされる１，２，３−トリノル−４−ヒドロキシイソカ
ルバサイクリン類と上記式〔III〕で表わされるハロ酢
酸類を反応させた後でもよいが、脱保護反応および／ま
たは加水分解反応および／または加水分解反応および／
または塩生成反応を行なつた後に通常のシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー，シリカゲル薄層クロマトグラフ
イー，高速液体クロマトグラフイー，再結晶等の一般的
分離手段を用いることにより行なつてもよい。かくして
得られた１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−３−オキ
サイソカルバサイクリン類は一般的なプロスタグランジ
ン様活性である細胞保護作用，胃酸分泌抑制作用，血小
板凝集阻害作用，血圧降下作用，血管拡張作用＝平滑筋
収縮（弛緩）作用，気管支拡張作用，利尿作用，ガン転
移抑制作用，睡眠作用等を有する。
特に、本発明の１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−３
−オキサイソカルバサイクリン類は、１５位に水酸基を
有する従来のプロスタグランジン化合物と異なり、１６
位に水酸基を有しており、従来のプロスタグランジン化
合物とは、その作用選択性が異なる。すなわち、例え
ば、循環器系に対する作用に比べて、細胞保護作用，胃
酸分泌抑制作用等の作用が高いという特徴を有する。
−オキサイソカルバサイクリン類は、１５位に水酸基を
有する従来のプロスタグランジン化合物と異なり、１６
位に水酸基を有しており、従来のプロスタグランジン化
合物とは、その作用選択性が異なる。すなわち、例え
ば、循環器系に対する作用に比べて、細胞保護作用，胃
酸分泌抑制作用等の作用が高いという特徴を有する。
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。
参考例１ メチルトリフエニルホスホニウムブロマイド９００mg
（2.5mmol）およびカリウムｔ−ブトキシド３３８mg
（3.06mmol）をフラスコに加え、窒素置換後氷冷し、乾
燥テトラヒドロフラン１６mlを加えた。黄色に着色した
懸濁液を室温で４０分間撹拌後、（１６Ｓ）−１５−デ
オキシ−１，２，３，４，５−ペンタノル−５−ホルミ
ル−１６−メチル−１６−トリメチルシリルオキシ−９
(O)−メタノ−△６（９α）−プロスタグランジンＩ1
１１−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物
(i)）９１０mg（1.9mmol）のテトラヒドロフラン（８m
l）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。ｎ−ヘキサン
（４０ｍｌ）及び飽和塩化アンモン溶液（２５ml）を加
え、セライトで吸引ロ過後、分液ロートで振とうした。
水層をｎ−ヘキサンで再抽出後、合わせた有機層を、希
塩酸，飽和重曹水，飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製すると、２
％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン溶出部に８２０mg（収率９
０％）の（１６Ｓ）−１，２，３−トリノル−１５−デ
オキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−９(O)−メ
タノ−△４，６（９α）−プロスタグランジンＩ1 １
１−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル１６−トリメチ
ルシリルエーテル〔化合物(ii)〕を得た。
（2.5mmol）およびカリウムｔ−ブトキシド３３８mg
（3.06mmol）をフラスコに加え、窒素置換後氷冷し、乾
燥テトラヒドロフラン１６mlを加えた。黄色に着色した
懸濁液を室温で４０分間撹拌後、（１６Ｓ）−１５−デ
オキシ−１，２，３，４，５−ペンタノル−５−ホルミ
ル−１６−メチル−１６−トリメチルシリルオキシ−９
(O)−メタノ−△６（９α）−プロスタグランジンＩ1
１１−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物
(i)）９１０mg（1.9mmol）のテトラヒドロフラン（８m
l）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。ｎ−ヘキサン
（４０ｍｌ）及び飽和塩化アンモン溶液（２５ml）を加
え、セライトで吸引ロ過後、分液ロートで振とうした。
水層をｎ−ヘキサンで再抽出後、合わせた有機層を、希
塩酸，飽和重曹水，飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製すると、２
％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン溶出部に８２０mg（収率９
０％）の（１６Ｓ）−１，２，３−トリノル−１５−デ
オキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−９(O)−メ
タノ−△４，６（９α）−プロスタグランジンＩ1 １
１−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル１６−トリメチ
ルシリルエーテル〔化合物(ii)〕を得た。
Mass（ＥＩ，ｍ／ｅ）：475（Ｍ＋），461,419 参考例２ 参考例１と同様にして（１６Ｒ）−１，２，３−トリノ
ル−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル
−９(O)−メタノ−△４，６（９α）−プロスタグラン
ジンＩ1１１−ｔ−−ブチルジメチルシリルエーテル１
６−トリメチルシリルエーテル を得た。
ル−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル
−９(O)−メタノ−△４，６（９α）−プロスタグラン
ジンＩ1１１−ｔ−−ブチルジメチルシリルエーテル１
６−トリメチルシリルエーテル を得た。
Mass（ＥＩ，ｍ／ｅ）：476（Ｍ＋），461,419 同様にして（１６ＲＳ）−１，２，３−トリノル−１５
−デオキシ−１６−ヒドロキシ−９(O)−メタノ−△
４，６（９α）−プロスタグランジンＩ1 １１−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル１６−トリメチルシリル
エーテルを得た。
−デオキシ−１６−ヒドロキシ−９(O)−メタノ−△
４，６（９α）−プロスタグランジンＩ1 １１−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル１６−トリメチルシリル
エーテルを得た。
参考例３ （１６Ｓ）−１，２，３−トリノル−１５−デオキシ−
１６−ヒドロキシ−１６−メチル−９(O)−メタノ−△
４，６（９α）−プロスタグランジンＩ1 １１−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル１６トリメチルシリルエ
ーテル〔化合物(ii)〕４７６mg（１mmol）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（５ml）に溶解し、窒素置換、氷冷後、９
−ボラビシクロ〔3.3.1〕ノナン（９−ＢＢＮ）の0.5Ｍ
テトラヒドロフラン溶液３mlを加え、氷冷下２時間撹拌
した。次いで５規定水酸化ナトリウム溶液１ml及び３５
％過酸化水素水１mlを加え、５０〜６０℃で３０分加熱
撹拌した。水（２０ml）を加え、酢酸エチル（２×３０
ml）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒で留去後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーにより精製すると、５％酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン溶出部に４３０mg（収率８７％）
の（１６Ｓ）−１，２，３−トリノル−１５−デオキシ
−４，１６−ジヒドロキシ−１６−メチル−９(O)−メ
タノ−△６（９α）−プロスタグランジンＩ1１１−ｔ
−ブチルジメチルシリルエーテル１６−トリメチルシリ
ルエーテル〔化合物(iii)〕が得られた。
１６−ヒドロキシ−１６−メチル−９(O)−メタノ−△
４，６（９α）−プロスタグランジンＩ1 １１−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル１６トリメチルシリルエ
ーテル〔化合物(ii)〕４７６mg（１mmol）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（５ml）に溶解し、窒素置換、氷冷後、９
−ボラビシクロ〔3.3.1〕ノナン（９−ＢＢＮ）の0.5Ｍ
テトラヒドロフラン溶液３mlを加え、氷冷下２時間撹拌
した。次いで５規定水酸化ナトリウム溶液１ml及び３５
％過酸化水素水１mlを加え、５０〜６０℃で３０分加熱
撹拌した。水（２０ml）を加え、酢酸エチル（２×３０
ml）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒で留去後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーにより精製すると、５％酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン溶出部に４３０mg（収率８７％）
の（１６Ｓ）−１，２，３−トリノル−１５−デオキシ
−４，１６−ジヒドロキシ−１６−メチル−９(O)−メ
タノ−△６（９α）−プロスタグランジンＩ1１１−ｔ
−ブチルジメチルシリルエーテル１６−トリメチルシリ
ルエーテル〔化合物(iii)〕が得られた。
同様にして（１６ＲＳ）−１，２，３−トリノル−１５
−デオキシ−４，１６−ジヒドロキシ−１６−メチル−
９(O)−メタノ−△６（９α）−プロスタグランジンＩ1
１１−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル１６−トリメ
チルシリルエーテルを得た。
−デオキシ−４，１６−ジヒドロキシ−１６−メチル−
９(O)−メタノ−△６（９α）−プロスタグランジンＩ1
１１−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル１６−トリメ
チルシリルエーテルを得た。
実施例１ 水素化ナトリウム（５３％オイルデイスパージヨン）１
３０mg（2.9mmol）を窒素雰囲気下ペンタンで洗浄し、
それを乾燥ジメチルホルムアミド１ml中に懸濁させた。
（１６Ｓ）−１，２，３−トリノル−１５−デオキシ−
４，１６−ジヒドロキシ−１６−メチル−９(O)−メタ
ノ−△６（９α）−プロスタグランジンＩ1１１−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル１６−トリメチルシリル
エーテル〔化合物(iii)〕２８７mg（0.58mmol）の乾燥
ジメチルホルムアミド溶液（１ml）を加え、室温で３０
分撹拌した。ｔ−ブチルブロモアセテート４７０μｌ
（2.9mmol）を加え、室温で５時間撹拌後飽和塩化アン
モニウム水溶液（２０ml）を加え、エーテル（２×２０
ml）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸水素カリウム
水溶液、重曹水、食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製すると、ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル（９９：１〜９６：４）溶出部
に８８mg（収率２５％）の（１６Ｓ）−１５−デオキシ
−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−９(O)−メタノ−
△６（９α）−３−オキサプロスタグランジンＩ1ｔ−
ブチルエステル１１−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル１６−トリメチルシリルエーテル〔化合物(iv)〕を得
た。
３０mg（2.9mmol）を窒素雰囲気下ペンタンで洗浄し、
それを乾燥ジメチルホルムアミド１ml中に懸濁させた。
（１６Ｓ）−１，２，３−トリノル−１５−デオキシ−
４，１６−ジヒドロキシ−１６−メチル−９(O)−メタ
ノ−△６（９α）−プロスタグランジンＩ1１１−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル１６−トリメチルシリル
エーテル〔化合物(iii)〕２８７mg（0.58mmol）の乾燥
ジメチルホルムアミド溶液（１ml）を加え、室温で３０
分撹拌した。ｔ−ブチルブロモアセテート４７０μｌ
（2.9mmol）を加え、室温で５時間撹拌後飽和塩化アン
モニウム水溶液（２０ml）を加え、エーテル（２×２０
ml）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸水素カリウム
水溶液、重曹水、食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製すると、ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル（９９：１〜９６：４）溶出部
に８８mg（収率２５％）の（１６Ｓ）−１５−デオキシ
−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−９(O)−メタノ−
△６（９α）−３−オキサプロスタグランジンＩ1ｔ−
ブチルエステル１１−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル１６−トリメチルシリルエーテル〔化合物(iv)〕を得
た。
Mass（ＥＩ，ｍ／ｅ）：608（Ｍ＋），551 実施例２ 実施例１と同様にして（１６Ｓ）−１５−デオキシ−１
６−ヒドロキシ−１６−メチル−９(O)−メタノ−△
６（９α）−３−オキサプロスタグランジンＩ1ｔ−ブ
チルエステル１１−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
１６−トリメチルシリルエーテル を得た。
６−ヒドロキシ−１６−メチル−９(O)−メタノ−△
６（９α）−３−オキサプロスタグランジンＩ1ｔ−ブ
チルエステル１１−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
１６−トリメチルシリルエーテル を得た。
Mass（ＥＩ，ｍ／ｅ）：608（Ｍ＋），551 同様にして（１６ＲＳ）−１５−デオキシ−１６−ヒド
ロキシ−メチル−９(O)−メタノ−△６（９α）−３−
オキサプロスタグランジンＩ1ｔ−ブチルエステル１１
−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル１６−トリメチル
シリルエーテルを得た。
ロキシ−メチル−９(O)−メタノ−△６（９α）−３−
オキサプロスタグランジンＩ1ｔ−ブチルエステル１１
−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル１６−トリメチル
シリルエーテルを得た。
実施例３ 実施例１の条件の中で、ｔ−ブチルブロモアセテートの
替わりにメチルブロモアセテートを用いること以外は実
施例１と同様の操作を行なうことにより、（１６Ｓ）−
１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−９
(O)−メタノ−△６（９α）−３−オキサプロスタグラ
ンジンＩ1メチルエステル１１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル１６−トリメチルシリルエーテル〔化合物
(v)〕を得た。
替わりにメチルブロモアセテートを用いること以外は実
施例１と同様の操作を行なうことにより、（１６Ｓ）−
１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−９
(O)−メタノ−△６（９α）−３−オキサプロスタグラ
ンジンＩ1メチルエステル１１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル１６−トリメチルシリルエーテル〔化合物
(v)〕を得た。
Mass（ＥＩ，ｍ／ｅ）：566（Ｍ＋），509 実施例４ 実施例３と同様にして（１６Ｒ）−１５−デオキシ−１
６−ヒドロキシ−１６−メチル−９(O)−メタノ−△
６（９α）−３−オキサプロスタグランジンＩ1メチル
エステル１１−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル１６
−トリメチルシリルエーテル を得た。
６−ヒドロキシ−１６−メチル−９(O)−メタノ−△
６（９α）−３−オキサプロスタグランジンＩ1メチル
エステル１１−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル１６
−トリメチルシリルエーテル を得た。
Mass（ＥＩ，ｍ／ｅ）：566（Ｍ＋），509 同様にして（１６ＲＳ）−１５−デオキシ−１６−ヒド
ロキシ−１６−メチル−９(O)−メタノ−△６（９α）
−３−オキサプロスタグランジンＩ1メチルエステル１
１−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル１６−トリメチ
ルシリルエーテルを得た。
ロキシ−１６−メチル−９(O)−メタノ−△６（９α）
−３−オキサプロスタグランジンＩ1メチルエステル１
１−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル１６−トリメチ
ルシリルエーテルを得た。
実施例５ （１６Ｓ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６
−メチル−９(O)−メタノ−△６（９α）−３−オキサ
プロスタグランジンＩ1ｔ−ブチルエステル１１−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル１６−トリメチルシリル
エーテル〔化合物(iv)〕２００mg（0.33mmol）に、テト
ラｎ−ブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍ−テトラ
ヒドロフラン溶液1.5mlを加え、室温で１２時間撹拌し
た。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル
（２×２０ml）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、
次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精
製すると、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１〜１：
３）溶出部に１２５mg（収率９０％）の（１６Ｓ）−１
５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−９
(O)−メタノ−△６（９α）−３−オキサプロスタグラ
ンジンＩ1ｔ−ブチルエステル〔化合物(vi)〕を得た。
−メチル−９(O)−メタノ−△６（９α）−３−オキサ
プロスタグランジンＩ1ｔ−ブチルエステル１１−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル１６−トリメチルシリル
エーテル〔化合物(iv)〕２００mg（0.33mmol）に、テト
ラｎ−ブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍ−テトラ
ヒドロフラン溶液1.5mlを加え、室温で１２時間撹拌し
た。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル
（２×２０ml）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、
次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精
製すると、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１〜１：
３）溶出部に１２５mg（収率９０％）の（１６Ｓ）−１
５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−９
(O)−メタノ−△６（９α）−３−オキサプロスタグラ
ンジンＩ1ｔ−ブチルエステル〔化合物(vi)〕を得た。
Mass（ＥＩ，ｍ／ｅ）：404（Ｍ−Ｈ2Ｏ），360 実施例６ 実施例５と同様にして（１６Ｒ）−１５−デオキシ−１
６−ヒドロキシ−１６−メチル−９(O)−メタノ−△
６（９α）−３−オキサプロスタグランジンＩ1ｔ−ブ
チルエステル を得た。
６−ヒドロキシ−１６−メチル−９(O)−メタノ−△
６（９α）−３−オキサプロスタグランジンＩ1ｔ−ブ
チルエステル を得た。
Mass（ＥＩ，ｍ／ｅ）：404（Ｍ−Ｈ2Ｏ），360 同様にして（１６ＲＳ）−１５−デオキシ−１６−ヒド
ロキシ−１６−メチル−９(O)−メタノ−△６（９α）
−３−オキサプロスタグランジンＩ1ｔ−ブチルエステ
ルを得た。
ロキシ−１６−メチル−９(O)−メタノ−△６（９α）
−３−オキサプロスタグランジンＩ1ｔ−ブチルエステ
ルを得た。
実施例７ （１６Ｓ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６
−メチル−９(O)−メタノ−△６（９α）−３−オキサ
プロスタグランジンＩ1メチルエステル１１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル１６−トリメチルシリルエー
テル〔化合物(v)〕を実施例５と同様の条件で脱シリル
化し、（１６Ｓ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ
−１６−メチル−９(O)−メタノ−△６（９α）−３−
オキサプロスタグランジンＩ1メチルエステル〔化合物
(vii)〕を得た。
−メチル−９(O)−メタノ−△６（９α）−３−オキサ
プロスタグランジンＩ1メチルエステル１１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル１６−トリメチルシリルエー
テル〔化合物(v)〕を実施例５と同様の条件で脱シリル
化し、（１６Ｓ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ
−１６−メチル−９(O)−メタノ−△６（９α）−３−
オキサプロスタグランジンＩ1メチルエステル〔化合物
(vii)〕を得た。
Mass（ＥＩ，ｍ／ｅ）：362（Ｍ−Ｈ2Ｏ），318 実施例８ 実施例７と同様にして（１６Ｒ）−１５−デオキシ−１
６−ヒドロキシ−１６−メチル−９(O)−メタノ−△
６（９α）−３−オキサプロスタグランジンＩ1メチル
エステル を得た。
６−ヒドロキシ−１６−メチル−９(O)−メタノ−△
６（９α）−３−オキサプロスタグランジンＩ1メチル
エステル を得た。
Mass（ＥＩ，ｍ／ｅ）：362（Ｍ−Ｈ2Ｏ），318 同様にして（１６ＲＳ）−１５−デオキシ−１６−ヒド
ロキシ−１６−メチル−９(O)−メタノ−△６（９α）
−３−オキサプロスタグランジンＩ1メチルエステルを
得た。
ロキシ−１６−メチル−９(O)−メタノ−△６（９α）
−３−オキサプロスタグランジンＩ1メチルエステルを
得た。
実施例９ （１６Ｓ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６
−メチル−９(O)−メタノ−△６（９α）−３−オキサ
プロスタグランジンＩ1ｔ−ブチルエステル〔化合物(v
i)〕４０mg（0.095mmol）をメタノール（1.0ml）に溶解
し、１規定水酸化ナトリウム水溶液0.4mlを加え、室温
で３時間撹拌した。メタノールを減圧濃縮し、水（１０
ml）を加え撹拌しながら１規定塩酸加え水層を酸性にし
た。水層を再度酢酸エチル（１５ml）で抽出後、合わせ
た有機層を飽和食塩水で洗浄、次いで硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーで精製すると、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン（（４：１；０．２５％酢酸を含む）溶出
部に（１６Ｓ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−
１６−メチル−９(O)−メタノ−△６（９α）−３−オ
キサプロスタグランジンＩ1〔化合物(viii)〕を２９mg
（収率８２％）を得た。
−メチル−９(O)−メタノ−△６（９α）−３−オキサ
プロスタグランジンＩ1ｔ−ブチルエステル〔化合物(v
i)〕４０mg（0.095mmol）をメタノール（1.0ml）に溶解
し、１規定水酸化ナトリウム水溶液0.4mlを加え、室温
で３時間撹拌した。メタノールを減圧濃縮し、水（１０
ml）を加え撹拌しながら１規定塩酸加え水層を酸性にし
た。水層を再度酢酸エチル（１５ml）で抽出後、合わせ
た有機層を飽和食塩水で洗浄、次いで硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーで精製すると、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン（（４：１；０．２５％酢酸を含む）溶出
部に（１６Ｓ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−
１６−メチル−９(O)−メタノ−△６（９α）−３−オ
キサプロスタグランジンＩ1〔化合物(viii)〕を２９mg
（収率８２％）を得た。
実施例１０ 実施例９と同様にして（１６Ｒ）−１５−デオキシ−１
６−ヒドロキシ−１６−メチル−９(O)−メタノ−△
６（９α）−３−オキサプロスタグランジンＩ1 を得た。
６−ヒドロキシ−１６−メチル−９(O)−メタノ−△
６（９α）−３−オキサプロスタグランジンＩ1 を得た。
同様にして（１６ＲＳ）−１５−デオキシ−１６−ヒド
ロキシ−１６−メチル−９(O)−メタノ−△６（９α）
−３−オキサプロスタグランジンＩ1を得た。
ロキシ−１６−メチル−９(O)−メタノ−△６（９α）
−３−オキサプロスタグランジンＩ1を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/557 ＡＡＹ ＡＢＲ ＡＢＵ ＡＣＢ ＡＣＦ ＡＣＬ 9360−4Ｃ ＡＣＸ ＡＤＵ ＡＥＬ
Claims (7)
- 【請求項１】下記式［Ｉ］ で表わされる化合物その立体異性体またはそれらの任意
の割合の混合物である１５−デオキシ−１６−ヒドロキ
シ−３−オキサイソカルバサイクリン類。 - 【請求項２】Ｒ1が水素原子である特許請求の範囲第１
項記載の１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−３−オキ
サイソカルバサイクリン類。 - 【請求項３】Ｒ1がメチル基である特許請求の範囲第１
項記載の１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−３−オキ
サイソカルバサイクリン類。 - 【請求項４】Ｒ1が１当量のカチオンである特許請求の
範囲第１項記載の１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−
３−オキサイソカルバサイクリン類。 - 【請求項５】Ｒ2，Ｒ3がともに水素原子である特許請求
の範囲第１項〜第４項のいずれか１項記載の１５−デオ
キシ−１６−ヒドロキシ−３−オキサイソカルバサイク
リン類。 - 【請求項６】Ｒ4がメチル基である特許請求の範囲第１
項〜第５項のいずれか１項記載の１５−デオキシ−１６
−ヒドロキシ−３−オキサイソカルバサイクリン類。 - 【請求項７】Ｒ5がｎ−ブチル基である特許請求の範囲
第１項〜第６項のいずれか１項記載の１５−デオキシ−
１６−ヒドロキシ−３−オキサイソカルバサイクリン
類。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27243185A JPH066552B2 (ja) | 1985-12-05 | 1985-12-05 | ３―オキサイソカルバサイクリン類 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27243185A JPH066552B2 (ja) | 1985-12-05 | 1985-12-05 | ３―オキサイソカルバサイクリン類 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62132839A JPS62132839A (ja) | 1987-06-16 |
| JPH066552B2 true JPH066552B2 (ja) | 1994-01-26 |
Family
ID=17513816
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27243185A Expired - Fee Related JPH066552B2 (ja) | 1985-12-05 | 1985-12-05 | ３―オキサイソカルバサイクリン類 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH066552B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5206416A (en) * | 1985-09-13 | 1993-04-27 | Teijin Limited | Isocarbacyclin derivative |
| ES2099093T3 (es) * | 1988-12-23 | 1997-05-16 | Teijin Ltd | Uso de isocarbaciclinas para evitar o tratar enfermedades de organos. |
| US5364883A (en) * | 1988-12-23 | 1994-11-15 | Teijin Limited | Isocarbocyclins for the treatment of liver and kidney diseases |
-
1985
- 1985-12-05 JP JP27243185A patent/JPH066552B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62132839A (ja) | 1987-06-16 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |