KR0154101B1 - 이소카르바사이클린류를함유하는간장해의예방또는치료용조성물 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

이소카르바사이클린류를 함유하는 간장해의 예방 또는 치료용 조성물

[발명의 상세한 설명]

[산업상의 이용분야]

본 발명은, 이소카르바사이클린류의 장기장해의 예방 또는 치료에의 용도, 그것을 함유하는 약학적 조성물 및 그 제조방법에 관한다.

[종래의 기술]

프로스타글란딘(이하 종종 PG라고 약기함) 류는 강한 혈소판응집억제작용, 혈압강하작용, 위산분비억제작용, 평활근수축작용, 이뇨작용 등 여러가지 생리작용을 가지고 있고, 말초순환장애, 심근경색, 협심증, 동맥경화, 고혈압, 위궤양, 십이지장궤양, 분만유발, 중절 등의 치료 또는 예방에 유용한 물질이다.

최근, 이들의 프로스타글란딘류의 어떤 종류는 생체내 조직의 세포를 보호하는, 소위 세포보호작용을 가짐을 알게 되었다. 이 세포보호작용은, 생체내의 온갖 세포에 대해서 존재하고, 예를 들면, 위궤양에 대한 치료효과, 심근경색소의 축소효과, 엔도톡신쇼크에 의한 폐손상의 예방효과 등도 이 세포보호작용에 유래되어 있다고 한다.[이가꾸노아유미 (의학의 첫걸음) 125권, 25면 1983년 참조].

또 간세포에 대해서도 프로스타글란딘류는 세포보호작용을 나타내는 것이 알려져 있다. 예를 들면 PGE₂의 구조변형체인 16, 16 - 디메틸 - PGE₂는 쥐의 사염화탄소유발 및 갈락토스아민유발의 간세포 괴사를 방지하는 것이 보고되어 있고[Folia Histochemica et Cyto - chemica 18권 311면, 1980년 ; 및 Gastroenterology, 18권, 211면, 1981년 참조], 또 PGE₂및 그 구조변형체(15 - 메틸 - PGE₂, 16, 16 - 디메틸 - PGE₂등)의 간세포 보호작용에 관해서는 미합중국 특허 4,374,856호에 기재되어 있다. 또한 본 발명자들은 티아-PGE₁류가 간 장해억제작용을 갖는 것을 알아내고, 별도로 출원했다(일본국 특개소 62 - 129218 호). 또 6 - 옥소 - PGE₁의 구조변형체의 세포보호작용에 관해서도 일본국 특개소 58 - 164512 호, 일본국 특개소 58 - 203911 호, 일본국 특개소 62 - 277352 호에 본 고안은 되었다.

또한 프로스타사이클린 (PGI₂)은 고양이 간 조직의 핍산소상태에 있어서의 보호작용이 있는 것이 보고되어 있다[참조 ; Amer. J. Physiol, 235권, 176면 1980년]. 본 발명자들은 프로스타사이클린의 유도체인 7 - 플루오로 - PGI₂류가 간장질환 억제작용을 갖는 것을 알아내고 별도 출원했다(일본국 특개소 63 - 27433 호).

또, 6,9 - α - 니트로 - PGI₁류 등도 간세포 보호작용이 있음이 보고 되어있다(일본국 특개소 58 - 164512 호, 동 58 - 203911 호 각 공보 참조. 또한 카르바사이크린 유도체의 일로 프로스트(iloprost) 및 시아노프로스타사이클린류의 닐레프로스트(nileprost) 등에도 간장, 췌장, 신장의 보호작용이 있음이 보고되어 있다(일본국 특공표 61- 502819 호 공보 참조).

또 최근 프로스타글란딘류는 그 강력한 세포보호작용으로 장기 이식의 영역에 있어서도 이용되고 있다[오오따 가즈오, 「현대의학」제18권, 2693∼2697면, 1986년 참조]. 즉, 장기 이식시에, 장기 제공자로부터 적출된 장기를 보호하고, 이식수술시까지 장해를 최소한으로 저지하고, 양호한 상태로 보존하기 위한 장기보존에 프로스타글란딘류가 이용되고 있다. 예를 들면, 천연 프로스타사이클린(PGI₂)은, 간장 및 신장의 보존에 유효함이 보고되어 있으며[M. Monden, et al, Ann, Surg., vo1. 196, p38, 1982, J. W. Bradley, et al, Transplant. Proc., vo1. 15, p424, 1983], 프로스타사이클린의 유도체인 op-41483은 신장의 저장에 유효하고 [M. Tobimatsu, et al, Transplant. Proc., vo1. 17, p1461, 1985] 및 프로스타글란딘류가 그 강력한 세포보호작용에 의하여, 장기이식의 거절반응억제에 유효함[상기 오오따 가즈오, 「현대의학」]이 보고 되어 있다. 본 발명자들은 하기식로 표현되는 이소카르바사이클린류가 이 같은 생체로 부터 적출된 장기를 보존할때의 보호작용을 갖는 것을 알아내고 별도 출원을 했다(일본국 특개소 64 - 20 호 공보 참조).

그런데, 천연 프로스타사이클린은 생체에 있어서, 주로 동맥의 혈관내벽에서 산출되는 국소호르몬이고, 그 강력한 생리활성, 예를 들면, 혈소판 응집억제활성, 혈관확장활성 등에 의하여 생체의 세포 기능을 조절하는 중요한 인자임을 이용하여 이것을 직접 의약품으로서 제공하는 시도가 실시되고 있다[P. J. Lewis, . O. Grady Clinical Pharmacology of Prostacyclin Raven Press, N.Y., 1981], 그러나, 천연 프로스타사이클린은 분자내에서 가수분해되기 쉬운 에놀에테르 결합을 갖기 때문에 중성 또는 산성 조건에서는 용이하게 활성을 잃고, 따라서 그 화학적 불안정성 때문에 의약품으로서 바람직한 화합물이라고 말할 수 있다. 이 때문에 천연 프로스타사이클린과 동일한 생리활성을 갖는 화학적으로 안정한 합성 프로스타사이클린 유도체가 예의 검토되어 왔다.[Synthesis, 1984년, 449면 참조]. 본 발명자들은, 프로스타사이클린의 6, 9α 위의 산소원자를 메틴기( - CH = )로 치환함으로써, 화학적 안정성을 충분히 만족하는 하기식로 나타내지는 프로스타글란딘류인 9 (0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁류(이소카르바사이클린류)의 합성에 성공했다(유럽 특허 공개 제216585 호 및 247740 호 공보 및 미국 특허 제4788319 호 명세서 참조).

이들의 하기식로 나타내지는 이소카르바사이클린류 중, 특히 n=0의 유도체는 천연 프로스타사이클린에 필적하는 혈소판응집억제작용, 혈압강하작용 등의 강력한 생물활성을 갖고 있고, 순환기용 약제로서 유용했다.

또한, 이들의 이소카르바사이클린류는 혈중지질저하제로서도 유용했다(일본국 특개소 63 - 152319 호 참조).

한편, 일본국 특개소 62 - 19565 호 공보에는, 15 - 또는 16 - 히드록시 - 3 - 티아(이소) 카르바사이클린류, 그 제법이 기재되어 있으며, 또한 이들이 혈소판응집저해활성을 갖는 것이 기재되어 있다.

또한 일본국 특개소 62 - 138448 호 공보에는 15 - 히드록시 - 3 - 옥사(이소) 카르바사이클린류에 관하여 또 일본국 특개소 62 - 132839 호 공보에는 16 - 히드록시 - 3 - 옥사(이소) 카르바사이클린류에 관하여, 이들의 화합물의 동정과 함께 제조방법이 기재되어 있다.

[발명의 개시]

그러므로, 본 발명의 목적은, 특정한 이소카르바사이클린류를 장기장해를 예방 내지 치료용으로 사용하는 방법 및 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은, 특정한 이소카르바사이클린류가 생체내의 장기장해를 예방 내지 치료하는 작용이 우수하고, 또 혈압강하작용, 혈소판응집억제작용과 같은 순환기계작용이 낮고, 결국에는 목적한 작용선택성이 높다고 하는 발견에 의거하여, 상기 본 발명의 방법 및 약학적 조성물을 제공함에 있다.

본 발명의 또 다른 목적은, 생체내의 장기 특히 간장 또는 신장의 장해를 예방 내지 치료하는 작용에 있어서 특히 우수한 이소카르바사이클린류를 사용하여 상기 장해를 예방 내지 치료하는 방법 및 약학적 조성물을 제공함에 있다.

본 발명의 또 다른 목적은, 상기와 같은 이소카르바사이클린류의 장기장해를 예방 내지 치료하기 위한 약학적 조성물을 제조하기 위한 용도를 제공함에 있다.

본 발명의 또 다른 목적 및 이점은 이하의 설명에서 명백해질 것이다.

본 발명에 의하면, 본 발명의 상기 목적 및 이점은 일차적으로 하기식

[식중에서, R¹은 수소원자, C₁∼C₁₀알킬기, 기 -CH₂COOR¹¹(R¹¹은 수소원자 또는 C₁∼C₁₀알킬기임) 또는 1 당량의 양이온을 나타내고 ; R²는 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ; R³은 직쇄상 또는 분지쇄상의 C₃∼C₁₀알킬기거나, 임의로 치환될 수 있는 페닐기, 페녹시기 또는 C₃∼C₁₀시클로알킬기로 치환된 직쇄상 또는 분지쇄상의 C₁∼C₆알킬기이거나, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C₃∼C₁₀알케닐기이거나, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C₃∼C₁₀알키닐기이거나, 치환되어도 좋은 C₃∼C₁₀시클로알킬기이거나, 치환되어도 좋은 페닐기이거나 또는 치환되어도 좋은 페녹시기이고 ; n=0 또는 1이고, 그리고 상기 치환되어 있어도 좋은 기의 치환기는 할로겐원자, 히드록실기, C₂∼C₇아실옥시기, 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 C₁∼C₆알킬기, 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 C₁∼C₄알콕시기, 니트릴기, 카르복실기 또는 C₁∼C₆알콕시카르보닐기이다.] 로 나타내지는 이소카르바사이클린류 및/또는 그 에난티오머를 활성성분으로 약학적으로 허용되는 담체 또는 보조제와 함께 함유하는 장기장해를 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공함에 있다.

상기식에 있어서, R¹은 수소원자, C₁∼C₁₀알킬기, 기 -CH₂COOR¹¹(R¹¹은 수소원자 또는 C₁∼C₁₀알킬기임) 또는, 1 당량의 양이온은 나타낸다. R¹및 R¹¹의 C₁∼C₁₀알킬기로서는, 서로 독립으로, 예를 들면 메틸, 에틸, n -프로필, 이소-프로필, n -부틸, sec-부틸, tert-부틸, n -펜틸, n - 헥실, n - 헵틸, n - 옥틸, n - 노닐, n - 데실 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 것을 들 수가 있다. 1 당량의 양이온으로 예를 들면 Na^+,K⁺등의 알칼리금속 양이온 : 1/2Ca²⁺, 1/2Mg²⁺, 1/3A1³⁺등의 2가 또는 3가의 금속 양이온 : 암모늄 이온 테트라메틸암모늄이온 등의 암모늄 양이온 등을 들 수가 있다. R¹으로는 특히 수소원자, 메틸기, t - 부틸기 또는 카르복시메틸기가 바람직하다.

상기식에 있어서, R²는 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, 특히 n=0인 경우는 수소원자가, n=1인 경우는 메틸기가 바람직하다.

상기에 있어서, R³은 직쇄 혹은 분지쇄 C₃∼C₁₀알킬기 ; 치환되어도 좋은 페닐기, 치환되어도 좋은 페녹시기 또는 치환되어 있어도 좋은 C₃∼C₁₀시클로알킬기로 치환되어 있는 직쇄 또는 분지쇄 C₁∼C₆알킬기 ; 직쇄 혹은 분지쇄 C₃∼C₁₀알케닐기 ; 직쇄 혹은 분지쇄 C₃∼C₁₀알키닐기 ; 치환되어도 좋은 C₃∼C₁₀시클로알킬기 ; 치환되어 있어도 좋은 페닐기 ; 치환되어 있어도 좋은 페녹시기를 나타낸다.

직쇄 또는 분지쇄 C₃∼C₁₀알킬기로서는, n - 프로필, n -헥실, n -펜틸, n - 헥실, n - 헵틸, n - 옥틸, n - 데실, 1 - 메틸펜틸, 1 - 메틸헥실, 1,1 - 디메틸펜틸, 2 - 메틸펜틸, 2 - 메틸헥실, 5 - 메틸헥실, 2,5 - 디메틸헥실기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 n - 부틸, n - 펜틸, n - 헥실, (R)- 또는 (S) - 또는 (RS) - 1 - 메틸펜틸, (R) - 또는 (S) -또는 (RS) - - 메틸헥실기이다.

치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C₁∼C₆알킬기로서는, 상기 예시된 알킬기 중 탄소수가 1∼6인 치환된 알킬기를 들 수 있다. 이러한 치환기는, 치환되어 있어도 좋은 페닐기, 치환되어 있어도 좋은 페녹시기 또는 치환되어 있어도 좋은 C₃∼C₁₀시클로알킬기이다. 치환되어 있어도 좋은 페닐기, 치환되어 있어도 좋은 페녹시기 및 치환되어 있어도 좋은 C₃∼C₁₀시클로알킬기의 치환기는, 할로겐원자, 히드록시기, C₂∼C₇아실록시기, 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 C₁∼C₆알킬기, 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 C₁∼C₄알콕시기, 니트릴기, 카르복실기, 또는 C₁∼C₆알콕시카르보닐기이다.

상기 치환기의 할로겐원자는 예를 들면 불소, 염소, 브롬이고, 특히 불소 또는 염소가 바람직하다. C₂∼C₇아실록시기로서는, 예를 들면 아세톡시, 프로피오닐옥시, n - 부티틸옥시, 이소 - 부티틸옥시, n - 바레틸옥시, 이소 - 바레틸옥시, 카프로일옥시, 에난틸옥시 또는 벤조일옥시를 들 수가 있다. 할로겐으로 치환되어도 좋은 C₁∼C₄알킬기의 바람직한 예로는 메틸, 에틸, n - 프로필, 이소 - 프로필, n -부틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸 등을 들 수 있다. 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C₁∼C₄알콕시기의 바람직한 예로는 메톡시, 에톡시, n - 프로폭시, 이소 - 프로폭시, n - 부톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리플루오로에톡시 등을 들 수가 있다. (C₁∼C₆) 알콕시 카르보닐기로서는, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 헥실카르보닐 등을 들 수 있다.

그리하여, 상기 치환되어 있어도 좋은 C₃∼C₁₀시클로알킬기로서는, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, (C₁∼C₆) 알킬시클로펜틸, (C₁∼C₄) 알킬시클로헥실, 디메틸시클로펜틸, 디메틸시클로헥실, 클로로시클로펜틸, 브로모시클로헥실, 요오드시클로펜틸, 플루오로시클로헥실기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 시클로펜틸기, 시클로헥실기이다.

또한, R³의 나타내는 C₃∼C₁₀알케닐기로서는 예를 들면 2 - 부테닐, 2 - 펜테닐, 3 - 펜테닐, 2 - 헥세닐, 4 - 헥세닐, 2 - 메틸 - 4 - 헥세닐, 2,6 - 디메틸 - 5 - 헵테닐기 등을 들 수 있다.

C₃∼C₁₀알키닐기로서는 2 - 부티닐, 2 - 펜티닐, 3 - 펜티닐, 2 - 헥시닐, 4 - 헥시닐, 2 - 옥티닐, 5 - 데시닐, 1 - 메틸 - 3 - 펜티닐, 1 - 메틸 - 3 - 헥시닐, 2 - 메틸 - 4 - 헥시닐기 등을 들 수 있다.

또, R³이 나타내는 치환되어 있어도 좋은 페닐기, 치환되어 있어도 좋은 페녹시기 또는 치환되어 있어도 좋은 C₃∼C₁₀시클로알킬기로서는 상기 치환된 C₁∼C₆알킬기의 치환기로서 예시한 것과 동일한 것을 예시할 수가 있다.

R³으로서는, 상기의 기중, 특히, n - 부틸, n - 펜틸, 1 - 메틸펜틸, 2 - 메틸헥실, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2,6 - 디메틸 - 5 - 헵테닐, 1 - 메틸 - 3 - 펜테닐, 1 - 메틸 - 3 - 헥시닐이 바람직하다.

상기식에 있어서, n은 0 또는 1이다.

상기로 나타내지는 이소카르바사이클린류에 있어서 R², R³, OH가 결합되어 있는 탄소원자는 비대칭 탄소원자의 환경에 있고, 광학이성질체가 존재한다. 이 사실을 n 이 0인 경우를 예로 하여 설명하면 하기식 (I-1)

[식중, R¹, R²및 R³의 정의는 상기 정의와 같음] 으로 나타내지는 15 위의 천연형 입체배치를 갖는 이소카르바사이클린류와 하기식 (I-2)

[식중, R¹, R²및 R³의 정의는 상기 정의와 같음] 으로 나타내지는 15 위의 비 천연형 입체배치를 갖는 이소카르바사이클린류의 두개의 화합물이 존재하지만, 본 특허의 용도에 있어서는 상기 화합물들 중 어느 하나, 또는 그들의 임의의 비율의 혼합물을 포함하지만, 특히 R²가 수소원자인 때는 상기식 (I-1)로 나타내지는 15 위의 천연형 입체배치를 갖는 카르바사이클린류가 바람직하다. n=1의 경우도 동일하고, 16 위의 (R) - 배치, (S) - 배치 및 이들의 임의의 비율의 혼합물을 포함하지만, (S) - 배치의 화합물이 보다 바람직하다.

상기식로 나타내지는 프로스타글란딘류의 8 - 위, 9 - 위, 11 - 위, 12 - 위의 입체배치는 천연 프로스타글란딘 I₂와 동일하기 때문에 특히 유용한 입체 이성질체이지만, 본 발명이 각각의 위치의 입체배치가 상이함에 따르는 입체 이성질체, 혹은 이들의 임의의 비율의 혼합물을 포함하는 것이다.

본 발명에 의하면, 또한 상기식로 나타내지는 이소카르사이클린류의 유사물질인 하기식

(식중에서, R¹, R², R³및 n의 정의는 상기와 동일하고, 그리고, X는 산소원자 또는 황원자이다.)로 나타내지는 4 - 헤테로이소카르바사이클린류 및/또는 그 에난티오머를 활성성분으로서, 약학적으로 허용되는 담체 혹은 보조제와 함께 함유하는 장기장해를 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물, 및 하기식

(식중에서, R¹, R², R³및 n의 정의는 상기와 동일하고, 그리고, Y는 산소원자 또는 황원자이다.)로 나타내지는 3 - 헤테로이소카르바사이클린류 및/또는 그 에난티오머를 활성성분으로서, 약학적으로 허용되는 담체 혹은 보조제와 함께 함유하는 장기장해를 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.

상기식및에 있어서의 R¹, R², R³및 n의 정의는 상기식와 동일하다. 식에 있어서의 X 및 식에 있어서의 Y는 둘다 산소원자 또는 황원자이다.

상기식,및로 나타내지는 본 발명의 이소카르바사이클린류로서는, 예를 들면 하기 화합물을 예시할 수가 있다.

(1) 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁(이소카르바사이클린)

(2) 20 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁

(3) 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁

(4) 16, 16 - 디메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁

(5) 17 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁

(6) 17, 20 - 미메틸-9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁

(7) (6)의 (17R) - 이성질체

(8) (6)의 (17S) - 이성질체

(9) 15 - 메틸 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁

(10) 17, 18 - 디히드로 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁

(11) 20 - 이소프로필리덴 - 17 - 메틸-9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁

(12) 18, 18, 19, 19 - 테트라데히드로 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁

(13) 18, 18, 19, 19 - 테트라디히드로 - 16, 20 - 디메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁

(14) (3), (12), (13) 의 (16S) - 이성질체

(15) (3), (12), (13) 의 (16R) - 이성질체

(16) 16, 17, 18, 19, 20 - 펜타놀 - 15 - 시클로펜틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁

(17) 16, 17, 18, 19, 20 - 펜타놀 - 15 - 시클로헥실 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁

(18) 17, 18, 19, 20 - 테트라놀 - 16 - (p - 플루오로페녹시) - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁

(19) 17, 18, 19, 20 - 테트라놀 - 16 - 시클로헥실 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁

(20) 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁

(21) 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16-메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁

(22) 화합물 (21) 의 (16S) - 이성질체

(23) 화합물 (21) 의 (16R) - 이성질체

(24) (16S) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 4 - 옥사프로스타글란딘 I₁

(25) (16S) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)-4 - 티아프로스타글란딘 I₁

(26) (16S) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 3 - 티아프로스타글란딘 I₁

(27) (16S) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 3 - 옥사프로스타글란딘 I₁

(28) 화합물 (1) ∼ (27) 의 메틸에스테르류

(29) 화합물 (1) ∼ (27) 의 에틸에스테르류

(30) 화합물 (1) ∼ (27) 의 t - 부틸에스테르류

(31) 화합물 (1) ∼ (27) 의 카르복시메틸에스테르류

(32) 화합물 (1) ∼ (27) 의 나트륨염

(33) 화합물 (1) ∼ (27) 의 칼륨염

(34) 화합물 (1) ∼ (17) 의 암모늄염

(35) 화합물 (1) ∼ (34) 의 에난티오머

(36) 화합물 (1) ∼ (34) 의 8 위, 9 위, 11 위, 12 위, 15 위의 입체 이성체 등을 들 수 있지만, 이들에게 한정되는 것은 아니다.

이상의 화합물중, 식에 포함되는 대표적인 몇개의 화합물의 물성치를 다음에 나타낸다. 식및의 화합물의 물성치는 후술하는 참고예에 나타냈다. 또한 괄호 내의 숫자는 상술한 화합물을 나타내고 있다.

(1) 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁(이소카르바사이클린)

(3) 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁

(8) (17S) - 17, 20 - 디메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁

(16) 16, 17, 18, 19, 20 - 펜타놀 - 15 - 시클로펜틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁

(17) 16, 17, 18, 19, 20 - 펜타놀 - 15 - 시클로헥실 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁

(21) 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0)-메타노- △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁

(22) -1 ···· (21) 의 (16S) 이성질체

(23) -1 ···· (21) 의 (16R) 이성질체

(24) -1 ···· (1) 의 메틸에스테르

(24) -2 ····(8) 의 메틸에스테르

(24) -3 ···· (16) 의 메틸에스테르

(24) -4 ···· (21) 의 메틸에스테르

(24) -5 ···· (22) -1 의 메틸에스테르

(24) -6 ···· (23) -1 의 메틸에스테르

상기식로 나타내지는 프로스타사이클린 I₁(이소카르바사이클린)류는,공지 방법에 의하여 용이하게 제조된다. 예를 들면, 식의 화합물은, 유럽특허 공개 제 216585 호 및 247740 호 및 후자에 대응하는 미국특허 제 4788319 호 명세서에 기재된 방법에 의하여 제조할 수가 있다.

또 상기식의 4 - 헤테로 이소카르바사이클린류는 하기 반응도표 1에 따라서 제조할 수가 있다. 또한, 상기식의 3 - 헤테로이소카르바사이클린류는 하기 반응도표 2에 따라서 제조할 수가 있다. 이들의 반응도표에 있어서, 각 공정의 반응 그 자체는 공지이다. 각 공정의 반응의 상술은 하기 참고예에서 명백하게 될 것이다.

[4-헤테로 이소카르바사이클린류의 제조 방법]

본 발명의 상기식,및로 나타내지는 이소카르바사이클린류는 매우 강한 장기장해작용을 갖는다. 예를 들면 이들의 화합물은 사염화탄소 및 아세토아미노펜에 의하여 유발되는 간세포괴사를 억제하는 것이 본 발명에서 명백히 되었다.

또, 간항원면역에 의한 자기면역성간염 모델마우스에 대한 치사성 간괴사의 억제효과도 확인되었다.

상기식,및로 나타내지는 이소카르바사이클린류 중, n=0의 화합물은 일반적으로, 혈압 강하작용, 혈소판 응집억제작용 등의 순환기계작용도 강력하고, 이 작용이 상승적으로 작용하여 장기장해 억제작용이 발휘되는 가능성을 갖고 있다.

한편, 상기식 [I]로 나타내지는 이소카르바사이클린류 중, n=1의 화합물은 강력한 장기장해작용을 유지하고 있는 반면, 상기 순환기계의 작용이 저하하여 있고, 작용선택성이 높다고 하는 특징을 갖고 있다.

본 발명의 화합물은 간, 신장, 췌장, 위, 심장, 폐 등의 장기장해, 세포장해에 기인하는 질환의 치료 또는 예방에 투여할 수가 있다.

본 발명의 화합물은 예를 들면 환자에게 중독성 간장해, 지방간, 간염(특히 알콜성간염, 세균성간염), 간경변, 극중간염, 간성혼수, 간장비대, 폐쇄성황달, 기생충성간질환, 간종양, 간농양 등의 급성 또는 만성의 간질환의 치료 또는 예방을 위하여 투여할 수가 있다. 본 발명의 화합물은 간장 이식시의 간보존에 있어서의 장기보호제로서, 또 이식후의 거절반응 등에 대한 장기 보호제로서 사용할 수도 있다.

또한 본 발명의 화합물은 신염, 당뇨병성 신증 등의 신질환, 당뇨병, 췌장염 등의 췌장질환 및 위, 심장, 폐 등의 장기질환의 치료 또는 예방을 위하여 투여할 수가 있다.

본 발명의 화합물을 상기 목적을 위하여 사용하는 경우는, 경구적으로 또는 직장내, 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 경피 등의 비경구적으로 투여하지만, 바람직하게는 경구투여 또는 정맥내 투여에 의함이 좋다.

경구투여를 위해서는, 고형제제 혹은 액체제제로 할 수가 있다. 고형제제로서는, 예를 들면 정제, 환제, 분말제 또는 과립제가 있다. 이와 같은 고형제제에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성물질이 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들면 흔히 사용되는 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 감자전분, 자당, 만니톨, 카르복시메틸셀룰로오스 등과 혼합된다. 제제조작은 통상적인 방식으로 행하여지지만, 상기 이외의 제제화를 위한 첨가제, 예를 들면 스테알린산칼슘, 스테알린산 마그네슘, 또는 그리셀린과 같은 윤활제를 함유하고 있어도 좋다. 또, 필요에 따라 보조제를 함유할 수도 있다.

경구투여를 위한 액체제제는, 예를 들면 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 혹은 크실제를 포함한다. 이들의 제제는 일반적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체, 예를들면 물 또는 유동 파라핀을 포함한다.

코코너트유, 분획코코너트유, 대두유, 옥수수유 등의 유성기제를 담체로서 사용할 수도 있다.

경구투여를 위한 제제는, 예를 들면 상기와 같은 고형제제에, 예를 들면 셀룰로우스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로우스 프탈레이트, 폴리비닐알코올 프탈레이트, 스티렌 무수 말레인산 공중합체, 메크릴산, 또는 메크릴산 메틸 공중합체와 같은 장용성 물질의 유기용매 또는 수용액을 분무하여 장용성 피복을 실시하여 장용성 제제로 하여 제제화 할 수도 있다. 산제, 과립제 등의 장용성 고형제제는 캡슐로 쌀 수도 있다.

약학적으로 허용가능한 담체에는, 기타 통상 필요에 의하여, 사용되는 보조제, 방향제, 안정제, 혹은 방부제를 포함한다.

또 분말의 액체제제는 젤라틴과 같은 흡수되는 물질로 만들어진 캡슐에 넣어서 투여해도 좋다.

직장내 투여를 위한 고형제제로서는, 하나 또는 그 이상의 활성물질을 포함하고, 그 자체 공지의 방법에 의하여 제조되는 좌약이 포함된다.

비경구투여의 제제는, 무균의 수성 또는 비 수용성액제, 현탁제, 또는 유탁제로서 주어진다. 비수성 용액 또는 현탁제는, 예를 들면 프로필글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 올레산에틸과 같은 주사할 수 있는 유기 에스테르를 약학적으로 허용가능한 담체로 한다. 이와 같은 제제는 또 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정제와 같은 보조제를 포함할 수가 있다. 이들의 용액제, 현탁제 및 유탁제는, 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사 등의 처리를 적절히 행함으로서 무균화 시킬 수 있다. 또 무균의 고형제제를 제조하고, 사용직전에 무균 또는 무균의 주사용액에 용해하여 사용할 수가 있다.

또 본 발명 화합물은, α, β 또는 γ - 사이클로덱스트린 또는 메틸화된 사이클로덱스트린 등과 포접화합물을 형성시켜서 사용할 수도 있다.

경피투여의 제형으로서는, 예를 들면 연고제 및 겔크림제 등을 들 수 있다. 이들은 통사의 방법에 의하여 성형된다.

본 발명의 이소카르바사이클린류는 생체 내에서의 장기장해의 치료제로서 사용되는 경우, 환자의 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여경로에 의하여 상이하지만, 통상 성인 1인당 1㎍ 내지 10㎎ 정도 투여할 수가 있다. 이러한 투여량은 하루 1회 내지 수회, 예를 들면 2 내지 6회 나누어서 투여할 수도 있다.

이하 본 발명을 참고예 및 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다.

[실시양태]

[참고예 1]

(16S) - 15 - 데옥시 - 1,2,3,4 - 테트라놀 - 5,16 - 디히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0)-메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁11 - 0 - t - 부틸디메틸실릴에테르 (화합물 A ; 408㎎, 1.0mmol) 과 알릴브로마이드 (4.41g, 36mmol) 의 염화메틸렌 (3ml) 용액에 테트라부틸암모늄 비술페이트 (60㎎, 0.18mmol) 과 50% 수산화 나트륨 수용액 (3ml) 을 실온에서 가하고, 20시간 교반했다.

박층 크로마토그래피로 원료의 소실을 확인한 후, 반응액으로 염화암모늄 수용액을 가하고, 초산에틸 (2 × 10ml) 에서 추출하고, 추출액을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조했다.

용매를 감압유거하고, 얻어진 조생성물 529㎎을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 초산에틸 = 6:1) 로 정제하고, 목적물인 알틸에테르 화합물, (16S) - 15 -데옥시- 1,2,3,4 - 테트라놀 - 5 - 알릴옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0)-메타노- △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁11 - 0 - t - 부틸디메틸실릴에테르 (355㎎, 0.792mmol, 79%) 를 얻었다.

[참고예 2]

참고예 1에서 얻어진 화합물(722㎎, 1.16mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (10ml) 용액에 0.5M의 9 - 보라비시클로 [3·3·1] 노난의 테트라히드로푸란 용액 (10ml, 5mmol)을 -10℃에서 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응용액에 1N 수산화나트륨 용액 (10ml) 와 30% 과산화수소 (1ml)을 가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물에 초산에틸 (2 × 100ml) 을 가하여 추출하고, 추출액을 티오황산나트륨 수용액, 식염수의 순으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 조생성물 1.41g을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 초산 에틸 = 7 : 3) 으로 하여 정제하고, 알콜성 화합물, (16S) - 15 - 데옥시 - 1,2,3,4 - 테트라놀 - 5 - ( 3 - 히드록시프로필옥시) - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) -메타노-△^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁11 - 0 - t - 부틸디메틸실릴에테르 (568㎎, 1.22mmol, 76%) 를 얻었다.

[참고예 3]

참고예 2에서 얻어진 화합물 C (461㎎, 0.99mmol)의 염화메틸렌 (10ml) 용액에 피리딘 (5ml), 4 - 디메틸아미노피리딘 (122㎎, 1.0mmol)트리페닐메틸클로라이드 (836㎎, 3.0mmol) 을 실온에서 순서대로 가하고, 24시간 교반했다. 반응 종료 후, 초산에틸 (3× 100ml)와 포화황산수소 칼륨 수용액을 가하여 추출하고, 추출액을 탄산수소나트륨수, 식염수의 순으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용액을 감압유거하여 조트리틸화 생성물 1.35g을 얻었다.

이것을 테트라히드로푸란 (10ml) 에 녹이고, 1.0M의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드의 테트라히드로푸란 용액 (5ml, 5mmol) 을 가하여 실온에서 18시간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 감압 농축하여 조트리틸화 디올을 얻고, 이것에 무수초산 (3ml), 피리딘 (3ml)을 가하고 실온에서 20시간 교반하여 아세틸화 했다. 반응 종료 후 에탄올 (3ml)을 가하고 30분 교반한 후, 톨루엔 (3 × 50ml) 을 가하고 공비 유거하고, 조트리틸화 아세테이트체 2.83g을 얻었다.

이것을 메탄올 (20ml)에 용해하고, 1N 염산 (2ml)를 가하여 실온에서 24시간 교반하여, 탈트리틸화 했다. 반응액에 탄산수소 나트륨수용액을 가한 후, 메탄올을 감압유거하고, 얻어진 반응 혼합물을 초산에틸 (3 × 100ml) 로 추출하고, 추출액을 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압농축하여 조생성물 1.345g을 얻었다. 이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 초산에틸 = 1 : 1)로 분리하고, 목적하는 디올아세테이트 화합물, (16S) - 15 - 데옥시 - 1,2,3,4 - 테트라놀 - 5, 16 - 디히드록시 - 16 - 메틸 - 11 - 0 - 아세틸 - 9(0) - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁(309㎎, 0.78mmol) 을 총 4공정, 총수율 79%로 얻었다.

[참고예 4]

참고예 3에서 얻어진 화합물(271㎎, 0.688mmol) 을 아세톤 (16ml) 에 녹이고, 존스 (Jones) 시약 (2ml)을 0℃에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 이소프로필알코올 (1ml)을 가하고 과잉의 산화제를 처리한후, 초산에틸 (3 × 100ml) 에서 추출했다. 추출액을 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압유거하여 조생성물 259㎎을 얻었다. 이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 초산에틸 = 1 : 4, 0.1% 초산) 으로 카르복실산, (16S) - 15 - 데옥시 - 11 - 0 - 아세틸 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0)-메타노- △^6(9α)- 4 - 옥사프로스타글란딘 I₁(132㎎, 0.32mmol, 47%) 를 얻었다.

[참고예 5]

참고예 4에서 얻어진 카르복실산(132㎎, 0.32mmol) 을 페테르 (5ml)에 녹이고, 0℃에서 디아조메탄의 에테르용액을 가하고, 30분간 교반했다. 박층 크로마토그래피로 원료 카르복실산의 소실을 확인한후, 반응액에 소량의 초산을 가하여 과잉의 디아조메탄을 분해하고, 용매를 감압유거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 초산에틸 = 1 : 2)로 목적으로 하는 메틸에스테르 F (122㎎, 0.288A, 90%)를 얻었다.

[참고예 6]

참고예 5에서 얻어진 메틸에스테르(122㎎, 0.288mmol)을 메탄올에 녹이고, 28% 나트륨 메틸레이트 5방울을 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 박층 크로마토그래피로 원료의 소실을 확인한 후, 염화암모늄 수용액을 가하고, 초산에틸 (3 × 100ml) 로 추출하고, 추출액을 식염수로 세정했다. 얻어진 유기층을 농축하여 223㎎의 조생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 초산에틸 = 1 : 3)으로 목적하는 (16S) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 4 - 옥사프로스타글란딘 I₁메틸 에스테르(79㎎, 0.208mmol, 72%) 를 얻었다.

[참고예 7]

참고예 6에서 얻어진 메틸에스테르(79㎎, 0.208mmol)을 2ml 의 에탄올에 녹이고, 5% 수산화 칼륨 수용액 (1ml)을 가하고 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 5N 염산을 가하여 산성화하고, 초산에틸 (3 × 100ml)에서 추출하고, 추출액을 식염수로 세정했다. 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 유거하여 65㎎의 조생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔크로마토그래피 (초산에틸) 로 정제하고, 목적으로 하는 (16S) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 4 - 옥사프로스타글란딘 I₁24 (62㎎, 0.169mmol, 81%) 를 얻었다.

[참고예 8]

수소화나트륨 (함유율 60%, 34㎎, 0.88mmol)을 1ml의 N, N - 디메틸포름아미드에 현탁시키고, 그중에 β - 메르캡토프로피온산메틸 (106㎎, 0.88mmol) 을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 이 반응용액에 브로마이드, (16S) - 15 - 데옥시 - 1,2,3,4 - 테트라놀 - 5 - 브로모 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁11 - 0 - t - 부틸 디메틸실릴에테르 (138㎎, 0.293mmol)의 N, N - 디메틸포름아미드 (2ml) 용액을 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 박층 크로마토그래피로 원료의 소실을 확인한 후, 염화암모늄 수용액을 가하고, 초산에틸 (3 × 100ml)로 추출하고, 얻어진 추출액을 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 유거하여 얻어진 조생성물 460㎎을 실리카겔크로마토그래피 (헥산 : 초산에틸 : 6 : 1)로 목적으로 하는 화합물 I, (16S) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)-4 - 티아프로스타글란딘 메틸 에스테르 11 - 0 - t - 부틸디메틸실릴에테르 (94㎎, 0.184mmol, 63%)를 얻었다.

[참고예 9]

참고예 8에서 얻어진 화합물(94㎎, 0.184mmol)을 3ml의 테트라히드로푸란에 용해하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 테트라히드로푸란 용액 (1.0M, 1.0ml, 1.0mmol)을 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 초산에틸 (3 × 100ml)을 가하여 추출하고, 얻어진 추출액을 황산수소 칼륨 수용액, 식염수의 순으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압 유거하여 109㎎의 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산 : 초산에틸 = 1 : 2)로 정제하고, 목적물, (16S) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)-4 - 티아프로스타글란딘I₁메틸에스테르 (60㎎, 0.118mmol, 64%)를 얻었다.

[참고예 10]

참고예 9에서 얻어진 메틸에스테르(30㎎, 0.059mmol)을 1ml의 에탄올에 용해하고, 5% 수산화칼륨 수용액 (0.5ml)를 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 1N 염산으로 산성화한 후, 초산에틸 (3 × 50ml)로 추출하고, 추출액을 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 유거하여 26㎎의 조생성물을 얻고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산 : 초산에틸 = 1 : 9, 0.1% 초산)으로 정제함으로써, 목적을, (16S) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)-4 - 티아 - 프로스타글란딘 I₁(15㎎, 0.039mmol, 67%)를 얻었다.

[참고예 11]

참고예 4에서 7의 방법에 준거하여 화합물에서 목적물 RS-24 (16RS) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)-4 - 옥사프로스타글란딘 I₁을 얻었다. 이것을 HPLC 분리 (YMC SH-043 S-15 SIL, 7.5% 에탄올 함유 헥산, 0.1% 초산)에 의하여 (16R) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)-4 - 옥사프로스타글란딘 I₁R-24를 얻었다.

[참고예 12]

참고예 8에서 10의 방법에 준거하여 화합물에서, 목적물, (16R) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)-4 - 티아프로스타글란딘을 얻었다. 이것의 HPLC 분리 (YMC SH-043 S-15 SIL, 7.5% 에탄올 함유 헥산, 0.1% 초산)에 의하여 (16R) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)-4 - 티아프로스타글란딘 I₁ 를 얻었다.

[참고예 13]

화합물, (16S) - 15 - 데옥시 - 4, 16 - 디히드록시 - 16 - 메틸 - 1,2,3 - 트리놀 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁11 - 0 - t - 부틸 디메틸실릴 16 - 트리에틸실릴에테르 (120.7㎎, 0.124mmol)을 피리딘 (1.2ml)에 녹이고, p - 톨루엔술포닐클로라이드 (56㎎, 0.3mmol)을 가하여 실온에서 7시간 교반했다. 원료의 소실을 박층크로마토그래피로 확인한 후, 초산에틸 (50ml × 3)을 가했다. 유기층을 황산수소칼륨 수용액, 탄소수소나트륨 수용액, 식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압유거하여 160㎎의 조토실레이드 화합물을 얻었다.

한편, 수소화나트륨 (함유율 60%, 20㎎, 0.5mmol)을 N, N - 디메틸 포름아미드 (1.2ml)에 현탁하고, 그중에 티오글리콜산 메틸 (44㎎, 0.5mmol)을 가하여, 실온에서 10분간 교반했다. 이 반응액 중에 먼저 조제한 토실레이트의 N, N - 디메틸포름아미드 (3ml) 용액을 가하고, 실온에서 15분간 교반했다. 박층 크로마토그래피에 있어서 토실레이트의 소실을 확인한 후에 염화암모늄수용액을 가하고, 초산에틸 (3 × 100ml)로 추출하고, 추출액을 식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 유거하여 조 (16S) - 15 - 데옥시 - 16 - 트리메틸실릴옥시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 3 - 티아프로스타글란딘 I₁메틸에스테르 11 - 0 - t - 부틸디메틸실릴 (506㎎)을 얻었다.

이것의 전량을 테트라히드로푸란(4ml)에 용해하고, 1.0M의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (4ml, 4mmol)을 가하여 실온에서 18시간 교반했다. 반응 종료 후, 초산에틸 3 × 50ml)을 가하고, 황산수소칼륨 수용액, 탄산수소나트륨 수용액, 식염수의 순으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압유거하여 조생물 196㎎을 얻었다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 : 초산에틸 = 1 : 2)에 걸어서 분리하고, 목적물, (16S) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 3 - 티아프로스타글란딘 I₁메틸에스테르, (56㎎, 0.142mmol, 56%)를 얻었다.

[참고예 14]

참고예 13에서 얻어진 메틸에스테르(40㎎, 0.102mmol)을 에탄올 (2ml)에 녹이고, 그중에 5% 수산화칼륨 수용액 (2ml)을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 종료후, 염화암모늄 수용액과 황산수소칼륨 수용액을 가하고, 초산에틸 (3 × 100ml)로 추출하고, 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 유거하여 거의 순수한 카르복실산, (16S) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 3 - 티아프로스타글란딘 I₁(38㎎, 0.10mmol, 98%)를 얻었다.

[참고예 15]

참고예 13과 동일한 방법에 의하여 (RS) - 알코올 화합물에서 디올에스테르, (16RS) - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 3 - 티아프로스타글란딘 I₁메틸에스테르를 얻었다. 수율 64%, 이것을 고속 액체 크로마토그래피를 사용한 분리에 의하여 (16S) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 3 - 티아프로스타글란딘 I₁메틸에스테르을 얻었다. 수율 41%.

[참고예 16]

참고예 14와 동일한 가수분해법에 의하여, 참고예 15에서 얻어진 에스테르(16RS) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 3 - 티아프로스타글란딘 I₁ 을 수율 96%로 얻었다.

[참고예 17]

참고예 14와 동일한 가수분해법에 의하여, 참고예 15에서 얻어진 에스테르에서 (16R) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 3 - 티아프로스타글란딘 I₁ 을 수율 97%로 얻었다.

[참고예 18]

참고예 13에서 사용한 알코올 화합물(100㎎, 0.20mmol)을 염화메틸렌 (2ml)에 용해하고, 그중에 브로모 초산 t - 부틸에스테르 (1.3ml, 8mmol), 50% 수산화나트륨 수용액 (0.8ml), 테트라부틸암모늄 비술페이드 (20㎎, 0.06mmol)의 순으로 가하여, 실온에서 18시간 교반했다. 물을 가한 후, 에테르로 추출하고, 분액한 유기층을 염화암모늄 수용액, 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘 위에서 건조 후 농축하고, 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (헥산 : 초산에틸 = 49 : 1)로 정제하고, (16S) - 15 - 데옥시 - 16 - 트리메틸실릴옥시 - 16 - 메틸-11 - 0 - t - 부틸디메틸실릴 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 3 - 옥사프로스타글란딘 I₁(70㎎, 0.006mmol, 5%)를 얻었다.

[참고예 19]

참고예 18에서 얻어진 디실릴에스테르 화합물(472㎎, 0.78mmol)을 1M의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 테트라히드로푸란 용액 (3.2ml, 3.2mmol)에 용해하고, 실온에서 13시간 교반했다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 가하고, 초산에틸로 2회 추출했다. 분액한 유기층을 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘상에서 건조하고, 농축하여 조정제물을 얻었다. 이것을 실리카겔컬럼크로마토그래피 (16S) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 3 - 옥사프로스타글란딘 t - 부틸에스테르 N (311㎎, 0.736mmol, 94%)를 얻었다.

[참고예 20]

참고예 19에서 얻어진 에스테르(214㎎, 0.51mmol)을 메탄올 (3ml)에 용해하고, 4N 수산화리튬 수용액 (0.6ml, 2.56mmol)을 가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 황산수소칼륨 수용액을 가한 후, 초산에틸로 추출하고, 분액한 유기층을 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘상에서 건조하고, 농축하여 209㎎의 조생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (메탄올 : 초산에틸 = 1 : 9, 0.2% 초산)으로 (16S) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 3 - 옥사프로스타글란딘 I₁(172㎎, 0.47mmol, 92%)를 얻었다.

[참고예 21]

참고예 13과 동일하게 하여, 화합물를 출발원료로하여 티오글리콜산 t -부틸로 술파이드 생성반응을 시켜서, 동일한 후처리에 의하여 얻어진 조생성물을 동일한 방법에 의하여 테트라부틸 암모늄 플루오라이드를 사용하여 탈실릴화 시키고, (16S) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 3 - 티아프로스타글란딘 I₁t - 부틸 에스테르(수율 63%)를 얻었다.

[참고예 22]

참고예 13과 동일하게 하여, 화합물를 출발원료로하여 티오글리콜산 티오글리콜산의 히드록시 초산에스테르를 2당량의 수소화나트륨 존재하에 0℃로 반응시키고, 이하 동일한 후처리 및 탈실릴 반응화, 후처리, 정제를 행하여 목적물, (16S) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 3 - 프로스타글란딘 I₁카르복시 메틸에스테르 (수율 39%)를 얻었다.

[참고예 23]

참고예 18과 동일하게 하여, 화합물를 출발원료로하여 브로모 초산 히드록시 초산에스테르와 반응시켜서 에스테르화하고, 얻어진 에스테르의 비스실릴에테르를 참고예 19와 동일하게 하여 탈실릴화 반응하고, 정제하여 목적물, (16S) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 3 - 옥사프로스타글란딘 I₁카르복시 메틸에스테르를 얻었다. 총수율 38%.

[실시예 1]

사염화탄소에 의하여 유발되는 간세포괴사에 대한 효과(생체내에서)

SD계 수컷 쥐 (6주령, 체중 170 내지 200g)에 하기 요령으로 사염화탄소와 피검약을 투여시킨 후, 간 장해의 지표가 되는 글루타민산 피르빈산 트랜스 아미나제 (GPT) 활성을 자외부 흡광도 측정법(Rate - 지적표준법)에 의하여 측정함으로서 효과를 판정했다.

쥐는 각 군 8 내지 36마리 사용했다. 피검약은 생리식염수에 용해시키고, 경구투여했다. 어느 피검약도 사염화탄소 투여전 30분, 사염화탄소 투여후, 1,2,8 및 18시간후 합계 5회 투여했다. 사염화탄소는 50% 올리브유 용액으로서, 0.84ml/10g 체중(4 염화탄소로서 6670㎎/kg체중)의 비율로 피하투여 했다. 사염화탄소 투여전 약 18시간의 절식을 실시했다.

쥐는 사염화탄소 투여 후 24시간에 에테르 마취하에 복부 대동맥에서 채혈한 혈액은 실온에서 1시간 방치 후 300rpm로 15분간 원심분리하여 상청을 혈청 샘플로서 GPT 를 측정했다.

결과를 제1표에 나타냈다. 또한 피검약으로서는 (17S) - 17 - 디메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 3 - 프로스타글란딘 I₁[화합물 (8)] 및 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 3 - 프로스타글란딘 I₁[화합물 (21)]을 사용했다.

표1에서 명백한 바와 같이, 상기 이소카르바사이클린류는, 사염화탄소에 의한 GPT 활성의 상승을 억제함으로써, 간 장해억제작용을 갖는 것이 분명해졌다.

[실시예 2]

아세토아미노펜에 의하여 유도되는 간세포 괴사에 대한 효과(생체내) ;

밤새 절식한 ICR계 수컷쥐 (5주령)에 아세토아미노펜의 5% 아라비아고무 현탁액을 22mM/kg 복강내 투여했다. 피검약을 최소량의 에탄올에 용해하고 그것을 생리 식염수로 희석하고 경구 투여했다. 피검약은 아세토아미노펜 투여 30 분전, 1시간 후, 및 3시간 후의 계 3회 투여했다. 아세토아미노펜투여 24시간 후에 채혈하고 혈청중의 트랜스 아미나제 (GOT 및 GPT) 활성을 측정했다. 결과를 제2표에 나타냈다.

또한, 피검약으로서는 (17S) - 17, 20 - 디메틸 - 9(0) - 메타노 - △ - 프로스타글란딘 I[화합물 (8)] 및 (16S) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △ - 3 - 프로스타글란딘 I[화합물 (26)]을 사용했다.

제2표에서 분명한 바와 같이 상기 이소카르바사이클린류는 아세토아미노펜에 의한 GOT, GPT 활성의 상승을 억제함으로서, 간장해억제작용을 갖는 것이 명백해졌다.

[실시예 3]

간세포장해성 킬러 T 세포에 대한 간세포 보호효과(생체내) ;

오가와 등의 방법 (Liver, 29권 12호, 1683∼1986, 1988)에 따라 근교계 C57BL / 6(B6) 마우스에 동계 마우스간의 100,000g 상성을 등량의 프로인드 (Freund)의 완전 보조제 (FCA) 와 함께 주 1회 합계 4회 면역하고 문맥역을 중심으로 단핵세포 침윤과 간세포 괴사를 수반하는 실험간염 모델을 작성했다. 이 간염을 쥐로부터 감작비세포를 얻어 작동체세포(efector cell)로서 사용하는 한편, 정상 쥐에서 얻은 분리 간세포에 Cr을 넣고 표제 세포로서 사용했다. 이들 표제 세포(target cell)와 작동체 세포를 미세 배양판(microculture plate) 내에서, 1 : 100 의 비율로 혼합하고, 37℃ 5% CO의 조건하에서 8시간 반응시키고, 파괴된 표제 세포에서 유출한 Cr을 계측하여 작동체 세포의 장해능을 검토했다.

결과를 제3표에 나타냈다. 또한 피검약으로서는 (16S) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △ - 3 - 프로스타글란딘 I[화합물 (22)]를 사용했다.

제3표에서 분명한 바와 같이, 화합물 (22)은 본 실험계에 의한 세포 장해능을 용량 의존적으로 뜻있게 억제함으로서, 간 장해억제작용을 갖는 것이 판명되었다.

[실시예 4]

자기 면역성 간염 모델에 있어서의 보호 효과(생체내) ;

오가와 등의 방법 (간장, 28권 9호, 1226∼1232, 1987)에 따라, 근교계 C57BL/6 (B6) 쥐로부터 얻은 신선한 간을 등량의 생리식염수와 함께 균질화하고 100,000g으로 1시간 원심후, 상층액을 얻어 이것을 간항원으로 하였다. 0.1ml의 간항원을 등량의 프로인드의 완전 보조제와 함께 동계쥐 배근에 1 내지 4회 면역하였다. 최종 면역 후 7일째의 피검약 [화합물 (22)]의 0.5, 1.0 및 2.0㎎/kg을 단회 정맥주사투여하고 그 1시간 후에 엔드록신 (ET, 25㎍/쥐 : 대장균 LPSO26 : B6, DIFCO 실험실, 디트로이트, 미시간, 미국)을 생리식염수에 용해하여 꼬리정맥으로부터 투여하였다. 조절군으로서는 생리식염수만을 투여하였다. 투여 후, 48시간의 경과 관찰을 행하고 사망율(%)을 산출하였다. 결과를 제4표에 표시하였다. 그리고 피험약 [화합물 (22)]은 실시예 3에서 사용한 화합물과 동일 화합물이다.

제4표로 부터 명백한 바와 같이, 화합물 (22)은 본 실험계에 의한 치사성 간괴사에 대하여, 용량 의존적으로 억제되기 때문에 생체 시험에 있어서도 간 장해 억제작용을 갖는 것이 판명되었다.

[실시예 5]

(앰플제의 제제)

1개의 앰플 (5ml)에 다음의 조성을 함유하는 앰플을 제조하였다.

즉, 폴리에틸렌글리콜 및 활성 성분을 질소하에 수중에 용해시켜, 이것을 비등시키고, 질소하에 냉각시키고, 또한 증류하였다. 이 용액에 전처리한 물을 가하여 주어진 용량으로 하여 무균 상태하게 여과하였다. 본 제조는 산광중에서 수행된다.

충전은 질소 기류중에 행하여지고, 살균은 121℃에서 20분간 행하였다.

또한, 상기 활성 성분으로서는 대표적으로 (17S) - 17, 20 - 디메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁[화합물 (8)] 및 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁[화합물 (21)] 및 그의 (16S) - 이성질체[화합물 (22)], 및 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)-3 - 티아프로스타글란딘 I₁[화합물 (26)] 을 사용했다.

[실시예 6]

1정이 다음 조성으로서 되는 정제를 제조하였다.

즉, 활성 성분, 유당 및 감자전분을 혼합하고, 이를 폴리비닐필로리돈의 20% 에탄올 용액으로 균등하게 습윤시켜, 20mm 메시의 체를 통과시켜, 45℃로 건조시키고, 또한 15mm 메시의 체를 더 통과시켰다. 이와 같이 하여 과립을 스테아린산 마그내슘과 혼화하여, 정제로 압축하였다.

활성 성분으로서, 대표적으로 (17S) - 17, 20 - 디메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁[화합물 (21)] 및 그 (16S) - 이성질체 [화합물 (22)], 및 (16S) - 15 - 디옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 3 - 티아프로스타글란딘 I₁[화합물 (26)] 을 사용하였다.

[실시예 7]

1캡슐이 다음 조성을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.

즉, 미세하게 분쇄시킨 활성 성분, 미세 결정성 셀룰로우스 및 가압하지 않은 무정형 규산을 충분히 혼합하여, 경질 젤라틴 캡슐에 넣었다.

활성 성분으로서, 대표적으로 (17S) - 17, 20 - 디메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁[화합물 (8)] 및 15 - 디옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁[화합물 (21)] 및 그 (16S) - 이성질체 [화합물 (22)], 및 (16S) - 15 - 디옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 티아프로스타글란딘 I₁[화합물 (26)] 을 사용하였다.

[실시예 8]

(17S) - 17, 20 - 디메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁[화합물 (8)] 을, 분획 코코넛유에 용해시켰다. 또 하기 처방에 의한 제피성분을 가온 용해하였다. 1캡슐중에 (17S) - 17, 20 - 디메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁이 50㎍ 함유하도록 연캡슐 제조기를 사용하여, 통상적인 방식에 따라 연 캡슐제로 제조하였다.

마찬가지로 하여, 15 - 디옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁[화합물 (21)] 및 그 (16S) - 이성질체 [화합물 (22)], 및 (16S) - 15 - 디옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 티아프로스타글란딘 I₁[화합물 (26)] 을 사용하여, 화합물 (21) 50㎍을 함유하는 연 캡슐을 제조하였다.

Claims (28)

1. 하기식의 이소카르바사이클린류, 그 에난티오머 또는 그의 혼합물을 활성 성분으로 하여, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제와 함께 함유하는 간 장해의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 :

   [상기 식에서, R¹은 수소원자, C₁∼C₁₀알킬기, 기 -CH₂COOR¹¹(R¹¹은 수소원자 또는 C₁∼C₁₀알킬기이다), 또는 1 당량의 양이온을 표시하며 ; R²는 수소원자 또는 메틸기를 표시하며 ; R³은 직쇄 또는 분지쇄 C₃∼C₁₀알킬기거나, 비치환되거나 또는 치환될 수 있는 페닐기, 페녹시기 또는 C₃∼C₁₀시클로알킬기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C₁∼C₆알킬기거나, 직쇄 또는 분지쇄 C₃∼C₁₀알케닐기이거나, 직쇄 또는 분지쇄 C₃∼C₁₀알키닐기이거나, 비치환되거나 또는 치환될 수 있는 C₃∼C₁₀시클로알킬기이거나, 비치환되거나 또는 치환될 수 있는 페닐기이거나, 또는 비치환되거나 또는 치환될 수 있는 페녹시기이며 ; n 은 0 또는 1이며; 상기 비치환되거나 또는 치환될 수 있는 기의 치환기는 할로겐원자, 히드록실기, C₂∼C₇아실옥시기, 할로겐원자로 치환될 수 있는 C₁∼C₆알킬기, 할로겐원자로 치환될 수 있는 C₁∼C₄알콕시기, 니트릴기, 카르복실기, 또는 C₁∼C₆알콕시카르보닐기이다]
2. 제1항에 있어서, 식에서 R¹이 수소원자, 메틸기, t-부틸기 또는 카르복시메틸기인 약학적 조성물.
3. 제1 또는 2항에 있어서, 식에서 R²가 수소원자인 약학적 조성물.
4. 제1 또는 2항에 있어서, 식에서 R³가 2-메틸헥실기인 약학적 조성물.
5. 제1 또는 2항에 있어서, 식에서 n이 0인 약학적 조성물.
6. 제1 또는 2항에 있어서, 식에서 R²가 메틸기인 약학적 조성물.
7. 제1 또는 2항에 있어서, 식에서 R³가 n-부틸기인 약학적 조성물.
8. 제1 또는 2항에 있어서, 식에서 n이 1인 약학적 조성물.
9. 제1 또는 2항에 있어서, 식로 표시되는 이소카르바사이클린류가 (17S) - 17,20 - 디메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁류인 약학적 조성물.
10. 제1 또는 2항에 있어서, 식로 표시되는 이소카르바사이클린류가 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁류인 약학적 조성물.
11. 제1 또는 2항에 있어서, 상기 식로 표시되는 이소카르바사이클린류가 (16S) - 15 - 데옥시 - 16 - 히드록시 - 16 - 메틸 - 9(0) - 메타노 - △^6(9α)- 프로스타글란딘 I₁류인 약학적 조성물.
12. 하기식의 4-헤테로 이소카르바사이클린류, 그 에난티오머 또는 그의 혼합물을 활성 성분으로 하여, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제와 함께 함유하는 간 장해의 예방 또는 치료용 약학 조성물 :

    [상기 식에서, R¹, R², R³및 n의 정의는 상기와 같으며, 그리고 X는 산소원자 또는 황원자이다]
13. 제12항에 있어서, 식에서 R¹이 수소원자, 메틸기, t-부틸기 또는 카르복시메틸기인 약학적 조성물.
14. 제12 또는 13항에 있어서, 식에서 R²가 수소원자인 약학적 조성물.
15. 제12 또는 13항에 있어서, 식에서 R³이 2-메틸헥실기인 약학적 조성물.
16. 제12 또는 13항에 있어서, 식에서 n이 0인 약학적 조성물.
17. 제12 또는 13항에 있어서, 식에서 R²가 메틸기인 약학적 조성물.
18. 제12 또는 13항에 있어서, 식에서 R³이 n-부틸기인 약학적 조성물.
19. 제12 또는 13항에 있어서, 식에서 n이 1인 약학적 조성물.
20. 하기 식의 3-헤테로 이소카르바사이클린류, 그 에난티오머 또는 그의 혼합물을 활성 성분으로 하여, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제와 함께 함유하는 간 장해의 예방 또는 치료용 약학 조성물 :

    [상기 식에서, R¹, R², R³및 n의 정의는 상기와 같으며, 그리고, Y는 산소원자 또는 황원자이다]
21. 제20항에 있어서, 식에서 R¹이 수소원자, 메틸기, t-부틸기 또는 카르복시메틸기인 약학적 조성물.
22. 제20 또는 21항에 있어서, 식에서 R²가 수소원자인 약학적 조성물.
23. 제20 또는 21항에 있어서, 식에서 R³이 2-메틸헥실기인 약학적 조성물.
24. 제20 또는 21항에 있어서, 식에서 n이 0인 약학적 조성물.
25. 제20 또는 21항에 있어서, 식에서 R²가 메틸기인 약학적 조성물.
26. 제20 또는 21항에 있어서, 식에서 R³이 n-부틸기인 약학적 조성물.
27. 제20 또는 21항에 있어서, 식에서 n이 1인 약학적 조성물.
28. 상기 식,및로 표시되는 화합물의 적어도 1종을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제와 혼합하는 것을 특징으로 하는 간 장해의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제조방법.