JPH0120A

JPH0120A - 臓器保護剤

Info

Publication number: JPH0120A
Application number: JP63-69845A
Authority: JP
Inventors: 坂内　清; 利男田中; 精二黒住; 玉置　透
Original assignee: 帝人株式会社
Priority date: 1987-03-26
Filing date: 1988-03-25
Publication date: 1989-01-05
Anticipated expiration: 2010-07-26

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉本発明は、臓器保護剤に関し、更に詳しくはプロスタサ
イクリン類を活性成分として含有する臓器保護剤に関す
る。

〈従来の技術〉プロスタグランジン類は強い血小板凝集抑制作用、血圧
降下作用、胃酸分泌抑制作用、平滑筋収縮作用、利尿作
用等多彩な生理作用を有しており、末梢循環障害、心筋
梗塞、狭心症、動脈硬化、高血圧症、胃潰瘍、−二指腸
潰瘍２分娩誘発、中絶等の治療または予防に有用な物質
である。

最近、これらのプロスタグランジン類のある種のものは
生体内組織の細胞を保護する、いわゆる細胞保護作用を
有することがわかってきた。この細胞保護作用は、生体
内のすべての細胞に対して存在し、例えば胃潰瘍に対す
る治療効果、心筋硬塞巣の縮小効果、エンドトキシンシ
ョックによる肺損傷の予防効果等もこの細胞保護作用に
由来しているといわれている（医学のあゆみ、　１２５
　巻。

２５０ページ、　１９８３年参照）。また肝細胞に対し
てもプロスタグランジン類は細胞保護作用を示すことが
知られている。例えばＰＧＥ２の構造修飾体である１６
．１６−シメチルーＰＧＥ２はラットの四塩化炭素誘発
およびガラクトサミ・ン誘発の肝細胞壊死を防止するこ
とが報告され［フオリア・ヒトスケミカ・エト・サイト
ケミ力（ＦＯＩｉａ　ＨｉＳｔＯ−ｃｈｅｍｉｃａ　ｅ
ｔ　Ｃｙｔｏｃｈｅｍｉｃａ）　、　１α巻、３１１ペ
ージ。

１９８０年：およびガストロエンテロロジイー（ａａｓ
ｔｒｏｅｎｔｅｒｏ＋ｏｇｙ）　、　８１巻、２１１ペ
ージ、　１９８１年参照］、またＰＧＥ２およびその構
造修飾体（１５−メチルＰ　Ｇ　Ｅ　２　、１６．１６
−ジメチル−ＰＧＥ２等）の肝細胞保護作用については
、アメリカ合衆国特許４．３７４．８５６号にも記載さ
れている。また６−オキソ−ＰＧＥ＋の構造修飾体の細
胞保護作用に就いても特開昭５８−１６４５１２号、特
開昭５８−２０３９１１号に報告されている。

さらにプロスタサイクリン（ＰＧＩｚ　＞はネコの肝組
織の乏酸素状態における保護作用を有することが報告さ
れている［アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロ
ジイー（＾ｍｅｒ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、）。

２３８巻、１７６ページ、　１９８０年参照］。また、
プロスタサイクリンの誘導体である６、９α−ニトリロ
−ＰＧＩ＋類等も肝細胞保護作用があることが報告され
ている（特開昭５８−１６４５１２号、同５８−２０３
９１１号各公報参照）。さらにカルバサイクリン誘導体
のイロプロストやシアノプロスタサイクリン類のニレプ
ロスト等にも肝臓、膵臓、腎臓の保護作用があることが
報告されている（特公表６１−５０２８１９＠公報参照
）。

また、最近プロスタグランジン類はその強力な細胞保護
作用により臓器移植の領域においても利用されている（
太田和夫、「現代医療」第１８巻。

２６９３−２６９７頁、　１９８６年参照）。即ち、臓
器移植時に、臓器提供者より摘出した臓器を保護し、移
植手術の時まで臓器の障害を最小限にくい止め、良好な
状態で保存するための臓器保存にプロスタグランジン類
は利用されている。例えば、天然プロスタサイクリン（
ＰＧＩ２　）は、肝臓や腎臓の保存に有効であることが
報告されている（）１．　Ｈｏｎｄｅｎ。

ｅｔ　ａｔ、　Ａｎｎ、　Ｓｕｒｇ、、　ｖｏｌ、　１
９６．　ｐ３８．１９８２；　Ｊ、Ｗ。

Ｂｒａｄｌｅｙ、　ｅｔ　ａｔ、　Ｔｒａｎｓｐｌａｎ
ｔ、　Ｐｒｏｃ、、ｖｏｌ、１５゜ｐ４２４．１９８３
）　Ｌ／、プロスタサイクリンの誘導体であるＯ　Ｐ　
−４１４８３は腎保存に有効であること（Ｈ。

Ｔｏｂｉｍａｔｓｕ、　ｅｔ　ａｔ、　Ｔｒａｎｓｐｌ
ａｎｔ、　Ｐｒｏｃ、、　ｖｏｌ、１７゜１）１４６１
．１９８５）や、プロスタグランジン類がその強力な細
胞保護作用により、臓器移植時の拒絶反応抑制に有効で
あること（上記太田和犬、「現代医療」）が報告されて
いる。

ところで天然プロスタサイクリンは、生体において、主
として動脈の血管内壁で産出される局所ホルモンであり
、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制活性、血
管拡張活性等により生体の細胞機能を調節する重要な因
子であることを利用して、このものを直接医薬品として
供する試みがおこなわれている［ピー。ジェー・ルイス
、ジェー◆オー・グラデイ−（Ｐ、Ｊ、Ｌｅｗｉｓ、　
Ｊ、０．Ｇｒａｄｙ）ら、゛クリニカル・ファーマコロ
ジー・オプ・プロスタサイクリン（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　
ｐｈａｒｍａｃｏ＋ｏｇｙｏｒＰｒｏｓｔａｃｙｃｌｉ
ｎ）　”　、　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎ、Ｙ、、
　１９８１）が天然プロスタサイクリンは分子内に非常
に加水分解されやすいエノールエーテル結合を有するた
め、中性又は酸性条件では容易に失活し、医薬品として
はその化学的不安定性のため好ましい化合物とはいえな
い。このため天然プロスタサイクリン、と同様の生理活
性を有する化学的に安定な合成プロスタサイクリン誘導
体が鋭意検討されてきた［シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ）、　１９８４年、４４９ページ参照］。本発明者
らは、プロスタサイクリンの６゜９位の酸素原子をメチ
ン基（−ＣＨ＝）に置き換えることにより、化学的安定
性を充分に満足するプロスタサイクリン類である９（０
）−メタノ−八６（９（ｘ）−プロスタグランジン類１
類（イソカルバサイクリン類）の合成に成功した（特開
昭５９−２１００４４号公報参照）。この誘導体は、天
然１０スタサイクリンに匹敵する強力な血小板凝集抑制
作用、血圧降下作用等の生物活性を有しており、循環器
用剤として有用であった（特開昭５９−２１００４４号
、同６１−１９７５１８号各公報参照）。

〈発明の目的〉本発明者らは、種々のプロスタグランジン類の臓器保護
作用を検討したところ、特定のプロスタサイクリン類が
高い保護作用を有することを見出し、本発明に到達した
。

〈発明の構成及び作用効果〉すなわら本発明は、下記式［Ｉ］Ｈで表わされるプロスタサイクリン類および／またはその
鏡像体を活性成分として含有する臓器保護剤特に肝臓に
有効な臓器保護剤である。

上記式［Ｉ］において、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃｏｏ
のアルキル基または１当量のカチオンを表わす。Ｃ１〜
Ｃｏｏのアルキル基としては、例えば、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、　１ｓｏ−プロピル。

ｎ−ブチル、　５ｅｃ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル、
　ｎ　−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−
オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等の直鎖状または分
岐状のものを挙げることができる。１当量のカチオンと
しては例えばＮａ”　、　Ｋ＋などのアルカリ土類金属カチオン；　１／２　Ｃａ　　、　１／２８ｇ”
”、　１／３　ＡＸ”などの２価もしくは３価の金属カ
チオン；アンモニウムイオン、テトラメチルアンモニウ
ムイオンなどのアンモニウムカチオンなどが挙げられる
。

Ｒ１としては特に水素原子、メチル基が好ましい。

上記式［Ｉ］においてＲ２は水素原子またはメチル基を
表わし、特にｎ＝Ｑの場合は水素原子が、ｎ＝１の場合
はメチル基が好ましい。

上記式［Ｉ］においてＲ３は直鎖もしくは分岐鎖０３〜
ＣＩＯアルキル基；直鎖もしくは分岐鎖Ｃ３〜ＣＩＯア
ルケニル基；直鎖もしくは分岐鎖Ｃ３〜Ｃｏｏアルキニ
ル基：置換されていてもよい０３〜ＣＩＯシクロアルキ
ル基：＠換されていてもよいフェニル基；置換されてい
てもよいフェノキシ基；または置換されていてもよいフ
ェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基もしくは
置換されていてもよい０３〜ＣＩＯシクロアルキル基で
置換されている直鎖もしくは分岐鎖０１〜Ｃ５アルキル
基を表わす。

直鎖もしくは分岐鎖Ｃ３〜Ｃｏｏアルキル基としては、
ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル。

ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシ
ル、１−メチルペンチル、１−メトリヘキシル、１，１
−ジメチルペンチル、２−メチルペンチル、２−メチル
ヘキシル、５−メチルヘキシル。

２．５−ジメチルヘキシル基等が挙げられ、好ましくは
ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル。

（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−もしくは（Ｒ３）−１−メチ
ルペンチル、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−もしくは（Ｒ３
ｉ２−メチルヘキシル基が挙げられる。

Ｃ３〜ＣＩＯアルケニル基としては２−ブチニル。

２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−へキセニル、４
−へキセニル、２−メチルー４−ヘキセニル、２，６−
シメチルー５−へブテニル基等が挙げられる。

Ｃ３〜ＣＩＯアルキニル基としては２−ブチニル。

２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−へキシニル、４
−ヘキシニル、２−オクチニル、５−デシニル、１−メ
チル−３−ペンチニル、１−メチル−３−ヘキシニル、
２−メチル−４−へキシニル基等が挙げられる。

置換されていてもよい０３〜Ｃｏｏシクロアルキル基と
しては、シクロプロピル、シクロブチル。

シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシクロペンチル
、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシクロヘキシル、ジメチルシ
クロペンチル、ジメチルシクロヘキシル、クロロシクロ
ペンチル、ブロモシクロヘキシル、ヨードシクロペンチ
ル、フルオロシクロヘキシル基等が挙げられるが、好ま
しくはシクロペンチル基、シクロヘキシル基である。

置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよ
いフェノキシ基の置換基としては例えばハロゲ原子、ヒ
ドロキシ基、　０２〜Ｃ７アシロキシ基、ハロゲン原子
で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲ
ン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシ基
、ニトリル基。

カルボキシル基または（Ｃ＋〜Ｃ６）アルコキシカルボ
ニル基等が好ましい。ハロゲン原子としては、弗素、塩
素または臭素等、特に弗素または塩素が好ましい。Ｃ２
〜Ｃ７アシロキシ基としては、例えばアセトキシ、プロ
ピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、１ｓｏ−ブチリ
ルオキシ、ｎ−バレリルオキシ、　１ｓｏ−バレリルオ
キシ、カプロイルオキシ、エナンチルオキシまたはベン
ゾイルオキシを挙げることができる。ハロゲンで置換さ
れていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基としては、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、　１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブ
チル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメ
チル等を好ましいものとして挙げることができる。ハロ
ゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシ基と
しては、例えばメトキシ。

エトキシ、ｎ−プロポキシ、　１ｓｏ−プロポキシ。

ｎ−ブトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、ト
リフルオロメトキシ等を好ましいものとして挙げること
ができる。（Ｃ＋〜Ｃｓ　）アルコキシカルボニル基と
しては、例えばメトキシカルボニル、■トキシ力ルボニ
ル、ブトキシカルボニル。

ヘキシルオキシカルボニル等を挙げることができる。

置換フェニル基または置換フェノキシ基は、上記の如き
置換基を１〜３個、好ましくは１個持つことができる。

置換されていてもよいフェニル基。

置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていても
よい０３〜Ｃｏｏシクロアルキル基で置換ざれている直
鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ５アルキル基のうらで置換さ
れていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェ
ノキシ基としては前記のものをそのまま好適に挙げるこ
とができる。０３〜ＣＩＯシクロアルキル基としても前
記のものをそのまま好適に挙げることができ、また置換
基も上記した置換フェニルと、置換フェノキシ基の置換
基と同様のものが挙げられる。直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１
〜Ｃ５アルキル基としてはメチル、エチル。

プロピル、　１ｓｏ−プロピル、ブヂル、１ｓｏ−ブチ
ル、　５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル基などを
挙げることができ、置換基はその任意の位置に結合して
いてもよい。

Ｒ３は、これらのなかで、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、
１−メチルペンチル、２−メチルヘキシル。

シクロペンチル、シクロヘキシル、２，６−シメチルー
５−ヘプテニル、１−メチル−３−ペンテニル、１−メ
チル−３−へキシニルが好ましい。

上記式［Ｉ］において、ｎはＯまたは１である。

ｎ＝Ｑの場合は下記式［Ｉ−１］［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３の定義は前記定義に同じ。］
で表わされる１５位の天然型立体配置と、下記式［２］［式中、Ｒ＋、　Ｒ２，Ｒ３の定義は前記定義に同じ。

］で表わされる１５位の非天然型立体配置のどちらか一
方、またはそれらの任意の割合の混合物を表わし、特に
Ｒ２が水素原子の時は、上記式［Ｉ−１］で表わされる
１５位の天然型立体配置が好ましい。ｎ＝１の場合も、
１６位の（Ｒ）−配置、（Ｓ）−配置およびそれらの任
意の割合の混合物を含む。

上記式［Ｉ］で表わされるプロスタサイクリン類の８位
、９位、１１位、１２位の立体配置は天然プロスタグラ
ンジンと同じであるため特に有用な立体異性体であるが
、本発明ではそれぞれの位置の立体配置がことなること
による立体異性体、おるいはそれらの任意の割合の混合
物をも含むものである。

本発明において用いられるプロスタサイクリン類の好ま
しい具体例を挙げれば、例えば次のとおりである。

（１）　９　（０）−メタノ−Δ６（９ｃｒ）−プロス
タグランジンＩ＋　　（イソカルバサイクリン）（２）
　２０−メチ／Ｌ、−９（０）−メタ／−Δ６（９（ｘ
）−プロスタグランジン１１（３）　１６−メチル−９（０）−メタノ−△６（９（
Ｘ）−プロスタグランジン■１（４）　１６．１６−シメチルー９（０）−メタノ−八
６（９°）−プロスタグランジン■１（５）　１７−メ
チルー９（０）−メタノ−八６（９（２）−プロスタグ
ランジン１１（６）　１７．２０−ジメチル−９（０）−メタノ−Δ
６（９（ｘ）−プロスタグランジン１１（７）　（６）
の（１７Ｒ＞一体（８）　（６）の（１７８）一体（９）　１５−メチル−９（０）−メタノ−△６（９（
ｘ）−プロスタグランジン■１（１０）１７．１８−デヒドロ−９（０）−メタノ−△
６（９（２）−プロスタグランジン■１（１１）　２０
−イソプロピリデン−１７−メチル−９（０）−メタノ
−八６（９（Ｘ）−プロスタグランジン１１（１２）　１８．１８，１９．１９−テトラヒドロ−１
６−メチル−９（０）−メタノ−八６（９ａ）−プロス
タグランジン■１（１３）　１８．１Ｂ、１９．１９−テトラヒドロ−１
６，２０−ジメチル−９（０）−メタノ−ΔＢ（９（２
）−プロスタグランジン１１（１４）　（３）、（１２）、（１３）の（１６５）一
体（１５）　（３）、（１２）、（１３）の（１６Ｒ）
一体（１６）　１６．１７．１８，１９．２０−ペンタ
ノルー１５−シクロペンチル−９（０）−メタノ−八６
（９ｃｒ）−プロスタグランジン１１（１７）　１６．１７．１８，１９．２０−ペンタノル
ー１５−シクロへキシル−９（ｏ）−メタノ−△６（９
（Ｘ）−プロスタグランジン１１（１８）　１７．１８，１９．２０−テトラツルー１６
−（ｐ−フルオロフェノキシ）−９（０）−メタノ−Δ
６（９（Ｘ）−プロスタグランジン１１（１９）　１７
．１８，１９．２０−テトラツルー１６−シクロへキシ
ル−９（０）−メタノ−Δ６（９（ｘ）−プロスタグラ
ンジン１１（２０）　１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−９（０
）−メタノ−八６（９ｃＸ）−プロスタグランジン（２
１）　１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチ
ル−９（０）−メタノ−へ６（９（：ｘ）−プロスタグ
ランジン１１（２２）　（２ＯＬ（２１）の（１６３）一体（２３）
　（２０）、（２１）の（１６Ｒ＞一体（２４）　（１
）〜（２３）のメチルエステル（２５）　（１）〜（２
３）のエチルエステル（２６）　（１）〜（２３）のブ
チルエステル（２７）　（１）〜（２３）のナトリウム
塩（２８）　（１）〜（２３）のカリウム塩（２９）　
（１）〜（２３）のアンモニウム塩（３０）　（１）〜
（２９）の化合物の鏡像体（３１）　（１）〜（２９）
の化合物の８位、９位、１１位、１２くらい、１５位の
立体異性体などを挙げることができるが、これらに限定されるもの
ではない。

以上の化合物のうち、代表的なものの物性値を下に示す
。（尚、化合物名の前の（）内の数字は上記例示化学物
の番号を示す。）（１）　９　（０）−メタノ−Δ６（９（ｘ）−プロス
タグランジンＩ＋　　（イソ力ルバサイタリン）ＮＭＲ
（ＣＤ（ｆｆｌ：＋　　、　　δｐｐｍ）０．８８（３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ２）。

２．９８（ＩＨ，ＩＩＩ）、　　３．７３（１Ｍ、Ｑ、
Ｊ＝８Ｈ２）。

４．０２（ＩＨ，Ｑ、Ｊ＝７Ｈ２）、　　５．２８（１
Ｎ、ｂｓ）。

５．４８（２Ｈ，ｍ）、　５．３−５．９（３Ｈ，ｂｒ
；Ｄｚ　Ｏで消失）ＩＲ（液膜、　ｃｍ−１）　。

３４００、　３１００〜２４００．　１７００．　１０
８５．　９６５゜Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　３３２．　３１
４．　２８８゜（３）　１６−メチル−９（０）−メタ
ノ−△６（９（Ｘ）−プロスタグランジンＩＩＮＭＲ（ＣＤＧ、＋　、δｌ）ｌ）ｍ）０．７−１．１
（６Ｈ，ｍ）、　２．７−３．３（１Ｈ，ｂｒ）。

３、５−４．３（２ｔｌ、　ｂｒ）　。

５．０−５．３（３Ｈ，ｂｒ；Ｄｚ　Ｏで消失）。

５．３０（ＩＨ，ｂｓ）、　５．４８（２Ｈ，ｍ）。

ＩＲ（液膜、　ｃｎ＋−１）　。

３３５０、３４００−２４００．１７０５．１０Ｂ５．
９９５．９６５゜（８）　（１７３）　−１７，２０−
ジメチル−９（０）−メタノ−△６（９ｃｒ）−プロス
タグランジンＩＩＮＭＲ（ＣＤＣＲ３、δｐｐｍ）０．８８（６Ｈ，ｍ）、　　２．９８（ＩＨ，ｂｒ）。

３．７５（ＩＨ，Ｑ、Ｊ＝８ＮＺ）、　　４．１３（Ｉ
Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７Ｈ７）。

５．２９（ＩＨ，ｂｓ）、　　５．４７（１Ｎ、ｄｄ、
Ｊ＝１５Ｈｚ、　　８Ｈｚ）。

５．５０（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、　　８Ｈｚ）。

５．９５（３Ｈ，ｂｒ、　Ｄ２０で消失）。

ＩＲ（液膜、Ｃ１）３３５０、　３４００−２４００．　１７１２．　１０
８５．　９９５．　９６８゜Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）３６０　　（Ｍ−Ｈ２０）　、　３４２．　３１６゜（
１６）　１Ｂ、１７．１＆、１９．２０−ペンタノルー
１５−シクロペンチルー９（０）−メタノ−Δ６（９′
：ｘ）−プロスタグランジン■ＩＮＭＲ（ＣＤＣＲ３，δｐｐｍ）２．７−３．２（ＩＨ，ｂｒ）、　３．５−４．０（２
Ｈ，ｍ）。

５．０−５．３（４Ｈ，ｂｒ；Ｄｚ　Ｏで３■消失）。

５．３−５．５５（２Ｈ，ｍ）。

ＩＲ（液膜、　ｃｎｒｌ　）３３５０、３４００−２４００．１７０５．１０８５．
９９５．９６５゜（１７）　１６，１７．１Ｂ、１９．
２０−ペンタノルー１５−シクロへキシル−９（０）−
メタノ−Δ６（９′：ｘ）−プロスタブランジンＩＩＮＭＲ（ＣＤＧ３．δｐｐｍ）２．７−３．２（ＩＨ，ｂｒ）、　３．５−４．０（２
Ｎ、ｍ）。

５．０−５．３（３Ｈ，ｂｒ；Ｄｚ　Ｏで消失）。

５．２９（ＩＨ，ｂｓ）、　５．３−５．５５（２Ｍ、
ｍ）。

ＩＲ（液膜、　ｃｍ−１）３３５０、３１００−２４００．１７０８．１０８５．
９６５゜（２１）　１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ
−１６−メチル−９（０）−メタノ−八６（９ａ）−プ
ロスタグランジンＩＩＮＭＲ（ＣＤＧ３．δＩ）ｌ）ｍ）０．８８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ２）、　１．１０（３Ｈ
，Ｓ）。

２．６５−３．２（ＩＨ，ｍ）、　　３．５−３．９（
１１１，ｍ）。

４．６−５．２（３Ｈ，ｂｒ；Ｄｚ　Ｏで消失）。

５．２６（ＩＨ，ｂｓ）、　５．２５−５．５５（２Ｎ
、ＩＩＩ）。

ＩＲ（液膜、　ｃｍ−１）３３５０、３１００−２４００．１７０５．９６５゜（
２４）−１・・・（１）のメチルエステルＮＭＲ（ＣＤ
Ｑｈ　、δＩ）Ｉ）ｍ）０．８８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．９９（ＩＨ
，ｍ）。

３．６７（３Ｈ，Ｓ）、　　３．７５（ＩＨ，Ｑ、Ｊ＝
８Ｈ７）。

４．０６（１Ｍ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　５．２８（Ｉ
ＩＩ、ｂｓ）。

５、５３（２Ｈ，ｍ）。

ＩＲ（液膜、　ｃｍ−１）３３６０、　１７４０．　１０９０．　９６５゜Ｍａｓ
ｓ　（ｍ／ｅ）３４６、　３２８．　３０２゜（２４）−２・・・（８）のメチルエステルＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩ！３　、δｌ）ｌ）ｍ）ｏ、ａ８（６Ｈ，ｍ）、
　　２．９８（ＩＨ，ｍ）、　　３．ａ７（３Ｈ，ｓ）
。

３．７５（ＩＨ，ｍ）、　４．１２（ＩＨ，ｍ）、　５
．２９（ＩＨ，ｂＳ）。

５．４８（２Ｎ、ｍ）。

ＩＲ（液膜、　ｃｍ−１）３３８０、１７４０．９６６゜（２４）−３・・・（１６）のメチルエステルＮＭＲ（
ＣＤα３．δｐｌ）ＩＩＩ）２．７−３．２（ＩＮ、ｂｒ）、　３．５−４．０（２
Ｈ，ｍ）。

３．６７（３Ｈ，Ｓ）、　５．２８（ＩＨ，ｂｓ）、　
５．４９（２Ｎ、ｍ）。

ＩＲ（液膜、　ｃｒｌ　）３４００、１７４２．９６８゜（２４）−４・・・（２１）のメチルエステルＮＭＲ（
ＣＤＣＲ３、δｐｐｍ）０．８８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ２）、　　１．１２（３
Ｎ、Ｓ）。

２．７−３．２（ＩＨ，ｂｒ）、　　３．５−３．９（
１Ｎ、ｍ）。

３．６６（３Ｈ，Ｓ）、　　５．２８（ＩＨ，ｂＳ）、
　　５．２−５．６（２Ｈ，ｍ）ＩＲ（液膜、　ｃｍ−
１）３４００、　１７４０．　９６８、上記式［Ｉ］で表わされるプロスタサイシリン類は、公
知の方法により容易に製造され、その製造方法は、例え
ば特開昭５９−２１００４４号および同６１−１９７５
１８号公報等に詳しく記載されている。また例えば、本
発明者らが別途出願した、下記ｓｃｈｅｍｅ■に示した
方法によっても得ることができる。

ＳＣｈｅｍｅ■ ［ＩＩ］　　　　　ＯＺＯＺ［Ｉ［Ｉ］ＯＺ［ＩＶ］ＯＺ［Ｖ］Ｈ［Ｉ−３］・Ｈ［Ｉ−４］上記ＳｃｈｅｍｅＩの５ｔｅｐ　１はアルキル化反応で
あり、材種らの方法（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ、、　９９　巻、　２３６１ページ、　１９７７年）
に準じて、アリルアルコール［ｎ］をｎ−ブチルリチウ
ム、次いでヨウ化第１銅と反応せしめ、その後ざらに下
記式［ＶＩ］で表わされる］−［３−リチオプロピル］
−４−メチル−２，６，７−ドリオキサビシクロ［２，
２，２，］オクタンとＮ、Ｎ−メチルフェニルアミノト
リノェニルホスホニウム＝ヨーシトの存在下反応せしめ
ることにより合成することができる。上記式［ＶＩ］で
表わされる１−［３−リチオプロピル］−４−メチル−
２，６，７−ドリオキサヒシクロ［２゜２．２．　］オ
クタンは、１−［３−ブロモプロピル］−４−メチル−
２，６，７−ドリオキサビシクロ［２゜２．２．］オク
タンとｔ−ブチルリチウムとを反応させることにより得
ることができる（　Ｅ、　Ｊ、　Ｃ０ｒｅＶら。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２４巻、
　５５７１ページ、　１９８３年参照）。

５ｔｅｐ　２はオルトエステルの加水分解反応であり、
酸触媒を用いる通常のオルトエステルの加水分解反応を
用いることにより進行する。例えば、オルトエステル体
［Ｉ［］を］メタノールー水混合溶に溶解し、少量のｐ
−トルエンスルホン酸ピリジン塩を加えることによりジ
オールエステル体［ＩＶ］を得ることができる。

５ｔｅｐ　３はエステルの加水分解反応であり、通常の
アルカリ加水分解反応により達成できる。例えば、ジオ
ールエステル体［ＩＶ］のテトラヒドロフラン溶液に水
酸化リチウム、水酸化ナトリウムなどの水溶液を加え反
応させることにより、カルボン酸体［］をることができ
る。

５ｔｅｐ　４は脱シリル化反応であり、通常の脱シリル
化反応であるテトラブチルアンモニウムフルオリドフッ
化水素酸等のフッ素化合物または酢酸。

ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を用いることにより進行
させることができる。例えば、ジシリル体［Ｖ］にテト
ラヒドロフラン中テトラブチルアンモニウムフルオリド
を反応させることにより、イソカルバサイクリン類［Ｉ
−３］に導くことができる。

５ｔｅｐ　５はエステル化反応または塩生成反応であり
、通常のエステル化法または塩生成法を用いることによ
り達成される。例えば、ジアゾメタンを使用することに
よりメチルエステルを得ることができ、またヨウ化アル
キル／ジイソプロピルエステルアミンを用いることによ
ってもアルキルエステルを得ることができる。また例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いる通常
の塩生成反応を用いることにより、カルボン酸塩を得る
ことができる。

ｓｃｈｅｍｅ　Ｉで示した製造法の原料であるエノール
［ＩＩ］は、文献既知の方法を用いることにより容易に
合成することができる（　Ｔ、　）ｌａｓｅら、　丁ｅ
ｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２５巻、　
５０８７ページ、　１９８４年等参照）。

上記式［Ｉ］で表わされるプロスタサイクリン類は、驚
くべきことに非常に強い臓器保護作用を有している。例
えば、ラット肝移植時に臓器提供ラット（ドナー）より
摘出された肝臓を保存液中冷蔵保存する際に、上記式［
Ｉ］で表わされるプロスタサイクリン類を添加すること
により、保存肝の障害を最小限に食い止めることができ
、その結果肝移植後の移植ラットの生存率がプロスタサ
イクリン類を添加せずに保存・移植したコントロール群
よりも大幅に向上する。

上記活性化合物は、臓器移植手術時に臓器提供者（ドナ
ー）より摘出された臓器の保存において、その臓器の障
害を最小限に食い止めるための臓器保護剤として、保存
液中または潅流液中に添加して使用することができる。

また、本活性化合物は、臓器移植後の拒絶反応を抑制ま
たは予防するための臓器保護剤として移植患者に投与す
ることができる。この活性化合物を、臓器移植における
臓器保存および／または拒絶反応抑制の目的で臓器保護
剤として使用する場合の対照となる臓器としてはすべて
の臓器が挙げられるが、その中でも例えば、肝臓、腎臓
、心臓、膵臓、肺、骨髄等の臓器に対して有効であり、
特に肝臓に対して有効である。

この活性化合物を移植臓器保存における保護剤として使
用する場合、この活性化合物は保存液中または潅流液中
に、原体のまま添加するかあるいは活性化合物が均一に
溶解または分散しうる種々の溶媒の溶液または懸濁液と
して添加することができる。上記目的の溶媒としては、
例えばエタノール、プロピレングリコール、グリセリン
、ポリエチレングリコール等のアルコール類や、水、生
理食塩水、トリアセチン等、およびこれらの任意の割合
の混合物が特に好ましい。これらの溶液剤。

懸濁剤は、例えばバクテリア保留フィルターをとおす）
濾過、熱滅菌、殺菌剤の配合あるいは照射等の処理を適
宜性なうことによって無菌化できる。

また無菌の原体あるいは固形製剤を製造し、使用直前に
無菌の上記溶媒を加えて使用してもよい。

また、この活性化合物を臓器移植後の拒絶反応を抑制ま
たは予防するための臓器保護剤として使用する場合は、
経口的にあるいは直腸内、皮下。

筋肉内、静脈内、動脈内、経皮等の非経口的に投与する
が、好適には経口投与または静脈内投与によるのがよい
。

経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製剤とする
ことができる。固形製剤としては、例えば錠剤、丸剤、
散剤或いは顆粒剤がある。このような固形製剤において
は１つまたはそれ以上の活性物質が少なくとも１つの薬
学的に許容しうる担体、例えばよく用いられる重炭酸ナ
トリウム、炭酸カルシウム、バレイショデンプン、シヨ
糖、マンニトール、カルボキシメチルセルロース混合さ
れる。製剤操作は常法に従って行なわれるが、上記以外
の製剤化のための添加剤、例えばステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、グリセリンのような潤
滑剤を含有していてもよい。

経口投与のための液体製剤は、例えば乳濁剤。

溶液剤．懸濁剤，シロップ剤あるいはキシル剤を含む。

これらの製剤は一般的に用いられる薬学的に許容しうる
担体、例えば水あるいは流動パラフィンを含む。

ココナツツ油，分画ココナツツ油，大豆油，トウモロコ
シ油等の油性基剤を担体として用いることもできる。

経口投与のための製剤は、例えば上記の如き固形製剤に
、例えばセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアル
コールフタレート、スチレン無水マレイン酸共重合体あ
るいはメタクリル酸。

メタクリル酸メチル共重合体の如き腸溶性物質の有機溶
媒あるいは水中溶液を吹き付けて腸溶性被覆をほどこし
て腸溶性製剤として製剤化することもできる。散剤，顆
粒剤などの腸溶性固形製剤はカプセルで包むこともでき
る。

薬学的に許容しうる担体には、その他通常必要により用
いられる補助剤、芳香剤、安定剤、おるいは防腐剤を含
む。

また、粉の液体製剤はゼラチンのような吸収される物質
でつくられたカプセルに入れて投与してもよい。

直腸内投与のための固形製剤としては、１つまたはそれ
以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により製造
される座薬が含まれる。

非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水溶性液剤
、懸濁剤、または乳濁剤として与えられる。非水性の溶
液または懸濁剤は、例えばプロピルグリコール、ポリエ
チレングリコールまたはオリーブ油のような植物油、オ
レイン酸エチルのような注射しうる有機エステルを薬学
的に許容しうる担体とする。このような製剤はまた防腐
剤、湿潤剤、乳化剤９分散剤、安定剤のような補助剤を
含むことができる。これらの溶液剤、懸濁剤および乳濁
剤は、例えばバクテリア保留フィルターなとおすン濾過
、殺菌剤の配合おるいは照射等の処理を適宜行なうこと
によって無菌化できる。また無菌の固形製剤を製造し、
使用直前に無菌水または無菌の注射用溶液に溶解して使
用することができる。

また本発明化合物は、α、βまたはγ−サイクロデキス
トリンあるいはメチル化サイクロデキストリン等と包接
化合物を形成せしめて用いることもできる。

経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤などが挙げられ
る。これらは通常の方法によって成形される。

また、この活性化合物は、その強い細胞保護作用、臓器
保護作用により、各種の臓器障害治療剤例えば、肝障害
の治療または予防に用いることができる。例えば患者に
、中毒性肝障害、脂肪肝。

肝炎（特にアルコール制肝炎、ウィルス制肝炎）。

肝硬変、劇症肝炎、肝性昏睡、肝臓肥大、閉塞性黄痕、
寄生虫性肝疾患、肝腫瘍、肝膿瘍、肝臓結核等の急性も
しくは慢性の肝疾患の治療もしくは予防のために投与す
ることができる。また、その他にも腎臓、膵臓、胃、心
臓、肺等の臓器疾患の治療もしくは予防のために投与す
ることができる。

本活性化合物を各種の臓器障害治療剤として用いるため
には、経口的あるいは直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、
動脈内、経皮等の非経口的に投与されうるが、好適には
経口投与または静脈内投与によるのがよい。これらの製
剤については、本活性化合物を臓器移植後の拒絶反応を
抑制または予防するための臓器保護剤として用いる場合
について述べた製剤と同じである。

本プロスタサイクリン類を移植臓器保存に云ける保護剤
として使用する場合の使用量は、臓器の種類、単純保存
あるいは潅流保存の違い、また移植臓器の状態２重量等
によって異なるが、通常保存または潅流液中の濃度が１
０−１２〜１０−３ｍＭ　ｔａｌｌの範囲で用いられ、
好ましくは１ｏ−１０〜１０−”ｍｇ／＠（の範囲で用
いられる。また、本プロスタサイクリン類を臓器移植後
の拒絶反応を抑制するための臓器保護剤として、あるい
は各種の臓器障害治療剤として用いる場合の投与量は、
投与を受ける対象の状態２年令、性別１体重、投与経路
等により異なるが、通常炉＜　０．０１μｇ〜１００１
１１（Ｊ／Ｋｇ一体重７日の量で投与することができる
。かかる投与量は、日に１回あるいは数回、例えば２〜
６回に分けて投与することもできる。

以下本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。

実施例１次の組成よりなる臓器保存液を製造した。

（１）等張クエン酸溶液（コントロール保　液）下記化
合物（化合物群（＾））を１１の無菌水に溶解した。

この溶液に０．１規定塩酸を加えＩ）Ｈを７．１に調節
した後、バクテリア保留フィルター（、０，２２μｍ）
でン濾過滅菌した。

（１７Ｓ　）　−１７，２０−ジメチル−９（０）−メ
タノ−△６（９（ｘ）−プロスタグランジン１１（化合
物ａ）Ｈ（＞　　’ｅＨ３（化合物ａ）のエタノール溶液（１０ｍＭ　ｍｌ　＞　１ｏμｍを生
理食塩水９９０μｌに加えた（ＰＧ原液）。（１）と同
様に化合物群（＾）を１１の蒸溜水に溶解し、それに上
記ＰＧ原液１ｄを加えた。この溶液に０．１規定塩酸を
加えｐＨを７．１に調節した後、バクテリア保留フィル
ター（０，２２μＩｌ′ｌ）で）濾過滅菌した。

（ｉｉ）　　旦旦宣五久存亘ユ上１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−９
（０）−メタノ−へ６（９（ｘ）−プロスタグランジン
Ｉ＋　　（化合物ｂ）（化合物ｂ）のエタノール溶液（１０ｍＭｒｎｉ）　１０μｆを生理
食塩水９９０μｌに加えた（ＰＧ原液）。（１）と同様
に化合物群（Ａ）を１１の蒸溜水に溶解し、それに上記
ＰＧ原液１威を加えた。この溶液に０．１規定塩酸を加
えｐＨを７．１に調節した後、バクテリア保留フィルタ
ー（０，２２μｍ）で）濾過滅菌した。

実施例２１税櫃叉周近交系のルイスラット（体重１７５〜２９０ＣＩ）を用
いて肝移植実験を行なった。肝提供ラット（ドナー）か
らの肝の摘出、および同所性肝移植の技法は、Ｋａｍａ
ｄａらの方法に原則的に従って行なった（玉置透、「移
植」、２１巻、４６〜５３ページ、　１９８６年参照）
。ドナーラットの肝臓には、５Ｇユニツトのヘパリンを
添加し４°Ｃに冷却したハルトマン液（Ｈａｒｔｍａｎ
ｎ’Ｓ　５ｏｌｕｓｉｏｎ）を、次いで４℃に冷却した
５威の下記各保存液を門脈より潅流した。潅流した肝臓
は摘出後、ハルトマン液の入ったビーカーに入れ重量を
測定後、下記各保存液の入ったビーカーに入れ、０℃で
１６時間保存した。保存した肝臓は再度重量を測定した
後、１０Ｉｒｉｌの血漿液を潅流し、同所性移植を行な
った。

＊保存液・コントロール群・・・実施例１．（１）のコントロール保存液・プロスタサイ
クリン群・・・実施例１．（２）のＰＧ含有保存液−ａおよびＰＧ含有
保存液−ｂｏ移植後２週間以上生存したラットの生存率および胆汁排
泄の有無を調べた結果を表１に示す。

表１から明らかなように、上記プロスタサイクリン類は
臓器移植における保存肝の障害を最小限に食い止める臓
器保護作用を有することがわかる。

実施例３（アンプル剤の製剤）１本のアンプル中に次の組成を含有するアンプルを製造
した。

即ち、活性成分をエタノールに溶解後熟溜水を加え、無
菌状態下にバクテリア保留フィルターを通して）濾過し
無菌のアンプルに充填した。

なお活性成分としては（１７Ｓ）−１７，２０−ジメチ
ル−９（０）−メタノ−△６（９（ｘ）−プロスタグラ
ンジン１１および（１７３）−１７，２０−ジメチル＝
９（０）−メタノ−八６（９（Ｘ）−プロスタグランジ
ン１１ナトリウム塩を用いた。

実施例４（アンプル剤の製剤）１本のアンプル（５ｄ容量）に次の組成を含有するアン
プルを製造した。

即ら、ポリエチレングリコールおよび活性成分を窒素下
に水中に溶解させ、これを沸騰させ、窒素下に冷却させ
、かつ蒸留した。この溶液に前処理した水を加えて与え
られた容量にして、無菌状態下にン濾過した。本製造は
散光中にて行なわれる。

充填は窒素気流中にて行なわれ、滅菌は１２１℃にて２
０分間行なった。

なお、上記活性成分としては、（１７８）−１７，２０
−ジメチル−９（０）−メタノ−ΔＢ（９（Ｚ）−プロ
スタグランジン１１を用いた。

実施例５１錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。

即ち、活性成分、乳糖およびジャガイモデンプンを混合
し、これをポリビニルピロリドンの２０％エタノール溶
液で均等に湿潤させ、２０ｍｍメツシュのフルイを通し
、４５℃にて乾燥させ、かつ再び１５１ＩＩＩＩメツシ
ユのフルイを通した。こうして得た顆粒をステアリン酸
マグネシウムと混和し、錠剤に圧縮した。

活性成分として、代表的に（１７Ｓ）−１７，２０−ジ
メチル−９（０）−メタノ−八６（９（Ｘ）−プロスタ
グランジン■１を用いた。

実施例６１カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチンカプセル
を製造した。

即ち、細かく粉末化した形の活性成分、微晶セルロース
および未プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬質ゼラ
チンカプセルに詰めた。

活性成分として、代表的に１５−デオキシ−１６−ヒド
ロキシ−１６−メチル−９（０）−メタノ−実施例７（１７Ｓ）−１７，２０−ジメチル−９（０）−メタノ
−八６（９ａ）−プロスタグランジン１１を、分画ココ
ナツツ油に溶解した。また下記処方による剤皮成分を加
温溶解し、１カプセル中に（１７Ｓ）−１７，２０−ジ
メチル−９（０）−メタノ−八６（９（２）−プロスタ
グランジン１１が５０μＱ含有するように軟カプセル製
造機を用いて、常法により軟カプセル剤を製造した。

剤皮処方

Claims

【特許請求の範囲】１、下記式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ］但し、式中Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アル
キル基又は１当量のカチオンを表わし；Ｒ＾２は水素原
子又はメチル基を表わし；Ｒ＾３は直鎖もしくは分岐鎖
Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０アルキル基；直鎖もしくは分岐鎖Ｃ
＿３〜Ｃ＿１＿０アルケニル基；直鎖もしくは分岐鎖Ｃ
＿３〜Ｃ＿１＿０アルキニル基；置換されていてもよい
Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基；置換されていて
もよいフェニル基；置換されていてもよいフェノキシ基
；または置換されていてもよいフェニル基；置換されて
いてもよいフェノキシ基もしくは置換されていてもよい
Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基で置換されている
直鎖もしくは分岐鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基を表わし
；ｎは０または１を表わすで表わされるプロスタサイク
リン類および／またはその鏡像体を活性成分として含有
する臓器保護剤。２、上記式［ I ］においてＲ＾１が水素原子またはメ
チル基である請求項１記載の臓器保護剤。３、上記式［ I ］においてＲ＾２が水素原子である請
求項１記載の臓器保護剤。４、上記式［ I ］においてＲ＾３が２−メチルヘキシ
ル基である請求項１記載の臓器保護剤。５、上記式［ I ］においてｎが０である請求項１記載
の臓器保護剤。６、上記式［ I ］で表わされるプロスタサイクリン類
が、（１７Ｓ）−１７，２０−ジメチル−９（０）−メ
タノ−△６（９α）−プロスタグランジンＩ＿１である
請求項１記載の臓器保護剤。７、上記式［ I ］においてＲ＾２がメチル基である請
求項１記載の臓器保護剤。８、上記式［ I ］においてＲ＾３がｎ−ブチル基であ
る請求項１記載の臓器保護剤。９、上記式［ I ］において、ｎが１である請求項１記
載の臓器保護剤。１０、上記式［ I ］で表わされるプロスタサイクリン
類が１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル
−９（０）−メタノ−△６（９ａ）−プロスタグランジ
ンＩ＿１である請求項１記載の臓器保護剤。１１、上記臓器が肝臓である請求項１〜１０記載のいず
れかの臓器保護剤。