AT396687B - Cyclodextrinclathrate von 5-cyanoprostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
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Description
AT 396 687 B
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Cyclodextrinclathrate von 5-Cyano-prostacyclinanaloga und diese enthaltende Mittel. 5-Cyano-prostacyclinanaloga sind pharmakologisch und medizinisch watvolle Wirkstoffe, deren Herstellung und Anwendung beispielsweise in DE-OS 27 53 244, DEOS 3004795 undWO-Al 81/02296beschrieben weiden. Diese Substanzen besitzen gegenüber dem natürlichen Prostacyclin bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich verbesserte Spezifität und vor allem wesentlich längere Wirkung.
Die in den erwähnten Offenlegungsschriften beschriebenen 5-Cyano-prostacyclinanaloga liegen oft nicht kristallin vor, wodurch ihrer pharmazeutischen Anwendung Grenzen gesetzt sind. Hinzu kommt noch eine begrenzte Wasserlöslichkeit und LösungsgeschwindigkeiL
Aus dem Stand der Technik sind Einschlußverbindungen von Prostaglandinen und Prostaglandinderivaten mit Cyclodextrinen bekannt, welche gegenüber den Prostaglandinen und Prostaglandinderivaten verbesserte Wasserlöslichkeit, Lösungsgeschwindigkeit und Stabilität zeigen. Die Einschlußverbindungen können darüberhinaus in kristalliner Form vorliegen (siehe beispielsweise DE-OS 36 08 088 und K. Inaba, Journal of Inclusion Phenomena 2,467-474(1984)).
Aus dem Stand der Technik ist jedoch ferner bekannt, daß die Stabilität dieser Einschhißverbindungen u. a. von der Hydrophobie des Gastmoleküls (den Prostaglandinen und Prostaglandinderivaten) abhängig ist
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß trotz des hydrophilen Charakters der 5-Cyano-prostacyclinanaloga stabile Einschlußverbindungen dieser mitCyclodextrmen erhalten werderikönnen,diedarüber-hinaus die vorstehendgenanntenNachteileder5-Cyano-prostacyclinanaloganichtbesitzen,d.h. ihre Wasserlöslichkeit wird verbessert, die Lösungsgeschwindigkeit wird gesteigert, und die Einschhißverbindungen liegen in kristalliner Förm vor. Außerdem wird ihre Stabilität beispielsweise gegenüber Wärme, Licht und Sauerstoff erhöht und ihre galenische Zubereitung (Herstellen von Lösungen oder Tabletten) erleichtert
Die Erfindung betrifft Cyclodextrin-Clathrate von 5-Cyano-prostacyclinanaloga der allgemeinen Formel I
R 5 I, worin
Rj den Rest OR3, wobei R3 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR4 mit R4 in der Bedeutung eines Säurerestes darstellt, B eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2-10 C-Atomen, A eine -CH2-CH2-, cis-CH=CH-, trans-CH=CH- oder -CsC-Gruppe, W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewan- ch3 delte -C-Gruppe, wobei die OH-Gruppe a- oder ß-ständig sein kann.
I
OH D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Älkylengruppe mit 1-5 C-Atomen, E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung, R2 eine Alkyl-, Cycloalkyl-, oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl oder eine hetereocyclische Gruppe, R5 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe und, falls R3 Wasserstoff darstellt, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.
Als AlkylgruppeR3 sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Neopentyb Heptyl, Hexyl, Decyl. -2-
AT 396 687 B
Die Alkylgruppen R3 können gegebenenfalls 1 bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome. Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, Dialkylamine und Trialkylammonium. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind.
Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamino, 5 Diäthylamino, Methoxy, Äthoxy.
Als bevorzugte Alkylgruppen R3 sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen.
Als Arylgruppen R3 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielweise Phenyl, 1-Naphthyl und2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein kämen durch 1-3 Halogenatome, eine 10 Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen., eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1 -4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
Die Cycloalkylgmppe R3 kann im Ring 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclo-15 pentyl-, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl.
Als heterocyclischeGruppenR3 kommen 5-und6-gliedrigeHeterocyclen inFrage, die wenigstens 1-Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-PyridyI u. a.
Als Säurerest R4 kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische 20 Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuien genannt Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäme, 25 Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure,Önanthsäure, Caprylsäure,Pelargonsäure, Caprinsäure,
Undecylsäure, Saurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Cyclopentylessigsäure,Cydohexylessigsäure,Cydapropancarbonsäuie,Cyclohexancarbonsäure,Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Äthoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bemsteinsäure, Adipinsäure, 30 Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren,
Nikotinsäuren,rsonikotinsäure,Furan-2-carbonsäure,Cyclopentylpiopionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet
Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, ß-Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 35 p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, Ν,Ν-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N^-Bis-(ß-chloräthyl-l-aminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.
Die Hydroxygruppen R5 und in W können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Verätherung oder Veresterung, wobei die freien oderabgewandelten Hydroxygruppen in W a- oder ß-ständig sein können, wobei freie 40 Hydroxygruppen bevorzugt sind.
Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, α-Äthoxyäihyl-, Trimethyl-silyl-, Dimethyl-tertbutyl-silyl- und Tri-p-benzyl-silylrest Als Acylreste kommen die gleichen wie für R4 genannt in Frage; namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyiyl, Benzoyl. 45 Als Alkylgruppe Rj kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-6 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituierte Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, teit-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Benzyl- und p-Chlorbenzyl.
Die Cycloalkylgruppe R2 kann im Ring 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe 50 können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclo-pentyl-, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adamantyl.
Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R2 kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mitjeweilsl4C-Atomen,eineChlonnethyl-,Fluormethyl-,Trifluormethyl-,Carboxy-.Alkoxy-oderHydroxygruppe. 55 Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
Als heterocyclischeGruppenR2kommen5- undö-gliedrigeHeterocyclen inFrage,die wenigstens 1-Heteroatom, -3-
AT 396 687 B vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl u. a.
Als Alkylengruppe B kommen geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit 2-10, insbesondere 2-5 C-Atomen, in Frage. Beispielsweise seien genannte äthylen, 1,2-propylen, äthyl-äthylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethylen u. a.
Als Alkylengruppe D kommen geradkettige mit 1-5 oder verzweigtkettige gesättigte Alkylenreste mit 2-5 C-Atomen in Frage. Als Beispiele kommen die für B genannten Reste in Betracht.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Clathrate werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem pharmakologisch unbedenklichen Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol, einem Keton, z. B. Aceton oder einem Ether, z. B. Diethylether, aufgelöst und mit wäßrigen Lösungen von a-, ß- oder γ-Cyclodextrin, vorzugsweise ß-Cyclodextrin, bei 20-80 °C vermischt, oder es werden die Säuren in Form der wäßrigen Lösungen ihrer Salze, z. B. der Natrium- oder Kaliumsalze mit dem Cyclodextrin versetzt und nach Lösung mit deräquivalenten Menge einer Säure, z, B. Salzsäure oder Schwefelsäure, versetzt
Hierbei oder nach dem Abkühlen kristallisieren die entsprechenden Clathrate aus. Man kann aber auch ölige bzw. kristalline 5-Cyano-prostacycline der Formel I durch längeres Rühren bei Raumtemperatur mit einer wäßrigen Lösung von Cyclodextrinen in entsprechende Kristallisate überführen. Die Clathrate können durch Absaugen und Trocknen als feste, frei fließende Kristalle isolliert werden.
Durch Wahl der geeigneten Cyclodextrin- und Wassermengen lassen sich die Clathrate in stöchiometrischer Zusammensetzung mit einem reproduzierbaren Wirkstoffgehalt erhalten.
Die entsprechend dieser Erfindung hergestellten Clathrate sind watvolle Pharmaka.
Die Clathrate können in ihrer wasserfreien, hygroskopischen Form oder in einer wasserhaltigen, wenig hygroskopischen Form Verwendung finden.
Die neuen Clathrate der 5-Cyano-prostacycline nach Formel I liegen im stöchiometrischen Verhältnis von Carbacycün: Cyclodextrin vor oder besitzen einen höheren Cyclodextrin-Anteil.
Beispielsweise bildet 5-Cyano-l6-methyl-prostacyclin mit ß-Cyclodextrin einen Komplex der Zusammensetzung 1:2,5 (12,12 % des Prostacyclins) oder beliebige niedrigere Werte.
Die entsprechend dieser Erfindung hergestellten Clathrate sind watvolle Pharmaka.
Die Clathrate dieser Erfindung wirken blutdrucksenkend und bionchodilatorisch. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung derThrombozyten-Aggregation. Sie wirken cytoprotektiv am Magen, Darm, Herz, an der Leber, Niere und am Pankreas. Folglich stellen die neuen Cyclodextrin-ClathTate da Formel I watvolle pharmazeutische Wirkstoffe dari Darüber hinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum, verglichen mit entsprechenden Prostaglandinen, eine höhere Spezifität und vor allem eine wesentlich längere Wirksamkeit auf.
Im Vagleich zu PGI2 zeichnen sie sich durch größere Stabilität aus. Die hohe Gewebsspezifität da neuen Prostaglandine zeigt sich bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen, wie zum Beispiel am Meerschweinchenileum oder an da isolierten Kaninchentrachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei da Applikation natürlicher Prostaglandine vom E-, A- oder F-Typ.
Die neuen 5-Cyano-prostacyclin-Clathrate besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie zum Beispiel Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarktes, peripherer Arterieneikrankungen, Arteriosklerose undThrombose, Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken desZNS-Systems, Therapie des Schocks, Inhibierung derBronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion derMagen- und Darmschleimhaut, Zytoprotektionen in derLeber, Niere, Herz und im Pankreas, auch bei Organtransplantationen, antiallergische Eigenschaften Senkung des pulmonalen vaskulären Widerstandes und des pulmonalen Blutdruckes. Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung anstelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonsoven,Inhibierung vonGeburtswehen, Behandlungvon Schwangerschaftstoxikose, Erhöhungda zerebralen Durchblutung etc. Außerdem besitzen die neuen Caibacyclinclathrateantiproliferative undantidiarrhoegene Eigenschaften. Die Carbacycline dieser Erfindung können auch in Kombination, zum Beispiel mit ß-Blockem oder Diuretika, verwendet werden.
Die 5-Cyano-prostacyclin-clathrate dieser Erfindung können auch in Kombination, zum Beispiel mit ß-Blockem, Diuretika, Phosphondiesterasehemmern, Calciumantagonisten, nichtsteroidalen Entzündungshemmer, Leukotriensynthesehemmer,Leukotrienantagonisten,ThromboxansynthesehemmemoderThromboxanantagonisten verwendet waden.
Die erfindungsgemäßen Clathrate können in flüssigen oder festen galenischen Formulierungen verwendet weiden, wobei die Formulierungen enteral, parenteral, vaginal oder rektal verabreicht waden können oder sie -4-
Claims (2)
- AT396687B können auch in chirurgisches Nahtmaterial und in Kunststoffe eingebaut werden. Zur Herstellung von Tabletten wird das Prostaglandin-Cyclodextrin-Clathrat mit Trägersubstanzen und Hilfs-stoffen wie Laktoxe, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumstearat vermischt. Zur Herstellung von Lösungen für die enterale und parenterale Anwendung werden die wäßrigen Cyclodextrin-5 Clathrat-Lösungen zusammen mitLaktose lyophilisiert. Anschließend können die Lyophilisate mit physiologischer Kochsalzlösung auf die gewünschte Konzentration gebracht werden. DieErfindung umfaßt daher pharmazeutische Präparate undFormulierungen, die als Wirkstoff ein Cyclodextrin-Clathrat eines Carbacyclinanalogen enthalten. Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert; 10 Beispiel 1 Man rührt 490 mg 5-Cyano-16-methyl-prostacyclin (Nileprost) mit 14,16 g ß-Cyclodextrin in 100 ml Wasser 5 Tage bei 24 °C. Der Feststoff wird abgesaugt und 8 Stunden bei 0,1 Torr und 24 °C getrocknet. Man erhält 10,7 g frei fließende Kristalle des ß-Cyclodextrin-Clathrats des 5-Cyano-16-methyl-prostacyclin. 15 Der Gehalt an Prostacyclinanolgon im Clathrat wurde durch Nachdruckflüssigkeitschromatographie bestimmt undbetrug4%. Beispiel 2 Man löst 1,038 g 5-Cyano-16-methyl-prostacyclin in 343 ml 0,1 n-Natriumhydroxyd-Lösung und verdünntmit 20 319 ml Wasser. Dann gibt man 12,49 g ß-Cyclodextrin hinzu und erwärmt auf 35 °C bis zur Lösung. Man kühlt auf 30 °C ab und versetzt dabei langsam mit 34,5 ml 0,1 n-Salzsäure. Man rührt 18 Stunden bei 22 °C und 7 Stunden unter Eiskühlung, saugt ab und wäscht den Feststoff mit Wasser chloridfrei. Man trocknet im Vakuum, bis das Kristallisat bei Umgebungstemperatur und -luftfeuchtigkeit wieder Wasser aufnimmt und läßt das Gewicht konstant werden. Man erhält 83 g des ß-Cyclodextrin-Komplexes von S-Cyano-16-methyl-prostacyclin mitder stöchiometrischen 25 Zusammensetzung 1:23 als Hydrat in Form eines frei fließenden Pulvers, der Wirkstoffgehalt im Komplex beträgt nach Titration 12,2% (berechnet auf wasserfreie Substanz), der Wassergehalt 7,1%. Beispiel 3 Man löst943mg ß-Cyclodextrin bei 22 °C in 65 ml Wasser und tropftlangsam eineLösung von 78,3 mg 5-Cyano-30 16-methyl-prostacyclin in 0,4 ml Ethanol dazu. Man rührt 18 Stunden bei 22 °C und 5 Stunden imEisbad.Man saugt das Kristallisat ab und wäscht mit eiskaltem Wasser, Aceton und wieder mit Wasser. Man trocknet im Vakuum über Phosphoipentoxid und erhält 535 ml eines freifließenden, hygroskopischen Kristallisats, das einen durch Titration ermittelten Wirkstoffgehalt von 12,2 % aufweist. 35 PATENTANSPRÜCHE 40 1. Cyclodextrin-Clathrate von 5-Cyano-prostacyclin-analoga der allgemeinen Formel I45 50 -5- I, 55 AT396687B worin Rj den Rest OR3, wobei R3 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR4 mit R4 in der Bedeutung eines Säurerestes darstellt. B eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 10 C-Atomen, 5 A eine -CH^Hj-, cis-CH=CH-, trans-CH=CH- oder -C= C-Gruppe, W eine freie oder funktionell abgewandelte Hy droxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte CH3 l -C-Gruppe, wobei die OH-Gruppe a- oder ß-ständig sein kann. 10 i OH D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung, IS R2 eine Alkyl-, Cycloalkyl-, oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, R5 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe und, falls R3 Wasserstoff darstellt, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.
- 2. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung aus Anspruch 1 und übliche Hilfs- und Trägerstoffe. 20 25 30 35 40 45 50 -6- 55
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