CH677790A5 - - Google Patents

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CH677790A5
CH677790A5 CH2864/89A CH286489A CH677790A5 CH 677790 A5 CH677790 A5 CH 677790A5 CH 2864/89 A CH2864/89 A CH 2864/89A CH 286489 A CH286489 A CH 286489A CH 677790 A5 CH677790 A5 CH 677790A5
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CH
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etherified
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CH2864/89A
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Werner Skuballa
Helmut Dahl
Helmut Vorbrueggen
Olaf Loge
Karl-Heinz Thierauch
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Schering Ag
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Description

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CH677 790 A5
Beschreibung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Cyclodextrinclathrate von 5-Cyanoprostacyclinanaloga und diese enthaltende Arzneimittel.
5-Cyano-prostacyclinanaloga sind pharmakologisch und medizinisch wertvolle Wirkstoffe, deren Herstellung und Anwendung beispielsweise in DE-OS 2 753 244 beschrieben werden Diese Substanzen besitzen gegenüber dem natürlichen Prostacyclin bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich verbesserte Spezifität und vor allem wesentlich längere Wirkung.
Die in der erwähnten Offenlegungsschrift beschriebenen 5-Cyano-prostacyclinanaloga liegen oft nicht kristallin vor, wodurch ihrer pharmazeutischen Anwendung Grenzen gesetzt sind. Hinzu kommt noch eine begrenzte Wasserlöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit.
Es wurde nun gefunden, dass Einschlussverbindungen dieser 5-Cyano-prostacyclinanaloga mît Cy-clodextrinen die genannten Nachteile nicht besitzen, d.h. ihre Wasserlöslichkeit wird verbessert, die Lösungsgeschwindigkeit wird gesteigert, und die Einschlussverbindungen liegen in kristalliner Form vor. Ausserdem wird ihre Stabilität beispielsweise gegenüber Wärme, Licht und Sauerstoff erhöht und ihre galenische Zubereitung (Herstellen von Lösungen oder Tabletten) erleichtert.
Die Erfindung betrifft Cyclodextrin-CIathrate von 5-Cyano-prostacyclin-analoga der allgemeinen Formel 1
worin
Rt den Rest OR3, wobei R3 Wasserstoff, einen gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen oder Alkoxy substituierten Alkylrest, einen gegebenenfalls durch CHVAlkyl substituierten Gycloal-kylrest, Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeutet, oder den Rest NHR4 mit R4 in der Bedeutung eines Acylrestes darstellt,
B ein acyclischer geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 10 C-Atomen,
A eine -CH2-CH2-, cis-CH=CH-, trans-CH=CH- oder -CsC-Gruppe,
W eine freie oder veresterte oder verätherte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder veresterte oder verätherte
CH-
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-C-Gruppe,
OH
wobei die OH-Gruppe oder die veresterte oder verätherte OH-Gruppe a- oder ß-ständig sein kann,
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 C-Atomen,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung,
Ra einen acyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch Aryl substituiert sein kann,' eine gegebenenfalls durch CHSU-AIkyl substituierte Cycloalkyl- oder eine Aryl oder eine heterocycli-sche Gruppe,
Rs eine freie oder veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und, falls Ra Wasserstoff darstellt, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.
Die Alkylgruppen R3 können gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein durch Halogenato-me, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Aryigruppen, Dialkylamine und Trialkylammoniurn. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind.
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Als Substituenten seien bespielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylami-no, Diäthylamino, Methoxy, Äthoxy.
Als bevorzugte Alkylgruppen R3 sind solche mit 1-4 C-Atomen. wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Dime-thylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen.
Als Arylgruppen R3 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen In Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-SteIlung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
Die Cycloalkylgruppe Ra kann im Ring 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl.
Als heterocyclische Gruppen R3 kommen insbesondere 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1-Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyrîdyl, 3-Pyridyl, 4-PyridyI u.a.
Als Acylreste R4 kommen vorzugsweise physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder In üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Öxo- oder Amino-gruppen oder Halogenatome erwähnt.
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Capryl-säure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Penta-decylsäure, Trimethylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbon-säure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Äthoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloresslgsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Pi-peridinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäuren, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet.
Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isopropansulfon-säure, ß-Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäu-re, Benzolsulfonsäure, p-ToluolsuIfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-DimethylaminosuIfonsäu-re, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N,N-Bis-(ß-chloräthyl)-aminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.
Die Hydroxygruppen R5 und in W können verestert oder veräthert sein, wobei die freien oder vere-sterten oder verätherten OH-Gruppen in W a- oder ß-ständig sein können, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.
Als Äther-und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl a-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyì-tert.-butyl-silyl- und Tri-p-benzyl-silylrest. Als Acylreste kommen die gleichen wie für R4 genannt in Frage; namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl.
Als R2-Gruppe kommen gerad- und verzweigtkettige acyclische Kohlenwasserstoffreste insbeson-ders Alkylreste mit 1-10, insbesondere 1-6 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituierte Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Pro-, pyl-, Butyl-, Isobutyl-. tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Benzyl- und p-Chlorbenzyl; die R2-Gruppen können auch ungesättigt sein.
Die Cycloalkylgruppe R2 kann im Ring 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adamantyl.
Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R2 kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carb-oxy-, Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
Als heterocyclische Gruppen R2 kommen insbesondere 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1-Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl u.a.
Als Gruppen B kommen geradkettige oder verzweigtkettige, acyclische Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise Alkylengruppen mit 2-10, insbesondere 2-5 C-Atomen, in Frage. Beispielsweise seien genannte Äthylen, 1,2-Propylen, Äthyläthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen u.a. Die Gruppen B können auch ungesättigt sein.
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Als Alkylengruppe D kommen geradkettige mit 1-5 oder verzweigtkettige gesättigte Alkylenreste mit 2-5 C-Atomen in Frage. Als Beispiele kommen die für B genannten Reste in Betracht.
Zur Herstellung der erfindungsgemässen Clathrate können die Verbindungen der allgemeinen Formel l in einem pharmakologisch unbedenklichen Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol, einem Keton, z.B. Aceton oder einem Ether, z.B. Diethylether, aufgelöst und mit wässrigen Lösungen von et-, ß- oder y-Cyclodextrin, vorzugsweise ß-Cyclodextrin, bei 20-80°C vermischt werden, oder es können die Säuren in Form der wässrigen Lösungen ihrer Salze, z.B. der Natrium- oder Kaliumsalze, mit dem Cyclodextrin versetzt und nach Lösung mit der äquivalenten Menge einer Säure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, versetzt werden.
Hierbei oder nach dem Abkühlen kristallisieren die entsprechenden Clathrate aus. Man kann aber auch ölige bzw. kristalline 5-Cyano-prostacycIine der Formel I durch längeres Rühren bei Raumtemperatur mit einer wässrigen Lösung von Cyclodextrinen in entsprechende Kristallisate überführen. Die Clathrate können durch Absaugen und Trocknen als feste, frei fliessende Kristalle isoliert werden.
Durch Wahl der geeigneten Cyclodextrin- und Wassermengen lassen sich die Clathrate in stöchiome-trischer Zusammensetzung mit einem reproduzierbaren Wirkstoffgehalt erhalten.
Die entsprechend dieser Erfindung hergestellten Clathrate sind wertvolle Pharmaka.
Die Clathrate können in ihrer wasserfreien, hygroskopischen Form oder in einer wasserhaltigen, wenig hygroskopischen Form Verwendung finden.
Die neuen Clathrate der 5-Cyano-prostacycllne nach Formel I liegen im stöchiomethrischen Verhältnis von Carbacyclin:Cyclodextrin vor oder besitzen einen höheren Cyclodextrin-Anteil.
Beispielsweise bildet 5-Cyano-16-methyl-prostacyclin mit ß-Cyclodextrin einen Komptex der Zusammensetzung 1:2,5 (12,12% des Prostacyclins) oder beliebige niedrigere Werte.
Die entsprechend dieser Erfindung hergestellten Clathrate sind wertvolle Pharmaka,
Die Clathrate dieser Erfindung wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung der Thrombozyten-Aggregation. Sie wirken cytoprotektiv am Magen, Darm, Herz, an der Leber, Niere und am Pankreas. Folglich stellen die neuen Cyclodextrin-Clathrate der Formel 1 wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum, verglichen mit entsprechenden Prostaglandinen, eine höhere Spezifität und vor allem eine wesentlich längere Wirksamkeit auf.
Im Vergleich zu PGfe zeichnen sie sich durch grössere Stabilität aus. Die hohe Gewebsspezifität der neuen Prostaglandine zeigt sich bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen, wie zum Beispiel am Meerschweinchenileum oder an der isolierten Kaninchentrachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei der Applikation natürlicher Prostaglandine vom E-, A- oder F-Typ.
Die neuen 5-Cyano-prostacyclin-Clathrate besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie zum Beispiel Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarktes, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des ZNS-Systems, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut, Zytoprotektionen in der Leber, Niere, Herz und im Pankreas, auch bei Organtransplantationen, antiallergische Eigenschaften Senkung des pulmonalen vaskulären Widerstandes und des pulmonalen Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung anstelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonser-ven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung etc. Ausserdem besitzen die neuen Car-bacyclinclathrate antiproliferative und antidiarrhögene Eigenschaften. Die Carbacycline dieser Erfindung können auch in Kombination, zum Beispiel mit ß-Blockern oder Diuretika, verwendet werden.
Die 5-Cyano-prostacyclin-clathrate dieser Erfindung können auch in Kombination, zum Beispiel mit ß-Blockern, Diuretika, Phosphondiesterasehemmern, Calciumantagonisten, nichtsteroidalen Entzündungshemmer, Leukotriensynthesehemmer, Leukotrienantagonisten, Thromboxansynthesehemmern oder Thromboxanantagonisten verwendet werden.
Die erfindungsgemässen Clathrate können in flüssigen oder festen galenischen Formulierungen verwendet werden, wobei die Formulierungen enterai, parenteral, vaginal oder rektal verabreicht werden können oder sie können auch in chirurgisches Nahtmaterial und in Kunststoffe eingebaut werden.
Zur Herstellung von Tabletten kann das Prostaglandin-Cyclodextrin-Clathrat mit Trägersubstanzen und Hilfsstoffen wie Laktose, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumstearat vermischt werden.
Zur Herstellung von Lösungen für die enterale und parenterale Anwendung werden gewöhnlich die wässrigen Cyclodextrin-Clathrat-Lösungen zusammen mit Laktose lyophilisiert. Anschliessend können die Lyophilisate mit physiologischer Kochsalzlösung auf die gewünschte Konzentration gebracht werden.
Die Erfindung umfasst daher pharmazeutische Präparate und Formulierungen, die als Wirkstoff ein Cyclodextrin-Clathrat eines Carbacyclinanalogen enthalten.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert:
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Beispiel 1
Man rührt 490 mg 5-Cyano-16-methyl-prostacyclin (Nileprost) mit 14,16 g ß-Cyclodextrln in 100 ml Wasser 5 Tage bei 24°C. Der Feststoff wird abgesaugt und 8 Stunden bei 0,1 Torr und 24°C getrocknet. Man erhält 10,7 g frei fliessende Kristalle des ß-Cyclodextrin-Clathrats des 5-Cyano-16-methyl-prostacyclins.
Der Gehalt an Prostacyclinanolgon im Clathrat wurde durch Nachdruckflüssigkeitschromatographie bestimmt und betrug 4%.
Beispiel 2
Man löst 1,038 g 5-Cyano-16-methyl-prostacyclin in 34,5 ml 0,1 n-Natriumhydroxid-Lösung und verdünnt mit 319 ml Wasser. Dann gibt man 12,49 g ß-Cyclodextrin hinzu und erwärmt auf 35°C bis zur Lösung. Man kühlt auf 30°C ab und versetzt dabei langsam mit 34,5 ml 0,1 n-Salzsäure. Man rührt 18 Stunden bei 22°C und 7 Stunden unter Eiskühlung, saugt ab und wäscht den Feststoff mit Wasser chloridfrei. Man trocknet im Vakuum, bis das Kristallisat bei Umgebungstemperatur und -luftfeuchtigkeit wieder Wasser aufnimmt und lässt das Gewicht konstant werden.
Man erhält 8,5 g des ß-Cyclodextrin-KompIexes von 5-Cyano-16-methyl-prostacyclin mit der stöchio-metrischen Zusammensetzung 1:2,5 als Hydrat in Form eines frei fliessenden Pulvers. Der Wirkstoffgehalt im Komplex beträgt nach Titration 12,2% (berechnet auf wasserfreie Substanz), der Wassergehalt 7,1%.
Beispiel 3
Man löst 943 mg ß-Cyclodextrin bei 22°C in 65 ml Wasser und tropft langsam eine Lösung von 78,3 mg 5-Cyano-16-methyl-prostacyclin in 0,4 ml Ethanol dazu. Man rührt 18 Stunden bei 22°C und 5 Stunden im Eisbad. Man saugt das Kristallisat ab und wäscht mit eiskaltem Wasser, Aceton und wieder mit Wasser, Man trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxid und erhält 535 ml eines freifliessenden, hygroskopischen Kristaliisats, das einen durch Titration ermittelten Wirkstoffgehalt von 12,2% aufweist.

Claims (2)

Patentansprüche
1. Cyclodextrin-Clathrate von 5-Cyano-prostacyclin-analoga der allgemeinen Formel I
COR.
I 1
B C
X
«—» ^
worin
Ri den Rest ORs, wobei R3 Wasserstoff, einen gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen oder Alkoxy substituierten Alkylrest, einen gegebenenfalls durch Ci-C4-Alkyl substituierten Cycloal-kylrest, Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeutet, oder den Rest NHR4 mit R4 in der Bedeutung eines Acylrestes darstellt,
B ein acyclischer geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 10 C-Atomen,
A eine -CH2-CH2-, cis-CH=CH-, trans-CH=CH- oder -C=C-Gruppe,
W eine freie oder veresterte oder verätherte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder veresterte oder verätherte
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# 3
-C-Gruppe,
OH
wobei die OH-Gruppe oder die veresterte oder verätherte OH-Gruppe a- oder ß-ständig sein kann,
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder
Deine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 O-Atomen,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung,
Ra einen acyciischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch Aryi substituiert ist; eine gegebenenfalls durch Ci—C4-AIkyl substituierte Cycloalkyl- oder eine Aryl oder eine heterocyclische Gruppe,
Rs eine freie oder veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und, falls R3 Wasserstoff darstellt, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.
2. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und Hilfs- und Trägerstoffe,
6
CH2864/89A 1987-11-27 1988-11-25 CH677790A5 (de)

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