EP0349621A1 - Cyclodextrinclathrate von 5-cyano-prostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Cyclodextrinclathrate von 5-cyano-prostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel

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EP0349621A1
EP0349621A1 EP89900181A EP89900181A EP0349621A1 EP 0349621 A1 EP0349621 A1 EP 0349621A1 EP 89900181 A EP89900181 A EP 89900181A EP 89900181 A EP89900181 A EP 89900181A EP 0349621 A1 EP0349621 A1 EP 0349621A1
Authority
EP
European Patent Office
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group
free
acid
chain
functionally modified
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP89900181A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Werner Skuballa
Helmut Dahl
Helmut VORBRÜGGEN
Olaf Loge
Karl-Heinz Thierauch
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP0349621A1 publication Critical patent/EP0349621A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Definitions

  • the present invention relates to cyclodextrin clathrates of 5-cyano-prostacyclin analogs and agents containing them.
  • 5-cyano-prostacyclin analogs are pharmacologically and medically valuable active substances, the production and use of which are described, for example, in DE-OS 2753244. These substances have a significantly improved specificity and, above all, a much longer effect compared to natural prostacyclin with a similar spectrum of activity.
  • inclusion compounds of these 5-cyano-prostacyclin analogs with cyclodextrins do not have the disadvantages mentioned, i.e. their water solubility is improved, the rate of dissolution is increased, and the inclusion compounds are in crystalline form. In addition, their stability to heat, light and oxygen is increased and their galenical preparation (preparation of solutions or tablets) is facilitated.
  • the invention relates to cyclodextrin clathrates of 5-cyano-prostacyclin analogs of the general formula I.
  • R 5 wo ⁇ the radical OR_, where R. can be hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl or a heterocyclic radical, or the radical NHR, with R, in the
  • B is a straight-chain or branched-chain alkyl group with 2-10 C atoms
  • W is a free or functionally modified hydroxymethylene group
  • OH group can be ⁇ or ⁇
  • D is a straight-chain or branched alkylene group with 1-5 C atoms
  • E is an oxygen or sulfur atom or a direct bond.
  • R is an alkyl, cycloalkyl, or an optionally substituted aryl or a heterocyclic group
  • R- a free or functionally modified hydroxy group and, if R represents hydrogen, the salts thereof with physiologically compatible bases.
  • alkyl group R straight or branched alkyl groups with 1-10 C atoms are to be considered, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl. Heptyl, hexyl, decyl.
  • the alkyl groups R can optionally be substituted 1 to more times by halogen atoms, alkoxy groups, optionally substituted aryl groups, dialkylamines and trialkyla monium.
  • Preferred alkyl groups are those which are monosubstituted. Examples of substituents are fluorine, chlorine or bromine atoms, phenyl, dimethylamino, diethylamino, methoxy, ethoxy.
  • alkyl groups R are those with 1-4 carbon atoms, such as. For example, methyl, ethyl, propyl, dimethylaminopropyl, isobutyl, butyl.
  • Suitable aryl groups R are both substituted and unsubstituted aryl groups, such as, for example, phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, which can each be substituted by 1-3 halogen atoms, one phenyl group, 1-3 alkyl groups each with 1-4 C atoms, a chloromethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, carboxyl, hydroxyl or alkoxy group with 1-4 C atoms.
  • the substituents in the 3- and 4-position on the phenyl ring are preferred, for example by fluorine, chlorine, alkoxy or trifluoromethyl or in 4-position by hydroxy.
  • the cycloalkyl group R can contain 4-10, preferably 5 and 6 carbon atoms in the ring.
  • the rings can be substituted by alkyl groups with 1-4 carbon atoms. Examples include cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl and adamantyl.
  • Suitable heterocyclic groups are 5- and 6-membered heterocycles which contain at least 1 heteroatom, preferably nitrogen, oxygen or sulfur. Examples include 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl and others.
  • acids are organic carboxylic acids and sulforic acid with 1-15 carbon atoms, which belong to the aliphatic, cyclo-aliphatic, aromatic, aromatic-aliphatic and heterocyclic series. These acids can be saturated, unsaturated and / or polybasic and / or substituted in the usual way.
  • substituents are alkyl, hydroxy, alkoxy, oxo or amino groups or halogen atoms.
  • Examples include the following carboxylic acids: formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, Caproic acid, enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecyl acid, Saurincherre, tridecylic acid, myristic acid, pentadecylic acid, trimethyl- acetic acid, cyclopentylacetic acid, cyclohexylacetic acid, Cyclopropancarbonkla- acid, cyclohexanecarboxylic acid, phenylacetic acid, phenoxyacetic acid, methoxyacetic acid, ⁇ thoxyessigkla, mono-, di- - and trichloroacetic acid, aminoacetic acid, diethyla inoacetic acid, piperidinoacetic acid, morpholinoacetic acid, lactic acid, succinic acid, adipic acid, benzoic acid, be
  • sulfonic acids include methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, isopropanesulfonic acid, ⁇ -chloroethanesulfonic acid, butanesulfonic acid, cyclopentanesulfonic acid, cyclohexanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-chlorobenzenesulfonic acid, NN-dimethylaminosulfonic acid, N, N-diethylaminosulfonic acid - (ß-Chloroethyl) aminosulfonic acid, pyrrolidino, piperidino, piperazino, N-methylpiperazino and morpholinosulfonic acid in question.
  • hydroxyl groups R_ and in W can be functionally modified, for example
  • ether and acyl radicals are suitable as ether and acyl radicals. Easily removable ether residues such as, for example, the tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, ⁇ -ethoxyethyl, trimethylsilyl, dimethyl-tert-butyl-silyl and tri-p-benzyl-silyl radical are preferred.
  • acyl radicals as those mentioned for R come into question; Examples include acetyl, propionyl, butyryl, and Bezzoyl.
  • Suitable alkyl groups R are straight-chain and branched-chain, saturated and unsaturated alkyl radicals, preferably saturated, with 1-10, in particular 1-6, carbon atoms, which may be substituted by optionally substituted aryl. Examples include methyl, ethyl, pro-, pyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, butenyl, isobutenyl, propenyl, Pentenyl, benzyl and p-chlorobenzyl.
  • the cycloalkyl group can contain 4-10, preferably 5 and 6 carbon atoms in the ring.
  • the rings can be substituted by alkyl groups with 1-4 carbon atoms. Examples include cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl and adamantyl.
  • Suitable substituted or unsubstituted aryl groups R are: phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, which can each be substituted by 1-3 halogen atoms, one phenyl group, 1-3 alkyl groups each having 1-4 C atoms, one Chloromethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, carboxy, alkoxy or hydroxy group.
  • the substitution in the 3- and 4-position on the phenyl ring is preferred, for example by fluorine, chlorine, alkoxy or trifluoromethyl or in the 4-position by hydroxy.
  • Suitable heterocyclic groups R are 5- and 6-membered heterocycles which contain at least 1 heteroatom, preferably nitrogen, oxygen or sulfur. Examples include 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl-, 4-pyridyl and others.
  • Suitable alkylene groups B are straight-chain or branched-chain, saturated and unsaturated alkylene radicals, preferably saturated with 2-10, in particular 2-5, carbon atoms. Examples include ethylene, 1,2-propylene, ethyl ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene and others.
  • Suitable alkylene groups D are straight-chain saturated 1-5 or branched-chain saturated alkylene radicals having 2-5 carbon atoms.
  • the radicals mentioned for B come into consideration as examples.
  • the compounds of general formula I are dissolved in a pharmaceutically acceptable solvent, for example an alcohol, preferably ethanol, a ketone, for example acetone or an ether, for example diethyl ether, and with aqueous solutions of ⁇ -, ⁇ - or f-Cyclodextrin, preferably ⁇ -cyclodextrin, mixed at 20-80 ° C, or the acids in the form of the aqueous solutions of their salts, for example the sodium or potassium salts, are mixed with the cyclodextrin and after solution with the equivalent amount of a Acid, for example hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • a pharmaceutically acceptable solvent for example an alcohol, preferably ethanol, a ketone, for example acetone or an ether, for example diethyl ether
  • the clathrates can be obtained in a stoichiometric composition with a reproducible active ingredient content.
  • the clathrates made in accordance with this invention are valuable pharmaceuticals.
  • the clathrates can be used in their anhydrous, hygroscopic form or in an aqueous, less hygroscopic form.
  • the new clathrates of 5-cyano-prostacyclins according to Formula I are in the stoichiometric ratio of carbacyclin: cyclodextrin or have a higher cyclodextrin content.
  • 5-cyano-16-methyl-prostacyclin forms a complex of the composition 1: 2.5 (12.12 l of prostacyclin) or any lower values with ⁇ -cyclodextrin.
  • the clathrates made in accordance with this invention are valuable pharmaceuticals.
  • the clathrates of this invention are hypotensive and bronchodilatory. They are also suitable for inhibiting platelet aggregation. They have a cytoprotective effect on the stomach, intestine, heart, liver, kidney and pancreas. Consequently, the new cyclodextrin clathrates of the formula I are valuable pharmaceutical active substances. In addition, with a similar spectrum of activity, they have a higher specificity and, above all, a substantially longer activity compared to corresponding prostaglandins. Compared to PGI, they are characterized by greater stability.
  • the high tissue specificity of the new prostaglandia is shown in the examination on smooth-muscular organs, such as on the guinea pig ileum or on the isolated rabbit trachea, where a considerably lower stimulation can be observed than when applying natural prostaglandi from E, A or F -Type.
  • the new 5-cyano-prostacyclin clathrates have the properties typical of prostacyclins, such as, for example, lowering the peripheral arterial and coronary vascular resistance, inhibiting platelet aggregation and dissolving platelet thrombi, myocardial cytoprotection and thus lowering the systemic blood pressure and without simultaneously reducing stroke volume reduce coronary blood flow; Treatment of stroke, prophylaxis and therapy of coronary heart disease, coronary thrombosis, myocardial infarction, peripheral artery disease, arteriosclerosis and thrombosis, prophylaxis and therapy of ischemic attacks of the CNS system, therapy of shock, inhibition of bronchoconstriction, inhibition of the bronchoconstriction Gastric acid secretion, cytoprotection of the gastric and intestinal mucosa, cytoprotection in the liver, kidney, heart and pancreas, also in organ transplants, anti-allergic properties, reduction in pulmonary vascular resistance and pulmonary blood pressure, promotion of renal blood flow,
  • carbacyclins of this invention can also be used in combination, for example with ⁇ -blockers or diuretics.
  • the 5-cyano-prostacyclin clathrates of this invention can also be used in combination, for example with ⁇ -blockers, diuretics, phosphonic diester inhibitors, calcium antagonists, non-steroidal anti-inflammatories, leukotriene synthesis inhibitors, leukotriene antagonists, thromboxane synthesis inhibitors or thromboxane antagonists.
  • the clathrates according to the invention can be used in liquid or solid pharmaceutical formulations, the formulations being able to be administered enterally, parenterally, vaginally or rectally, or they can also be incorporated into surgical sutures and plastics.
  • the prostaglandin-cyclodextrin clathrate with carrier substances and auxiliary substances such as lactoxes is used to manufacture tablets.
  • aqueous cyclodextrin clathrate solutions are lyophilized together with lactose.
  • the lyophilisates can then be brought to the desired concentration with physiological saline.
  • the invention therefore includes pharmaceutical preparations and formulations which contain a cyclodextrin clathrate of a carbacyclin analog as the active ingredient.
  • the content of prostacyclinanol in the clathrate was determined by post-pressure liquid chromatography and was 4%.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Cyclodextrin-Clathrate von 5-Cyano-prostacyclin-analoga der allgemeinen Formel (I), worin R1 den Rest OR3, wobei R3 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen hetereocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR4 mit R4 in der Bedeutung eines Säurerestes darstellt, B eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2-10 C-Atomen, A eine -CH2-CH2-, cis-CH=CH-, trans-CH=CH- oder -C^C-Gruppe, W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte Gruppe (a), wobei die OH-Gruppe α- oder β-ständig sein kann, D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen, E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung, R2 eine Alkyl-, Cycloalkyl-, oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl oder eine hetereocyclische Gruppe, R5 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe und, falls R3 Wasserstoff darstellt, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten. Abstract The invention concerns cyclodextrin clathrates of 5-cyano-prostacycline analogs of general formula (I) where R1 is the OR3 residue, where R3 can be hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl or a heterocyclic residue, or the residue NHR4, where R4 is an acid residue, B is a straight-chain or branched-chain alkylene groups with 2 to 10 C atoms, A is a -CH2-CH2, cis-CH=CH-, trans-CH=CH ou -C^C- group, W is a free or functionally modified hydroxymethylene group or a free or functionally modified (a) group, where the OH group can be in the α or β position, D and E together are a direct bond or D is a straight-chain or branched alkylene group with 1 to 5 C atoms, E is an oxygen or sulphur atom or a direct bond, R2 is an alkyl, cycloalkyl, or possibly a substituted aryl or heterocyclic group, R5 is a free or functionally modified hydroxy group and, when R3 is hydrogen, salts thereof with physiologically compatible bases.

Description

Cyclodextrinclathrate von 5-Cyano-prostacyclinderivaten und ihre Verwendung als Arzneimittel
Beschreibung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Cyclodextrinclathrate von 5-Cyano- prostacyclinanaloga und diese enthaltende Mittel.
5-Cyano-prostacyclinaπaloga sind pharmakologisch und medizinisch wertvolle Wirkstoffe, deren Herstellung und Anwendung beispielsweise in DE-OS 2753244 be¬ schrieben werden Diese Substanzen besitzen gegenüber dem natürlichen Prostacyc- lin bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich verbesserte Spezifität und vor allem wesentlich längere Wirkung.
Die in der erwähnten Offenlegungsschrift beschriebenen 5-Cyano-prostacyclinana- loga liegen oft nicht kristallin vor, wodurch ihrer pharmazeutischen Anwendung Grenzen gesetzt sind. Hinzu kommt noch eine begrenzte Wasserlöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit.
Es wurde nun gefunden, daß Einschlußverbindungen dieser 5-Cyano-prostacyclin- analoga mit Cyclodextrinen die genannten Nachteile nicht besitzen, d.h. ihre Wasserlöslichkeit wird verbessert, die Lösungsgeschwindigkeit wird gesteigert, und die Einschlußverbindungen liegen in kristalliner Form vor. Außerdem wird ihre Stabilität beispielsweise gegenüber Wärme, Licht und Sauerstoff erhöht und ihre galenische Zubereitung (Herstellen von Lösungen oder Tabletten) er¬ leichtert.
Die Erfindung betrifft Cyclodextrin-Clathrate von 5-Cyano-prostacyclin-analoga der allgemeinen Formel I
R5 woππ den Rest OR_ , wobei R. Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen hetereocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR, mit R, in der
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Bedeutung eines Säurerestes darstellt,
B eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyleπgruppe mit 2-10 C-Atomen,
A eine -CH -CH -, cis-CH=CH-, trans-CH=CH- oder -C≡C-Gruppe,
W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine
freie oder funktionell abgewandelte , wobei die OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann,
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder
D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung.
R- eine Alkyl-, Cycloalkyl-, oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl oder eine hetereocyclische Gruppe,
R-. eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe und, falls R- Wasser¬ stoff darstellt, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.
Als Alkylgruppe R sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl. Heptyl, Hexyl, Decyl.
Die Alkylgruppen R können gegebenenfalls 1 bis mehrfach substituiert sein durch Halogeπatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, Dialkylamine und Trialkyla monium. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind. Als Substituenten seien bespielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamino, Diäthylamino, Methoxy, Äthoxy.
Als bevorzugte Alkylgruppen R sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen.
Als Arylgruppen R kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Aryl- gruppen in Betracht, wie beispielweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevor¬ zugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stelluπg durch Hy¬ droxy.
Die Cycloalkylgruppe R kann im Ring 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoff¬ atome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Me- thylcyclohexyl und Adamantyl.
Als heterocyclische Gruppen kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1-Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyri- dyl, 4-Pyridyl u.a.
Als Säurerest R, kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevor- zugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulforisäureπ mit 1-15 Kohlen- stoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aroma- tisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substi¬ tuiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alk¬ oxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecyl- säure, Saurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethyl- essigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäu- re, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessig- säure, Äthoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Amiπoessigsäure, Diäthyla inoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Beπzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-, Hy¬ droxy-, Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäuren, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet.
Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansul onsäure, Äthansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, ß-Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentan- sulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N.N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfon¬ säure, N,N-Bis-(ß-chloräthyl)-aminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Pi- perazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.
Die Hydroxygruppen R_ und in W können funktionell abgewandelt sein, beispiels-
5 weise durch Verätherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroygruppen in W α- oder ß-ständig sein können, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.
Als Äther-und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahydro- pyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, α-Äthoκyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.- butyl-silyl- und Tri-p-benzyl-silylrest. Als Acylreste kommen die gleichen wie für R genannt in Frage; namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Pro- pionyl, Butyryl, Beπzoyl.
Als Alkylgruppe R kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und unge¬ sättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-6 C- Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituierte Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Pro-, pyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Bute- nyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Beπzyl- und p-Chlorbenzyl. Die Cycloalkylgruppe kann im Ring 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoff¬ atome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffato en substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adamantyl.
Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl- , Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxy-, Al- koxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
Als heterocyclische Gruppen R kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1-Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyri- dyl-, 4-Pyridyl u.a.
Als Alkylengruppe B kommen geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit 2-10, insbesondere 2-5 C-Atomen, in Frage. Beispielsweise seien genannte äthylen, 1 , 2-propylen, äthyl- äthylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethylen u.a.
Als Alkylengruppe D kommen geradkettige mit 1-5 oder verzweigtkettige ge¬ sättigte Alkylenreste mit 2-5 C-Atomen in Frage. Als Beispiele kommen die für B genannten Reste in Betracht.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Clathrate werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem phar akologisch unbedenklichen Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol, einem Keton, z.B. Aceton oder einem Ether, z.B. Diethylether, aufgelöst und mit wäßrigen Lösungen von α-, ß- oder f-Cyclodextrin, vorzugsweise ß-Cyclodextrin, bei 20-80°C vermischt, oder es werden die Säuren in Form der wäßrigen Lösungen ihrer Salze, z.B. der Natrium¬ oder Kaliumsalze mit dem Cyclodextrin versetzt und nach Lösung mit der äquiva¬ lenten Menge einer Säure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, versetzt. Hierbei oder nach dem Abkühlen kristallisieren die entsprechenden Clathrate aus. Man kann aber auch ölige bzw. kristalline 5-Cyano-prostacycline der For¬ mel I durch längeres Rühren bei Raumtemperatur mit einer wäßrigen Lösung von Cyclodextrinen in entsprechende Kristallisate überführen. Die Clathrate können durch Absaugen und Trocknen als feste, frei fließende Kristalle isoliert wer¬ den.
Durch Wahl der geeigneten Cyclodextrin- und Wassermengen lassen sich die Cla¬ thrate in stöchiometrischer Zusammensetzung mit einem reproduzierbaren Wirk¬ stoffgehalt erhalten.
Die entsprechend dieser Erfindung hergestellten Clathrate sind wertvolle Pharmaka.
Die Clathrate können in ihrer wasserfreien, hygroskopischen Form oder in einer wasserhaltigen, wenig hygroskopischen Form Verwendung finden.
Die neuen Clathrate der 5-Cyano-prostacycline nach Formel I liegen im stöchio- methrischen Verhältnis von Carbacyclin : Cyclodextrin vor oder besitzen einen höheren Cyclodextrin-Anteil.
Beispielsweise bildet 5-Cyano-16-methyl-prostacyclin mit ß-Cyclodextrin einen Komplex der Zusammensetzung 1:2,5 (12,12 l des Prostacyclins) oder beliebige niedrigere Werte.
Die entsprechend dieser Erfindung hergestellten Clathrate sind wertvolle Pharmaka.
Die Clathrate dieser Erfindung wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung der Thrombozyten-Aggregation. Sie wir¬ ken cytoprotektiv am Magen, Darm, Herz, an der Leber, Niere und am Pankreas. Folglich stellen die neuen Cyclodextrin-Clathrate der Formel I wertvolle phar¬ mazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungs¬ spektrum, verglichen mit entsprechenden Prostaglandinen, eine höhere Spezifit t und vor allem eine wesentlich längere Wirksamkeit auf. Im Vergleich zu PGI zeichnen sie sich durch größere Stabilität aus. Die hohe Gewebsspezifität der neuen Prostaglandiπe zeigt sich bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen, wie zum Beispiel am Meerschweinchenileum oder an der isolierten Kaninchentrachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beob¬ achten ist als bei der Applikation natürlicher Prostaglandiπe vom E-, A-oder F-Typ.
Die neuen 5-Cyano-prostacyclin-Clathrate besitzen die für Prostacycline ty¬ pischen Eigenschaften, wie zum Beispiel Senkung der peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durch¬ blutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie korona- rer Herzerkrankuπgen, koronarer Thrombose, des Herzinfarktes, peripherer Arte¬ rienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Prophylaxe und Therapie ischa- e ischer Attacken des ZNS-Systems, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut, Zytoprotektionen in der Leber, Niere, Herz und im Pankreas, auch bei Organtransplantationen, antiallergische Eigenschaften Sen¬ kung des pulmonalen vaskulären Widerstandes und des pulmonalen Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung anstelle von Heparin oder als Adju- vans bei der Dialyse der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen. Behandlung von Schwangerschaftstoxikose. Erhöhung der zerebralen Durchblutung etc. Außer¬ dem besitzen die neuen Carbacyclinclathrate antiproliferative und antidiarrhoe- gene Eigenschaften. Die Carbacycline dieser Erfindung können auch in Kombina¬ tion, zum Beispiel mit ß-Blockern oder Diuretika, verwendet werden.
Die 5-Cyano-prostacyclin-clathrate dieser Erfindung können auch in Kombination, zum Beispiel mit ß-Blockern, Diuretika, Phosphondiesterasehemmern, Calciumanta- gonisten, nichtsteroidalen Entzündungshemmer, Leukotriensynthesehemmer, Leuko- trienantagonisten, Thromboxansynthesehemmern oder Thromboxanantagonisten ver¬ wendet werden. Die erfindungsgemäßen Clathrate können in flüssigen oder festen galenischen Formulierungen verwendet werden, wobei die Formulierungen enteral, parenteral, vaginal oder rektal verabreicht werden können oder sie können auch in chirur¬ gisches Nahtmaterial und in Kunststoffe eingebaut werden.
Zur Herstellung von Tabletten wird das Prostaglandin-Cyclodextrin-Clathrat mit Trägersubstanzen und Hilfsstoffen wie Laktoxe. Maisstärke. Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumstearat vermischt.
Zur Herstellung von Lösungen für die enterale und parenterale Anwendung werden die wäßrigen Cyclodextrin-Clathrat-Lösungen zusammen mit Laktose lyophilisiert. Anschließend können die Lyophilisate mit physiologischer Kochsalzlösung auf die gewünschte Konzentration gebracht werden.
Die Erfindung umfaßt daher pharmazeutische Präparate und Formulierungen, die als Wirkstoff ein Cyclodextrin-Clathrat eines Carbacyclinanalogen enthalten.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert:
Beispiel 1
Man rührt 490 mg 5-Cyano-16-methyl-prostacyclin (Nileprost) mit 14,16 g ß-Cyc- lodextrin in 100 ml Wasser 5 Tage bei 24°C. Der Feststoff wird abgesaugt und 8 Stunden bei 0,1 Torr und 24°C getrocknet. Man erhält 10,7 g frei fließende Kristalle des ß-Cyclodextrin-Clathrats des 5-Cyano-16-methyl-prostacyclin.
Der Gehalt an Prostacyclinanolgon im Clathrat wurde durch Nachdruckflüssig¬ keitschromatographie bestimmt und betrug 4 Z.
Beispiel 2
Man löst 1,038 g 5-Cyano-16-methyl-prostacyclin in 34,5 ml 0,1 n-Natriumhyd- roxid-Lösung und verdünnt mit 319 ml Wasser. Dann gibt man 12,49 g ß-Cyclodex- trin hinzu und erwärmt auf 35°C bis zur Lösung. Man kühlt auf 30°C ab und ver¬ setzt dabei langsam mit 34,5 ml 0,1 n-Salzsäure. Man rührt 18 Stunden bei 22°C und 7 Stunden unter Eiskühlung, saugt ab und wäscht den Feststoff mit Wasser chloridfrei. Man trocknet im Vakuum, bis das Kristallisat bei Umgebungstempera¬ tur und -luftfeuchtigkeit wieder Wasser aufnimmt und läßt das Gewicht konstant werden.
Man erhält 8,5 g des ß-Cyclodextrin-Komplexes von 5-Cyano-16-methyl-prostcycliπ mit der stöchiometrischen Zusammensetzung 1:2,5 als Hydrat in Form eines frei fließenden Pulvers, der Wirkstoffgehalt im Komplex beträgt nach Titration 12,2 1 (berechnet auf wasserfreie Substanz), der Wassergehalt 7,1 l .
Beispiel 3
Man löst 943 mg ß-Cyclodextrin bei 22°C in 65 ml Wasser und tropft langsam eine Lösung von 78,3 mg 5-Cyano-16-methyl-prostacyclin in 0,4 ml Ethanol dazu. Man rührt 18 Stunden bei 22°C und 5 Stunden im Eisbad. Man saugt das Kristallisat ab und wäscht mit eiskaltem Wasser, Aceton und wieder mit Wasser. Man trocknet im Vakuum über Phosphorpentoxid und erhält 535 ml eines freifließenden, hygros¬ kopischen Kristallisats , das einen durch Titration ermittelten Wirkstoffgehalt von 12,2 l aufweist.

Claims

Patentansprüche
1 ) Cyclodextrin-Clathrate von 5-Cyano-prostacyclin-analoga der allgemeinen Formel I
worin
R den Rest 0R_, wobei R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen hetereocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR, mit R, in der
Bedeutung eines Säurerestes darstellt.
B eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2-10 C-Atomen,
eine -CH -CH2~, cis-CH=CH-, trans-CH=CH- oder -C≡C-Gruppe,
W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine
CH, l 3 freie oder funktionell abgewandelte -C-Gruppe, wwobei die OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann, OH
-
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder
D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung.
R„ eine Alkyl-, Cycloalkyl-, oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl oder eine hetereocyclische Gruppe,
R5 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe und, falls R_ Wasser¬ stoff darstellt, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.
2) Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung aus Anspruch 1 und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.
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