DE3873007T2

DE3873007T2 - Kathartica.

Info

Publication number: DE3873007T2
Application number: DE8888308842T
Authority: DE
Inventors: Sachiko Kuno; Tomio Oda; Ryuji Ueno; Ryuzo Ueno
Original assignee: Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo KK
Current assignee: Sucampo GmbH
Priority date: 1987-10-02
Filing date: 1988-09-23
Publication date: 1992-12-03
Anticipated expiration: 2008-09-24
Also published as: EP0310305B1; OA09016A; GB2210556A; EP0310305A2; EP0310305A3; GR3005681T3; AU2292088A; AU609883B2; GB2210556B; DE3873007D1; ATE78465T1; CA1312014C; KR930001833B1; KR890006241A; ZA887260B; GB8822455D0; ES2051862T3; NZ226362A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Abführmittel, die Derivate von Prostaglandinen enthalten.
Prostaglandine (nachstehend als PGs abgekürzt) ist der Name für eine Gruppe von Fettsäuren, die verschiedene physiologische Aktivitäten besitzen und in Human- und Tiergeweben und -organen enthalten sind. PGs enthalten dem Grunde nach das Prostansäureskelett der folgenden Formel:
Einige synthetische Produkte können das obige Skelett mit einigen Modifizierungen enthalten.
Die PGs werden je nach der Struktur und den Substituenten am 5-gliedrigen Ring in verschiedene Typen eingeteilt, wie z.B.
Prostaglandine der A-Reihe (PGAs):
Prostaglandine der B-Reihe (PGBs):
Prostaglandine der C-Reihe (PGCs):
Prostaglandine der D-Reihe (PGDs):
Prostaglandine der E-Reihe (PGEs):
Prostaglandine der F-Reihe (PGFs):
Prostaglandine der J-Reihe (PGJs):
und dgl. Sie werden weiterhin in PG&sub1;s, enthaltend eine 5,6-Einfachbindung
PG&sub2;s, enthaltend eine 5,6-Doppelbindung
und PG&sub3;s, enthaltend 5,6- und 17,18-Doppelbindungen:
aufgeteilt.
Es ist bekannt, daß PGs verschiedene pharmakologische und physiologische Aktivitäten haben, wie z.B. eine Vasodilatation, die Indizierung einer Entzündung, die Plättchenaggregation, die Stimulation des Uterusmuskels, die Stimulation der Darmmuskeln, einen Antiulcereffekt und dgl.
Andererseits werden PGs mit einer 13,14-Einfachbindung und einer vom C-15 ausgehenden Carbonylgruppe und solche mit einer 13,14-Doppelbindung und einer vom C-15 ausgehenden Carbonylgruppe in menschlichen oder tierischen Metaboliten aufgefunden. Es ist bekannt, daß diese 13,14-Dihydro- 15-keto-prostaglandine und 15-Keto-prostaglandine (nachstehend als 15- Keto-PGs bezeichnet) natürlich errzeugte Metaboliten durch enzymatischen Abbau der entsprechenden PGs in vivo sind. Es wurde berichtet, daß diese 15-Keto-PGs kaum die verschiedenen physiologischen Aktivitäten, die die PGs haben, zeigen und daß sie pharmakologisch und physiologisch inaktive Metaboliten sind [vgl. Acta Physiologica Scandinavica, 66, S. 509ff. (1966)].
Bei der Abschätzung der pharmakologischen Aktivitäten der Derivate von 15-keto-PGs haben die vorliegenden Erfinder gefunden, daß die Derivate, die in C-16-Position durch ein oder mehrere Halogenatome, insbesondere Fluoratome, substituiert sind, entsprechend dem Enteropooling-Test und dgl. einen stark abführenden Effekt zeigen, und sie haben die vorliegende Erfindung gemacht.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Abführmittel, die 15-Keto-16-Halogen-PGs ohne wesentlichen Nebenwirkungen, wie Magenschmerzen, die durch Darmkontraktion bedingt sind, aufweisen.
Demzufolge können die 15-Keto-16-halogen-PGs gemäß der vorliegenden Erfindung zur Behandlung oder Prophylaxe von Verstopfung sowie zur Bewirkung von lockeren Därmen bei Patienten, die an Brucherkrankungen oder Erkrankungen des kardiovaskulären Systems leiden, zur Vermeidung von Spannungen beim Stuhlgang oder bei der Behandlung von Patienten, die an proktogenen Erkrankungen leiden, verwendet werden. Sie können weiterhin dazu verwendet werden, den Darm vor einer Spiegelung oder Operation zu leeren oder schädliche Substanzen aus dem Darm im Falle von Arzneimittel- oder Nahrungsmittelvergiftungen herauszuwaschen.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt Abführmittel bereit, die 15-Keto-16- halogen-prostaglandine (nachstehend als 15-Keto-16-halogen-PGs bezeichnet) als Wirkstoffe enthalten.
Hierin werden 15-Keto-PGs wie folgt ausgedrückt. Bei den 15-Keto-PGs werden die Kohlenstoffatome, die eine α-Kette, eine ω-Kette und einen fünfgliedrigen Ring bilden, entsprechend dem Grundskelett wie folgt numeriert:
In dem Grundskelett werden die Bestandteilskohlenstoffatome derart numeriert, daß das Kohlenstoffatom in der Carboxylgruppe C-1 ist, und daß die α-Kette C-2 bis C-7 enthält, wobei die Zahl in Richtung auf den Ring zunimmt, daß der fünfgliedrige Ring C-8 bis C-12 enthält und daß die ω- Kette C-13 bis C-20 enthält. Wenn die Kohlenstoffatome der α-Kette weniger sind, dann sollte die Numerierung der Kohlenstoffatome, die auf C-2 folgen, entsprechend verschoben werden. Wenn mehr als 7 vorliegen, dann wir die Verbindung unter der Voraussetzung benannt, daß der Kohlenstoff in C-2-Position einen Substituenten anstelle der Carboxylgruppe (in C-1- Position) hat. Wenn die ω-Kette weniger Kohlenstoffatome enthält, dann sollten sie entsprechend kleiner als 20 numeriert werden. Wenn es mehr als 8 sind, dann sollten die Kohlenstoffatome in 21-Position und danach als Substituent angesehen werden. Als Konfiguration wird dasjenige des obigen wesentlichen Skeletts angesehen, wenn nichts anderes angegeben ist.
So bedeuten z.B. PGDs, PGEs und PGFs Verbindungen mit Hydroxylgruppe in C-9- und/oder C-11-Positionen. Gemäß der vorliegenden Erfindung schließen die PGs auch diejenigen ein, die eine andere Gruppe anstelle der Hydroxylgruppe in C-9 und/oder C-11-Positionen haben, und diese werden als 9-Dehydroxy-9-substituierte oder 11-Dehydroxy-11-substituierte Verbindungen bezeichnet.
Die erfindungsgemäß verwendeten 15-Keto-PGs können PGs sein, bei denen das Kohlenstoffatom in C-15-Position eine Carbonylgruppe bildet. Demgemäß können alle beliebigen 15-Keto-PG&sub1;s, die eine 5,6-Einfachbindung enthalten, 15-Keto-PG&sub2;s, die eine 5,6-Doppelbindung enthalten, 15-Keto- PG&sub3;s, die sowohl 5,6- und 17,18-Doppelbindungen enthalten, verwendet werden.
Das heißt, die erfindungsgemäß verwendeten 15-Keto-16-halogen-PGs können mindestens ein oder mehrere Halogenatome, insbesondere ein oder mehrere Fluoratome, in C-16-Position enthalten, wobei die Struktur und Substituenten auf den fünfgliedrigen Ring oder das Vorliegen einer Doppelbindung oder von anderen Substituenten vernachlässigt werden.
Im allgemeinen können Abführmittel grob in Laktanzien und Drastika entsprechend des Unterschieds des Effekts aufgeteilt werden. Die erstgenannten bewirken die Austragung von lockeren Faeces während genannte wäßrige Faeces purgieren.
Abführmittel wirken durch Kombination von einem oder mehreren der unten angegebenen drei Mechanismen, wodurch der Wassergehalt der Faeces erhöht wird und die Übertragung des Darminhalts gefördert wird:
(i) Im Darm können Wasser und Elektrolyten aufgrund der hydrophilen Eigenschaften oder des osmotischen Drucks des Arzneimittels gehalten werden, wodurch das Volumen des Darminhalts zunimmt, was indirekt zu einer schnelleren Übertragung führt.
(ii) Das Arzneimittel kann auf die Darmschleimhaut einwirken, um die Gesamtmenge der normalen Absorption von Elektrolyten und Wasser zu vermindern und die Menge von Wasser zu erhöhen, wodurch indirekt eine schnellere Übertragung des Darminhalts bewirkt wird.
(iii) Das Arzneimittel wirkt zuerst auf die Darmbewegung, um die Übertragung zu beschleunigen, was indirekt zu einer verminderten Nettoabsorption von Wasser und Elektrolyten führt, weil die Zeit zur Absorption vermindert wird.
Der erfindungsgemäß verwendete Enteropooling-Test soll hauptsächlich die Wirkung (ii) untersuchen. Dieser untersucht den Effekt des Arzneimittels auf den intratestinalen Wasserpool, indem das Volumen des Intratestinalgehalts gemessen wird. Die 15-Keto-16-halogen-PGs der vorliegenden Erfindung können einen extrem hohen Enteropooling-Effekt zeigen. Sie bewirken jedoch kaum oder nur geringfügig eine Kontraktion des Darms, was ein Index für das Vorliegen der Wirkung (iii) ist.
Demgemäß geht man davon aus, daß die erfindungsgemäßen 15-Keto-16-halogen-PGs Diarrhoe hauptsächlich durch Einwirkung auf die Darmschleimhaut direkt oder indirekt zur Beeinträchtigung der Übertragung der Elektrolyten und Wasser von den Darmwänden in die Blutgefäße induzieren. Dies resultiert in einer verminderten Wasserabsorption durch den Darm zu einem erhöhten intratestinalen Wasserpool und zu einer geförderten Übertragung des Darminhalts.
Die erfindungsgemäß verwendeten 15-Keto-16-halogen-PGs können Salze oder Verbindungen mit veresterter Carboxylgruppe sein. Solche Salze schließen physiologisch annehmbare Salze, beispielsweise solche von Alkalimetallen, wie von Natrium, Kalium, solche von Erdalkalimetallen, wie von Calcium, Magnesium, solche von physiologisch annehmbaren Ammoniumsalzen, wie von Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, Cyclopentylamin, Benzylamin, Piperidin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Monomethylmonoethanolamin, Tromethamin, Lysin, Tetraalkylammoniumsalz und dergleichen, ein. Solche Ester schließen z.B. geradkettige oder verzweigte Alkylester, die ein oder mehrere ungesättigte Bindungen enthalten können, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- Isopropyl-, t-Butyl-, 2-Ethylhexylester; Ester mit einer alicyclischen Gruppe, wie einer Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe; Ester mit einer aromatischen Gruppe, wie einer Benzyl- oder Phenylgruppe (wobei die aromatische Gruppe ein oder mehrere Substituenten enthalten kann); einen Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylester, wie einen Hydroxyethyl-, Hydroxyisopropyl, Polyhydroxyethyl-, Polyhydroxyisopropyl-, Methoxyethyl-, Ethoxyethyl- oder Methoxyisopropylester; Alkylsilylester, wie einen Trimethylsilyl- oder Triethylsilylester; oder einen Tetrahydropyranylester ein.
Bevorzugte Ester schließen z.B. geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylester, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, n-Butyl-, Isopropyl- oder t- Butylester; einen Benzylester; oder Hydroxyalkylester, wie einen Hydroxyethyl- oder Hydroxyisopropylester, ein.
Die Halogenatome in C-16-Position schließen ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ein. Unter diesen wird ein Fluoratom besonders bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen 15-Keto-16-halogen-PGs können ein oder mehrere ungesättigte Bindungen im Grundskelett enthalten. Alternativ können sie mit Atomen oder Gruppen substituiert sein.
Eine solche ungesättigte Bindung schließt z.B. eine 2,3-, 5,6- oder 17,18-Doppelbindung oder eine 5,6-Dreifachbindung ein. Das Substituentenatom oder die Substituentengruppe schließt ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom; eine Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isopropenylgruppe; eine Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Ethoxygruppe; eine Carbonylgruppe; eine Hydroxylgruppe; eine Phenylgruppe; oder eine Phenoxygruppe, ein. Die Position des Substituenten ist keinen Beschränkungen unterworfen, doch kann als Beispiel die C-3-, C-6-, C- 17-, C-19- und/oder C-20-Position im Grundskelett genannt werden. Insbesondere sind die Alkylgruppe in C-3-, C-17- oder C-19-Position; eine Carbonylgruppe in C-6-Position; eine Alkyl- oder Alkoxygruppe in C-20- Position typische Beispiele.
PGs schließen die Verbindungen ein, die eine Hydroxylgruppe in C-9- und/oder C-11-Position enthalten, wie PGDs, PGEs, PGFs und dgl. Hierin schließen die PGs weiter Verbindungen ein, die eine Hydroxyalkyl- oder eine Alkylgruppe anstelle der Hydroxylgruppe in C-9- und/oder C-11-Position enthalten. Als Hydroxyalkylgruppe werden eine Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxyethyl- oder 1-Methyl-1-hydroxyethylgruppe bevorzugt. Als Alkylgruppe werden eine Niedrigalkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe und dgl. bevorzugt.
Die Konfiguration der Substituenten in C-9- und/oder C-11-Position kann α,β oder ein Gemisch davon sein.
Die erfindungsgemäßen 15-Keto-16-halogen-PGs können die Isomeren der obigen Verbindungen einschließen. Beispiele von solchen Isomeren schließen Keto-Hemiacetal-Tautomere zwischen der Hydroxylgruppe in C-11-Position und der Carbonylgruppe in C-15-Position oder optische Isomere, geometrische Isomere und dgl. ein.
Das Gemisch dieser Isomeren, z.B. ein racemisches Gemisch, von Tautomeren einer Hydroxylverbindung und einem Hemiacetal kann ähnlichen Effekt wie die jeweilige Verbindung zeigen.
Die oben gezeigte Tautomerie zwischen der Hydroxylgruppe in C-11-Position und der Carbonylgruppe in C-15-Position ist besonders im Falle von Verbindungen mit einer 13,14-Einfachbindung und einem Fluoratom in C-16- Position signifikant. Es sieht danach aus, daß diese Verbindungen als Keto-Hemiacetal-Gleichgewichtsgemische vorliegen.
Die erfindungsgemäßen 15-Keto-16-halogen-PGs können nach den Methoden hergestellt werden, wie sie beispielsweise in den japanischen Patentanmeldungen Nr. 18326/1988, 18327/1988 und 108329/1988 beschrieben werden. Auf diese Beschreibungen wird hierin Bezug genommen.
Die 15-Keto-16-halogen-PGs können nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
So wird, wie in den Herstellungsdiagrammen gezeigt, handelsübliches (-)-Corey-Lacton, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, einer Collins- Oxidation unterworfen, um einen Aldehyd zu ergeben. Der Aldehyd wird mit Dimethyl-(3-halogen-2-oxoalkyl)-phosphonat-anion umsetzen gelassen, wodurch ein α,β-ungesättigtes Keton erhalten wird, und das resultierende Produkt wird zu einem Keton reduziert. Die Carbonylgruppe des Ketons wird mit einem Natriumborhydrid umsetzen gelassen, wodurch ein Alkohol erhalten wird. Der Alkohol wird in den Alkylsilylether umgewandelt und hierdurch geschützt. Ein Alkohol wird durch Eliminierung der p-Phenylbenzoylgruppe erhalten, und die resultierende Hydroxylgruppe wird mit Dihydropyran unter Erhalt eines Tetrahydropyranylethers geschützt. Auf diese Weise können Vorläufer der PGs, bei denen die ω-Kette ein 13,14-Dihydro-15- keto-16-halogen-alkyl ist, erhalten werden. Weiterhin können die Vorläufer von PGs, bei denen die ω-Kette 15-Keto-16-halogen-alkyl ist, in der Weise hergestellt werden, daß man die Reaktion ohne Reduktion der 13,14- Doppelbindung des α,β-ungesättigten Ketons durchführt.
Unter Verwendung des obigen Tetrahydropyranylethers als Ausgangsmaterial können 6-Keto-PG&sub1;s der Formel:
erhalten werden:
Der Tetrahydropyranylether wird mit Diisobutylaluminiumhydrid und dgl. reduziert, wodurch ein Lactol erhalten wird, das mit dem aus (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid erhaltenen Ylid umsetzen gelassen wird. Das resultierende Produkt wird einer Veresterung unterworfen, an die sich eine Cyclisierung anschließt. Die 5,6-Doppelbindung und die Hydroxylgruppe in C-9-Position werden mit NBS oder Iod kombiniert, wodurch ein Halogenid erhalten wird. Das resultierende Produkt wird einer Dehydrohalogenierung unter Verwendung von DBU und dgl. unterworfen, wodurch eine 6-Keto-Verbindung erhalten wird. Nach Entfernung der Silylether- Schutzgruppe in C-15-Position wird der resultierende Alkohol einer Jones- Oxidation unterworfen, an die sich die Abspaltung der Tetrahydropyranyl- Schutzgruppe anschließt, wodurch die angestrebte Verbindung erhalten wird.
Weiterhin können PG&sub2;s der Formel:
wie folgt erhalten werden:
Der obige Tetrahydropyranylether wird zu einem Lactol reduziert. Dieser wird mit dem aus (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid erhaltenem Ylid umsetzen gelassen, wodurch eine Carbonsäure erhalten wird. Das resultierende Produkt wird einer Veresterung unterworfen. Nach Entfernung der Silylether-Schutzgruppe in C-15-Position wird der resultierende Alkohol einer Jones-Oxidation unterworfen, und die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppe wird abgespalten, wodurch die angestrebte Verbindung erhalten wird.
Um PG&sub1;s der Formel:
unter Verwendung des obigen Tetrahydropyranylethers als Ausgangsmaterial in gleicher Weise wie PG&sub2;s der Formel:
zu erhalten, wird die 5,6-Doppelbindung der resultierende Verbindung einer katalytischen Reduktion und anschließender Abspaltung der Schutzgruppe unterworfen.
Die Herstellung von 5,6-Dehydro-PG&sub2;s, die eine Kohlenwasserstoffkette der Formel:
enthalten, umfaßt die 1,4-Addition eines Monoalkylkupferkomplexes oder eines Dialkylkupferkomplexes der Formel:
an 4-(R)-t-Butyldimethylsilyloxy-2-cyclopenten-1-on, und die Abfangung des resultierenden Kupferenolats mit 6-Carboalkoxy-1-iod-2-hexin oder einem Derivat davon.
PGs, die eine Methylgruppe anstelle einer Hydroxygruppe in C-11-Position enthalten, können wie folgt erhalten werden:
PGA, erhalten durch Jones-Oxidation der Hydroxygruppe in C-9-Position des 11-Tosylats, wird mit einem Dimethylkupferkomplex umsetzen gelassen, wodurch 11-Dehydroxy-11-methyl-PGE erhalten wird. Alternativ wird ein Alkohol, der nach Eliminierung der p-Phenylbenzoylgruppe erhalten wird, in ein Tosylat umgewandelt. Ein ungesattigtes Lacton, erhalten durch DBU-Behandlung des Tosylats, wird in ein Lactol umgewandelt. Nach Einführung einer α-Kette unter Anwendung der Wittig-Reaktion wird der resultierende Alkohol (C-9-Position) oxidiert, wodurch PGA erhalten wird. Das PGA wird mit Dimethylkupferkomplex umsetzen gelassen, wodurch 11-Dehydroxy-11-methyl-PGE erhalten wird. Das resultierende Produkt wird mit Natriumborhydrid und dgl. reduziert, wodurch 11-Dehydroxy-11-methyl-PGF erhalten wird.
PGs, die eine Hydroxymethylgruppe anstelle einer Hydroxylgruppe in C- 11-Position enthalten, werden wie folgt erhalten: 11-Dehydroxy-11-hydroxymethyl-PGE wird durch eine Benzophenon-sensibilisierte Fotoaddition von Methanol an PGA erhalten. Das resultierende Produkt wird beispielsweise unter Verwendung von Natriumborhydrid reduziert, wodurch 11-Dehydroxy-11- hydroxymethyl-PGF erhalten wird.
15-Keto-16,16-difluor-PGs können erhalten werden, indem man Dimethyl- (3,3-difluor-2-oxoalkyl)-phosphanat-anion bei der Herstellung des α,β-ungesättigten Ketons verwendet.
Alternativ können sie beispielsweise nach den Angaben in SYNTHESIS OF DIASTEREOMERIC BIS-UNSATURATED PROSTAGLANDINS [Prostaglandins, 14, S. 61- 101 (1977)] erhalten werden.
Die hierin angegebenen Herstellungsweisen sollen nicht im einschränkenden Sinne verstanden werden. Vielmehr können geeignete Maßnahmen für den Schutz, die Oxidation, die Reduktion und dgl. angewendet werden.
Bei den erfindungsgemäß verwendeten 15-Keto-16-halogen-PGs kann der Ausnahmezustand eines Enteropooling-Effekts erheblich erhöht werden, wenn eine Substitution durch mindestens ein Halogenatom, insbesondere ein Fluoratom, in C-16-Position, unabhängig von der Struktur und den Substituenten des fünfgliedrigen Rings oder des Vorliegens von Doppelbindungen oder anderen Substituenten, vorgenommen wird. Besonders bevorzugte 15- Keto-16-halogen-PGs sind solche, die eine 5,6-Doppelbindung enthalten oder solche, die eine Kohlenstoffzahl von 20 bis 22 haben. Eine andere bevorzugte Gruppe sind die sog. 15-Keto-16-halogen-PGs vom PGE-Typ, die ein Keton in C-9-Position und eine Hydroxylgruppe in C-11-Position im fünfgliedrigen Ring haben.
Es wird festgestellt, daß im allgemeinen PGs verschiedene pharmakologische Aktivitäten haben. So ist beispielsweise bei PGEs oder PGFs, die durch Darmstimulierung hervorgerufene Kontraktion des Darms stark, während der Enteropooling-Effekt gering ist. Demgemäß ist es nicht möglich, PGEs oder PGFs als Abführmittel wegen der Nebenwirkungen, wie Magenschmerzen, die durch Darmkontraktion bewirkt sind, zu verwenden.
Andererseits können die erfindungsgemäßen 15-Keto-16-halogen-PGs einen extrem großen Enteropooling-Effekt hervorrufen, wobei die Absorption von Wasser im Darm gehemmt wird. Weiterhin hat die erfindungsgemäße Verbindung keinen oder, wenn überhaupt, nur einen stark verminderten Darmkontraktionseffekt, den PGEs oder PGFs haben können. Die erfindungsgemäße Verbindung kann daher Diarrhoe ohne Darmschwierigkeiten aufgrund der Darmkontraktion, wie Bauchweh, bewirken. Weiterhin ist nur eine geringe Zeitspanne nötig, um eine Erholung von den Diarrhoesymptomen zu erzielen, die durch die erfindungsgemäße Verbindung hervorgerufen werden, welche einen stark fördernden Effekt auf den intratestinalen Transport ausübt. Diese Verbindungen sind daher als Abführmittel sehr gut geeignet.
Die erfindungsgemäßen 15-Keto-16-halogen-PGs können als Arzneimittel für Tiere und Menschen verwendet werden. Sie können allgemein für die systemische oder lokale Anwendung durch orale Verabreichung oder durch Suppositorien, Einläufe und dgl. verwendet werden. Manchmal können sie als intravenöse oder subkutane Injektion verabreicht werden. Die Dosierung variiert entsprechend den Tieren, den Menschen, dem Alter, dem Gewicht, den Zuständen, dem therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg, der Behandlungszeit und dgl. Sie beträgt vorzugsweise 0,001 bis 1000 ug/kg.
Das feste Präparat für die orale Verabreichung gemäß der Erfindung schließt Tabletten, Zubereitungen, Granulate und dgl. ein. In einem solchen festen Präparat können ein oder mehrere Wirkstoffe mit mindestens einem inaktiven Verdünnungsmittel, wie z.B. Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumaluminatmetasilicat und dgl. vermischt sein. Entsprechend der üblichen Aufarbeitung kann das Präparat andere Additive als das inaktive Verdünnungsmittel enthalten, wie z.B. ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, ein Sprengmittel, wie faserförmiges Calciumglukonat, einen Stabilisator, wie Cyclodextrin, z.B. α,β- oder gamma-Cyclodextrin, verethertes Cyclodextrin, wie Dimethyl-α-, Dimethyl-β-, Trimethyl-β oder Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, verzweigtes Cyclodextrin, wie Glucosyl-, Maltosylcyclodextrin, formyliertes Cyclodextrin, Schwefel enthaltendes Cyclodextrin, Mitthoprotol, Phospholipid und dgl. enthalten. Bei Verwendung der obigen Cyclodextrine kann manchmal eine Einschlußverbindung gebildet werden, wodurch die Stabilität erhöht wird. Alternativ kann manchmal Phospholipid zur Bildung von Liposom verwendet werden, wodurch die Stabilität erhöht wird.
Tabletten oder Pillen können mit einem Film beschichtet werden, der im Magen oder Darm löslich ist, wie Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, je nach dem, wie es erforderlich ist. Die Verbindungen können weiterhin als Kapseln mit absorbierbaren Substanzen, wie Gelatine, formuliert werden.
Ein flüssiges Präparat für die orale Verabreichung kann eine pharmazeutisch annehmbare Emulsion, Lösung, Suspension, einen pharmazeutisch annehmbaren Sirup, ein pharmazeutisch annehmbares Elixir sowie ein allgemein angewendetes, inaktives Verdünnungsmittel, wie z.B. gereinigtes Wasser, Ethanol, Pflanzenöl, wie Olivenöl, Kokusnußöl und dgl., enthalten. Ein solches Präparat kann zusätzlich zu dem inaktiven Verdünnungsmittel Adjuvanzien, wie Schmiermittel und Suspendierungsmittel, Süßmittel, Aromatisierungsmittel, Konservierungsmittel und dgl., enthalten. Solche flüssigen Präparate können direkt in Weichkapseln eingeschlossen sein.
Lösungen für die parenterale Verabreichung, beispielsweise Suppositorien, Einläufe und dgl. gemäß der Erfindung, schließen sterile, wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Detergenzien und dgl. ein. Die wäßrige Lösung und Suspension schließt z.B. destilliertes Wasser, physiologische Kochsalzlösung und Ringers-Lösung ein.
Die nicht-wäßrige Lösung und Suspension schließt z.B. Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöl, wie Olivenöl, Alkohole, wie Ethanol, Polysorbat und dgl. ein. Solche Präparate können Hilfsmittel, wie Konservierungsmittel, Befeuchtungsmittel, Emulgatoren, Dispergierungsmittel und dgl., enthalten.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele beschrieben.

Herstellung von 15-Keto-16-halogen-prostaglandinen

Herstellung von 15-Keto-16R,S-fluor-PGE&sub2;, 15-Keto-16R,S-fluor-PGE&sub2;- methylester und 15-Keto-16R,S-fluor-PGF&sub2;α-methylester:

Herstellung von Methyl-(5E)-7R-[2R-formyl-3R-(tetrahydropyranyl)-oxy- 5S-acetoxy-cyclopentyl]-5-heptenat:

Methyl-(5E)-7R-[2S-hydroxymethyl-3R-(tetrahydropyranyl)-oxy-5S- acetoxy-cyclopentyl]-5-heptenat (0,56 g) wurde der Collins-Oxidation (10 eq) in Methylenchlorid bei 0ºC auf übliche Weise unterworfen. Natriumbisulfat (15 g) wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, und es wurde filtriert.
Das Filtrat wurde eingeengt, wodurch Methyl-(5E)-7R-[2R-formyl-3R- (tetrahydropyranol)-oxy-5S-acetoxy-cyclopentyl]-5-heptenat erhalten wurde. Ausbeute; 0,52 g (93 %)

Herstellung von 9-Acetoxy-16R,S-fluor-15-keto-11-(tetrahydropyranyl)oxy-PGF&sub2;α-methylester:

Natriumhydrid (60 %, 0,20 g) und Dimethyl-(3R,S-fluor-2-oxy-heptyl)- phosphonat (1,36 g) wurden in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur 10 min lang gemischt. Es wurde eine klare Lösung erhalten. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von (5E)-7R-[2R-Formyl-3R-(tetrahydro-pyranyl)-oxy-5- acetoxy-cyclopentyl]-5S-heptenat (0,52 g) in Tetrahydrofuran zugegeben, und es wurde 3 h lang bei 50ºC gerührt. Essigsäure (0,30 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das erhaltene Rohprodukt wurde nach üblicher Aufarbeitung chromatografiert (Hexan/Ethylacetat 3:1), wodurch 9- Acetoxy-16R,S-fluor-15-keto-11(tetrahydropyranyl)oxy-PGF&sub2;α-methylester erhalten wurde. Ausbeute; 0,54 g(81%)

Herstellung von 9-Acetoxy-16R,S-fluor-15R,S-hydroxy-11-(tetrahydropyranyl)-oxy-PGF&sub2;α-methylester:

9-Acetoxy-16R,S-fluor-15-keto-11-(tetrahydropyranyl)-oxy-PGF&sub2;α-- methylester (0,54 g) wurde in Methanol aufgelöst. Hierzu wurde Natriumborhydrid (39 mg) bei -15ºC gegeben, und es wurde 30 min lang gerührt. Das erhaltene Rohprodukt wurde nach üblicher Aufarbeitung chromatografiert (Hexan/Ethylacetat 2:1), wodurch 9-Acetoxy-16R,S-fluor-15R,S- hydroxy-11-(tetrahydropyranyl)-oxy-PGF&sub2;α-methylester erhalten wurde. Ausbeute; 0,55 g (100 %)

Herstellung von 16R,S-Fluor-15R,S-hydroxy-11-(tetrahydropyranyl)-oxy- PGF&sub2;α-methylester:

9-Acetoxy-16R,S-fluor-15R,S-hydroxy-11-(tetrahydropyranyl)-oxy-PGF&sub2;α-- methylester (0,180 g) wurde in Methanol aufgelöst. Hierzu wurde Kaliumcarbonat (0,25 g) gegeben, und es wurde 7 h lang gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Essigsäure (0,21 ml) gegeben, und das erhaltene Rohprodukt wurde nach üblicher Aufarbeitung chromatografiert (Hexan/ Ethylacetat 3:2), wodurch 16R,S-Fluor-15R,S-hydroxy-11-(tetrahydropyranyloxy)- PGF&sub2;α-methylester erhalten wurde. Ausbeute; 0,139 g (84 %) Collins-Oxidation

Herstellung von 16R,S-Fluor-15-keto-11-(tetrahydropyranyl )-oxy-PGE&sub2;α- methylester:

16R,S-Fluor-15R,S-hydroxy-11-(tetrahydropyranyl)-oxy-PGF&sub2;α-- methylester (0,139 g) wurde der Collins-Oxidation (35 eq) in Methylenchlorid bei 0ºC auf übliche Weise unterworfen. Natriumbisulfat (6 g) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und es wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und chromatografiert (Hexan/Ethylacetat 2:1), wodurch 16R,S-Fluor-15-keto-11-(tetrahydropyranyl)-oxy-PGE&sub2;α-methylester erhalten wurde. Ausbeute; 0,125 g (91 %)

Herstellung von 16R,S-Fluor-15-keto-PGE&sub2;-methylester:

16R,S-Fluor-15-keto-11-(tetrahydropyranyl)-oxy-PGE&sub2;-methylester (0,125 g) wurde in einem Gemisch aus Essigsäure/THF/Wasser (4:1:2) aufgelöst, und es wurde 3 h lang auf 45ºC gehalten. Danach wurde das resultierende Rohprodukt nach üblicher Aufarbeitung chromatografiert (Benzol/Ethylacetat 1:1), wodurch 16R,S-Fluor-15-keto-PGE&sub2;-methylester erhalten wurde. Ausbeute; 0,076 g (74 %)

Herstellung von 16R,S-Fluor-15R,S-hydroxy-11-(tetrahydropyranyl)-oxy- PGF&sub2;α:

9-Acetoxy-16R,S-fluor-15R,S-hydroxy-11-(tetrahydropyranyl)-oxy-PGF&sub2;α- methylester (0,55 g) wurde in einem Gemisch aus Methanol/1 N wäßrige Lösung von Natriumhydroxid (2:1) aufgelöst, und es wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gehalten.
Nach Zugabe von 1 N Salzsäure und anschließender üblicher Aufarbeitung wurde 16R,S-Fluor-15R,S-hydroxy-11-(tetrahydropyranyl)-oxy-PGF&sub2;α erhalten. Ausbeute; 0,48 g (98 %)

Herstellung von 16R,S-Fluor-15-keto-11-(tetrahydropyranyl)-oxy-PGE&sub2;:

16R,S-Fluor-15R,S-hydroxy-11-(tetrahydropyranyl)-oxy-PGF&sub2;α (0,48 g) wurde der Collins-Oxidation (10 eq) in Methylenchlorid bei Raumtemperatur auf übliche Weise unterworfen. Zum Reaktionsgemisch wurde Natriumbisulfat (15 g) gegeben, und das resultierende Produkt wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und chromatografiert (Hexan/ Ethylacetat 3:1), wobei Silicagel (hergestellt von Mallinckrodt; CC-4) verwendet wurde, wodurch 16R,S-Fluor-15-keto-11-(tetrahydropyranyl)-oxy-PGE&sub2; erhalten wurde. Ausbeute; 0,25 g (53 %)

Herstellung von 16R,S-Fluor-15-keto-PGE&sub2;:

16R,S-Fluor-15-keto-11-(tetrahydropyranyl)-oxy-PGE&sub2; (0,25 g) wurde in einem Gemisch aus Essigsäure/THF/Wasser (4:1:2) aufgelöst, und das Gemisch wurde 3 h lang bei 45ºC gehalten.
Das erhaltene Rohprodukt wurde nach üblicher Aufarbeitung chromatografiert (Hexan/Ethylacetat 3,5:1), wobei Silicagel (hergestellt von Malllinckrodt; CC-4) verwendet wurde, wodurch 16R,S-Fluor-15-keto-PGE&sub2; erhalten wurde. Ausbeute; 0,166 g (82 %)

Herstellung von 9-Acetoxy-15R,S-(t-butyldimethylsiloxy)-16R,S-fluor- 11-(tetrahydropyranyl)-oxy-PGF&sub2;α-methylester:

9-Acetoxy-16R,S-fluor-15R,S-hydroxy-11-(tetrahydropyranl)-oxy-PGF&sub2;α-- methylester (0,356 g) wurde in Dimethylformamid aufgelöst. Hierzu wurden t-Butyldimethylsilylchlorid (0,31 g) und Imidazol (0,28 g) gegeben, und das resultierende Produkt wurde über Nacht gerührt. Das erhaltene Rohprodukt wurde nach üblicher Aufarbeitung chromatografiert (Hexan/Ethylacetat 4:1), wodurch 9-Acetoxy-15R,S-(t-butyldimethylsiloxy)-16R,S-fluor-11- (tetrahydropyranyl)-oxy-PGF&sub2;α-methylester erhalten wurde. Ausbeute; 0,363 g (83,4 %)

Herstellung von 15R,S-(t-Butyldimethylsiloxy)-16R,S-fluor-11- (tetrahydropyranyl)-oxy-PGF&sub2;α-methylester:

9-Acetoxy-15R,S-(t-butyldimethylsiloxy)-16R,S-fluor-11-(tetrahydropyranyl)-oxy-PGF&sub2;α-methylester (0,363 g) wurde in Methanol aufgelöst. Hierzu wurde Kalimcarbonat (0,32 g) gegeben, und das resultierende Gemisch wurde 7 h lang gerührt. Das nach üblicher Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde chromatografiert (Hexan/Ethylacetat 3:1), wodurch 15R,S- (t-Butyldimethylsiloxy)-16R,S-fluor-11-(tetrahydropyranyl)-oxy-PGF&sub2;α- methylester erhalten wurde. Ausbeute; 0,298 g (88,0 %)

Herstellung von 9,11-Bis-(tetrahydropyranyl)-oxy-15R,S-(t-butyldimethylsiloxy)-16R,S-fluor-PGF&sub2;α-methylester:

15R,S-(t-Butyldimethylsiloxy)-16R,S-fluor-11-(tetrahydropyranyl)-oxy- PGF&sub2;α-methylester (0,298 g) wurde in Methylenchlorid aufgelöst. Hierzu wurde Dihydropyran (1,0 ml) und p-Toluolsulfonsäure bei 0ºC gegeben und wurde 1 h lang gerührt. Das nach üblicher Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde chromatografiert (Hexan/Ethylacetat 4:1), wodurch 9,11-Bis- (tetrahydropyranyl)-oxy-15R,S-(t-butyldimethylsiloxy)-16R,S-fluor-PGF&sub2;α-- methylester erhalten wurde. Ausbeute; 0,341 g (100 %)

Herstellung von 9,11-Bis-(tetrahydropyranyl)-oxy-16R,S-fluor-15R,S- hydroxy-PGF&sub2;α-methylester:

9,11-Bis-(tetrahydropyranyl)-oxy-15R,S-(t-butyldimethylsiloxy)-16R,S- fluor-PGF&sub2;α-methylester (0,341 g) wurde in Tetrahydrofuran aufgelöst. Hierzu wurde eine 1,0 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (0,75 ml) gegeben, und das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei 0ºC gerührt. Das durch übliche Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde chromatografiert (Hexan/Ethylacetat 2:1), wodurch 9,11-Bis- (tetrahydropyranyl)-oxy-16R,S-fluor-15R,S-hydroxy-PGF&sub2;α-methylester erhalten wurde. Ausbeute; 0,260 g (92,0 %)

Herstellung von 9,11-Bis-(tetrahydropyranyl)-oxy-16R,S-fluor-15-keto- PGF&sub2;α-methylester:

9,11-Bis-(tetrahydropyranyl)-oxy-16R,S-fluor-15R,S-hydroxy-PGF&sub2;α-- methylester (0,260 g) wurde der Collins-Oxidation (25 eq) in Methylenchlorid bei 0ºC auf übliche Weise unterworfen. Natriumbisulfat wurde zu der Reaktionslösung gegeben, es wurde filtriert. Das Fitrat wurde eingeengt, und das resultierende Rohprodukt wurde chromatografiert (Hexan/ Ethylacetat 4:1), wodurch 9,11-Bis-(tetrahydropyranyl)-oxy-16R,S-fluor- 15-keto-PGF&sub2;α-methylester erhalten wurde. Ausbeute; 0,245 g (94,6 %)

Herstellung von 16R,S-Fluor-15-keto-PGF&sub2;α-methylester:

9,11-Bis-(tetrahydropyranyl)-oxy-16R,S-fluor-15-keto-PGF&sub2;α-methylester (0,245 g) wurde in einem Gemisch aus Essigsäure/THF/Wasser (3:1:1) aufgelöst, und das Gemisch wurde 4 h lang bei 45ºC gehalten. Das nach üblicher Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde chromatografiert (Hexan/ Ethylacetat 1:2), wodurch 16R,S-Fluor-15-keto-PGF&sub2;α-methylester erhalten wurde. Ausbeute; 0,148 g (86,8 %) Herstellungsdiagramm I Herstellungsdiagramm II Herstellungsdiagramm III Herstellungsdiagramm IV

Beispiel 1 (Enteropooling-Effekt)

Gruppen von fünf männlichen Ratten (Crj-Wister-Ratte; 180 bis 240 g) wurden verwendet. Die Testtiere erhielten 24 h nur Wasser, und danach Abrosia. Danach erhielten die Testtiere eine Suspension des Testarzneimittels in destilliertem Wasser (5 ml/kg). 30 min nach der Verabreichung wurden sie durch cervicale Dislokation getötet, und der mittlere Wert des Darmgehalts pro Tier wurde nach Laparotomie errechnet, und als Variation, bezogen auf denjenigen der Kontrollgruppe (100 %), ausgedrückt. Die Dosis, die den Darmgehalt um 50 % erhöhte, wurde als ED&sub5;&sub0; bezeichnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Beispiel 2 (Darmkontraktionseffekt)

Das Ileum wurde von männlichen Ratten (300 bis 400 g) herausgeschält und in Tyrodelösung suspendiert. Das Ileum wurde 15 bis 20 min bis zur Stabilisierung pausieren gelassen, und es wurde mehrere Male mit Acetylcholin (1 x 10&supmin;&sup6; g/ml) kontrahiert. Nach dem Erhalt von zwei Kontraktionen mit gleicher Intensität wurde das Testarzneimittel kumulativ jede 1 min verabreicht. Die durch das Arzneimittel bewirkte Kontraktion wurde als Variation, bezogen auf diejenige, die durch Acetylcholin (1 x 10&supmin;&sup6; g/ml) (100 %) hervorgerufen worden war, ausgedrückt. Die Konzentration, bei der eine 50%ige Kontraktion bewirkt wurde, wird als die ED&sub5;&sub0; angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Beispiel 3 (Fähigkeit des Darmtransports)

Männliche Crj-Wister-Ratten (5 Wochen alt, 120 bis 140 g) wurden verwendet. Die Testtiere fasteten über Nacht. Danach wurden ihnen oral die Testarzneimittel verabreicht. Nach 30 min wurde oral Aktivkohle (Suspension in Gummiarabikum) verabreicht. Nach 20 min wurden die Tiere getötet, und der Dünndarm wurde herausgeschält. Die volle Länge des Dünndarms (vom Pylorus bis zum Ileocecal) und der Bereich der Übertragung des Kohlepulvers wurden gemessen. Die Transportrate (%) wurde erhalten.
Es wurde untersucht, ob das Transportverhältnis der Gruppe, die das Arzneimittel erhalten hatte, im Vergleich zu der Kontrollgruppe signifikant verstärkt worden war. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Beispiel 4 (Abführender Effekt; Ratte)

Männliche Crj-Wister-Ratten (6 Wochen alt, 135 bis 155 g) wurden ohne Fasten verwendet. Die Tiere wurden jeweils in Käfige gebracht, in denen Papierblätter auf den Boden ausgebreitet waren. Die Tiere wurden ohne Behandlung über die erste Stunde beobachtet. Sodann wurden die Tiere, die diarrhoeartige Faeces ausgeschieden hatten, entfernt, und die restlichen Tiere, die normale, feste Faeces ausgeschieden hatten, wurden verwendet.
Der Effekt des Testarzneimittels wurde alle 1 bis 2 h nach oraler Verabreichung bis zu einem Maximum von 6 h beobachtet. Die Faeces wurden dahingehend bewertet, daß feste Faeces, die nicht an dem Papierblatt auf dem Boden hafteten, als normale Faeces angesehen wurden, während solche, die an dem Blatt hafteten, als Diarrhoefaeces angesehen wurden. Wenn mindestens einmal Diarrhoefaeces beobachtet worden waren, dann wurde das Arzneimittel dahingehend bewertet, daß es einen abführenden Effekt zeigte (+).
Die Ergebnisse sind als Verhältnis der Anzahl der Tiere, die diarrhoeartige Faeces abgaben, zu den verwendeten Gesamttieren angegeben. Nach dieser Methode wurde die ED&sub5;&sub0; aus der Endabführungswirksamkeit berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Tabelle 1 Testarzneimittel Enteropooling ED&sub5;&sub0; (mg/kg) Darmkontraktion* Darmtransport** Abführender Effekt ED&sub5;&sub0; (mg/kg) **: -: Kein Unterschied im Vergleich zu der Kontrollgruppe bei einer Dosis von 10 mg/kg. +: Die Transportfähigkeit der Testgruppe nahm bei einer Dosis von 1 bis 10mg/kg signifikant zu. ++: Die Transportfähigkeit der Testgruppe nahm im Vergleich zu der Kontrollgruppe bei einer Konzentration von weniger als 1 mg/kg signifikant zu.

Testarzneimittel:

1: Prostaglandin E&sub2;
2: 13,14-Dihydro-15-keto-16R,S-fluor-prostaglandin-E&sub2;-methylester
3: 13,14-Dihydro-15-keto-16R,S-fluor-prostaglandin-E&sub2;

Beispiel 5 (Abführender Effekt; Mensch)

Es wurden 10 gesunde männliche Freiwillige eingesetzt, und diese wurden in zwei Gruppen (5 Männer pro Gruppe) aufgeteilt. Die eine Testgruppe erhielt oral Kokusnußöl (200 ul), das das Testarzneimittel 2 (20 ug) enthielt, während die andere als Kontrollgruppe Kokusnußöl (200 ul) alleine erhielt.
In der Testgruppe beklagten sich 4 von 5 Männern über eine Aerenterectasie, und sie zeigten Symptome von lockerer oder explosiver Diarrhoe 2 bis 5 h nach der Verabreichung. In diesem Falle beklagte sich keine Versuchsperson über andere Nebenwirkungen, wie Bauchweh. Bei der klinischen Beobachtung wurden keine Abnormalitäten gefunden. 8 h nach der Verabreichung wurden bei allen Freiwilligen mit Einschluß der obigen vier Männer keine besonderen Abnormalitäten oder Schwierigkeiten im Bauch festgestellt.
Bei der Kontrollgruppe waren bei allen fünf Männern über den Zeitraum von 8 h nach der Verabreichung keine abnormalen Erscheinungen festzustellen.

Beispiel 6

Ein Enteropooling-Effekt (ähnlich wie in Beispiel 1) und eine Darmkontraktion (ähnlich wie in Beispiel 2) wurden bei den folgenden Arzneimitteln erhalten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2, 3 und 4 zusammengestellt. Tabelle 2 Testarzneimittel Enteropooling ED&sub5;&sub0; (mg/kg) Darmkontraktion

Testarzneimittel:

4: 13,14-Dihydro-15-keto-16R,S-fluor-PGE&sub2;-ethylester
5: 13,14-Dihydro-15-keto-16R,S-fluor-20-methyl-PGE&sub2;-methylester
6: 15-Keto-16R,S-fluor-PGE&sub2;
7: 15-Keto-16R,S-fluor-PGE&sub2;-methylester
8: 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE&sub2;-methylester Tabelle 3 Testarzneimittel Enteropooling ED&sub5;&sub0; (mg/kg)

Testarzneimittel:

9: 13,14-Dihydro-15-keto-16R,S-fluor-Δ²-PGA&sub1;
10: 13,14-Dihydro-15-keto-16R,S-fluor-Δ²-PGA&sub1;-methylester
11: PGA&sub1; Tabelle 4 Testarzneimittel Enteropooling ED&sub5;&sub0; (mg/kg) Darmkontraktion

Testarzneimittel

12: 13,14-Dihydro-15-keto-16R,S-fluor-PGF&sub2;α
13: 13,14-Dihydro-15-keto-16R,S-fluor-PGF&sub2;α-methylester
14: 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGF&sub2;α-methylester
15: 13,14-Dihydro-15-keto-16R,S-fluor-20-methyl-PGF&sub2;α-methylester
16: 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-16R,S-fluor-PGF&sub2;α
17: 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-16R,S-fluor-PGF&sub2;α-methylester
18: 15-Keto-16R,S-fluor-PGF&sub2;α-methylester
19: PGF&sub2;α
Nachstehend werden die NMR- und Massenspektraldaten der Testarzneimittel angegeben, die in den Beispielen verwendet worden waren. ¹H NMR: R-90H, hergestellt von Hitachi, Ltd.
Lösungsmittel: CDCl&sub3;
Masse: M-80B, hergestellt von Hitachi, Ltd.
EI: Ionisationspotential; 70 eV
SIMS: Ag-Platte-Glycerinmatrix
(2)
δ : 0,73 - 1,06 (3H, m), 1,06 - 2,89 (23H, m), 3,63 (3H, s), 3,80 - 4,27 (1H, m), 4,44 (0,5H, m), 4,99 (0,5H, m), 5,36 (2H, m)
Masse (EI) m/z: 384, 366, 346, 335
(3)
δ : 0,73 - 1,05 (3H, m), 1,09 - 2,97 (22H, m), 4,08 (1H, m), 4,45 (0,5H, m), 5,00 (0,5H, m), 5,38 (2H, m), 4,88 - 6,88 (2H, brs)
Masse (EI) m/z: 352 (M&spplus; - H&sub2;O), 282, 281, 226
(4)
δ : 0,73 - 1,05 (3H, m), 1,23 (3H, t, J=7Hz), 1,08 - 2,91 (23H, m), 4,08 (2H, q, J=7Hz), 3,83 - 4,25 (1H, m), 4,44 (0,5H, m), 4,98 (0,5H, m), 5,35 (2H, m)
Masse (EI) m/z: 398 (M&spplus;), 380 (M&spplus; - H&sub2;O), 226, 109, 95, 81
(5)
δ : 0,89 (3H, t, J=6Hz), 1,10 - 2,88 (25H, m), 3,63 (3H, s), 3,81 - 4,26 (1H, m), 4,26 - 4,63 (0,5H, m), 4,99 (0,5H, m), 5,35 (2H, m)
Masse (EI) m/z: 398 (M&spplus;), 380 (M&spplus; - H&sub2;O)
(6)
δ : 0,73 - 1,08 (3H, m), 1,14 - 3,21 (18H, m), 4,26 (1H, m), 4,58 (0,5H, m), 5,13 (0,5H, m), 5,35 (2H, m), 4,88 - 6,36 (2H, brs), 6,64 (1H, dd, J=16Hz, J=3Hz), 6,99 (1H, dd, J=16Hz, J=8Hz)
Masse (EI) m/z: 368 (M&spplus;), 350 (M&spplus; - H&sub2;O), 330 (M&spplus; - H&sub2;O-HF)
(7)
δ : 0,74 - 1,04 (3H, m), 1,13 - 2,95 (19H, m), 3,62 (3H, s), 4,23 (1H, m), 4,55 (0,5H, m), 5,10 (0,5H, m), 5,31 (2H, m), 6,60 (1H, ddd, J=15Hz, J=3Hz, J=1Hz), 6,94 (1H, dd, J=15Hz, J=8Hz)
Masse (EI) m/z: 382 (M&spplus;), 351 (M&spplus; -CH&sub3;O), 364 (M&spplus; -H&sub2;O), 344 (M&spplus; -H&sub2;O-HF)
(8)
δ : 0,93 (3H, t, J=6Hz), 1,08 - 2,75 (22H, m), 2,88 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,81 - 4,33 (1H, m), 5,35 (2H, m)
Masse (EI) m/z: 40² (M&spplus;), 384 (M&spplus; -H&sub2;O), 364 (M&spplus; -H&sub2;O-HF), 353 (M&spplus; -H&sub2;O-CH&sub3;O)
(9)
δ : 0,75 - 1,05 (3H, m), 1,05 - 2,85 (24H, m), 4,43 (0,5H, m), 4,98 (0,5H, m), 5,77 (1H, d, J=16Hz), 7,01 (1H, dt, J=16Hz, J=7,5Hz), 7,50 - 9,30 (1H, brs)
Masse (EI) m/z: 354 (M&spplus;), 336 (M&spplus;-H&sub2;O)
(10)
δ : 0,73 - 1,05 (3H, m), 1,05 - 2,82 (24H, m), 3,67 (3H, s), 4,43 (0,5H, m), 4,98 (0,5H, m), 5,76 (1H, d, J=16Hz), 6,91 (1H, dt, J=16Hz, J=7Hz)
Masse (EI) m/z: 368 (M&spplus;), 348 (M&spplus; -HF), 337 (M&spplus; -CH&sub3;O), 309 (M&spplus; -COOCH&sub3;), 269 (M&spplus; -CH&sub2;-CH=CH-COOCH&sub3;)
(12)
δ : 0,73 - 1,05 (3H, m), 1,10 - 2,90 (22H, m), 3,87 (1H, m), 4,13 (1H, m), 4,43 (0,5H, m), 4,30 - 4,80 (3H, m), 4,98 (0,5H, m), 5,37 (2H, m)
Masse (EI) m/z: 372 (M&spplus;), 354 (M&spplus; -H&sub2;O), 336, 284, 256
(13)
δ : 0,74 - 1,04 (3H, m), 1,07 - 2,86 (24H, m), 3,63 (3H, s), 3,85 (1H, m), 4,13 (1H, m), 4,43 (0,5H, m), 4,99 (0,5H, m), 5,39 (2H, m)
Masse (SiMS) m/z: 387 (M&spplus;+1), 349 (M&spplus;+1-H&sub2;O)
(14)
δ : 0,92 (3H, t, J=6Hz), 1,15 - 2,92 (24H, m), 3,63 (3H, s), 3,50 - 3,95 (1H, m), 4,17 (1H, m),, 5,39 (2H, m)
Masse (EI) m/z: 404, 386, 368, 355
(15)
δ : 0,88 (3H, t, J=6Hz), 1,15 - 2,90 (26H, m), 3,63 (3H, s), 3,87 (1H, m), 4,14 (1H, m), 4,43 (0,5H, m), 4,98 (0,5H, m), 5,39 (2H, m)
Masse (EI) m/z: 400, 382, 364, 362
(16)
δ : 0,87 (3H, t, J=6Hz), 1,10 - 2,90 (26H, m), 3,87 (1H, m), 4,12 (1H, m), 4,43 (0,5H, m), 4,50 - 5,10 (3H, brs), 4,99 (0,5H, m), 5,38 (2H, m)
Masse (EI) m/z: 400 (M&spplus;), 382 (M&spplus;-H&sub2;O), 362, 344
(17)
δ :0,86 - 1,05 (3H, m), 1,15 - 2,75 (20H, m), 3,63 (3H, s), 3,90 - 4,33 (2H, m), 4,54 (0,5H, m), 5,11 (0,5H, m), 5,34 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J=16Hz, J=3,5Hz), 6,91 (1H, dd, J=16Hz, J=9Hz)
Masse (EI) m/z: 384 (M&spplus;), 366 (M&spplus;-H&sub2;O), 346 (M&spplus;-H&sub2;O-HF), 303, 292
(18)
δ : 0,87 (3H, t, J=6Hz), 1,15 - 2,90 (28H, m), 3,63 (3H, s), 3,86 (1H, m), 4,15 (1H, m), 4,45 (0,5H, m), 5,00 (0,5H, m), 5,40 (2H, m)
Masse (EI) m/z: 414 (M&spplus;), 396 (M&spplus;-H&sub2;O), 378, 358

Claims

1. Verwendung eines 15-Keto-16-halogen-prostaglandins zur Herstellung eines Medikaments zur Erzielung eines abführenden Effekts

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 15-Keto-16-halogen- prostaglandin ein 13,14-Dihydro-15-keto-16-halogen- prostaglandin ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 15-Keto-16-halogen- prostaglandin ein 15-Keto-16-fluor-prostaglandin ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 15-Keto-16-halogen- prostaglandin ein 15-Keto-16,16-difluor-prostaglandin ist.

5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 15-Keto-16-halogen- prostaglandin ein 13,14-Dihydro-15-keto-16-fluor- prostaglandin ist.

6. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 15-Keto-16-halogen- prostaglandin ein 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor- prostaglandin ist.

7. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Prostaglandine aus der E-Reihe sind.