KR930001833B1 - 설사약 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
제1도는 본 발명의 프로스타글란딘 유도체의 엔테로풀링 효과를 나타낸다.
본 발명은 프로스타글란딘의 유도체를 함유하는 설사약에 관한 것이다.
프로스타글란딘(이후 PGs라 칭함)은 여러가지 생리적 활성을 가지며 인체와 동물의 조직 및 기관에 포함된 지방산군의 이름이다. PGs는 기본적으로 다음 화학식
의 프로스탄산 골격을 포함하며, 어떤 합성 생성물은 약간 변경된 상기 골격을 포함할 수도 있다.
PGs는 5원 고리의 구조 및 지환체에 따라 예를 들어
등의 여러가지 유형으로 분류된다. 더구나 이들은 5,6-단일결합을 포함하는 PG1s :
5,6-이중결합을 포함하는 PG2s :
그리고 5,6- 및 17,18-이중 결합을 포함하는 PG3s :
로 분류된다.
PGs는 예를들어 혈관확장, 염증의 유도, 혈소판 응집, 자궁근의 자극, 장근의 자극, 항궤양효과 등과 같은 여러가지 약리적 및 생리적 활성을 갖는 것으로 알려졌다.
이와는 달리, 13,14-단일 결합과 C-15 카르보닐기를 갖는 PGs 및 13,14-이중 결합과 C-15 카르보닐기를 갖는 PGs는 인체 또는 동물의 대사물질에 존재함이 밝혀졌다. 이 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 및 15-케토-프로스타글란딘(이후 15-케토-PGs라 칭함)은 생체내 해당 PGs의 효소 대사에 의해서 자연적으로 생성된 대사물질임이 알려졌다. 이 15-케토-PGs는 PGs가 갖는 여러가지 생리적 활성을 거의 나타내지 않으며 약리적 및 생리적으로 불활성인 대사물질로 보고되었다[Acta Physiologica Scandinavica, 66, p.509-(1966) 참조].
그러나 본 발명자들은 15-케토-PGs 유도체의 약리적 활성을 평가하는 동안, C-16 위치에 하나 또는 그 이상의 할로겐원자, 특히, 불소원자로 치환된 유도체가 엔테로풀링 시험등에 따라 강력한 설사효과를 야기함을 발견하였고, 본 발명을 하게 되었다.
본 발명은 장의 수축에 의해 야기되는 위통과 같은 실질적인 부작용이 없는 15-케토-16-할로겐-PGs를 함유하는 설사약에 관한 것이다.
따라서 본 발명의 15-케토-16-할로겐-PGs는 변비의 치료 및 예방 뿐만 아니라 헤르니아 또는 심장혈관계가 변기에서 긴장하지 않는 병으로 앓고 있는 환자 또는 항문병을 앓고 있는 환자에게 설사를 하게 하는 데에도 사용될 수 있다. 더구나 이들은 검사 또는 수술전에 장을 비우거나, 약물 또는 식품에 중독되었을 경우 장으로부터 유해한 물질을 세척해내기 위하여 사용될 수도 있다.
본 발명은 유효성분으로 15-케토-16-할로겐-프로스타글란딘(이후 15-케토-16-할로겐 PGs라 칭함)을 함유하는 설사약을 제공한다.
이 기재에서, 15-케토-PGs는 다음과 같이 표현된다. 즉, 15-케토-PGs에서, α-사슬, ω-사슬 및 5원 고리를 구성하는 탄소는 다음과 같이 기본 골격에 따라 번호가 매겨진다.
즉, 기본 골격에서, 구성 탄소원자를 카르복실기에 있는 탄소원자 C-1이며, α-사슬은 고리쪽으로 번호가 증가하는 C-2 내지 C-7을 포함하고, 5원 고리는 C-8 내지 C-12를 포함하며, ω-사슬은 C-13 내지 C-20을 포함하는 방식으로 번호가 매겨진다. α-사슬의 탄소가 보다 적을때는 C-2를 잇따라 일어나는 탄소원자의 번호는 적당히 바뀌어야 하며, 7이상일때는 화합물을 카르복실기(C-1 위치에 있는) 대신 C-2 위치에 있는 탄소가 치환체를 갖는다는 가정하에 번호가 매겨진다. ω-사슬이 보다 적은 탄소원자를 포함할때 20보다 더 적게 번호가 매겨져야 하며, 8보다 많을 때는 21위치에 있는 탄소원자는 치환체로 여겨진다. 배열에 따라, 다른 기재가 없으면 상기 필수 골격의 배열에 따라 고려한다.
예를 들어 PGD, PGE 및 PGF는 C-9 및/또는 C-11 위치에 히드록실기를 갖는 화합물을 의미한다. 본 발명에서 PGs는 C-9 및/또는 C-11 위치에 히드록실기 대신에 다른 기를 갖는 화합물을 포함하며, 이들은 9-데히드록시-9-치환된 또는 11-데히드록시-11-치환된 화합물로 명명된다.
본 발명에서 사용된 15-케토-PGs는 C-15 위치의 탄소원자가 카르보닐기를 형성하는 PGs일 수도 있다. 따라서, 5,6-단일결합을 포함하는 15-케토-PG1s, 5,6-이중결합을 포함하는 15-케토-PG2s, 5,6- 및 17,18-이중결합을 둘다 포함하는 15-케토-PG3s 어느것도 사용될 수 있다.
즉 본 발명에 사용되는 15-케토-16-할로겐-PGs는 5원 고리의 구조 및 치환체, 또는 이중결합 또는 다른 치환기의 존재를 무시하고 C-16 위치에 적어도 하나 또는 그 이상의 할로겐원자, 특히 하나 또는 그 이상의 불소원자를 포함할 수 있다.
일반적으로, 설사약은 효과의 차이에 따라 완하약과 준하약으로 대충 분류될 수 있는데 전자는 푸석푸석한 변을 보게하고, 후자는 묽은 변을 보게 한다.
설사약은 하기의 세가지 기작중 하나 또는 그 이상의 조합에 의해서 작용하는데 변의 수분함량을 증가시키고 장내의 수분함량의 전달을 촉진한다 :
(ⅰ) 물 및 전해질은 약의 친수성 또는 삼투압 때문에 장내에 머물러 있고, 따라서 장내의 함량은 부피에서 증가하여 간접적으로 보다 빠른 전달을 야기한다.
(ⅱ) 약은 장내의 점막에 작용하여 전해질 및 물의 정상적 흡수 총량을 감소시키고 물의 양을 증가시켜, 간접적으로 장내 함량의 전달을 보다 빠르게 한다.
(ⅲ) 약은 장의 운동에 우선 작용하여 전달을 빠르게하여 물과 전해질이 흡수되는 시간이 감소하기 때문에 간접적으로 물과 전해질의 총 흡수를 감소시킨다.
본 발명에 사용된 엔테로풀링 시험은 장내 함량의 부피를 측정함으로써 약이 장내 물풀에 미치는 효과를 평가하는 작용(ⅱ)를 주로 조사하기 위한 것이다. 본 발명의 15-케토-16-할로겐-PGs는 대단히 큰 엔테로풀링 효과를 보여줄 수 있다. 그러나 작용(ⅲ)의 평가 지표중 하나이 장의 수축은 거의 일으키지 않거나 약간 일으킨다. 따라서 본 발명의 15-케토-16-할로겐-PGs는 주로 장의 점막에 직-간접으로 작용하여 장벽으로부터 혈관으로의 전해질 및 물의 전달에 영향을 미쳐 장을 통한 물의 흡수를 감소시키고 장내의 물풀을 증가시키며 장내 함량의 전달을 촉진함으로써 설사를 일으키는 것으로 생각된다.
본 발명에 사용되는 15-케토-16-할로겐-PGs는 염 또는 에스테르화된 카르복실기를 갖는 것일 수 있다. 이러한 염은 생리적으로 수용 가능한 염 예를 들어, 소디움, 포타슘과 같은 알칼리금속의 염; 칼슘, 마그네슘과 같은 알칼리토금속의 염; 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 모노메틸모노에탄올아민, 트리메타민, 라이신, 테트라알킬암모늄 염등과 같은 생리적으로 수용가능한 암모늄 염들을 포함한다. 에스테르는, 예를들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, t-부틸, 2-에틸헥실에스테르와 같은 하나 또는 그 이상의 불포화 결합을 함유할 수 있는 직쇄 알킬에스테르; 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기와 같은 지환족기를 갖는 에스테르; 벤질 또는 페닐기와 같은 방향족기(여기서 방향족기는 하나 또는 그 이상의 치환기를 포함할 수 있다)를 포함하는 에스테르; 히드록시에틸, 히드록시이소프로필, 폴리히드록시에틸, 폴리히드록시이소프로필, 메톡시에틸, 에톡시에틸 또는 메톡시이소프로필 에스테르와 같은 히드록시알킬 또는 알콕시알킬 에스테르; 트리메틸실릴 또는 트리에틸실릴 에스테르와 같은 알킬실릴 에스테르; 또는 테트라히드로피라닐 에스테르를 포함한다.
바람직한 에스테르는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 이소프로필 또는 t-부틸 에스테르와 같은 직쇄 또는 측쇄 저급알킬 에스테르; 벤질 에스테르; 또는 히드록시에틸 또는 히드록시이소프로필 에스테르와 같은 히드록시알킬에스테르를 포함한다.
C-16 위치에 있는 할로겐 원자는 불소, 염소 또는 브롬원자를 포함한다. 그들중 불소원자가 특히 바람직하다.
본 발명의 15-케토-16-할로겐-PGs는 기본골격에 하나 또는 그 이상의 불포화 결합을 포함할 수 있다. 대신 이들은 원자 또는 기로 치환될 수 있다.
이러한 불포화 결합은, 예를 들어, 2,3-5,6- 또는 17,18-이중결합 또는 5,6-삼중결합을 포함한다. 치환체원자 또는 기는 불소, 염소 또는 브롬원자와 같은 할로겐 원자; 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소프로페닐기와 같은 알킬기; 메톡시, 에톡시기와 같은 알콕시기; 카르보닐기; 히드록실기; 페닐기; 또는 페녹시기를 포함한다. 치환체의 위치는 제한되지 않으나 기본골격에서 C-3, C-6, C-17, C-19 및/또는 C-20 위치가 좋은 예가 된다. 특히, C-3, C-17 또는 C-19 위치의 알킬기; C-6 위치의 카르보닐기; C-20 위치의 알킬 또는 알콕시기가 대표적인 예이다.
PGs는 PGD, PGE, PGF 등과 같은 C-9 및/또는 C-11 위치에 히드록실기를 함유하는 화합물을 포함한다. 본 명세서에서, PGs는 나아가 C-9 및/또는 C-11 위치에 히드록실기 대신 히드록시알킬 또는 알킬기를 함유하는 화합물을 포함한다. 히드록시알킬기로는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 또는 1-메틸-1-히드록시에틸기가 바람직하다. 알킬기로는 저급알킬기 특히, 메틸 또는 에틸기등이 바람직하다.
C-9 및/또는 C-11 위치의 치환체의 배열은 α,β 또는 그 혼합물일 수 있다.
본 발명의 15-케토-16-할로겐-PGs는 상기 화합물의 이성질체를 포함할 수 있다. 이러한 이성질체의 예는 C-11 위치의 히드록실기와 C-15 위치의 카르보닐기 사이의 케토-헤미아세탈 호변이성질체; 또는 광학이성질체; 기하이성질체 등을 포함한다.
이들 이성질체의 혼합물, 예를들어, 라세미 혼합물, 히드록시 화합물 및 헤미아세탈의 호변이성질체는 각각의 화합물이 나타내는 것과 유사한 효과를 나타낼 수 있다.
상기에서 나타낸 C-11 위치의 히드록실기와 C-15 위치의 카르보닐기 사이의 토오토메리 현상은 13,14-단일결합과 C-16 위치에 불소원자를 갖는 화합물의 경우 특히 중요하다. 이들은 케토-헤미아세탈 평형 혼합물로 존재함을 나타낸다.
본 발명의 상기 15-케토-16-할로겐-PGs는 예를 들어, 일본국 특허출원 제18326/1988, 18327/1988 및 108329/1988호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이 기재는 본 발명에 반영된다.
15-케토-16-할로겐-PGs는 하기의 방법에 따라 제조될 수 있다.
예를 들어, 제조 도표에서 나타낸 바와 같이, 출발물질로 사용되는 시판(-)-코리락톤을 콜린스 산화시켜 알데히드를 만든다. 알데히드를 디메틸(3-할로겐-2-옥소알킬) 포스포네이트 음이온과 반응시켜 α,β-불포화 케톤을 수득하고 반응 생성물을 케톤으로 환원시킨다. 케톤의 카르보닐기를 수소화붕소나트륨과 반응시켜 알콜을 수득하고 알콜을 알킬실릴에스테르로 전환시켜 보호한다. 알콜은 p-페닐벤조일기의 제거로 수득되고 그 결과 생기는 히드록실기는 디히드로피란을 사용하여 보호시켜 테트라히드로피라닐에테르를 수득한다. 이리하여 ω-사슬이 13,14-디히드로-15-케토-16-할로겐-알킬인 PGs의 전구체가 수득될 수 있다. 더구나, ω-사슬이 15-케토-16-할로겐-알킬인 PGs의 전구체는 αβ-불포화케톤의 13,14-이중결합의 환원없이 반응을 진행시켜 제조될 수도 있다.
상기 테트라히드로피라닐에테르를 출발물질로 사용하여 하기 화학식
의 6-케토-PG1s를 다음과 같이 수득할 수 있다 : 테트라히드로피라닐 에테르를 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 등을 사용하여 환원시킴으로써 락톨을 얻고, 이것을 (4-카르복시부틸)트리페닐 포스포늄 브로마이드로부터 수득한 일리드와 반응시키고, 그 반응 생성물을 에스테르화 및 고리화시키고 5,6-이중결합과 C-9 위치의 히드록실기를 NBS 또는 요오드와 결합하여 할로겐화물을 수득한다. 반응 생성물을 DBU 등을 사용하여 탈수소 할로겐화 반응을 시켜 6-케토 화합물을 수득한다. C-15 위치의 실릴에테르 보호기를 제거한 후에, 그 결과 생기는 알콜을 죤스 산화 및 테트라히드로피라닐기의 탈보호를 통해 목적 화합물을 수득한다.
나아가, 하기 화학식
의 PG2는 다음과 같이 수득될 수 있다 :
상기 테트라히드로피라닐 에테르를 락톨로 환원시키고, 이것을 (4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드로부터 수득된 일리드와 반응시켜 카르복실산을 수득한다. 반응 생성물을 에스테르화시킨다. C-15 위치의 실릴 에테르 보호기를 제거한 후, 그 결과 생기는 알콜을 죤스산화 및 테트라히드로피라닐기의 탈보호를 통하여 목적 화합물을 수득한다.
하기 화학식
의 PG1을 수득하기 위하여 상기 테트라히드로피라닐 에테르를 출발물질로 사용하여 하기 화학식
의 PG2와 같은 방식으로 반응 결과 생기는 화합물의 5,6-이중결합을 촉매 환원 및 탈보호시킨다.
하기 화학식
의 탄화수소 사슬을 포함하는 5,6-데히드로-PG2s의 제조는 하기 화학식
의 모노알킬 구리착물 또는 디알킬 구리착물을 4(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-2-시클로펜텐-1-온에 1,4-첨가하는 것과 그 결과 생기는 구리 엔올레이트를 6-카르보알콕시-1-요오도-2-헥신 또는 그 유도체로 잡는 것을 포함한다.
C-11 위치의 히드록시기 대신 메틸기를 포함하는 PGs는 다음과 같이 수득될 수 있다 : 11-토실레이트의 C-9 위치에 있는 히드록시기의 죤스 산화에 의해 수득된 PGA를 디메틸 구리착물과 반응시켜 11-데히드록시-11-메틸-PGE를 수득한다. 그렇지 않으면, p-페닐벤조일기를 제거후에 수득한 알콜을 토실레이트로 전환한다. 토실레이트에 DBU를 처리하여 수득한 불포화 락톤를 락톨로 전환시킨다. 위티그 반응을 사용하여 α-사슬을 도입한 후, 그 결과 생기는 알콜(C-9 위치)을 산화시켜 PGA를 수득한다. PGA를 디메틸 구리착물과 반응시켜 11-데히드록시-11-메틸-PGE를 수득한다. 반응 생성물은 수소화붕소나트륨등을 사용하여 환원시켜 11-데히드록시-11-메틸-PGF를 수득한다.
C-11 위치의 히드록실기 대신에 히드록시메틸기를 포함하는 PGs는 다음과 같이 수득한다. 11-데히드록시-11-히드록시메틸-PGE는 PGA에 메탄올의 벤조페논으로 감작된 광첨가로 수득된다. 예를 들어, 반응 생성물은 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원시켜 11-데히드록시-11-히드록시메틸-PGF를 수득한다.
15-케토-16,16-디플루오로-PGs는 디메틸(3,3-디플루오로-2-옥소알킬)포스포네이트 음이온을 사용하여 α,β-불포화 케톤의 제조에서 수득될 수 있다.
그렇지 않으면, 예를 들어 SYNTHESTS OF DIASTEREOMERIC BIS-UNSATURATED PROSTAGLANDINS[Prostaglandins, 14. p.61∼101(1977)]에 있는 설명에 따라 제조될 수도 있다.
본 발명의 제조는 이에 제한되지 않고, 보호, 산화, 환원등의 적당한 방법이 사용될 수 있다.
본 발명에 사용된 15-케토-16-할로겐-PGs에서, 엔테로풀링 효과의 출현은 5원 고리의 구조 및 치환체 또는 이중결합 또는 다른 치환기의 존재와는 별도로 C-16 위치에 적어도 하나의 할로겐원자, 특히, 불소원자로 치환될때 현저하게 촉진될 수 있다. 특히 바람직한 15-케토-16-할로겐-PGs는 5,6-이중결합을 갖는 것 또는 20 내지 22의 탄소수를 갖는 것이다. 다른 바람직한 기는 5원 고리에서 C-9 위치에 케톤과 C-11 위치에 히드록실기를 갖는 PGE 유형으로 불리는 15-케토-16-할로겐-PGs이다.
일반적으로, PGs는 여러가지 약리적 활성을 갖는 것으로 밝혀졌는데, 예를들어, PGEs 또는 PGFs는 장의 자극에 의해 야기되는 장의 수축은 큰 반면 엔테로풀링 효과는 적은 것으로 밝혀졌다. 따라서 작의 수축에 의해 야기되는 위통과 같은 부작용 때문에 설사약으로서 PGEs 또는 PGFs를 사용하는 것은 불가능하다.
이와는 반대로, 본 발명의 15-케토-16-할로겐-PGs는 매우 큰 엔테로풀링 효과를 야기하며, 장내의 물의 흡수를 저해한다. 더구나 본 화합물에서는 PGEs 또는PGFs가 갖는 장의 수축효과가 없거나 있다해도 매우 감소되었다. 따라서 본 화합물은 복통과 같은 장의 수축으로 인한 복부의 불쾌감없이 설사를 실행할 수 있다. 더구나 장내 수송의 커다란 촉진효과를 갖는 본 화합물에 의해서 야기된 설사증상으로부터 회복하는데 필요한 시간이 짧다. 따라서 이들은 설사약으로써 매우 유용하다.
본 발명의 15-케토-16-할로겐-PGs는 동물 및 인체의 치료약으로 사용될 수 있고, 일반적으로 경구투여에 의해 또는 좌제, 관장약 등으로 전신 또는 국부 처리에 사용될 수 있다. 때때로, 이들은 정맥내 주사 또는 피하주사로 적용될 수도 있다. 용량은 동물, 인체, 연령, 몸무게, 상태, 치료효과, 투여경로, 처리시간 등에 따라 달라진다. 0.001 내지 1,000㎍/㎏이 바람직하다.
본 발명의 경구 투여용 고체 조성물은 정체, 조제, 과립제 등을 포함한다. 이러한 고체 조성물에서 하나 또는 그 이상의 유효성분을 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를들어, 락토오스, 만니톨, 글루코스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미정질셀룰로오스, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트 등과 혼합할 수 있다. 통상의 후처리에 따라, 조성물은 불활성의 희석제 외에 예를들어, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 섬유상 칼슘 글루코네이트와 같은 붕해제; 시클로덱스트린, 예를들어, α,β-또는 γ-시클로덱스트린과 같은 안정화제; 디메틸-α-, 디메틸-β, 트리메틸-β-또는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린과 같은 에테르화된 시클로덱스트린; 글루코실-, 말토실-시클로덱스트린과 같은 측쇄 시클로덱스트린; 포르밀화된 시클로덱스트린, 황을 포함하는 시클로덱스트린; 미토프로톨, 인지질 등과 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 시클로덱스트린이 사용될때, 시클로덱스트린을 포함하는 화합물이 형성되어 안정성이 향상될 수 있다. 그렇지 않으면 인지질이 종종 사용되어 리포좀을 형성하여 안정성을 향상시키기도 한다.
정제 또는 환제는 필요에 따라 설탕, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트와 같은 위 또는 장에 녹는 필름으로 피복될 수도 있다. 더구나 이들은 젤라틴과 같은 흡수가능한 물질의 캡슐로 형성될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제학적으로 수용 가능한 유탁액, 용액, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 뿐만 아니라 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를들어, 정제된 물, 에탄올, 올리브오일, 코코넛 오일과 같은 식물성 오일 등을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 불활성 희석제 이외에 윤활제 및 현탁액과 같은 보조제, 감미제, 방향제, 보존재 등을 포함할 수 있다. 이러한 액체 조성물은 연질 캡슐에 직접 넣을 수 있다.
비경구 투여를 위한 용액, 예를들어, 본 발명에 따른 좌제, 관장약 등은 무균성 수성 또는 비수성용액, 현탁액, 유탁액, 세제 등을 포함한다. 수용액 및 현탁액은 예를들어, 증류수, 생리식염수 및 링게르액을 포함한다.
비수성용액 및 현탁액은, 예를들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에탄올과 같은 알콜, 폴리소르베이트 등을 포함한다. 이러한 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제 등과 같은 보조제를 포함할 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예에서 설명될 것이다.
[15-케토-16-할로겐-프로스타글란딘의 제조]
15-케토-16R,S-플루오로-PGE2, 15-케토-16R,S-플루오로-PGE2메틸 에스테르 및 15-케토-16R,S-플루오로-PGE2α 메틸 에스테르의 제조
[메틸(5E)-7R[2R-포르밀-3R-(테트라히드로피라닐)옥시-5S-아세톡시-시클로펜틸]-5-헵테네이트의 제조]
메틸(5E)-7R-[2S-히드록시메틸-3R-(테트라히드로피라닐)옥시-5S-아세톡시-시클로펜틸]-5-헵테네이트(0.56g)을 통상의 방법에 따라 0℃의 염화메틸렌에서 콜린스 산화반응(10당량)시킨다. 황산수소나트륨(15g)을 반응용액에 첨가하고 여과한다.
여액을 농축하여 메틸(5E)-7R-[2R-포르밀-3R-테트라히드로피라닐)옥시-5S-아세톡시-시클로펜틸]-5-헵테네이트를 얻는다.
수율 ; 0.52g(93%)
[9-아세톡시-16R,S-플루오로-15-케토-11-(테트라히드로피라닐)옥시-PGF2α 메틸 에스테르의 제조]
수소화나트륨(60%, 0.20g)과 디메틸(3RS-플루오로-2-옥시-헵틸리)포스포네이트(1.36g)를 실온에서 10분동안 테트라히드로푸란에 혼합한다. 맑은 용액을 수득한다. 이 용액에 (5E)-7R-[2R-포르밀-3R-(테트라히드로피라닐)옥시-5-아세톡시-시클로펜틸]-5S-헵테네이트(5.2g)을 테트라히드로푸란에 녹인 용액을 첨가하고, 50℃에서 3시간동안 교반한다. 아세트산(0.30㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 통상의 후 처리후 수득한 조생성물을 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 3 : 1)하여 9-아세톡시-16R,S-플루오로-15-케토-11-(테트라히드로피라닐)옥시-PGF2α 메틸 에스테르를 얻는다.
수율 ; 0.54g(81%)
[9-아세톡시-16R,S-플루오로-15R,S-히드록시-11-(테트라히드로피리닐)옥시-PGF2α 메틸 에스테르의 제조]
9-아세톡시-16R,S-플루오로-15-케토-11-(테트라히드로피라닐)옥시-PGF2α 메틸 에스테르(0.54g)을 메탄올에 용해시키고, -15℃에서 수소화붕소나트륨(39㎎)을 첨가하고 30분동안 교반한다. 통상의 후처리 후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 2 : 1)하여 9-아세톡시-16R,S-플루오로-15R,S-히드록시-11-(테트라히드로피라닐)옥시-PGF2α 메틸 에스테르를 얻었다.
수율 ; 0.55g(100%)
[16R,S-플루오로-15R,S-히드록시-11-(테트라히드로피라닐)옥시-PGF2α 메틸 에스테르의 제조]
9-아세톡시-16R,S-플루오로-15R,S-히드록시-11-(테트라히드로피라닐)옥시-PGF2α 메틸 에스테르(0.180g)을 메탄올에 용해시키고, 탄화칼륨(0.25g)을 첨가하고 7시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 아세트산(0.21㎖)을 첨가하고 통상의 후처리 후 수득한 조생성물을 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 3 : 2)하여 16R,S-플루오로-15R,S-히드록시-11-(테트라히드로피라닐)옥시-PGF2α 메틸 에스테르를 얻는다.
수율 ; 0.139g(84%)
[16R,S-플루오로-15-케토-11-(테트라히드로피라닐)옥시-PGF2메틸 에스테르의 제조]
16R,S-플루오로-15R,S-히드록시-11-(테트라히드로피라닐)옥시-PGF2α 메틸 에스테르(0.139g)을 통상의 방법에 따라 0℃의 염화메틸렌에서 콜린스 산화반응(35당량)시킨다. 반응 혼합물에 황산수소나트륨(6g)을 첨가하고 여과한다. 여액을 농축하고 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 2 : 1)하여 16R,S-플루오로-15-케토-11-(테트라히드로피라닐)옥시-PGE3메틸 에스테르를 얻는다.
수율 ; 0.125g(91%)
[16R,S-플루오로-15-케토-PGE2메틸 에스테르의 제조]
16R,S-플루오로-15-케토-11-(테트라히드로피라닐)옥시-PGE2메틸 에스테르(0.125g)를 아세트산/THF/물(4 : 1 : 2) 혼합물에 용해시키고 45℃에서 3시간동안 유지한다. 계속해서 통상의 후처리후 반응결과 생기는 조생성물을 크로마토그래피(벤젠/에틸 아세테이트 1 : 1)하여 16R,S-플루오로-15-케토-PGE2메틸 에스테르를 얻는다.
수율 ; 0.076g(74%)
[16R,S-플루오로-15R,S-히드록시-11-(테트라히드로피라닐)옥시-PGF2α 제조]
9-아세톡시-16R,S-플루오로-15R,S-히드록시-11-(테트라히드로피라닐)옥시-PGF2α 메틸 에스테르(0.55g)를 메탄올/수산화나트륨 1N 수용액(2 : 1)의 혼합물에 용해시키고 실온에서 3시간동안 유지한다.
1N 염산의 첨가 및 통상의 후처리후, 16R,S-플루오로-15R,S-히드록시-11-(테트라히드로피라닐)옥시-PGF2α를 수득한다.
수율 ; 0.48g(98%)
[16R,S-플루오로-15-케토-11-(테트라히드로피라닐)옥시-PGE2의 제조]
16R,S-플루오로-15R,S-히드록시-11-(테트라히드로피라닐)옥시-PGF2α(0.48g)를 통상의 방법에 따라 실온에서 염화메틸렌에 콜린스 산화반응(10당량)시킨다. 반응 혼합물에 황산수소나트륨(15g)을 첨가하고 반응 생성물을 여과한다. 여액을 농축하고 실리카겔(Mallinckrodt 제조 ; CC-4)을 사용하여 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 3 : 1)하여 16R,S-플루오로-15-케토-11-(테트라히드로피라닐)옥시-PGE2를 얻는다.
수율 ; 0.25g(53%)
[16R,S-플루오로-15-케토-PGE2의 제조]
16R,S-플루오로-15-케토-11-(테트라히드로피라닐)옥시-PGE2(0.25g)을 아세트산/THF/물(4 : 1 : 2) 혼합물에 용해시키고 45℃에서 3시간동안 유지한다.
통상의 후처리후 수득한 조생성물을 실리카겔(Mallinckrodt 제조 ; CC-4)을 사용하여 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 3.5 : 1)하여 16R,S-플루오로-15-케토-PGE2를 얻는다.
수율 ; 0.166g(82%)
[9-아세톡시-15R,S-(t-부틸디메틸실록시)-16R,S-플루오로-11-(테트라히드로피라닐)옥시-PGF2α 메틸 에스테르의 제조]
9-아세톡시-16R,S-플루오로-15R,S-히드록시-11-(테트라히드로피라닐)옥시-PGF2α 메틸 에스테르(0.356g)을 디메틸포름아미드에 용해시키고, t-부틸디메틸실릴 클로라이드(0.31g) 및 이미다졸(0.28g)을 첨가하고, 반응 생성물을 하룻밤동안 교반한다. 통상의 후처리 후 수득한 조생성물을 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 4 : 1)하여 9-아세톡시-15R,S-(t-부틸디메틸실록시)-16R,S-플루오로-11-(테트라히드로피라닐)옥시-PGF2α 메틸 에스테르를 얻는다.
수율 ; 0.363g(83.4%)
[15R,S-(t-부틸디메틸실록시)-16R,S-플루오로-11-(테트라히드로피라닐)옥시-PGF2α 메틸 에스테르의 제조]
9-아세톡시-15R,S-(t-부틸디메틸실록시)-16R,S-플루오로-11-(테트라히드로피라닐)옥시-PGF2α 메틸 에스테르(0.363g)을 메탄올을 용해시키고, 탄산칼륨(0.32g)을 첨가하고, 반응 생성물을 7시간동안 교반한다. 통상의 후처리 후 수득한 조생성물을 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 3 : 1)하여 15R,S-(t-부틸디메틸실록시)-16R,S-플루오로-11-(테트라히드로피라닐)옥시-PGF2α 메틸 에스테르를 얻는다.
수율 ; 0.293g(88.0%)
[9,11-비스(테트라히드로피라닐)옥시-15R,S-(t-부틸디메틸실록시)-16R,S-플루오로-PGF2α 메틸 에스테르의 제조]
15R,S(t-부틸디메틸실록시)-16R,S-플루오로-11-(테트라히드로피라닐)옥시-PGF2α 메틸 에스테르(0.298g)을 염화메틸렌에 용해시키고, 디히드로피란(1.0㎖) 및 p-톨루엔술폰산을 0℃에서 첨가하고 1시간동안 교반한다. 통상의 후처리 후 수득한 조생성물을 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 4 : 1)하여 9,11-비스(테트라히드로피라닐)옥시-15R,S-(t-부톡디메틸실록시)-16R,S-플루오로-PGF2α 메틸 에스테르를 얻는다.
수율 ; 0.341g(100%)
[9,11-비스(테트라히드로피라닐)옥시-16R,S-플루오로-15R,S-히드록시-PGF2α 메틸 에스테르의 제조]
9,11-비스(테트라히드로피라닐)옥시-15R,S-(t-부틸디메틸실록시)-16R,S-플루오로-PGF2α 메틸 에스테르(0.341g)을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 테트라히드로푸란에 녹인 1.0M 용액(0.75㎖)을 첨가하고, 반응 생성물을 0℃에서 하룻밤동안 교반한다. 통상의 후처리 후 수득한 조생성물을 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 2 : 1)하여, 9,11-비스(테트라히드로피라닐)옥시-16R,S-플루오로-15R,S-히드록시-PGF2α 메틸 에스테르를 얻는다.
수율 ; 0.260g(92.0%)
[9,11-비스(테트라히드로피라닐)옥시-16R,S-플루오로-15-케토-PGF2α메틸 에스테르의 제조]
9,11-비스-(테트라히드로피라닐)옥시-16R,S-플루오로-15R,S-히드록시-PGF2α 메틸 에스테르(0.260g)을 통상의 방법에 따라 0℃에서 염화메틸렌에 콜린스 산화반응(25당량)시킨다. 황산수소나트륨을 반응용액에 첨가하고 여과한다. 여액을 농축하고, 그 결과 생기는 조생성물을 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 4 : 1)하여 9,11-비스(테트라히드로피라닐)옥시-16R,S-플루오로-15-케토-PGF2α 메틸 에스테르를 얻는다.
수율 ; 0.245g(94.6%)
[16R,S-플루오로-15-케토-PGF2α 메틸 에스테르의 제조]
9,11-비스(테트라히드로피라닐)옥시-16R,S-플루오로-15-케토-PGF2α 메틸 에스테르(0.245g)을 아세트산/THF/물(3 : 1 : 1)의 혼합물에 용해시키고 45℃에서 4시간동안 유지한다. 통상의 후처리후 수득한 조생성물을 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 1 : 2)하여 16R,S-플루오로-15-케토-PGF2α 메틸 에스테르를 얻는다.
수율 ; 0.148g(86.8%)
[제조도표 Ⅰ]
[제조도표 Ⅱ]
[제조도표 Ⅲ]
[제조도표 Ⅳ]
[실시예 1]
[엔테로풀링 효과]
다섯마리의 숫쥐(Crj Wister Rat ; 180 내지 240g)군을 사용한다. 시험동물은 아브로시아(abrosia) 후 24시간 동안 단지 물만을 받는다. 계속해서 시험동물은 시험약을 증류수에 녹인 현탁액(5㎖/㎏)을 받는다. 투여후 30분에 이들을 경부탈구(cervical dislocation)로 죽이고 동물당 장내 함량의 평균값을 개복후 계산하여 대조군의 장내 함량(100%)에 기초한 변화율로 표시하고 장내 함량을 50%로 올린 용량을 ED50으로 나타낸다. 결과는 표 1에 나타낸다.
각각 7마리의 숫쥐(Crj Wister Rat : 생후 7주, 200∼240g)군을 아브로시아후 시험한다. 증류수에 녹인 시험약 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE2를 시험 동물에게 경구투여하고, 투여후 30분에 경부탈구로 죽인다. 개복 후 장의 양끝부분을 묶은 다음 꺼낸다. 동물당 장내 함량(부피)의 평균값을 계산하고, 증류수만을 투여한 대조군의 장내 함량(100%)에 기초한 변화율로 표시하고, 장내함량을 50%로 올린용량을 ED50으로 나타낸다. 그 결과를 제1도에 나타낸다. 제1도에서 보는 바와 같이, 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE2(8')은 강한 엔터로풀링 효과, 즉, 0,0002㎎/㎏(P.O)의 ED50을 갖는다.
[실시예 2]
[장의 수축 효과]
숫쥐(300 내지 400g)로 부터 회장을 떼어내어 티로드(Tyrode)용액에 현탁한다. 회장이 안정화되고 아세틸콜린(1×10-6g/㎖)으로 여러번 수축할때까지 15 내지 20분 동안 둔다. 동일한 강도로 두번 수축한 후, 시험약을 매 1분마다 누적 투여한다. 약에 의해 야기된 수축은 아세틸콜린(1×10-6g/㎖)(100%)에 의해 야기된 수축에 기초한 변화율로 표시되고 50% 수축율을 야기한 농도를 ED50으로 나타낸다. 결과는 표 1에 나타낸다.
[실시예 3]
[장의 수송력]
Crj Wister 숫쥐(생후 5주, 120 내지 140g)를 사용한다. 시험동물을 하룻밤 굶기고, 시험약을 경구투여한다. 30분후 활성탄(아라비아검의 현탁액)을 경구투여한다. 20분후 동물을 죽이고 소장을 꺼낸다. 소장의 총길이(유문에서 회맹부까지)의 탄소분말의 전달범위를 측정하고 수송율(%)을 수득한다.
약을 받은 군의 수송율이 현저히 촉진되는지 혹은 대조군의 수송율과 비교할 수 없는지 조사한다. 결과는 표 1에 나타낸다.
[실시예 4]
[설사효과 ; 쥐]
Crj Wister 수쥐(생후 6주, 135 내지 155g)를 단식없이 사용한다. 동물을 종이가 마루위에 펼쳐진 우리에 각각 놓는다. 처음 한시간 동안 아무처리 없이 동물을 관찰한 후 설사를 한 동물은 제거하고 정상적인 고형의 변을 본 나머지 동물만 사용한다.
시험약의 효과는 경구 투여후 매 1 내지 2시간 마다 최대 6시간까지 평가한다. 변은 마루위의 종이에 묻지 않은 고형의 변을 정상적인 변으로 생각하고 종이에 묻은 것은 설사로 생각하는 방식으로 평가한다. 그리고 적어도 한번의 설사가 관찰될때 약이 설사효과(+)를 가지는 것으로 평가한다.
결과는 사용된 동물의 총수에 대한 설사를 한 동물의 수를 비율로 나타낸다. 이 방법에 따라 ED50은 최종 설사 효력으로 부터 계산한다. 결과는 표 1에서 나타낸다.
[표 1]
** - : 10㎎/㎏의 용량에서 대조군과 비교할때 차이가 없다.
+ : 시험군의 수송력이 1 내지 10㎎/㎏의 용량에서 현저히 증가한다.
++ : 시험군의 수송력이 1㎎/㎏보다 적은 농도에서 대조군과 비교할때, 현저히 증가한다.
[시험약 :]
1 : 프로스타글란딘 E2
2 : 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-프로스타글란딘 E2메틸 에스테르
3 : 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-프로스타글란딘 E2
[실시예 5]
[설사효과 : 인체]
10명의 건강한 남성 지원자가 사용되고 2군으로 나눈다(5명/군). 시험군 하나는 시험약 2(2㎕)을 포함하는 코코넛 오일(200㎕)을 경구 투여하고 다른 대조군은 코코넛 오일(200㎕)만 투여한다.
시험군에서 5명중 4명이 복부팽만을 호소하고 투여후 2 내지 5시간에 약한 또는 심한 설사증상을 나타낸다. 이 경우 아무도 복통과 같은 다른 부작용을 호소하지 않고 임상적인 관찰에 따른 비정상은 발견되지 않는다. 더구나, 투여후 8시간에, 상기 4명을 포함한 모든 지원자에게서 어떠한 복부에 특별한 비정상이나 불쾌감도 관찰되지 않는다.
대조군에서는, 투여후 8시간 동안 5명 모두에게서 어떠한 비정상도 없다.
200㎕미그리올(Migriol)에 10㎍의 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE2를 함유하는 하나의 캡슐을 각각 사람 10명에게 오전 10시 30분 내지 오전 11시에 수돗물 약 50㎖과 함께 투여한다. 체온, 혈압, 심박도수 및 자각 증상을 6시간 동안 1시간 간격으로 기록한다.
그 결과, 10㎍ 시험약을 사람에게 투여하면, 5/9명에게서 설사가 관찰된다. 위통을 느끼는 사람은 없다. 얼굴을 붉히는 사람이 4명, 체온이 상승하는(0.9℃정도) 사람 1명, 심박도수가 증가하는 사람 4명이 있다. 아무도 임의의 자각 증상을 느끼지 않는다. 시험약은 사람의 혈압에 영향을 주지 않는다.
[실시예 6]
엔테로풀링효과(실시예 1과 유사한) 및 장의 수축(실시예 2와 유사한)이 다음의 약에서 수득된다. 결과는 표 2, 3 및 4에 나타낸다.
[표 2]
[시험약 :]
4 : 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGD2에틸 에스테르
5 : 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-20-메틸-PGE2메틸 에스테르
6 : 15-케토-16R,S-플루오로-PGE2
7 : 15-케토-16R,S-플루오로-PGE2메틸 에스테르
8 : 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE2메틸 에스테르
[표 3]
[시험약 :]
9 : 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-△2-PGA1
10 : 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-△2-PGA1메틸 에스테르
11 : PGA1
[표 4]
[시험약 :]
12 : 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGF2α
13 : 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGF2α메틸 에스테르
14 : 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGF2α메틸 에스테르
15 : 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-20-메틸-PGF2α메틸 에스테르
16 : 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-16R,S-플루오로-PGF2α
17 : 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-16R,S-플루오로-PGF2α메틸 에스테르
18 : 15-케토-16R,S-플루오로-PGF2α메틸 에스테르
19 : PGF2
실시예에서 사용된 시험약의 NMR 및 질량 스펙트럼 자료는 하기에서 나타낼 것이다.
1H NMR : Hitachi, Ltd. 제조 R-90H
용매 : CDCl3
Mass : Hitachi, Ltd. 제조 M-80B
EI : 이온화포텐셜 : 70eV
SIMS : Ag판-글리세린 메트릭스
(2) δ : 0.73∼1.06(3H, m), 1.06∼2.89(23H, m), 3.63(3H, s), 3.80∼4.27(1H, m), 4.44(0.5H, m), 4.99(0.5H, m), 5.36(2H, m)
Mass(EI) m/z : 384, 366, 346, 335
(3) δ : 0.73∼1.05(3H, m), 1.09∼2.97(22H, m), 4.08(1H, m), 4.45(0.5H, m), 5.00(0.5H, m), 5.38(2H, m), 4.88∼6.88(2H, brs)
Mass(EI) m/z : 352(M+, H2O), 282, 281, 226
(4) δ : 0.73∼1.05(3H, m), 1.23(3H, t, J=7㎐), 1.08∼2.91(23H, m), 4.08(2H, q, J=7㎐), 3.83∼4.25(1H, m), 4.44(0.5H, m), 4.98(0.5H, m), 5.35(2H, m)
Mass(EI) m/z : 384(M+), 380(M+-H2O), 226, 109, 95, 81
(5) δ : 0.89(3H, t, J=6㎐), 0.10∼2.88(25H, m), 3.63(3H, s), 3.81∼4.26(1H, m), 4.26∼4.63(0.5H, m), 4.99(0.5H, m), 5.35(2H, m)
Mass(EI) m/z : 398(M+), 380(M+-H2O)
(6) δ: 0.73∼1.08(3H, m), 1.14∼3.21(18H, m), 4.26(1H, m), 4.58(0.5H, m), 5.13(0.5H, m), 5.35(2H, m), 4.88∼6.36(2H, brs), 6.64(1H, dd, J=16㎐, J=3㎐), 6.99(1H, dd, J=16㎐, J=8㎐)
Mass(EI) m/z : 368(M+), 350(M+-H2O), 330(M+-H2O-HF)
(7) δ : 0.74∼1.04(3H, m), 1.13∼2.95(19H, m), 3.62(3H, s), 4.23(1H, m), 4.55(0.5H, M), 5.10(0.5H, m), 5.31(2H, m), 6.60(1H, ddd, J=15㎐, J=3㎐, J=1㎐), 6.94(1H, dd, J=15㎐), J=8㎐)
Mass(EI) m/z : 382(M+), 351(M+-CH3O), 364(M+-H2O), 344(M+-H2O-HF)
(8) δ : 0.93(3H, t, J=6㎐), 1.08∼2.75(22H, m), 2.88(1H, m), 3.63(3H, s), 3.81∼4.33(1H, m), 5.35(2H, m)
Mass(EI) m/z : 402(M+), 384(M+-H2O), 364(M+-H2O-HF), 353(M+-H2O-HF)
(9) δ : 0.75∼1.05(3H, m), 1.05∼2.85(24H, m), 4.43(0.5H, m), 4.98(0.5H, m), 5.77(1H, d, J=16㎐), 7.01(1H, dt, J=16㎐, J=7.5㎐), 7.50∼9.30(1H, brs)
Mass(EI) m/z : 354(M+), 336(M+-H2O)
(10) δ : 0.73∼1.05(3H, m), 1.05∼2.82(24H, m), 3.67(3H, s), 4.43(0.5H, m), 4.98(0.5H, m), 5.76(1H, d, J=16㎐), 6.91(1H, dt, J=16㎐, J=17㎐)
Mass(EI) m/z : 368(M+), 348(M+-HF), 337(M+-CH3O), 309(M+-COOCH3), 269(M+-CH2-CH=CH-COOCH3)
(12) δ : 0.73∼1.05(3H, m), 1.10∼2.90(22H, m), 3.87(1H, m), 4.13(1H, m), 4.43(0.5H, m), 4.30∼4.80(3H, m), 4.98(0.5H, m), 5.37(2H, m)
Mass(EI) m/z : 372(M+), 354(M+-H2O), 336, 284, 256
(13) δ : 0.74∼1.04(3H, m), 1.07∼2.86(24H, m), 3.63(3H, s), 3.85(1H, m), 4.13(1H, m), 4.43(0.5H, m), 4.99(0.5H, m), 5.39(2H, m)
Mass(SIMS) m/z : 387(M++1), 349(M++1-H2O)
(14) δ : 0.92(3H, t, J=6㎐), 1.15∼2.92(24H, m), 3.63(3H, s), 3.50∼3.95(1H, m), 4.17(1H, m), 5.39(2H, m)
Mass(EI) m/z : 404, 384, 368, 355
(15) δ : 0.88(3H, t, J=6㎐), 1.15∼2.90(26H, m), 3.63(3H, s), 3.87(1H, m), 4.14(1H, m), 4.43(0.5H, m), 4.98(0.5H, m), 5.39(2H, m)
Mass(EI) m/z : 400, 382, 364, 362
(16) δ : 0.87(3H, t, J=6㎐), 1.10∼2.90(26H, m), 3.87(1H, m), 4.12(1H, m), 4.43(0.5H, m), 4.50∼5.10(3H, brs), 4.99(0.5H, m), 5.38(2H, m)
Mass(EI) m/z : 400(M+), 382(M+-H2O), 362, 344
(17) δ : 0.86∼1.05(3.H, m), 1.15∼2.75(20H, m), 3.63(3H, s), 3.90∼4.33(2H, m), 4.54(0.5H, m), 5.11(0.5H, m), 5.34(2H, m), 6.52(1H, dd, J=16㎐, J=3.5㎐), 6.91(1H, dd, J=16㎐, J=9㎐)
Mass(EI) m/z : 384(M+), 366(M+-H2O), 346(M+-H2O-HF), 303, 292
(18) δ : 0.87(3H, t, J=6㎐), 1.15∼2.90(28H, m), 3.63(3H, s), 3.86(1H, m), 4.15(1H, m), 4.45(0.5H, m), 5.00(0.5H, m), 5.40(2H, m)
Mass(EI) m/z : 414(M+), 396(M+-H2O), 378, 358
Claims (7)
15-케토-16-할로겐-프로스타글란딘을 함유하는 설사약.
제1항에 있어서, 15-케토-16-할로겐-프로스타글란딘이 13,14-디히드로-15-케토-16-할로겐-프로스타글란딘인 설사약.
제1항에 있어서, 15-케토-16-할로겐-프로스타글란딘이 15-케토-16-플루오로-프로스타글란딘인 설사약.
제1항에 있어서, 15-케토-16-할로겐-프로스타글란딘이 15-케토-16,16-디플루오로-프로스타글란딘인 설사약.
제1항에 있어서, 13,14-디히드로-15-케토-16-플루오로-프로스타글란딘인 설사약.
제1항에 있어서, 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-프로스타글란딘인 설사약.
제1항에 있어서, 프로스타글란딘이 E 계열인 설사약.
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| US5234954A (en) * | 1989-07-27 | 1993-08-10 | K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Treatment of hyperlipidemia with 15-keto-prostaglandin compounds |
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| ATE121624T1 (de) * | 1989-08-09 | 1995-05-15 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk | Verwendung von prostansäurederivaten zur herstellung von arzneimitteln zur verbesserung der ausscheidung von nichtprotein in die därme. |
| CA2027814C (en) * | 1989-10-20 | 1996-07-30 | Ryuji Ueno | Treatment of hepatobiliary disease with 15-keto-prostaglandin compounds |
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| CA2030345C (en) * | 1989-11-22 | 1998-12-08 | Ryuji Ueno | Use of 15-keto-prostaglandin compound for improvement of encephalic function |
| US5254588A (en) * | 1989-11-22 | 1993-10-19 | Kabushikikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Treatment of pulmonary dysfunction with 15-ketoprostaglandin compounds |
| CA2030344C (en) | 1989-11-22 | 2000-04-18 | Ryuji Ueno | Treatment of pulmonary dysfunction with 15-keto-prostaglandin compounds |
| TW249226B (ko) * | 1990-04-04 | 1995-06-11 | Aderk Ueno Kk | |
| CA2046069C (en) * | 1990-07-10 | 2002-04-09 | Ryuji Ueno | Treatment of inflammatory diseases with 15-keto-prostaglandin compounds |
| ATE141794T1 (de) * | 1991-03-14 | 1996-09-15 | R Tech Ueno Ltd | Stimulierung von wundheilung mit 15-keto- prostaglandinverbindungen |
| CA2150287C (en) | 1994-06-03 | 2004-08-10 | Ryuji Ueno | Agent for treating hepato-biliary diseases |
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| AR035242A1 (es) * | 2001-05-18 | 2004-05-05 | Sucampo Ag | Uso de un lipido bioactivo halogenadopara preparar una composicion catartica y compuesto lipido bioactivo halogenado |
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|---|---|---|---|---|
| US4410720A (en) * | 1973-08-06 | 1983-10-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | 16-Fluoro prostaglandins |
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| AU604156B2 (en) * | 1988-09-14 | 1990-12-06 | R-Tech Ueno, Ltd. | Prostaglandins of the F series |
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-
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100918223B1 (ko) * | 2000-09-05 | 2009-09-21 | 수캄포 아게 | 배변 조성물 |
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