DE69106777T2

DE69106777T2 - Behandlung von intraokularem Druck mit einer ophthalmischen synergistischen Kombination.

Info

Publication number: DE69106777T2
Application number: DE69106777T
Authority: DE
Inventors: Ryuji Ueno
Original assignee: Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo KK; R Tech Ueno Ltd
Current assignee: Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo KK; R Tech Ueno Ltd
Priority date: 1990-05-22
Filing date: 1991-05-21
Publication date: 1995-05-18
Anticipated expiration: 2011-05-22
Also published as: CA2042934C; US5397797A; KR960010437B1; DE69106777D1; KR910019623A; ES2069823T3; CA2042934A1; JPH04253912A; EP0458589B1; DK0458589T3; ATE117208T1; JP2511587B2; EP0458589A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck mit einer synergistischen Kombination, die (a) eine 13,14- Dihydro-15-ketoprostaglandin-Verbindung und (b) ein cholinerges Mittel enthält.
Die Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung als Komponente (a) verwendet werden, sind Prostaglandin-Analoge, welche synthetisch hergestellt werden können.
Prostaglandine (im folgenden werden Prostaglandine als PGs bezeichnet) gehören zu einer Klasse organischer Carbonsäuren, die in menschlichen und den meisten anderen Säugetiergeweben oder -organen auftritt und die einen großen Bereich physiologischer Aktivitäten zeigt. Natürlich vorkommende PGs besitzen als gemeinsames Strukturmerkmal das Prostansäure- Skelett: (α-Kette) (ω-Kette)
Einige synthetische Analoge besitzen etwas modifizierte Skelette. Die primären PGs werden aufgrund des Strukturmerkmals der 5gliedrigen Ringgruppierung in PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs und PGJs klassifiziert, und sie werden ebenfalls aufgrund des Vorhandenseins oder der Abwesenheit von Unsättigung und Oxidation in der Kettengruppierung, wie
tiefgestellte Zahl 1 - - - 13,14-ungesättigtes 15-OH,
tiefgestellte Zahl 2 - - - 5,6- und 13,14-diungesättigtes 15-OH,
tiefgestellte Zahl 3 - - - 5,6-, 13,14- und 17,18-triungesättigtes 15-OH, klassifiziert. Weiter werden PGFs entsprechend der Konfiguration der Hydroxygruppe in der 9-Stellung in α (Hydroxygruppe steht in der α-Konfiguration) und β (Hydroxygruppe steht in der β-Konfiguration) klassifiziert.
In der EP-A-0 286 903 wird die Verwendung einer Kombination aus einem Prostaglandin (insbesondere einem Prostaglandin des A-, E- oder F- Typs) und einem adrenergen Blocker für die Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck beschrieben.
Es ist ebenfalls bekannt, daß Pilocarpin die Aktivität von PGF2α (Ganka MOOK Nr. 40, S. 227, Fig. 10), den Augeninnendruck zu erniedrigen, inhibiert.
Andererseits ist die Tatsache, daß die obige Komponente (a) eine okulare hypotone Aktivität besitzt, aus der japanischen Patentpublikation Nr. A-108/1990 bekannt. In dieser Druckschrift wird auf Seite 9, Spalte 3, Zeilen 3-2 von unten, beschrieben, daß 13,14-Dihydro-15-keto-PGs einschließlich der obigen Komponente zusammen mit Pilocarpin oder Carbachol verwendet werden können, wobei beide Beispiele für die Komponente (b) der vorliegenden Erfindung sind (und diese ebenfalls als Mittel zur Behandlung von Glaukom bekannt sind). In der Beschreibung wird jedoch nur auf die nichtspezifische Möglichkeit der gleichzeitigen Verwendung von 13,14-Dihydro-15-keto-PGs und Pilocarpin oder Carbachol verwiesen. Im Gegensatz dazu, wenn PGF2α (Ganka MOOK) als analog zu der Komponente (a) angesehen wird, ist zu erwarten, daß cholinerge Mittel, wie Pilocarpin, die erniedrigende Wirkung auf den Augeninnendruck der Komponente (a) inhibieren, wenn sie gleichzeitig verabreicht werden.
Nach ausgedehnter Untersuchung der Möglichkeit, daß die Wirkung der Komponente (a) erfindungsgemäß durch Kombination mit einer Vielzahl von Verbindungen verbessert werden kann, hat der benannte Erfinder überraschenderweise gefunden, daß die Wirkung der Komponente (a) signifikant verbessert werden kann und daß Nebenwirkungen vermindert werden, wenn gleichzeitig ein cholinerges Mittel, wie Pilocarpin, mit verabreicht wird. Diese Untersuchungen haben zu der vorliegenden Erfindung geführt.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer okularen hypotonen synergistischen Kombination aus
(a) einer 13,14-Dihydro-15-ketoprostaglandin-Verbindung und
(b) einem cholinergen Mittel
für die Herstellung eines Arzneimittels, das bei der Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck nützlich ist.
Die Verbindungen (a) und (b) können gleichzeitig oder aufeinanderfolgend verabreicht werden.
Die "13,14-Dihydro-15-ketoprostaglandin-Verbindungen", die als Komponente (a) bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden und die als Komponente (a) bezeichnet werden, umfassen irgendwelche Prostaglandin- Derivate, die eine Einfachbindung anstelle der Doppelbindung zwischen den Stellungen 13 und 14 aufweisen und die eine Oxogruppe anstelle der Hydroxygruppe in der Stellung 15 des Prostansäurerings besitzen.
Die Nomenklatur der Komponente (a), die hier verwendet wird, entspricht dem Zählsystem von Prostansäure, wie es in der Formel (A) oben gezeigt wird.
Während in der Formel (A) das Grundskelett mit 20 Kohlenstoffatomen dargestellt ist, sind die 13,14-Dihydro-15-keto-PG-Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, nicht auf solche beschränkt, die die gleiche Zahl an Kohlenstoffatomen aufweisen. Die Kohlenstoffatome in der Formel (A) werden als 2 bis 7 an der α-Kette, beginnend von dem α-Kohlenstoffatom, benachbart zu dem Carbonsäure-Kohlenstoffatom, welches als 1 bezeichnet wird, und in Richtung auf den 5gliedrigen Ring numeriert und als 8 bis 12 an dem Ring, beginnend von dem Kohlenstoffatom, an das die α-Kette gebunden ist, und als 13 bis 20 an der ω-Kette, beginnend von dem Kohlenstoffatom, das benachbart zu dem Ring ist, numeriert. Wenn die Zahl der Kohlenstoffatome in der α-Kette verringert ist, wird die Zahl weggelassen, damit man von der Position 2 beginnen kann, und wenn die Zahl der Kohlenstoffatome in der α-Kette erhöht wird, werden die Verbindungen als substituierte Derivate mit den entsprechenden Substituenten in der Stellung 1 anstelle der Carboxygruppe (C-1) bezeichnet. Ähnlich, wenn die Zahl der Kohlenstoffatome in der ω-Kette vermindert wird, wird die Zahl weggelassen, um von der Stellung 20 aus zu beginnen, und wenn die Zahl der Kohlenstoffatome in der ω-Kette erhöht wird, werden die Verbindungen als substituierte Derivate mit den entsprechenden Substituenten in der Stellung 20 bezeichnet. Die Stereochemie der Verbindungen ist die gleiche wie die der obigen Formel (A), sofern nicht anders angegeben. Somit werden 13,14-Dihydro-15-keto-PG-Verbindungen mit 10 Kohlenstoffatomen in der ω-Kette als 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGs bezeichnet.
Die obige Formel stellt eine spezifische Konfiguration dar, welche die typischste ist, und in der vorliegenden Anmeldung werden Verbindungen mit solcher Konfiguration ohne spezifische Bezugnahme darauf bezeichnet.
Im allgemeinen besitzen PGDs, PGEs und PGFs eine Hydroxygruppe an dem Kohlenstoffatom in der Stellung 9 und/oder 11, aber in der vorliegenden Anmeldung umfaßt der Ausdruck "13,14-Dihydro-15-keto-PG-Verbindungen" PGs mit einer Gruppe, die in der 9- und/oder 11-Stellung eine andere ist als eine Hydroxylgruppe. Solche PGs werden als 9-Dehydroxy-9-substituierte PG-Verbindungen oder 11-Dehydroxy-11-substituierte PG-Verbindungen bezeichnet.
Wie oben angegeben, beruht die Nomenklatur der Komponente (a) auf der Prostansäure. Diese Verbindungen können jedoch ebenfalls gemäß dem IUPAC-Bezeichnungssystem bezeichnet werden. Beispielsweise ist 13,14-Dihydro-15-keto-16R,S-fluor-PGE&sub2; (Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-Hydroxy-2-[(4R,S)-fluor-3-oxo-1-octyl]-5-oxocyclopentyl}hept-5-ensäure. 13,14-Dihydro-15-keto-20- ethyl-PGE&sub2; ist (Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-Hydroxy-2-[3-oxo-1-decyl]-5-oxocyclopentyl}hept-5-ensäure. 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF2α-isopropylester ist Isopropyl-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-{3-oxo-1-decyl}cyclopentyl]hept-5-enoat. 13,14-Dihydro-15-keto-20-methyl-PGF2α-methylester ist Methyl-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-{3-oxo-1-nonyl}cyclopentyl]- hept-5-enoat.

Bevorzugte Verbindungen

Die Komponente (a), die bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann irgendeins der Derivate von PG sein, solange sie zwischen den Stellungen 13 und 14 ungesättigt sind und an der Stellung 15 eine Oxogruppe anstelle der Hydroxygruppe besitzen und keine Doppelbindung besitzen (PG-Verbindungen mit tiefgestellter Zahl 1), eine Doppelbindung zwischen den Stellungen 5 und 6 besitzen (PG-Verbindungen mit tiefgestellter Zahl 2) oder zwei Doppelbindungen zwischen den Stellungen 5 und 6 wie auch an den Stellungen 17 und 18 besitzen (PG-Verbindungen mit tiefgestellter Zahl 3).
Typische Beispiele für Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind:
13,14-Dihydro-15-keto-PGA&sub1;, 13,14-Dihydro-15-keto-PGA&sub2;,
13,14-Dihydro-15-keto-PGA&sub3;, 13,14-Dihydro-15-keto-PGB&sub1;,
13,14-Dihydro-15-keto-PGB&sub2;, 13, 14-Dihydro-15-keto-PGB&sub3;,
13,14-Dihydro-15-keto-PGC&sub1;, 13,14-Dihydro-15-keto-PGC&sub2;,
13,14-Dihydro-15-keto-PGC&sub3;, 13,14-Dihydro-15-keto-PGD&sub1;,
13,14-Dihydro-15-keto-PGD&sub2;, 13,14-Dihydro-15-keto-PGD&sub3;,
13,14-Dihydro-15-keto-PGE&sub1;, 13, 14-Dihydro-15-keto-PGE&sub2;,
13,14-Dihydro-15-keto-PGE&sub3;, 13,14-Dihydro-15-keto-PGF&sub1;,
13,14-Dihydro-15-keto-PGF&sub2;, 13, 14-Dihydro-15-keto-PGF&sub3;,
worin PG die oben gegebene Definition besitzt, sowie ihre Substitutionsprodukte oder Derivate.
Beispiele für Substitutionsprodukte oder Derivate umfassen pharmazeutisch oder physiologisch annehmbare Salze und Ester an der Carboxygruppe in der α-Kette, ungesättigte Derivate mit einer Doppelbindung oder Dreifachbindung zwischen den Stellungen 2 und 3 oder den Stellungen 5 und 6, substituierte Derivate mit einem oder mehreren Substituenten an einem oder mehreren Kohlenstoffatom(en) in den Stellungen 3, 5, 6, 16, 17, 19 und/oder 20 und Verbindungen mit einer Niedrigalkyl- oder Hydroxy(niedrig)alkylgruppe in der Stellung 9 und/oder 11 anstelle der Hydroxygruppe der obigen PGs.
Beispiele für Substituenten, die in bevorzugten Verbindungen vorhanden sind, sind wie folgt: Substituenten an dem Kohlenstoffatom in der Stellung 3, 17 und/oder 19 umfassen Niedrigalkyl, beispielsweise C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, insbesondere Methyl und Ethyl. Substituenten an dem Kohlenstoffatom in der Stellung 16 umfassen Niedrigalkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl etc., Hydroxy und ein Halogenatom, beispielsweise Chlor, Fluor, Aryloxy, beispielsweise Trifluormethylphenoxy etc. Substituenten an dem Kohlenstoffatom in der Stellung 17 umfassen ein Halogenatom, beispielsweise Chlor, Fluor etc. Substituenten an dem Kohlenstoffatom in der Stellung 20 umfassen gesättigtes und ungesättigtes Niedrigalkyl, beispielsweise C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, Niedrigalkoxy, beispielsweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, und Niedrigalkoxy(niedrig)alkyl, beispielsweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl. Substituenten an dem Kohlenstoffatom in der Stellung 5 umfassen ein Halogenatom, beispielsweise Chlor, Fluor etc. Substituenten an dem Kohlenstoffatom in der Stellung 6 umfassen ein eine Oxogruppe bildendes Carbonyl. Die Stereochemie der PGs mit Hydroxy-, Niedrigalkyl- oder Niedrig(hydroxy)alkyl-Subsituenten an dem Kohlenstoffatom in der Stellung 9 und/oder 11 kann α, β oder Gemische davon sein.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, die Niedrigalkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl, bevorzugt C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl, aufweisen, und am meisten bevorzugt ist Ethyl in der Stellung 20.
Eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, besitzt die Formel:
worin X und Y Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Niedrigalkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl oder Oxo bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten X und Y eine andere Gruppe als Wasserstoff bedeutet, und der 5gliedrige Ring mindestens eine Doppelbindung aufweist, A -COOH oder das pharmazeutisch annehmbare Salz oder der Ester davon bedeutet, R&sub1; einen zweiwertigen gesättigten oder ungesättigten, niedrigen oder mittleren aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, welcher unsubstituiert oder mit Halogen, Oxo oder Aryl substituiert ist, bedeutet, R&sub2; einen gesättigten oder ungesättigten, mittleren aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 oder mehr Kohlenstoffatomen in der Hauptkettengruppierung oder der geradkettigen Gruppierung, der unsubstituiert oder mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Niedrigalkoxy, Niedrigalkanoyloxy, Cyclo(niedrig)alkyl, Aryl oder Aryloxy substituiert ist, bedeutet.
In der obigen Formel soll der Ausdruck "ungesättigt" bei den Definitionen für R&sub1; und R&sub2; mindestens eine und gegebenenfalls mehr als eine Doppelbindung und/oder Dreifachbindung, isoliert, getrennt oder in Reihe zwischen den Kohlenstoffatomen der Haupt- und/oder Seitenketten vorhanden, umfassen. Gemäß der üblichen Nomenklatur wird die Unsättigung zwischen zwei aufeinanderfolgenden Positionen bezeichnet, indem die niedrigere Zahl der zwei Stellungen angegeben wird, und eine Unsättigung zwischen zwei distalen Stellungen wird bezeichnet, indem beide Stellungen angegeben werden. Die bevorzugte Unsättigung ist eine Doppelbindung in der Stellung 2 und eine Doppel- oder Dreifachbindung in der Stellung 5.
Der Ausdruck "niedriger oder mittlerer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest" oder "mittlerer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Hydrocarbylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen oder 5 bis 14 Kohlenstoffatomen (wobei für die Seitenkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome bevorzugt sind) und bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen für R&sub1; und 6 bis 9 Kohlenstoffatomen für R&sub2;.
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Ausdruck "niedrig" bedeutet in der vorliegenden Beschreibung eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, sofern nicht anders angegeben.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl" als Gruppe oder als Gruppierung in Hydroxy(niedrig)alkyl, monocyclischem Aryl(niedrig)alkyl, monocyclischem Aroyl(niedrig)alkyl oder Halogen(niedrig)alkyl umfaßt gesättigte und geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen, welche 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl.
Der Ausdruck "Niedrigalkoxy" bezieht sich auf die Gruppe Niedrigalkyl-O-, worin Niedrigalkyl die oben gegebene Definition besitzt.
Der Ausdruck "Hydroxy(niedrig)alkyl" bedeutet Niedrigalkyl, wie oben definiert, welches mit mindestens einer Hydroxygruppe substituiert ist, beispielsweise Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl und 1-Methyl-1-hydroxyethyl.
Der Ausdruck "Niedrigalkanoyloxy" betrifft eine Gruppe der Formel: RCO-O-, worin RCO- eine Acylgruppe bedeutet, die durch Oxidation einer Niedrigalkylgruppe, wie oben angegeben, gebildet worden ist, beispielsweise Acetyl.
Der Ausdruck "Cyclo(niedrig)alkyl" bezieht sich auf eine cyclische Gruppe, die durch Cyclisierung einer Niedrigalkylgruppe, wie oben definiert, gebildet worden ist.
Der Ausdruck "Aryl" umfaßt unsubstituierte oder substituierte aromatische, carbocyclische oder heterocyclische (bevorzugt monocyclische) Gruppen, beispielsweise Phenyl, Tolyl, Xylyl und Thienyl. Beispiele für Substituenten sind Halogen und Halogen(niedrig)alkyl, wobei Halogen und Niedrigalkyl die oben gegebenen Definitionen besitzen.
Der Ausdruck "Aryloxy" betrifft eine Gruppe der Formel: ArO-, worin Ar Aryl, wie oben definiert, bedeutet.
Geeignete "pharmazeutisch annehmbare Salze" umfassen bekannte nichttoxische Salze, und sie können ein Salz mit einer anorganischen Base, beispielsweise ein Alkalimetallsalz (beispielsweise ein Natriumsalz, ein Kaliumsalz etc.) und ein Erdalkalimetallsalz (beispielsweise ein Calciumsalz, ein Magnesiumsalz etc.), ein Ammoniumsalz, ein Salz mit einer organischen Base, beispielsweise ein Aminsalz (beispielsweise ein Methylaminsalz, ein Dimethylaminsalz, ein Cyclohexylaminsalz, ein Benzylaminsalz, ein Piperidinsalz, ein Ethylendiaminsalz, ein Ethanolaminsalz, ein Diethanolaminsalz, ein Triethanolaminsalz, ein Tris(hydroxymethylamino)ethansalz, ein Monomethylmonoethanolaminsalz, ein Procainsalz, ein Coffeinsalz etc.), das Salz einer basischen Aminosäure (beispielsweise ein Argininsalz, ein Lysinsalz etc.), ein Tetralkylammoniumsalz und ein ähnliches Salz, sein. Diese Salze können nach bekannten Verfahren, beispielsweise aus der entsprechenden Säure und Base oder durch Salzaustausch, hergestellt werden.
Beispiele für "pharmazeutisch annehmbare Ester" sind aliphatische Ester, beispielsweise Niedrigalkylester, beispielsweise Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester, 1-Cyclopropylethylester usw., Niedrigalkenylester, beispielsweise Vinylester, Allylester etc., Niedrigalkinylester, beispielsweise Ethinylester, Propinylester usw., Hydroxy(niedrig)alkylester, beispielsweise Hydroxyethylester, Niedrigalkoxy(niedrig)alkylester, beispielsweise Methoxymethylester, 1-Methoxyethylester usw., und aromatische Ester, beispielsweise gegebenenfalls substituierte Arylester, beispielsweise Phenylester, Tosylester, t-Butylphenylester, Salicylester, 3,4-Dimethoxyphenylester, Benzamidophenylester etc., Aryl(niedrig)alkylester, beispielsweise Benzylester, Tritylester, Benzhydrylester etc. Beispiele für Amide sind Mono- oder Diniedrigalkylamide, beispielsweise Methylamid, Ethylamid, Dimethyiamid etc., Arylamid, beispielsweise Anilid, Toluidid, und Niedrigalkyl- oder Arylsulfonylamide, beispielsweise Methlysulfonylamid, Ethylsulfonylamid, Tolylsulfonylamid etc.
Bevorzugte Beispiele für A umfassen -COOH, -COOCH&sub3;, -COOCH&sub2;CH&sub3; und -COOCH(CH&sub3;)&sub2;.
Die Konfiguration des Rings und der α- und/oder ω-Kette in der obigen Formel (I) kann gleich oder unterschiedlich sein zu bzw. von denen in den primären PGs. Jedoch umfaßt die vorliegende Erfindung ebenfalls Gemische einer Verbindung mit einer primären Konfiguration und einer Verbindung mit einer nichtprimären Konfiguration.
Beispiele für typische erfindungsgemäße Verbindungen sind 15- Keto-PGs, 13,14-Dihydro-15-keto-PGAs bis -Fs und ihre Derivate, beispielsweise 20-Niedrigalkyl-oxoderivate, Δ²-Derivate, 3R,S-Methylderivate, 6- Oxoderivate, 5R,S-Fluorderivate, 5,5-Difluorderivate, 16R,S-Methylderivate, 16,16-Dimethylderivate, 16R,S-Fluorderivate, 16,16-Difluorderivate, 17S-Methylderivate, 17R,S-Fluorderivate, 17,17-Difluorderivate und 19- Methylderivate.
Die Komponente (a) kann im Keto-Hemiacetal-Gleichgewicht vorliegen, indem sie ein Hemiacetal zwischen der Hydroxygruppe in der Stellung 11 und dem Keton in der Stellung 15 bildet.
Der Anteil an beiden tautomeren Isomeren, sofern vorhanden, variiert in Abhängigkeit von der Struktur des Restes des Moleküls oder der Art von irgendeinem vorhandenen Substituenten, und manchmal kann ein Isomeres überwiegend im Vergleich zu dem anderen vorliegen. Jedoch umfassen die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen beide Isomere. Obgleich die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen durch eine Struktur oder einen Namen, der auf der Keto-Form beruht, unabhängig von der Anwesenheit oder Abwesenheit der Isomeren, bezeichnet werden können, soll betont werden, daß eine derartige Struktur oder ein derartiger Name nicht bedeutet, daß Verbindungen des Hemiacetal-Typs ausgeschlossen sind.
Bei der vorliegenden Erfindung können irgendwelche individuellen tautomeren Isomeren, ein Gemisch davon oder optische Isomere, ein Gemisch davon, ein racemisches Gemisch und andere Isomere, wie sterische Isomere, für den gleichen Zweck verwendet werden.
Einige der Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können gemäß dem Verfahren hergestellt werden, wie es in den (ungeprüften) japanischen Patentpublikationen Nrn. A-52753/1989, A-104040/1989, A-151519/1989 und A-108/1990 beschrieben wird.
Alternativ können diese Verbindungen gemäß einem Verfahren hergestellt werden, das analog zu dem der obigen Publikationen ist, in Kombination mit einem bekannten synthetischen Verfahren für 5gliedrige Ringgruppierungen.

Verfahren zur Herstellung einer 13,14-Dihydro-15-keto-Verbindung:

Ein im Handel erhältliches (-)-Corey-Lacton, welches als Ausgangsmaterial verwendet wird, wird der Collins-Oxidation unter Bildung eines Aldehyds unterworfen. Der Aldehyd kann mit einem Dimethyl(2-oxoalkyl)phosphonatanion reagieren, wobei ein α,β-ungesättigtes Keton erhalten wird, und die entstehende Verbindung wird zu dem Keton reduziert. Die Carbonylgruppe des Ketons kann mit einem Diol unter Bildung eines Ketals reagieren, wodurch sie geschützt wird, dann wird ein entsprechender Alkohol durch Eliminierung der Phenylbenzoylgruppe erhalten, und die entstehende Hydroxygruppe wird mit Dihydropyran geschützt, wobei ein Tetrapyranylether erhalten wird. So können Vorstufen von PGs, worin die ω-Kette 13,14-Dihydro-15-ketoalkyl bedeutet, hergestellt werden.
Unter Verwendung des obigen Tetrapyranylethers als Ausgangsmaterial können 6-Keto-PG&sub1;s der Formel:
wie folgt hergestellt werden:
Der Tetrapyranylether wird unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid oder einer ähnlichen Verbindung reduziert, wobei ein Lactol erhalten wird, welches mit dem Ylid reagieren kann, das aus (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid erhalten worden ist, und die entstehende Verbindung wird der Veresterung und anschließend der Cyclisierung unter Kombinierung der 5,6-Doppelbindung und der C-9-Hydroxylgruppe mit NBS oder Iod unterworfen, wobei ein Halogenid erhalten wird. Die entstehende Verbindung wird der Dehydrohalogenierung mit DBU oder einer ähnlichen Verbindung unterworfen, wobei eine 6-Ketoverbindung erhalten wird, die der Jones-Oxidation unterworfen wird. Darauf folgt eine Schutzgruppenabspaltung, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Weiter können PG&sub2;s der Formel:
wie folgt erhalten werden:
Der obige Tetrapyranylether wird zu dem Lactol reduziert, welches mit einem Ylid, das aus (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid erhalten worden ist, reagieren kann, wobei eine Carbonsäure erhalten wird. Die entstehende Verbindung wird der Veresterung und anschließend der Jones-Oxidation und der Schutzgruppenabspaltung unterworfen, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Zur Herstellung von PG&sub1;s der Formel:
wird der obige Tetrapyranylether als Ausgangsmaterial verwendet. In gleicher Weise wie bei PG&sub2; der Formel:
wird die 5,6-Doppelbindung der entstehenden Verbindung der katalytischen Reduktion unterworfen, worauf eine Schutzgruppenabspaltung folgt.
Zur Herstellung von 5,6-Dehydro-PG&sub2;s, welche eine Kohlenwasserstoffkette der Formel:
enthalten, wird ein Monoalkyl-Kupferkomplex oder ein Dialkyl-Kupferkomplex der Formel:
der 1,4-Addition mit 4R-t-Butyldimethylsilyloxy-2-cyclopenten-1-on unterworfen, und das entstehende Kupferenolat wird mit 6-Carboalkoxy-1-iod-2- hexin oder einem Derivat davon umgesetzt.
PGs, welche eine Methylgruppe anstelle der Hydroxygruppe in der C-11-Stellung enthalten, können wie folgt erhalten werden:
Das PGA, welches durch Jones-Oxidation der Hydroxygruppe in der C-9-Stellung des 11-Tosylats erhalten worden ist, wird mit einem Dimethyl- Kupferkomplex umgesetzt, wobei 11-Dehydroxy-11-methyl-PGE erhalten wird. Alternativ kann ein Alkohol, der nach Eliminierung der p-Phenylbenzoylgruppe erhalten worden ist, in ein Tosylat umgewandelt werden. Ein ungesättigtes Lacton, das durch DBU-Behandlung des Tosylats erhalten worden ist, wird in ein Lactol umgewandelt. Nach der Einführung einer α-Kette unter Verwendung der Wittig-Reaktion wird der entstehende Alkohol (C-9-Stellung) unter Bildung von PGA oxidiert. PGA kann mit dem Dimethyl-Kupferkomplex unter Bildung von 11-Dehydroxy-11-methyl-PGE reagieren. Die entstehende Verbindung wird unter Verwendung von Natriumborhydrid oder einer ähnlichen Verbindung reduziert, wobei 11-Dehydroxy-11-methyl-PGF erhalten wird.
PGs, die eine Hydroxymethylgruppe anstelle einer Hydroxylgruppe in der C-11-Stellung enthalten, werden wie folgt erhalten:
11-Dehydroxy-11-hydroxymethyl-PGE wird durch eine Benzophenonsensibilisierte Photoaddition von Methanol an PGA erhalten. Die entstehende Verbindung wird beispielsweise unter Verwendung von Natriumborhydrid reduziert, wobei 11-Dehydroxy-11-hydroxymethyl-PGF erhalten wird.
16-Fluor-PGs können unter Verwendung eines Dimethyl(3-fluor-2- oxoalkyl)phosphonatanions bei der Herstellung eines α,β-ungesättigten Ketons erhalten werden. Ähnlich können 19-Methyl-PGs unter Verwendung eines Dimethyl(6-methyl-2-oxoalkyl)phosphonatanions erhalten werden.
Die cholinergen Mittel, die als Komponente (b) bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, betreffen Mittel, die eine Erregung oder Inhibierung der autonomen Nerven-Effektorzellen, die durch parasympatische postganglionäre Fasern gesteuert werden, verursachen und die auch als Parasympathomimetika bezeichnet werden. Repräsentative Beispiele dafür umfassen Acetylcholin, cholinerge Alkaloide und ihre Analoge.
Bevorzugte Beispiele sind solche, die im Handel für die Behandlung von Glaukom, erhöhtem Augeninnendruck erhältlich sind, oder diagnostische miotische Mittel oder Mittel für die Behandlung von Strabismus convergens, wie Pilocarpin, Acetylcholin, Methacholin und Carbachol.
Da die Komponente (a) die Aktivität besitzt, daß sie den Augeninnendruck erniedrigt, ohne daß damit eine vorübergehende Augeninnendruckerhöhung einhergeht, wie dies bei den primären PGs der Fall ist, kann die Kombination von (a) und (b) für die Behandlung verschiedener Krankheiten und Zustände verwendet werden, bei denen eine Erniedrigung des Augeninnendrucks wünschenswert ist, beispielsweise bei Glaukom, erhöhtem Augeninnendruck und anderen Krankheiten, die mit einer Erhöhung des Augen innendrucks einhergehen.
Der Ausdruck "Behandlung" oder "Behandeln", wie er hier verwendet wird, bedeutet irgendeine Kontrolle einer Krankheit bei einem Säuger, einschließlich die Verhinderung der Krankheit, die Heilung der Krankheit, die Erleichterung der Krankheit und die Hemmung oder Erleichterung der Entwicklung der Krankheit.
Die Kombination besitzt den Vorteil, da sie die Komponente (b) zusätzlich zu der Komponente (a) enthält, daß sie eine synergistisch erhöhte Augeninnendruck-Erniedrigungswirkung zeigt, wodurch es möglich wird, die Dosis zu erniedrigen und/oder die Nebenwirkungen zu verringern.
Das Verhältnis (a)/(b) variiert in der Kombination ohne Beschränkung und liegt üblicherweise im Bereich von 1:10 bis 1:2000, bevorzugt 1:50 bis 1:1000 und am meisten bevorzugt 1:100 bis 1:500.
Obgleich die Dosis der Komponente (a) in Abhängigkeit von dem Zustand der Komponente (a), abhängig vom Zustand des Patienten, der Schwere der Krankheit, dem Zweck der Behandlung, dem Urteil des Arztes und der gesamten Dosis der Kombination, variiert, liegt sie üblicherweise im Bereich von 0,005 bis 2 Gew.-% und bevorzugt 0,01 bis 1 Gew.-%.
Die Dosis der Komponente (b) variiert beispielsweise in Abhängigkeit von der Konzentration der Komponente (a) und liegt üblicherweise im Bereich von 0,005 bis 20 Gew.-% und bevorzugt von 0,01 bis 10 Gew.-%.
Die erfindungsgemäße Kombination kann in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die Komponenten (a) und (b) und gegebenenfalls andere Bestandteile, die zweckdienlich in Augenmitteln verwendet werden, wie Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipientien, enthält, verabreicht werden.
Die Augenmittel, die erfindungsgemäß verwendet werden, umfassen Flüssigkeiten, wie Augenlösungen, -emulsionen, -dispersionen usw., und halbfeste Produkte, wie Augengel, -salbe usw. Verdünnungsmittel für die wäßrige Lösung oder die Suspension umfassen beispielsweise destilliertes Wasser und physiologische Kochsalzlösung. Verdünnungsmittel für die nichtwäßrige Lösung und Suspension umfassen beispielsweise Pflanzenöle, beispielsweise Olivenöl, flüssiges Paraffin, Mineralöl, und Propylenglykol und p-Octyldodecanol. Das Mittel kann ebenfalls Isotonisierungsmittel, wie Natriumchlorid, Borsäure, Natriumcitrat usw., enthalten, damit es mit der Tränenflüssigkeit isotonisch wird, und es kann Puffermittel, wie Boratpuffer, Phosphatpuffer usw., enthalten, um den pH bei etwa 5,0 bis 8,0 zu halten. Weiterhin können Stabilisatoren, wie Natriumsulfit, Propylenglykol usw., Chelatisierungsmittel, wie Natriumedetat usw., Verdickungsmittel, wie Glycerin, Carboxymethylcellulose, Carboxyvinyl-Polymeres usw., und Konservierungsmittel, wie Methylparaben, Propylparaben usw., zugegeben werden. Diese können sterilisiert werden, indem sie beispielsweise durch ein Bakterienfilter geleitet werden oder indem sie erhitzt werden.
Die Augensalbe kann Vaseline, Plastibase (eingetragenes Warenzeichen), Macrogol usw. als Grundbestandteil und ein grenzflächenaktives Mittel für die Erhöhung der hydrophilen Eigenschaften enthalten. Sie kann ebenfalls Gelierungsmittel, wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Carboxyvinyl-Polymeres usw., enthalten.
Zusätzlich kann das Mittel Antibiotika, wie Chloramphenicol, Penicillin usw., enthalten, um eine Bakterieninfektion zu verhindern oder zu behandeln.
Die folgenden Herstellungsbeispiele, Formulierungsbeispiele und Testbeispiele erläutern die Erfindung.

Herstellungsbeispiele

Herstellung von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGA&sub2;-isopropylester, 13,14- Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGE&sub2;-isopropylester und 13,14-Dihydro-15-keto-20- ethyl-PGF2α-isopropylester (vgl. Herstellungsschema I):

1) Herstellung von 1S-2-Oxa-3-oxo-6R-(3-oxo-1-trans-decenyl)-7R-(4- phenylbenzoyloxy)-cis-bicyclo[3.3.0]octan (3):

Im Handel erhältliches (-)-Corey-Lacton (1) (7 g) wird der Collins-Oxidation in Dichlormethan unterworfen, wobei der Aldehyd (2) erhalten wird. Die entstehende Verbindung wird mit einem Dimethyl(2-oxononyl)- phosphonatanion (4,97 g) umgesetzt, wobei 1S-2-Oxa-3-oxo-6R-(3,3-ethylendioxy-1-trans-decenyl)-7R-(4-phenylbenzoyloxy)-cis-bicyclo[3.3.0]octan (3) erhalten wird.

2) Herstellung von 1S-2-Oxa-3-oxo-6R-(3-oxodecyl )-7R-(4-phenylbenzoyloxy)-cis-bicyclo[3.3.0]octan (4):

Das ungesättigte Keton (3) (7,80 g) wird in Ethylacetat (170 ml) unter Verwendung von 5% Pd/C unter Wasserstoffatmosphäre reduziert. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Produkt (4) wird bei der folgenden Reaktion verwendet.

3) Herstellung von 1S-2-Oxa-3-oxo-6R-(3,3-ethylendioxydecyl)-7R-(4- phenylbenzoyloxy)-cis-bicyclo[3.3.0]octan (5):

Das gesättigte Keton (4) wird in das Ketal (5) in trockenem Benzol (150 ml) unter Verwendung von Ethylenglykol und p-Toluolsulfonsäure (katalytische Menge) umgewandelt.

4) Herstellung von 1S-2-Oxa-3-oxo-6R-(3,3-ethylendioxydecyl)-7R-hydroxy-cis-bicyclo[3.3.0]octan (6):

Zu einer Lösung des Ketals (5) in absolutem Methanol (150 ml) wird Kaliumcarbonat (2,73 g) zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Neutralisation mit Essigsäure wird die entstehende Verbindung bei verringertem Druck konzentriert. Das entstehende Rohprodukt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer verdünnten wäßrigen Lösung aus Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das nach der Verdampfung erhaltene Rohprodukt wird chromatographiert, wobei der Alkohol (6) erhalten wird. Ausbeute: 3,31 g.

5) Herstellung des Lactols (7):

Der Alkohol (6) (0,80 g) wird in trockenem Toluol (8 ml) unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) bei -78ºC reduziert, wobei das Lactol (7) erhalten wird.

6) Herstellung von 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-PGF2α (8):

Eine Dimethylsulfoxid- (DMSO-)Lösung des Lactols (7) wird zu dem Ylid, das aus (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid (3,65 g) hergestellt worden war, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, wobei die Carbonsäure (8) erhalten wird.

7) Herstellung von 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-PGF2α- isopropylester (9):

Die Carbonsäure (8) wird in den 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-PGF20-isopropylester (9) unter Verwendung von 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) und Isopropyliodid in Acetonitril umgewandelt. Ausbeute: 0,71 g.

8) Herstellung von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF2α-isopropylester (10):

Der 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-PGF2α-isopropylester (9) (0,71 g) wird in Essigsäure/THF/Wasser (3:1:1) bei 40ºC während 3 Stunden gehalten. Das nach der Konzentrierung bei verringertem Druck erhaltene Rohprodukt wird chromatographiert, wobei der 13,14-Dihydro-15- keto-20-ethyl-PGF2α-isopropylester (10) erhalten wird. Ausbeute: 0,554 g.

9) Herstellung von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGA&sub2;-isopropylester (12):

Eine Lösung aus 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl -PGF2α-isopropylester (10) (0,125 g) und p-Toluolsulfonylchlorid (0,112 g) in Pyridin (5 ml) wird bei 0ºC während 2 Tagen gehalten. Bei der üblichen Aufarbeitung wird das Tosylat (11) erhalten.
Das Tosylat (11) wird der Jones-Oxidation in Aceton (8 ml) bei -25ºC unterworfen. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird chromatographiert, wobei der 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGA2α- isopropylester (12) erhalten wird. Ausbeute: 0,060 g.

10) Herstellung von 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-11-t- butyldimethylsiloxy-PGF2α-isopropylester (13):

Der 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-PGF2α-isopropylester (9) (3,051 g) wird in trockenem N,N-Dimethylformamid (25 ml) gelöst, t-Butyldimethylsilylchlorid (1,088 g) und Imidazol (0,49 g) werden zugegeben. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert, und das entstehende Rohprodukt wird chromatographiert, wobei der 13,14-Dihydro- 15,15-ethylendioxy-20-ethyl-11-t-butyldimethylsiloxy-PGF2α-isopropylester (13) erhalten wird. Ausbeute: 2,641 g.

11) Herstellung von 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-11-t- butyldimethylsiloxy-PGE&sub2;-isopropylester (14):

Der 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-11-t-butyldimethylsiloxy-PGF2α-isopropylester (13) (1,257 g) wird der Jones-Oxidation bei -40ºC unterworfen. Nach der üblichen Aufarbeitung wird das entstehende Rohprodukt chromatographiert, wobei der 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl-11-t-butyldimethylsiloxy-PGE&sub2;-isopropylester (14) erhalten wird. Ausbeute: 1,082 g.

12) Herstellung von 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGE&sub2;-isopropylester (15):

Zu einer Lösung aus 13,14-Dihydro-15,15-ethylendioxy-20-ethyl- 11-t-butyldimethylsiloxy-PGE&sub2;-isopropylester (14) in Acetonitril wird Fluorwasserstoffsäure (46%ige wäßrige Lösung) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 40 Minuten gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohrprodukt wird chromatographiert, wobei der 13,14- Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGE&sub2;-isopropylester (15) erhalten wird. Ausbeute: 0,063 g (97%). Herstellungsschema Herstellungsschema (Fortsetzung) +: Isopropyl

Testbeispiel 1

Japanische weiße Kaninchen (Gewicht: 2,5-3,5 kg, 6 Tiere/Gruppe) wurden befestigt, und die Augen wurden durch Eintropfen von 0,4% Oxybuprocainhydrochlorid in die Augen anästhesiert. Der Augeninnendruck wurde 0,5 bis 1 Stunde nach der Befestigung gemessen und als 0-Stunden-Wert genommen, und die Werte des Drucks danach wurden im Verlauf der Zeit bestimmt, nachdem in das Auge je 50 ul der folgenden Formulierungen getropft wurden. Ein elektronisches Pneumatonometer (Alcon) wurde für die Messung verwendet. Die Abnahme im Augeninnendruck (Mittelwert) 5 Stunden nach der Verabreichung von jeder der Formulierungen wird in der Tabelle 1 verglichen.

Formulierungsbeisniel 1 (Vergleich)

Pilocarpinhydrochlorid 2,0 g
sterilisiertes Wasser q.s. bis zu 100 ml

Formulierungsbeispiel 2 (Vergleich)

Isopropyl-(Z)-7-[(1R-2R,3R,5S)-3,5- dihydroxy-2-(3-oxodecyl)cyclopentyl]- hept-5-enoat [13,14-Dihydro-15-keto- 20-ethyl-PGF2α-isopropylester, im folgenden als Verbindung A bezeichnet] 0,01 g
sterilisiertes Wasser q.s. bis zu 100 ml

Formulierungsbeispiel 3

Pilocarpinhydrochlorid 2,0 g
Verbindung A 0,01 g
sterilisiertes Wasser q.s. bis zu 100 ml Tabelle 1 Abnahme des Augeninnendrucks (mmHg) Formulierung
Die obigen Ergebnisse zeigen, daß durch die gemeinsame Verwendung von Pilocarpinhydrochlorid und der Verbindung A eine synergistische Wirkung erhalten wird.

Claims

1. Verwendung einer Augeninnendruck-senkenden synergistischen Kombination aus

(a) einer 13,14-Dihydro-15-ketoprostaglandin-Verbindung und

(b) einem cholinergen Mittel

für die Herstellung eines Arzneimittels, bei dem ein Verhältnis von (a)/(b) von 1:10 bis 1:2000 verabreicht wird, zur Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente (a) 13,14-Dihydro-15- ketoprostaglandin A, B, C, D, E oder F oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester davon ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente (a) 13,14-Dihydro-15- keto-20-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylprostaglandin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester davon ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente (a) 13,14-Dihydro-15- keto-20-ethylprostaglandin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylester davon ist.

5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente (a) 13,14-Dihydro-15- keto-20-niedrigalkylprostaglandin-F&sub2;α oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylester davon ist.

6. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente (a) 13,14-Dihydro-15- keto-20-ethylprostaglandin-F&sub2;α oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylester davon ist.

7. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente (b) Pilocarpin, Acetylcholin, Methacholin, carbachol oder, sofern geeignet, ein pharmazeutisch annehinbares Salz davon ist.

8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente (b) Pilocarpin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

9. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten (a) und (b) gleichzeitig oder aufeinanderfolgend verabreicht werden.