DE69311361T2 - Zusammensetzungen zur behandlung von glaukoma die prostaglandine und clonidinderivate enthalten - Google Patents
Zusammensetzungen zur behandlung von glaukoma die prostaglandine und clonidinderivate enthaltenInfo
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Classifications
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- A61P27/02—Ophthalmic agents
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Description
- Die Erfindung betrifft allgemein das Gebiet der Ophthalmologie. Insbesondere betrifft die Erfindung die Behandlung von Glaukom und Augenüberdruck unter Verwendung einer Kombination mindestens eines Clonidin-Derivates (z.B. Paraaminoclonidin) und mindestens eines Prostaglandins.
- Obwohl die dem Glaukom zugrundeliegenden Ursachen nicht verstanden sind, beinhalten seine Symptome oft einen erhöhten Augeninnendruck, der entweder durch Überproduktion von wäßriger Körperflussigkeit oder durch unzureichende Drainage von wäßriger Körperflüssigkeit erzeugt werden kann. Wird dies nicht oder unzureichend behandelt, kann Glaukom zu Blindheit oder einem beträchtlichen Verlust der Sehkraft führen. Es besteht daher ein steigender Bedarf an Therapien, mit denen der mit einem Glaukom einhergehende erhöhte Augeninnendruck bekämpft wird.
- Zur Zeit gibt es eine Reihe von Medikamenten, die zur Behandlung von Glaukom verwendet werden, bspw. Miotika (z.B. Pilocarpin, Carbachol und Acetylcholinesteraseinhibitoren), Sympathomimetika (z.B. Adrenalin und Dipivalyladrenalin), alpha-2-Agonisten (z.B. Paraaminodonidin), Betablocker (z.B. Betaxolol, Levobunolol und Timolol), und Carboanhydraseinhibitoren (z.B. Acetacolamid, Methazolamid und Ethoxzolamid). Miotika und Sympathomimetika senken den IOP wahrscheinlich durch stärkere Drainage wäßriger Körperflüssigkeit über das Trabekelnetzwerk, wohingegen Betablocker, alpha-2-Agonisten und Carboanhydraseinhibitoren den IOP wahrscheinlich durch geringere Bildung wäßriger Körperflüssigkeit senken.
- Außerdem senken einige Klassen der Prostaglandine und Prostaglandin-Analoga (nachstehend gemeinsam als "Prostaglandine" bezeichnet) in verschiedenen Tiermodellen und bei einigen klinischen Studien den Augeninnendruck (IOP) stärker als die meisten gegenwärtig verwendeten Therapeutika, obwohl sie bisher nicht für die Antiglaukomtherapie zugelassen sind. Siehe bspw. US 4 097 489 (Bundy), US 4 599 353 (Bito), US 4 994 274 (Chan et al.) und EP 289 349 (Ueno et al.) . Im Gegensatz zu den Miotika senken die Prostaglandine den IOP vermutlich durch erhöhte Drainage der wäßrigen Körperflüssigkeit über den Uveoskleralweg. Außerdem können Prostaglandine wahrscheinlich auch andere Wirkungen im Auge haben, bspw. die verstärkte Gefäßversorgung des Augengewebes. Dieser Mechanismus wird z.Zt. nicht verstanden.
- Sämtliche sechs Therapeutikatypen besitzen potentiell starke Nebenwirkungen: Miotika wie Pilocarpin können unscharfes Sehen und andere visuelle Nebenwirkungen hervorrufen, die entweder zu verringerter Patientencompliance oder zur Beendigung der Therapie führen; Carboanhydraseinhibitoren können ebenfalls schwere Nebenwirkungen verursachen, die die Patientencompliance beinflussen und/oder den Abbruch der Therapie notwendig machen; mindestens ein Betablocker, Timolol, wird zunehmend mit schweren Nebenwirkungen auf die Lunge in Verbindung gebracht, die auf seine Wirkung auf die beta-2- Rezeptoren im Lungengewebe zurückzuführen sind; und Prostaglandine erzeugen häufig Hyperämien und Ödeme in der Bindehaut, was zur Rötung und Hyperesthesie des Auges führt und die Patientencompliance beeinträchtigt. Neben diesen Nebenwirkungen erfordert eine Therapiemaßmahme, die die Verwendung von zwei oder mehreren pharmazeutischen Zusammensetzungen vorsieht, die Medikamente aus zwei oder mehreren der vorstehend aufgeführten Klassen enthalten, daß der Patient die Zusammensetzungen mehrmals täglich auf das/die betroffene(n) Auge(n) in gesonderten, zeitlich auseinanderliegenden Dosierungen aufträgt. Die Patientencompliance bei solch komplizierten Dosierungsvorschriften kann insbesondere bei älteren Patienten sehr schlecht sein. Da die meisten Glaukompatienten älter sind, ist die Patientencompliance ein erhebliches Problem.
- Angesichts der vorhergehenden Umstände wird klar, daß ein Bedarf für neue stärkere Antiglaukom-Zusammensetzungen besteht, die die oben erwähnten Nebenwirkungen umgehen oder verringern und zugleich die Patientencompliance steigern. Die vorliegende Erfindung betrifft solche Zusammensetzungen.
- Man hat unerwarteterweise entdeckt, daß der Augeninnendruck (IOP) durch Verabreichung eines oder mehrerer Prostaglandine in Kombination mit einem oder mehreren Clonidin-Derivaten reguliert oder gesenkt wird, ohne die üblicherweise bei Prostaglandinen gefundene, damit einhergehende Entzündungsreaktion (einschließlich Hyperämie). Die vorliegende Erfindung stellt daher Zusammensetzungen und Verfahren bereit, die sich zur Behandlung von Glaukom und Augenüberduck eignen. Die Zusammensetzungen enthalten eine Kombination mindestens eines Clonidin-Derivates und mindestens eines Prostaglandins, die die Reduzierung oder Regulierung des IOP bewirkt und die Nebenwirkungen, die gewöhnlich bei der topischen Anwendung von Prostaglandinen auftreten, reduziert oder eliminiert.
- Bei einer bevorzugten formulatorischen Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können die vorstehenden Kombinationen zudem ein anionisches mucomimetisches Polymer, ein gelbildendes Polysaccharid, ein fein verteiltes Wirkstoffträgersubstrat (nachstehend definiert) oder eine Kombination dieser Komponenten enthalten. Diese zusätzlichen Komponenten stellen Zusammensetzungen bereit, die angenehm und langzeitwirkend sind.
- Die vorliegende Erfindung verwendet Kombinationen mindestens eines Clonidin-Derivates und mindestens eines Prostaglandins zur Behandlung von Glaukom und Augenüberdruck.
- Clonidin, eine bekannte blutdrucksenkende Verbindung, ist bspw. in US 3 202 660 (Zeile et al.) beschrieben. Der Inhalt dieses Patentes bezüglich der Struktur, Herstellung und physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung ist hier durch Bezugnahme aufgenommen. Es ist auch bekannt, daß bestimmte Clonidin-Derivate den Augeninnendruck wirksam senken, wenn sie topisch in das Auge aufgetragen werden. Diese Entdeckung ist in US 4 461 904 (York, Jr.) beschrieben, das hier vollinhaltlich durch Bezugnahme aufgenommen ist. Die in diesem Patent beschriebenen Clonidin-Derivate sind 2-(trisubstituiertes Phenylimino)-imidazolin-Verbindungen, die man auch als 2-(trisubstituiertes Anilino)-1,3-diazacyclopenten- (2)-Verbindungen kennt. Auf dieses Patent wird für weitere Details bezüglich Struktur, Herstellung und physikalischen Eigenschaften dieser Clonidin-Derivate Bezug genommen. Ähnliche Entwicklungen sind in US 4 517 199 (York, Jr.), US 4 587 257 (De Santis et al.) und US 4 515 800 (Cavero et al.) beschrieben, die inhaltlich soweit aufgenommen sind, als sie den Gegenstand clonidinähnliche Verbindungen generisch und spezifisch offenbaren.
- Eine ausführliche Diskussion der Eigenschaften von Clonidin und clonidinähnlichen Verbindungen ist in einer Veröffentlichung von Timmermans et al. mit dem Titel "Structure- Activity Relationships in Clonidin-Like Imidazolidines and Related Compounds" (Gustav Fischer Verlag, New York: 1980, S. 1-97) vorgestellt. Diese Veröffentlichung ist hier vollinhaltlich durch Bezugnahme aufgenommen. Die Molekülstruktur des Clonidins besteht wie von Timmermans et al. gezeigt aus drei Teilen: einem aromatischen (d.h. einem Aryl-) Teil, einer Brücke und einem Imidazolidinanteil. Timmermans et al. offenbaren viele Verbindungen, die durch Modifizieren eines oder zweier dieser drei Teile hergestellt werden, wobei einer der drei Teile jedoch intakt bleibt. Für die Zwecke der vorliegenden Beschreibung sind solche Verbindungen insgesamt als "Clonidin-Derivate" definiert.
- Eine bevorzugte Gruppe von Clonidin-Derivaten hat die Formel:
- wobei R&sub1; und R&sub2; ausgewählt sind aus H, OH, NHR' und O- -CH&sub2;-R', und R' ausgewählt ist aus H und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, vorausgesetzt, daß einer der Reste R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff ist, und X und Y ausgewählt sind aus Br, Cl, CH&sub3; und CH&sub2;CH&sub3;.
- Spezifische Beispiele für Verbindungen aus dieser Gruppe sind in der nachstehenden Tabelle 1 gegeben. TABELLE 1
- Eine Gruppe besonders bevorzugter Clonidin-Derivate der Formel (I) sind die, in denen R&sub1; und R&sub2; ausgewählt sind aus H und NH&sub2;, vorausgesetzt, daß einer der Reste R&sub1; und R&sub2; H ist, und X und Y ausgewählt sind aus Cl, CH&sub3; und CH&sub2;CH&sub3;.
- Spezifische Beispiele für Verbindungen aus dieser Gruppe sind in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführt. TABELLE 2
- Von diesen spezifischen Beispielen ist die Verbindung 13, para-Aminoclonidin (auch als Apraclonidin bekannt), besonders gut für die erfindungsgemäße Verwendung geeignet.
- Eine zweite bevorzugte Gruppe erfindungsgemäß geeigneter Clonidin-Derivate hat die Formel:
- wobei X und Y ausgewählt sind aus Br, Cl, CH&sub3;, und CH&sub2;CH&sub3;, mit der Einschränkung, daß zumindest einer der Reste X und Y Alkyl ist. Verbindungen dieses Typs sind bspw. beschrieben in US 3 468 887 (Stahle et al.) und J. Med. Chem. 19: 1049-54 (1976). Der Inhalt dieses Patentes und des Artikels bezüglich Struktur, Herstellung und physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen ist hier durch Bezugnahme aufgenommen. Spezifische Beispiele für Verbindungen dieser Gruppe sind in der nachstehenden Tabelle 3 aufgeführt. TABELLE 3
- Neben den vorstehend identifizierten 2-(Arylimino)- imidazolidinen sind andere Gruppen oder Klassen von alpha-2- Agonisten, die sich erfindungsgemäß verwenden lassen, u.a. 2- (Arylimino)oxazolidine, 2-(Arylmethylen)-imidazolidine, 2- (Arylimino)pyrrolidine, Arylalkylaminoguanidine, wie Arylimidazochinazoline und Phenylacetylguanidine und 2-(Phenylimino) diazocyclopentene. Diese Medikamentengruppen lassen sich als Clonidin-Derivate oder "clonidinähnliche" Medikamente bezeichnen.
- Die Ausdrücke "Prostaglandin" und "PG" werden gewöhnlich verwendet, um eine Klasse von Verbindungen zu beschreiben, die Analoga und Derivate der Prostanonsäure (III) sind:
- PG's lassen sich bspw. nach ihrer 5gliedrigen Ringstruktur unter Verwendung einer Buchstabenbezeichnung weiter klassifizieren: Prostaglandine der A-Reihe (PGA) : Prostaglandine der B-Reihe (PGB): Prostaglandine der C-Reihe (PGC): Prostaglandine der D-Reihe (PGD): Prostaglandine der E-Reihe (PGE): Prostaglandine der F-Reihe (PGF): Prostaglandine der J-Reihe (PGJ):
- PG lassen sich weiter nach der Anzahl der ungesättigten Bindungen an der Seitenkette klassifizieren: PG&sub1; (13,14-ungesättigt): (alpha-Kette) (omega-Kette) PG&sub2; (13,14- und 5,6-ungesattigt): (alpha-Kette) (omega-Kette) PG&sub3; (13,14-, 5,6- und 17,18-ungesättigt): (alpha-Kette) (omega-Kette)
- Eine geschichtliche Übersicht der Augenwirkungen der Prostaglandine und anderer Eicosanoide ist in Bito, L. und J. Stjernschantz, The Ocular Effect of Prostaglandins and Other Eicosanoids, Alan R. Liss, Inc., New York: 1989, 1-13, aufgeführt.
- Die Prostaglandine, die sich erfindungsgemäß einsetzen lassen, sind u.a. sämtliche pharmazeutisch verträglichen Prostaglandine, ihre Derivate und Analoga und ihre pharmazeutisch verträglichen Ester und Salze (nachstehend gemeinsam als "Prostaglandine" oder "PG" bezeichnet), die den Augeninnendruck nach dem topischen Auftragen ins Auge senken können. Diese Prostaglandine sind u.a. die natürlichen Verbindungen: PGE&sub1;, PGE&sub2;, PGE&sub3;, PGF1α, PGF2α, PGF3α, PGD&sub2; und PGI&sub2; (Prostacyclin), sowie Analoga und Derivate dieser Verbindungen, die ähnliche biologische Aktivitäten größerer oder geringerer Wirksamkeit haben. Analoga der natürlichen Prostaglandine sind u.a., jedoch nicht beschränkt auf: Alkylsubstitutionen (z.B. 15-Methyl oder 16,16-Dimethyl), die verstärkte oder verlängerte Wirksamkeit durch Reduktion des biologischen Metabolismus verleihen oder die Selektivität der Wirkung ändern; Sättigung (z.B.13,14-Dihydro) oder Unsättigung (z.B. 2,3-Didehydro, 13,14-Didehydro), die verlängerte Wirksamkeit durch Reduktion des biologischen Metabolismus verleihen oder die Selektivität der Wirkung verändern; Deletionen oder Austausche (z.B. 11-Desoxy, 9-Desoxo-9-methylen), die die chemische Stabilität und/oder die Selektivität der Wirkung verstärken; und omega-Ketten-Modifikationen (z.B. 18,19,20- Trinor-17-phenyl, 17,18,19,20-Tetranor-16-phenoxy), die die Selektivität der Wirkung verstärken und den biologischen Metabolismus reduzieren. Derivate dieser Prostaglandine sind u.a. alle pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester, die an die 1-Carboxylgruppe oder jede der Hydroxylgruppen des Prostaglandins mit dem entsprechenden Alkohol- oder organischen Säurereagenz gebunden werden können. Es ist selbstverständlich, daß die Ausdrücke "Analoga" und "Derivate" u.a. Verbindungen sind, die funktionelle und physikalische Reaktionen zeigen, die denen der Prostaglandine per se ähnlich sind.
- Die folgenden Veröffentlichungen offenbaren Beispiele von Prostaglandinen, die sich erfindungsgemäß verwenden lassen: Crabbe, P. (Hrsg.), "Prostaglandin Research", Academic Press, New York: 1977; Advances in Prostaglandin Thromboxane and Leukotriene Research 14: 263-307 (1985); ibid, 14: 309- 425 (1985); US 3 884 969 (Schaub et al.) ; US 3 873 607 (Bernady et al.); GB 1 444 971 (Floyd, Jr. et al.); US 4 110 368 (Floyd, Jr. et al.); US 4 291 175 (Wissner et al.); US 4 321 405 (Weiss); US 4 343 949 (Bernardy et al.); US 4 614 825 (Snitman et al.); US 4 029 681 (Smith); US 4 097 489 (Bundy); US 4 288 616 (Sih); US 3 755 426 (Strike et al.); US 4 576 962 (Matthews); US 4 599 353 (Bito); EP 364 417 (Stjernschantz et al.); DE 39 23 797 (Klar et al.); WO 85/02841 (Skuballa et al.); EP 299 914 (Buchmann et al.); EP 399 839 (Woodward et al.); US 4 994 274 (Chan et al.); WO 91/14428 (Woodward) ; US 5 093 329 (Woodward) ; EP 289 349 (Ueno et al.) und EP 366 279 (Ueno et al.). Sämtliche Veröffentlichungen sind bezüglich ihrer Offenbarungen und Lehren, die die Prostaglandinstruktur, -synthese und -aktivität betreffen, durch Bezugnahme aufgenommen. Es ist selbstverständlich, daß die in den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen offenbarten und gelehrten Prostaglandine nur beispielhaft gegeben werden; die vorliegende Erfindung ist nicht auf die Offenbarungen und die Lehren der vorstehend erwähnten Veröffentlichungen eingeschränkt.
- Spezifische Beispiele für Prostaglandine, die sich erfindungsgemäß eignen, sind: PGF2α, PGE&sub2;,PGE&sub1;, Prostacyclin, 15(S)-Methyl-PGF2α, 16, 16-Dimethyl-PGF2α, 15(S)-Methyl-PGE&sub2;, 16,16-Dimethyl-PGE&sub2;, 17,18,19,20-Tetranor-16-phenoxy-PGE&sub2;, 17,18,19,20-Tetranor-16-phenoxy-PGF2α, 18,19,20-Trinor-17- phenyl-PGE&sub2;, 18,19,20-Trinor-17-phenyl-PGF2α, Trimoprostil, RS84-135, Rioprostil, S-1033 (15-Deshydroxy-PGF2α, Natriumsalz), S-747260, Nodoprost, CS-412, YPG-209, K-10134, Cloprostenol, Fluprostenol, Luprostiol, Etiproston, Tiaprost, SQ 27986, ZK 138519, 13,14-Dihydro ZK 138519, ZK 118182, 13,14-Dihyro ZK 118182, ZK 110841, 13,14-Dihyro ZK110841, PhXA41 (Latanoprost), RO-221327, HR-466, HR-601, ONO-1206, UFO-21, 11-Desoxy-PGE&sub2;, 11-Desoxy-PGF2α, 11-Desoxy-16,16- Dimethyl-PGE&sub2;, 11-Desoxy-15(S)-methyl-PGE&sub2;, 11-Desoxy-15(S)- methyl-PGF2α, Misoprostol, Enisoprost, MDL-646, CL-115,574, CL-115,347, TR-4161, TR-4752, TR-4367, CP-27987, Sulproston, Gemeprost, Alfaprostol, Delprostenat, Prostalen, Fenprostalen, CL-116,069, ONO-995, RO-229648, und ihre pharmazeutisch verträglichen Ester und Salze, je nach den entsprechenden einzelnen Strukturen. Die am stärksten bevorzugten Prostaglandine sind: PGF2α-1-Isopropylester, PGF2α-Ethylester, RO-229648, SQ 27986, ZK 138519, 13,14- Dihydro ZK138519, ZK 110841, 13,14-Dihyro ZK 110841, PhXA41 und 18,19,20-Trinor-17-phenyl-PGF2α-1-methylester. Sämtliche vorstehend genannten Verbindungen sind bekannt.
- Gewöhnlich enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ein oder mehrere Clonidin-Derivate in einer Menge zwischen etwa 0,02 und etwa 2,0 Gewichtsprozent (Gew.%) und ein oder mehrere Prostaglandine in einer Menge zwischen etwa 0,00001 und etwa 0,2 Gew.%. Bevorzugt wird/werden ein oder mehrere Clonidin-Derivat(e) in einer Menge zwischen etwa 0,05 und etwa 1,0 Gew.% verwendet, besonders bevorzugt wird eine Menge zwischen etwa 0,1 und etwa 0,25 Gew.% eingesetzt. Man verwendet bevorzugt ein oder mehrere Prostaglandine in einer Menge zwischen etwa 0,0001 und etwa 0,01 Gew.%, je nach der Stärke des Prostaglandins. Das Gewichtsverhältnis von Clonidin-Derivat zu Prostaglandin liegt gewöhnlich zwischen etwa 1:1 und etwa 10000:1 und vorzugsweise zwischen etwa 5:1 bis etwa 1000:1. Es ist selbstverständlich, daß das Gewichtsverhälnis von Clonidin-Derivat zu Prostaglandin sehr von der Stärke des verwendeten Prostaglandins abhängt, da die Stärke der verschiedenen Prostaglandine bis um den Faktor 10&sup5; abweichen kann. Neben den vorstehend beschriebenen Hauptwirkstoffen können die erfindungsgemäßen Antiglaukom-Zusammensetzungen weiter verschiedene formulatorische Inhaltsstoffe, wie antimikrobielle Konservierungsmittel und Tonizitatsmittel, umfassen. Beispiele für geeignete antimikrobielle Konservierugsmittel sind u.a.: Benzalkoniumchlorid, Thimerosal, Chlorbutanol, Methylparaben, Propylparaben, Phenylethylalkohol, Dinatriumedetat, Sorbinsäure, Polyquad , Dymed , und andere, dem Fachmann ebenfalls bekannte Mittel. Diese Konservierungsmittel werden bei Verwendung üblicherweise in einer Menge zwischen etwa 0,001 und etwa 1,0 Gew.% eingesetzt. Beispiele für geeignete Mittel, die zur Einstellung der Tonizität oder Osmolalität der Formulierungen eingesetzt werden können, sind u.a. Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Mannitol, Dextrose, Glycerin und Propylenglycol. Diese Mittel werden bei Verwendung in einer Menge zwischen etwa 0,1 und etwa 10,0 Gew.% eingesetzt.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zusätzlich Komponenten enthalten, die eine verzögerte Freisetzung und/oder Komfort bieten. Diese Komponenten sind u.a. hochmolekulargewichtige anionische mucomimetische Polymere, gelbildende Polysaccharide und fein verteilte Wirkstoffträgersubstrate. Diese Komponenten werden detaillierter in US 4 911 920 (Jani et al.) und in US 5 212 162 (Missel et al.) diskutiert. Beide Patente sind hier vollinhaltlich durch Bezugnahme aufgenommen. Die erfindungsgemäß geeigneten hochmolekulargewichtigen anionischen mucomimetischen Polymere haben ein Molekulargewicht zwischen etwa 50000 und 6 Millionen Dalton. Die Polymere sind dadurch charakterisiert, daß sie funktionelle Carbonsäuregruppen und vorzugsweise zwischen 2 und 7 Kohlenstoffatomen pro funktioneller Gruppe enthalten. Die während der Herstellung der opthalmischen Polymerdispersion entstehenden Gele haben eine Viskosität zwischen etwa 1000 und etwa 300000 Centipoise (cps) . Geeignete Polymere sind Carboxyvinylpolymere, vorzugsweise die als Carbomere bezeichneten, bspw. Carbopol , (B.F. Goodrich Co., Cleveland, Ohio). Besonders bevorzugt sind Carbopol 934 und 940. Diese Polymere werden gewöhnlich in einer Menge zwischen etwa 0,05 und etwa 8,0 Gew.%, je nach der gewünschten Viskosität der Zusammensetzung eingesetzt. Gießfähige flüssige Zusammensetzungen umfassen das Polymer gewöhnlich in einer Menge zwischen etwa 0,05 und etwa 2,0 Gew.%.
- Der Ausdruck "fein verteiltes Wirkstoffträgersubstrat" (oder "DCS") wie hier verwendet bedeutet fein verteilte Feststoffe, kolloidale Partikel oder lösliche Polymere und/oder Polyelektrolyte, die selektiv an die Medikamentenmoleküle adsorbieren oder binden können. Beispiele für DCS sind u.a., jedoch nicht beschränkt auf: fein verteiltes Siliciumdioxid, wie gebranntes Siliciumdioxid, Silikate und Bentonite; Ionenaustauscherharze anionischer, kationischer oder nichtionischer Natur; und lösliche Polymere, wie Alginsäure, Pektin, lösliche Karragheene, Carbopol und Polystyrolsulfonsäure. Die DCS-Komponente wird gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 10,0 Gew.% verwendet. Für partikuläres DCS reicht der mittlere Partikelgrößendurchmesser von 1 bis 20 um. Die Menge an DCS und seine Eigenschaften (bspw. Ausmaß der Quervernetzung, Partikelgröße) lassen sich variieren, um das gewünschte Depotprofil für das gewählte Medikament zu erzeugen.
- Bevorzugte DCS sind die Ionenaustauscherharze. Einige Harze, die in der Chromatographie verwendet werden, sind ideale DCS für die Bindung von Medikamenten in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen. Diese Harze sind leicht erhältlich, bspw. von Rohm & Haas (Philadelphia, Pennsylvania), unter dem Namen Amberlite und von Dow Chemical Co. (Midland, Michigan) unter dem Namen Dowex . Die mittlere partikelgröße der kommerziell erhältlichen Harzformen beträgt etwa 40 bis 150 µm. Da die Partikelgröße des Harzes wichtig ist, werden die kommerziell erhältlichen Partikel durch Mahlen in der Kugelmühle nach bekannten Techniken am besten auf eine Partikelgröße von etwa 1,0 bis 25 µm reduziert. Mindestens 95% der entstandenen kugelförmigen Partikel müssen einen kleineren Durchmesser als 20 µm haben. Die Ionenaustauscherharze sind gewöhnlich in einer Menge zwischen etwa 0,05 und etwa 10,0 Gew.% zugegen, und haben einen mittleren Partikelgrößendurchmesser zwischen etwa 1 und etwa 20 µm.
- Wie der Fachmann erkennt, können die Zusammensetzungen in verschiedenen, für die topische ophthalmische Anwendung geeignete Dosierungsformen formuliert werden, einschließlich Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Gelen und erodierfähigen festen Augeneinsätzen. Die Zusammensetzungen sind vorzugsweise wäßrig, haben einen pH-Wert zwischen 3,5 und 8,0 und eine Osmolalität zwischen 280 und 320 milliosmole pro Kilogramm (mOsm/kg).
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch nichtwäßrige Formulierungen umfassen wie: im wesentlichen nichtwäßrige Flüssigkeiten, im wesentlichen nichtwäßrige halbfeste Zusammenstzungen und feste Zusammensetzungen oder Vorrichtungen. Die erste Klasse, die im wesentlichen nichtwäßrigen Flüssigkeiten, umfaßt eine Kombination aus einem Clonidin-Derivat der Formel (I) und mindestens einem Prostaglandin ("Medikamentenkombination"), die in einer oder mehreren der nachstehenden Substanzen gelöst oder suspendiert wird: Pflanzen- und Mineralölen, wie flüssige Rohvaseline, Maisöl, Rhizinusöl, Sesamöl und Erdnußöl; Triglyceriden, wie Caprin/Capryl-Triglyceride, die gewöhnlich in Nahrungsmitteln und Kosmetika verwendet werden; flüssigem Lanolin und Lanolinderivaten; und Perfluorkohlenwasserstoffen. Die zweite Klasse, halbfeste Zusammensetzungen, umfaßt eine Medikamentenkombination, die in einer oder mehreren der nachstehenden Substanzen gelöst oder suspendiert wird: verschiedenen Sorten Rohvaseline, wie bspw. weiße, gelbe, rote Vaseline usw., Lanolin und Lanolinderivaten; geliertem Mineralöl auf Kohlenwasserstoffbasis, wie Plastibase ; Rohvaselin- und Ethylencarbonatgemischen; Rohvaseline in Kombination mit Tensiden und Polyglycol wie Polyoxyl-40-Stearat und Polyethylenglycol.
- Die dritte Klasse, feste Zusammensetzungen oder Vorrichtungen, sind u.a. nicht erodierfähige Vorrichtungen, die in den Bindehautsack des Auges eingesetzt und anschließend entfernt werden, bspw. durch Diffusion oder osmotischen Druck regulierte Polymermembranen vom Alza-Typ; und bioerodierfähige Polymere, die nicht aus dem Bindehautsack entnommen werden müssen, wie im wesentlichen wasserfreie, jedoch wasserlösliche Polymere und Harze (bspw. Cellulosen, Polycarbonsäuren usw.). Besonders bevorzugt sind die bioerodierfähigen Einsätze, die in US 4 540 408 (Lloyd) und US 4 730 013 (Bondi et al.) beschrieben und detailliert sind, in denen erfindungsgemäße Medikamentenkombinationen in eine nicht wäßrige Matrix aus im wesentlichen Polyvinylalkohol geladen werden. Die beiden Patente sind hier vollinhaltlich durch Bezugnahme aufgenommen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung von Glaukom und anderen opthalmischen Erkrankungen und Anomalien. Die Verfahren umfassen das topische Auftragen einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf das/die betroffene(n) Auge(n) des Patienten. Die Häufigkeit und Höhe der Dosierung wird vom Kliniker bezüglich verschiedener klinscher Faktoren bestimmt. Die Verfahren umfassen üblicherweise das topische Auftragen von ein oder zwei Tropfen (etwa 30 µl) einer flüssigen Zusammensetzung oder einer äquivalenten Menge einer festen oder halbfesten Dosierungsform auf das betroffene Auge ein- bis zweimal täglich.
- Die Erfindung ist anhand bestimmter bevorzugter Ausgestaltungen beschrieben; sie kann aber selbstverständlich auch andere spezifische Formen oder Variationen davon verkörpern, ohne daß ihr Geist oder wesentliche Eigenschaften verlassen werden. Die vorstehend beschriebenen Ausgestaltungen sollen in jeder Hinsicht veranschaulichend und nicht einschränkend sein. Der Schutzumfang der Erfindung wird eher durch die beiliegenden Patentansprüche als durch die vorangehende Beschreibung deutlich.
Claims (11)
1. Topische ophthalmische Zusammensetzung zur Behandlung von
Glaukom, umfassend eine Kombination einer pharmazeutisch
wirksamen Menge eines Prostaglandins und einer
pharmazeutisch wirksamen Menge eines Clonidin-Derivats.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Clonidin-
Derivat aus der nachfolgenden Gruppe ausgewählt wird,
bestehend aus:
a) einer Verbindung der Formel
wobei: R&sub1; und R&sub2; aus H, OH, NHR' und
ausgewählt werden, wobei R' ausgewählt wird aus H
und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, vorausgesetzt, daß entweder R&sub1; oder
R&sub2; Wasserstoff ist; und X und Y ausgewählt werden aus
Br, Cl, CH&sub3; und CH&sub2;CH&sub3;; und
b) einer Verbindung der Formel
wobei: X und Y ausgewählt werden aus Br, Cl, CH&sub3; und CH&sub2;CH&sub3;,
mit der Einschränkung, daß entweder X oder Y ein
Alkyl ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei in der
Zusammensetzung die Endkonzentration des Clonidin-
Derivats etwa 0,02 bis etwa 2,0 Gew.% und in der
Zusammensetzung die Endkonzentration des Prosaglandins
etwa 0,00001 bis etwa 0,2 Gew.% beträgt.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei in der
Zusammensetzung die Endkonzentration des Clonidin-
Derivats etwa 0,05 bis etwa 1,0 Gew.% beträgt.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei in der
Zusammensetzung die Endkonzentration des Clonidin-
Derivats etwa 0,1 bis etwa 0,25 Gew.% beträgt.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei in der
Zusammensetzung die Endkonzentration des Prostaglandins
etwa 0,0001-bis etwa 0,01 Oew.% beträgt.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Prostaglandin
ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus: PGF2α,
PGE&sub2;, PGE&sub1;, Prostacyclin, 15(S)-Methyl-PGF2α,
16,16-Dimethyl-PGF2α, 15(S)-Methyl-PGE&sub2;,
16,16-Dimethyl-PGE&sub2;, 17,18,19,20-Tetranor-16-phenoxy-PGE&sub2;,
17,18,19,20-Tetranor-16-phenoxy-PGF2α,
18,19,20-Trinor-17-phenyl-PGE&sub2;, 18,19,20-Trinor-17-phenyl-
PGF2α, Trimoprostil, RS84-135, Rioprostil, S-1033,
S-747260, Nodoprost, CS-412, YPG-209, K 10134,
Cloprostenol, Fluprostenol, Luprostinol, Etiproston,
Tiaprost, SQ 27986, ZK 138519, 13,14-Dihydro ZK 138519,
ZK 118182, 13,14-Dihyro ZK 118182, ZK 110841,
13,14-Dihyro ZK110841, PhXA41, RO-221327, HR-466, HR-601,
ONO-1206, UFO-21, 11-Deoxy-PGE&sub2;, 11-Deoxy-PGF&sub2;a,
11-Deoxy-16, 16-Dimethyl-PGE&sub2;, 11-Deoxy-15(S)-methyl-PGE&sub2;,
11-Deoxy-15(S)-methyl-PGF2α, Misoprostol, Enisoprost,
MDL-646, CL-115,574, CL-115,347, TR-4161,
TR-4752, TR-4367, CP-27987, Sulproston, Gemeprost,
Alfaprostol, Deiprostenat, Prostalen, Fenprostalen, CL-
116,069, ONO-995, RO-229648, und ihre pharmazeutisch
verträglichen Ester und Salze, falls gewünscht.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das Prostaglandin
ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus: PGF2α-1-
Isopropylester, PGF2α-1-Ethylester, RO-229648, SQ 27986,
ZK 138519, 13,14-Dihydro ZK138519, ZK 110841, 13,14-
Dihyro ZK 110841, PhXA41 und 18,19,20-Trinor-17-phenyl-
PGF2α-1-methylester.
9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-8, weiterhin
umfassend ein anionisches, mucomimetisches Polymer und
ein fein verteiltes Wirkstoff-Trägersubstrat.
10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-8, weiterhin
umfassend ein gelbildendes Polysaccharid und ein fein
verteiltes Wirkstoff-Trägersubstrat.
11. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche
1-10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von Glaukom.
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