JPH0725729B2 - ３―チアカルバサイクリン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ＜技術分野＞ 本発明は新規の３−チアカルバサイクリン類に関する。
更に詳細には、医薬品として有用な新規３−チアカルバ
サイクリン類に関するものである。

＜従来技術＞ 天然プロスタサイクリンは、生体において、主として動
脈の血管内壁で産出される局所ホルモンであり、その強
力な生理活性、例えば血小板凝集抑制活性，血管拡張活
性等により生体の細胞機能を調節する重要な因子であ
り、このものを直接医薬品として供する試みが行なわれ
ている〔ピー・ジエー・ルイス，ジエー・オー・グラデ
イー（P.J.Lewis,J.O.Grady）ら，“クリニカル・フア
ーマコロジイー・オブ・プロスタサイクリン”（“Clin
ical Pharmacology of Prostacyclin"），ラベン・プレ
ス（Raven Press），ニユー・ヨーク（N.Y.）,1981〕。
しかし天然プロスタサイクリンは分子内に非常に加水分
解されやすいエノールエーテル結合を有するため、中性
又は酸性条件では容易に失活し、医薬品としてはその化
学品不安定性のため好ましい化合物とはいえない。この
ため天然プロスタサイクリンと同様の生理活性を有する
化合的に安定な合成プロスタサイクリン誘導体が内外で
鋭意検討されている。

なかでもプロスタサイクリンの6,9−位の酸素原子をメ
チレン基で置換した誘導体、すなわち９（Ｏ）−メタノ
プロスタグランジンI₂（カルバサイクリン）類〔ジエー
・アール・ペイン（J.R.Vane）ら，“プロスタサイクリ
ン”（“Prostacyclin"）ラベン・プレス（Raven Pres
s），ニユー・ヨーク（N.Y.）,1979,PP31−41参照〕お
よび９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−プロスタグラン
ジンI₁（イソカルバサイクリン）類（公開特許公報昭59
−210044号等）は化学的安定性を充分に満足するプロス
タサイクリン類として知られており、医薬品として期待
されている。

従来、天然プロスタグランジン類の骨格を形成する炭素
原子の１個又は２個を硫黄原子で置き換えた人工プロス
タグランジン類の研究も種々行なわれている。

たとえば、本発明者らは、プロスタグランジンI₁類の４
位のメチレン基をイオウ原子に置換した４−チア−プロ
スタグランジンI₁類の合成に成功し別途報告している
（特開昭57−165383号公報）。

また、９（Ｏ）−メタノ−プロスタグランジンI₁〔９
（Ｏ）−メタノ−プロスタグラジンI₂〔カルバサイクリ
ン〕の△^５−２重結合が還元されて１重結合になつた化
合物〕の３位のメチレン基をイオウ原子におきかえた９
（Ｏ）−メタノ−３−チアプロスタグランジンI₁類が報
告されている（特開昭60−92255号公報）が、このもの
はプロスタサイクリンの活性発現に重要と考えられる△
^５又は△^{６（９α）}２重結合を有していない。

また、９（Ｏ）−メタノ−プロスタグランジンI₂〔カル
バサイクリン〕の３位のメチレン基を酸素原子で置換し
た９（Ｏ）−メタノ−３−オキサプロスタグランジンI₂
類も報告されている（特開昭59−157050号公報，特開昭
57−145833号公報など）。

＜発明の開示＞ 本発明者らは上述したカルバサイクリン類の化学構造に
着目し、新規に３位のメチレン基をイオウ原子に置換し
た誘導体を合成し、かかるカルバサイクリン類が化学的
に安定であり、強力な薬理活性を有していることを見い
出し、本発明に到達したものである。すなわち本発明で
下記式〔Ｉ〕 で表わされる新規３−チアカルバサイクリン類が提供さ
れる。

R¹は水素原子，C₁〜C₁₀アルキル基または１当量のカチ
オンを表わすが、その他の参考例として置換もしくは非
置換のフエニル基，置換もしくは非置換のC₃〜C₁₀シク
ロアルキル基，置換もしくは非置換のフエニル（C₁〜
C₂）アルキル基があげられる。

C₁〜C₁₀のアルキル基としては、例えば、メチル，エチ
ル,n−プロピル,iso−プロピル,n−ブチル,sec−ブチ
ル,tert−ブチル,n−ペンチル,n−ヘキシル,n−ヘプチ
ル,n−オクチル,n−ノニル,n−デシル等の直鎖状または
分枝状のものを挙げることができる。

置換もしくは非置換のフエニル基の置換基としては、例
えばハロゲン原子，ヒドロキシ基，C₂〜C₇アシロキシ
基，ハロゲン原子で置換されていてもよいC₁〜C₄アルキ
ル基，ハロゲン原子で置換されていてもよいC₁〜C₄アル
コキシ基，ニトリル基，カルボキシル基又は（C₁〜C₆）
アルコキシカルボニル基等が好ましい。ハロゲン原子と
しては、弗素、塩素又は臭素等、特に弗素または塩素が
好ましい。C₂〜C₇アシロキシ基としては、例えばアセト
キシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ,iso−
ブチリルオキシ,n−バレリルオキシ、iso−バレリルオ
キシ，カプロイルオキシ，エナンチルオキシまたはベン
ゾイルオキシ等を挙げることができる。

ハロゲンで置換されていてもよいC₁〜C₄アルキル基とし
ては、メチル，エチル,n−プロピル,iso−プロピル,n−
ブチル，クロロメチル，ジクロロメチル，トリフルオロ
メチル等を好ましいものとして挙げることができる。ハ
ロゲンで置換されていてもよいC₁〜C₄アルコキシ基とし
ては、例えばメトキシ，エトキシ,n−プロポキシ,iso−
プロポキシ,n−ブトキシ，クロロメトキシ，ジクロロメ
トキシ，トリフルオロメトキシ等を好ましいものとして
挙げることができる。（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル
基としては、例えばメトキシカルボニル，エトキシカル
ボニル，ブトキシカルボニル，ヘキシルオキシカルボニ
ル等を挙げることができる。

置換フエニル基は、上記の如き置換基を１〜３個、好ま
しくは１個持つことができる。

置換もしくは非置換のC₃〜C₁₀シクロアルキル基として
は、上記したと同じ置換基で置換されているかまたは非
置換の、飽和または不飽和のC₃〜C₁₀、好ましくはC₅〜C
₆の基、例えばシクロプロピル，シクロペンチル，シク
ロヘキシル，シクロヘキセニル，シクロヘプチル，シク
ロオクチル，シクロデシル等を挙げることができる。

置換もしくは非置換のフエニル（C₁〜C₂）アルキル基と
しては、該フエニル基が上記したと同じ置換で置換され
ているか又は非置換のベンジル，α−フエネチル，β−
フエネチルを挙げられる。

１当量のカチオンとしては、例えばNH₄ ⁺，テトラメチル
アンモニウム，モノメチルアンモニウム，ジメチルアン
モニウム，トリメチルアンモニウム，ベンジルアンモニ
ウム，フエネチルアンモニウム，モルホリニウムカチオ
ン，モノエタノールアンモニウム，ピペリジニウムカチ
オンなどのアンモニウムカチオン；Na⁺，K⁺などのアル
カリ金属カチオン；1/2Ca²⁺，1/2Mg²⁺，1/2Zn²⁺，1/3Al
³⁺などの２価もしくは３価の金属カチオン等を挙げるこ
とができる。

R¹としては、水素原子、C₁〜C₁₀アルキル基または１当
量のカチオンが好ましい。特に水素原子，メチル基,1当
量のカチオンが好ましい。

R²およびR₃は同一もしくは異なり、水素原子，トリ（C₁
〜C₇）炭化水素シリル基を表わすが、他の参考例として
水酸基の酸素原子とともにアセタール結合もしくはエス
テル結合を形成する基があげられる。

トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基としては、例えばトリ
メチルシリル，トリエチルシリル,t−ブチルジメチルシ
リル基の如きトリ（C₁〜C₄）アルキルシリル，ジメチル
フエニルシリル基の如きジ（C₁〜C₄）アルキルフエニル
シリル,t−ブチルジフエニルシリル基の如きジフエニル
（C₁〜C₄）アルキルシリルまたはトリフエニルシリル，
トリベンジルシリル基等を好ましいものとして挙げるこ
とができる。ｔ−ブチルジメチルシリル基が特に好まし
い。

水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
しては、例えばメトキシメチル,1−エトキシエチル,2−
メトキシ−２−プロピル,2−エトキシ−２−プロピル，
（２−メトキシエトキシ）メチル，ベンジルオキシメチ
ル,2−テトラヒドロピラニル,2−テトラヒドロフラニル
又は6,6−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ
〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基を挙げることができる。
これらのうち、２−テトラヒドロピラニル基が特に好ま
しい。

水酸基の酸素原子と共にエステル結合を形成する基とし
ては、例えばホルミル基，アセチル基，プロピオニル
基，ブタノイル基，ペンタノイル基等の（C₁〜C₅）アル
カノイル基；ベンゾイル基，トルイル基等の置換又は非
置換のベンゾイル基を挙げることができる。アセチル
基，ベンゾイル基が特に好ましい。

R²またはR³としては、これらのうち水素原子が特に好ま
しい。

上記式〔Ｉ〕において、R⁴は水素原子，C₁〜C₁₀アルキ
ル基を表わすが、他の参考例としてビニル基，エチニル
基があげられる。C₁〜C₁₀のアルキル基としてはR¹で述
べた基と同じものが挙げられる。特にメチル基が好まし
い。R⁴としてはこれらの中で特に水素原子，メチル基が
好ましい。

上記式〔Ｉ〕においてR⁵は直鎖もしくは分岐鎖C₃〜C₁₀
アルキル基；直鎖もしくは分岐鎖C₃〜C₁₀アルケニル
基；直鎖もしくは分岐鎖C₃〜C₁₀アルキニル基があげら
れる。その他の参考例として、これらのアルキル基，ア
ルケニル基やアルキニル基に酸素原子を含んだものの
他、置換されていても良いC₃〜C₁₀シクロアルキル基；
置換されていてもよいフエニル基；置換されていてもよ
いフエノキシ基；または置換されていても良いC₃〜C₁₀
シクロアルキル基；置換されていてもよいフエニル基，
置換されていてもよいフエノキシ基もしくは置換されて
いてもよいC₃〜C₁₀シクロアルキル基で置換されている
直鎖もしくは分岐鎖C₁〜C₅アルキル基があげれれる。

酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分岐鎖C₃〜C
₁₀アルキル基としては２−メトキシエチル,2−エトキシ
エチル，プロピル，ブチル，ペンチル，ヘキシル、ヘプ
チル，オクチル、デシル,1−メチルペンチル,1−メチル
ヘキシル,1,1−ジメチルペンチル,2−メチルペンチル,2
−メチルヘキシル,5−メチルヘキシル,2,5−ジメチルヘ
キシル基等が挙げられ、好ましくはブチル，ペンチル，
ヘキシル，（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−もしくは（RS）−
１−メチルペンチル，（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−もしく
は（RS）−２−メチルヘキシル基が挙げられる。

C₃〜C₁₀アルケニル基としては２−ブテニル基,2−ペン
テニル基,3−ペンテニル基,2−ヘキセニル基,4−ヘキセ
ニル基,2−メチル−４−ヘキセニル基,2,6−ジメチル−
５−ヘプテニル基等が挙げられる。

C₃〜C₁₀アルキニル基としては２−ブチニル,2−ペンチ
ニル,3−ペンチニル,2−ヘキシニル,4−ヘキシニル,2−
オクチニル,5−デシニル,1−メチル−３−ペンチニル,1
−メチル−３−ヘキシニル、２−メチル−４−ヘキシニ
ル基等が挙げられる。

置換されていても良いC₃〜C₁₀シクロアルキル基として
は、シクロプロピル基，シクロブチル基，シクロペンチ
ル基，シクロヘキシル基，シクロヘプチル基，シクロオ
クチル基，（C₁〜C₅）アルキルシクロペンチル基，（C₁
〜C₄）アルキルシクロヘキシル基，ジメチルシクロヘキ
シル基，ジメチルシクロヘキシル基，クロロシクロペン
チル基，ブロモシクロペンチル基，ヨードシクロペンチ
ル基，フルオロシクロヘキシル基等が挙げられるが、好
ましくはシクロペンチル基，シクロヘキシル基である。

置換されていてもよいフエニル基，置換されていてもよ
いフエノキシ基の置換基としては例えばハロゲン原子，
ヒドロキシ基，C₂〜C₇アシロキシ基，ハロゲン原子で置
換されていてもよいC₁〜C₄アルキル基，ハロゲン原子で
置換されていてもよいC₁〜C₄アルコキシ基，ニトリル
基，カルボキシル基又は（C₁〜C₆）アルコキシカルボニ
ル基等が好ましい。ハロゲン原子としては、弗素，塩素
又は臭素等、特に弗素または塩素が好ましい。C₂〜C₇ア
シロキシ基としては、例えばアセトキシ，プロピオニル
オキシ,n−ブチリルオキシ,iso−ブチリルオキシ,n−バ
レリルオキシ,iso−バレリルオキシ，カブロイルオキ
シ，エナンチルオキシまたはベンゾイルオキシを挙げる
ことができる。ハロゲンで置換されていてもよいC₁〜C₄
アルキル基としては、メチル，エチル,n−プロピル,iso
−プロピル,iso−プロポキシ,n−ブチル，クロロメチ
ル，ジクロロメチル，トリフルオロメチル等を好ましい
ものとして挙げることができる。ハロゲンで置換されて
いてもよいC₁〜C₄アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ，エトキシ,n−プロポキシ,iso−プロポキシ,n−ブト
キシ，クロロメトキシ，ジクロロメトキシ，トリフルオ
ロメトキシ等を好ましいものとして挙げることができ
る。（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル基としては、例え
ばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，ブトキシ
カルボニル，ヘキシルオキシカルボニル等を挙げること
ができる。

置換フエニル基または置換フエノキシ基は、上記の如き
置換基を１〜３個、好ましくは１個持つことができる。
置換されていてもよいフエニル基，置換されていてもよ
いフエノキシ基，置換されていてもよいC₁〜C₁₀シクロ
アルキル基で置換されている直鎖もしくは分岐鎖C₁〜C₅
アルキル基のうちで置換されていてもよいフエニル基、
置換されていてもよいフエノキシ基としては前記のもの
をそのまま好適にあげることができる。C₃〜C₁₀シクロ
アルキル基としても前記のものをそのまま好適にあげる
ことができ、また置換基も上記した置換フエニル基，置
換フエノキシ基の置換基と同様のものが挙げられる。直
鎖もしくは分岐鎖C₁〜C₅アルキル基としてはメチル，エ
チル，プロピル,iso−プロピル，ブチル,iso−ブチル,s
ec−ブチル,t−ブチル，ペンチル基などをあげることが
でき、置換基はその任意の位置に結合していてもよい。

R⁵は、これらのなかで、ブチル，ペンチル,1−メチルペ
ンチル,2−メチルへキシル,2,6−ジメチル−５−ヘプテ
ニル,1−メチル−３−ペンテニル,1−メチル−３−ヘキ
シニルが好ましい。

上記式〔Ｉ〕で表わされる化合物において、R⁶，R⁷は共
同して単結合を表わしその時R⁸は水素原子を表わすか、
あるいはR⁷，R⁸が共同して単結合を表わしその時R⁶は水
素原子を表わす。つまり、R⁶，R⁷が共同して単結合を表
わし、その時R⁸が水素原子を表わす化合物は下記式〔Ｉ
−１〕 で表わされる３−チアイソカルバサイクリン類である。
この時５位の２重結合の立体配置は（Ｅ）−配置，
（Ｚ）−配置およびそれらの任意の割合の混合物を表わ
す。好ましくは下記式〔Ｉ−１′〕 で表わされる（Ｅ）−配置を示す３−チアカルバサイク
リン類である。

R⁷，R⁸が共同して単結合を表わしその時R⁶が水素原子を
表わす化合物は、下記式〔Ｉ−２〕 で表わされる３−チアイソカルバサイクリン類である。

上記式〔Ｉ〕で表わされる化合物において、ｎは１を表
わす。尚参考としてｎ＝０の場合は下記式〔Ｉ−３〕 で表わされる15位の天然型立体配置と、下記式〔Ｉ−
４〕 で表わされる15位の非天然型配置のどちらか一方または
それらの任意の割合の混合物を表わす。なかでも上記式
〔Ｉ−３〕で表わされる15位の天然型立体配置が好まし
い。ｎ＝１の場合も、16位の（Ｒ）−配置，（Ｓ）−配
置およびそれらの任意の割合の混合物を含む。

上記式〔Ｉ〕で表わされる３−チアカルバサイクリン類
の８位,9位,11位,12位の立体配置は、天然プロスタサイ
クリン型であるために特に有用な立体異性体であるが、
本発明では、それぞれの位置の立体配置が異なることに
よる立体異性体あるいはそれらの任意の割合の混合物を
も含むものである。

本発明により提供される上記式〔Ｉ〕で代表される新規
３−チアカルバサイクリン類の好ましい具体例としては
下記に示した化合物を参考例と共に挙げることができ
る。

（１）９（Ｏ）−メタノー△^{６（９α）}−３−チアプロ
スタグランジンI₁（３−チアイソカルバサイクリン） （２）20−メチル−９（Ｏ）−メタノー△^{６（９α）}−
３−チアプロスタグランジンI₁ （３）16−メチル−９（Ｏ）−メタノー△^{６（９α）}−
３−チアプロスタグランジンI₁ （４）（３）の（16R）−体 （５）（３）の（16R）−体 （６）16,16−ジメチル−９（Ｏ）−メタノー△
^{６（９α）}−３−チアプロスタグランジンI₁ （７）17−メチル−９（Ｏ）−メタノー△^{６（９α）}−
３−チアプロスタグランジンI₁ （８）17,20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノー△
^{６（９α）}−３−チアプロスタグランジンI₁ （９）（８）の（17R）−体 （10）（８）の（17S）−体 （11）15−メチル−９（Ｏ）−メタノー△^{６（９α）}−
３−チアプロスタグランジンI₁ （12）17,18−デヒドロ−９（Ｏ）−メタノー△
^{６（９α）}−３−チアプロスタグランジンI₁ （13）20−イソプロピリデン−17−メチル−９（Ｏ）−
メタノ−△^{６（９α）}−３−チアプロスタグランジンI₁ （14）18,18,19,19−テトラヒドロ−16−メチル−９
（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チアプロスタグラ
ンジンI₁ （15）18,18,19,19−テトラデヒドロ−16,20−ジメチル
−９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チアプロスタ
グランジンI₁ （16）（14），（15）の（16S）−体 （17）（14），（15）の16（Ｒ）−体 （18）16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロペンチ
ル−９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チアプロス
タグランジンI₁ （19）16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロヘキシ
ル−９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チアプロス
タグランジンI₁ （20）17,18,19,20−テトラノル−16−（ｐ−フルオロ
フエノキシ）９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チ
アプロスタグランジンI₁ （21）17,18,19,20−テトラノル−16−シクロへキシル
−９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チアプロスタ
グランジンI₁ （22）15−デオキシ−16−ヒドロキシ−９（Ｏ）−メタ
ノ−△^{６（９α）}−３−チアプロスタグランジンI₁ （23）15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−９
（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チアプロスタグラ
ンジンI₁ （24）（22），（23），（26）の（16S）−体 （25）（22），（23），（26）の（16R）−体 （26）15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−ビニル−９
（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チアプロスタグラ
ンジンI₁ （27）９（Ｏ）−メタノ−３−チアプロスタグラジンI₂
（３−チアカルバサイクリン） （28）20−イソプロピル−９（Ｏ）−メタノ−３−チア
プロスタグランジンI₂ （29）16−メチル−９（Ｏ）−メタノ−３−チアプロス
タグランジンI₂ （30）（29）の（16S）−体 （31）（29）の（16R）−体 （32）16,16−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−３−チア
プロスタグランジンI₂ （33）17−メチル−９（Ｏ）−メタノ−３−チアプロス
タグランジンI₂ （34）17,20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−３−チア
プロスタグランジンI₂ （35）（34）の（17R）−体 （36）（34）の（17S）−体 （37）15−メチル−９（Ｏ）−メタノ−３−チアプロス
タグランジンI₂ （38）17,18−デヒドロ−９（Ｏ）−メタノ−３−チア
プロスタグランジンI₂ （39）20−イソプロピリデン−17−メチル−９（Ｏ）−
メタノ−３−チアプロスタグランジンI₂ （40）（39）の（17R）−体 （41）（39）の（17S）−体 （42）18,18,19,19−テトラデヒドロ−16−メチル−９
（Ｏ）−メタノ−３−チアプロスタグランジンI₂ （43）18,18,19,19−テトラデヒドロ−16,20−ジメチル
−９（Ｏ）−メタノ−３−チアプロスタグランジンI₂ （44）（42），（43）の（16S）−体 （45）（42），（43）の（16R）−体 （46）16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロペンチ
ル−９（Ｏ）−メタノ−３−チアプロスタグランジンI₂ （47）16,17,18,19,20−ぺンタノル−15−シクロヘキシ
ル−９（Ｏ）−メタノ−３−チアプロスタグランジンI₂ （48）17,18,19,20−テトラノル−16−フエノキシ−９
（Ｏ）−メタノ−３−チアプロスタグランジンI₂ （49）15−デオキシ−16−ヒドロキシ−９（Ｏ）−メタ
ノ−３−チアプロスタグランジンI₂ （50）15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−９
（Ｏ）−メタノ−３−チアプロスタグランジンI₂ （51）15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−ビニル−９
（Ｏ）−メタノ−３−チアプロスタグランジンI₂ （52）（49），（50），（51）の（16S）−体 （53）（49），（50），（51）の（16R）−体 （54）（１）〜（53）のメチルエステル （55）（１）〜（53）のエチルエステル （56）（１）〜（53）のブチルエステル （57）（１）〜（53）のナトリウム塩 （58）（１）〜（53）のカリウム塩 （59）（１）〜（58）の11,15−又は11,16−ビス−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）エーテル （60）（１）〜（58）の16位に水酸基を持つ化合物の11
−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−16−トリメチルシリ
ルエーテル体 （61）（１）〜（58）の11,15−ビステトラヒドロビラ
ニルエーテル体 （62）（１）〜（56）の11,15−ジアセテート （63）（１）〜（56）の11,15−ジベンゾエート （64）（１）〜（63）の化合物の鏡像体 （65）（１）〜（63）の化合物の８位,9位,11位,15位の
立体異性体 などを挙げることができるが、これらに限定されるもの
ではない。

上記式〔Ｉ〕で表わされる本発明の新規３−チアカルバ
サイクリン類は、下記式〔II〕 で表わされる1,2,3−トリノルカルバサイクリン共役ジ
エン類に下記式〔III〕 で表わされるチオグリコール酸類を付加反応せしめ、必
要に応じて脱保護および／または加水分解反応および／
または塩生成反応に付すことによつて製造される。

本発明の製造法における原料の１つである前記式〔II〕
で表わされる1,2,3−トリノルカルバサイクリン共役ジ
エン類は下記式〔IV〕 で表わされるエナール類のアルデヒドをメチレン化する
ことにより容易に製造される。メチレン化は、メチリデ
ントリフエニルホスホランを使用するウイツテイツヒ
（Wittig）反応（新実験化学講座,14巻１号,224頁〜243
頁，日本化学会編，丸善（株）参照）四塩化チタン−ジ
ブロモメタン−亜鉛より調製される試薬との反応〔エル
・ロンバルド（L.Lombardo），テトラヘドロン・レター
ズ（Tetrahedron Letters）,23巻,4293頁,1982年；ケー
・タカイ（K.Takai）ら，テトラヘドロン・レターズ（T
etrahedron Letters）,1978年,2417頁参照〕等を行なう
ことにより容易に達成される。上記式〔IV〕で表わされ
るエナール類はそれ自体公知の方法によつて〔テイー・
マセ（T.Mase）ら，テトラヘドロン・レターズ（Tetrah
edron ;Letters）,25巻,5087頁,1984年参照〕、下記式
〔Ｖ〕 で表わされるアリルシクロペンタノン類り数工程を経る
ことにより製造できる。また上記式〔Ｖ〕で表わされる
アリルシクロペンタノン類は、本発明者らが別途提案し
た方法により容易に製造することができる（公開特許公
報昭59−44336参照）。

上記式〔II〕で示される1,2,3−トリノルカルバサイク
リン共役ジエン類に上記式〔III〕で示されるチオグリ
コール酸類を付加反応せしめる際のチオグリコール酸塁
の使用量は、1,2,3−トリノルカルバサイクリン共役ジ
エン類に対して0.5〜30当量、好ましくは１〜15当量で
ある。この時の反応温度は−30℃から200℃、好ましく
は30℃〜100℃であり、反応時間は10分から30時間であ
り、好ましくは30分から３時間である。反応をスムーズ
に進行させるために、α，α′−アゾビスイソブチロニ
トリル等のラジカル開始剤を用いるのが特に好ましい。
使用量は、1,2,3−トリノルカルバサイクリン共役ジエ
ン類に対して0.001〜１当量、好ましくは0.01〜0.10当
量である。反応は溶媒中で行なつても良いし、無溶媒で
行なつてもよい。用いられる反応溶媒は、エチルエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタ
ン等のエーテル系溶媒；クロロホルム，四塩化炭素，ジ
クロルメタン等のハロゲン系溶媒；ベンゼン，トルエン
などの芳香族溶媒等から選ばれるが、四塩化炭素，ベン
ゼンが特に好ましい。本反応では、下記式〔Ｉ−２′〕 で表わされる３−チアイソカルバサイクリン類および下
記式〔Ｉ−１″〕 で表わされる３−チアカルバサイクリン類および下記式
〔VI−１〕 で表わされる２−ノル−４−メチル−３−チアイソカル
バサイクリン類が同時に生成するが、上記式〔Ｉ−
２′〕で表わされる３−チアイソカルバサイクリンが主
生成物として得られる。これらの混合物は反応後、通常
の抽出操作の後、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー，シリカゲル薄層クロマトグラフイー，高速液体クロ
マトグラフイー等の一般的分離手段を用いることにより
単離することができる。

かくして得られた生成物はさらに必要に応じて脱保護反
応および／または加水分解反応および／または塩生成反
応に付すことができる。

水酸基の保護基の除去（脱保護反応）は、保護基が水酸
基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基の場
合には、例えば、酢酸,p−トルエンスルホン酸，ピリジ
ウニウムｐ−トルエンスルホネート，陽イオン交換樹脂
等を触媒とし、例えば水，メタノール，エタノールまた
は、水，メタノール，エタノール等を共存させたテトラ
ヒドロフラン，エチルエーテル，ジオキサン，アセト
ン，アセトニトリル等を反応溶媒とすることにより好適
に実施される。反応温度は通常−78℃〜＋50℃の温度範
囲で10分〜３日間程度行なわれる。保護基がトリ（C₁〜
C₇）炭化水素基の場合には、例えば酢酸,p−トルエンス
ルホン酸，ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート等の
酸を触媒とし上記した反応溶媒中で同様の温度で行なう
か、またはテトラブチルアンモニウムフルオライド，セ
シウムフルオライド，フツ化水素酸，フツ化水素−ピリ
ジン等のフツ素系試薬を使用し、テトラヒドロフラン，
エチルエーテル，ジオキサン，アセトン，アセトニトリ
ル等を反応溶媒として上記と同様の温度で同程度の時間
を行なうことにより好適に実施される。保護基が水酸基
の酸素原子とともにエステル結合を形成する基の場合に
は、例えば水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化
カルシウムの水溶液もしくは水−アルコール混合溶液、
あるいはナトリウムメトキシド，カリウムメトキシド，
ナトリウムエトキシドを含むメタノール，エタノール溶
液中で加水分解せしめることにより実施することができ
る。

１位のエステル基の加水分解反応は通常の方法例えば苛
性ソーダ，苛性カリ，水酸化カルシウムの水溶液もしく
は水−アルコール混合溶液，あるいはナトリウムメトキ
シド，カリウムメトキシド，ナトリウムエトキシドを含
むアルコール−水混合溶液で、加水分解せしめることに
より実施することができる。また例えばリパーゼ等の酸
素を用い、水又は水を含む溶媒中で−10℃〜＋60℃の温
度範囲で10分〜24時間程度行なわれる。加水分解反応の
反応後の後処理及び精製は希塩酸，シユウ酸等の酸で中
和した後、通常の方法で行なわれる。

上記の如き加水分解反応により生成せしめたカルボキシ
ル基を有する化合物は、次いで必要により、更に塩生成
反応に付され、相当するカルボン酸塩を与える。塩生成
反応はそれ自体公知であり、カルボン酸とほぼ等量の水
酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウムなど
の塩基化合物，あるいはアンモニア，トリメチルアミ
ン，モノエタノールアミン，モルホリン等とを通常の方
法で中和反応せしめることにより行なわれる。またカル
ボン酸塩は上記エステルの加水分解反応により直接得る
こともできる。

上記式〔II〕で表わされる1,2,3−トリノルカルバサイ
クリン共役ジエン類に、上記式〔III〕で表わされるチ
オグリコール酸類を付加させて生成する上記式〔Ｉ−
２′〕で表わされる３−チアイソカルバサイクリン類，
上記式〔Ｉ−１″〕で表わされる３−チアカルバサイク
リン類および上記式〔VI−１〕で表わされる２−イル−
４−メチル−３−チアイソカルバサイクリン類の混合物
は、この段階で分離することなく脱保護反応および／ま
たは加水分解反応を行なつた後に通常のシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー，シリカゲル薄層クロマトグラフ
イー，高速液体クロマトグラフイー等の一般的分離手段
を用いることにより単離してもよい。

かくして得られた上記式〔Ｉ〕で表わされる３−チアカ
ルバサイクリン類、なかでもR²，R³が水素原子である３
−チアカルバサイクリン類は、抗血小板凝集作用，血管
拡張作用等のプロスタグランジン様活性を有し、人間を
含む哺乳動物において、循環器用剤として有用である。
すなわち、例えば血小板凝集阻止薬，血栓形成の治療ま
たは予防に有用である。また血圧降下作用を有するた
め、高血圧の治療剤としても有用である。これらの化合
物は患者に、例えば抗狭心症，血管拡張，降血圧，抗血
栓，抗動脈硬化，抗心筋梗塞，抗エンドトキシンシヨツ
ク，抗肺動脈高血圧症，抗脳卒中、抗トランシエントイ
スキーミツクアタツク（transient Ischemic Attac
k），抗血小板減少性紫はん病，抗深部静脈血栓又は抗
末梢血管障害性疾患のために投与することができる。ま
た、本発明の活性化合物は、悪性腫瘍の抑制もしくは悪
性腫瘍の転移を抑制するために投与することもできる。
本発明の化合物は、また、臓器移殖，血管手術又は体外
循環の際の抗血栓薬としても使用することができる。さ
らにこれらの化合物は細胞保護作用を有し、肝障害，腎
障害，脳障害，胃潰瘍，十二脂腸潰瘍等の治療又は予防
にも有効である。

これらの化合物は、上記目的のために、経口的にあるい
は直腸内，皮下，筋肉内，静脈内，経皮，鼻腔内等の非
経口的に投与されうるが、好適には経口投与または静脈
内投与によるのがよい。

経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製剤とする
ことができる。固形製剤としては、例えば錠剤，丸剤，
散剤，あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤にお
いては１つまたはそれ以上の活性物質が少なくとも１つ
の薬学的に許容しうる担体、例えばよく用いられる重炭
酸ナトリウム，炭酸カルシウム，パレイシヨデンプン，
シヨ糖，マンニトール，カルボキシメチルセルロースな
どと混合される。製剤操作は常法に従つて行なわれる
が、上記以外の製剤化のための添加剤、例えばステアリ
ン酸カルシウム，ステアリン酸マグネシウム，グリセリ
ンのような潤滑剤を含有していてもよい。

経口投与のための液体製剤は、例えば乳濁剤，溶液剤，
懸濁剤，シロツプ剤あるいはキシル剤を含む。これらの
製剤は一般的に用いられる薬学的に許容しうる担体、例
えば水あるいは流動パラフインを含むことができる。

ココナツツ油，分画ココナツツ油，大豆油，トウモロコ
シ油等の油性基剤を担体とし用いることもできる。

経口投与のためには、腸溶性製剤でもよく、腸溶性製剤
としては、上記の如き固形製剤に、例えばセルロースア
セテートフタレート，ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート，スチレン無水マレイン酸共重合体ある
いはメタクリル酸，メタクリル酸メチル共重合体の如き
腸溶性物質の有機溶媒あるいは水中溶液を吹き付けて腸
溶性被覆をほどこして製造される。散剤，顆粒剤などの
腸溶性固形製剤はカプセルで包むこともできる。

本発明における薬学的に許容しうる担体には、その他通
常必要により用いられる補助剤，芳香剤，安定剤，ある
いは防腐剤を含む。

また、液体製剤はゼラチンのような吸収される物質でつ
くられたカプセルに入れて投与してもよい。

本発明の３−チアカルバサイクリン類は鼻腔内投与する
こともでき、この場合通常点鼻液が用いられる。点鼻液
としては、ヒドロキシプロピルセルロース，ラクトース
などの基剤と３−チアカルバサイクリン類を食塩水また
は等張ブドウ糖液に溶解もしくは乳濁せしめたものなど
が好ましく使用される。

直腸内投与のための固形製剤としては、１つまたはそれ
以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により製造
される坐薬が含まれる。

経皮投与のための製剤としては、通常の軟こう剤，フイ
ルム剤等が挙げられる。

非経口投与（皮下，静脈，筋肉内）の製剤は、無菌の水
性あるいは非水溶性液剤，懸濁剤，または乳濁剤として
与えられる。非水性の溶液または懸濁剤は、例えばプロ
ピルグリコール，ポリエチレングリコールまたはオリー
ブ油のような植物油，オレイン酸エチルのような注射し
うる有機エステルを薬学的に許容しうる担体とする。こ
のような製剤はまた、防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散
剤，安定剤のような補助剤を含むことができる。これら
の溶液剤，懸濁剤および乳濁剤は、例えばバクテリア保
留フイルターをとおす過，殺菌剤の配合，あるいは照
射等の処理を適宜行なうことによつて無菌化できる。ま
た無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または無
菌の注射用溶媒に溶解して使用することができる。

本発明化合物は、α，β又はγ−サイクロデキストリン
あるいはメチル化サイクロデキストリン等と包接化合物
を形成せしめて用いることくできる。

本発明の化合物の投与量は、投与を受ける対象の状態，
年令，性別，体重，投与経路等により異なるが通常、１
日、体重kgあたり0.01μｇ〜100mgであり、１μｇ〜10m
gが好ましい。かかる投与量は日に１回あるいは数回、
例えば２〜６回に分けて投与することもできる。

以下本発明を実施例により更に詳細に説明する。

参考例１ メチルトリフエニルホスホニウムブロマイド900mg（2.5
mmol）およびカリウムｔ−ブトキシド338mg（3.06mmo
l）をフラスコに加え、窒素置換後氷冷し、乾燥テトラ
ヒドロフラン16mgを加えた。黄色に着色した懸濁液を室
温で40分間攪拌後、1,2,3,4,5−ペンタノル−５−ホル
ミル−９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−プロスタグラ
ンジンI₁11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル〔化合物（ｉ）〕960mg（1.9mmol）のテトラヒドロ
フラン（8ml）溶液を加え、室温で40分間攪拌した。ｎ
−ヘキサン（40ml）及び飽和塩化アンモン溶液（25ml）
を加え、セライトで吸引過後、分液ロートで振とうし
た。水層をｎ−ヘキサンで再抽出後、合わせた有機層
を、希塩酸，飽和重曹水，飽和食塩水で順次洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製する
と、２％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン溶出部に886mg（収
率92％）の1,2,3−トリノル−９（Ｏ）−メタノ−△
^{4,6（９α）}−プロスタグランジンI₁11,15−ビス−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル〔化合物（ii）〕が得ら
れた。

0.7−1.0（21H）,2.7−3.3（1H,br）,3.72（1H,q,J＝8H
z）,3.8−4.1（1H,br）,4.7−5.2（2H,m）,5.3−5.6（3
H,m）,6.50（1H,dd;J＝18Hz,10Hz） 1260,1110,970,900,835,775 Mass（EI,m/e）： 504（M⁺）,447 参考例２ 1,2,3−トリノル−９（Ｏ）−メタノ−△^{4,6（９α）}−
プロスタグランジンI₁11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテル〔化合物（ii）〕240mg（0.48mmol）
を四塩化炭素2.5mlに溶解し、チオグリコール酸メチル4
20μｌ（4.8mmol）次いでα，α′−アゾビスイソブチ
ロニトリル4mgを加え、70〜80℃で１時間加熱攪拌し
た。水（15ml）を加え、エーテル（２×15ml）抽出後、
合わせた有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで注意深く分離すると２％酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン溶出部に、９（Ｏ）−メタノ−３−チアプロ
スタグラジンI₂メチルエステル11,15−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル〔化合物（iii）〕25mg（収
率8.5％）が得られた。

0.7−1.0（21H）,3.19（2H,s）,3.25（2H,m）,3.5−3.8
（1H,m）,3.70（3H,s）,3.8−4.2（1H,m）,6.26（1H,t,
J＝7Hz）,5.42（2H,m） 1740,1252,1118,1002,967,834,772 Mass（EI,m/e）： 610（M⁺）,553,447,373 次いでさらに同じ溶出溶媒系の溶出部に、２−ノル−５
−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−４−チア
プロスタグランジンI₁メチルエステル11,15−ビス−ｔ
−ブチルジメチルシリルエーテル〔化合物（iv）〕50mg
（収率17％）を得た。

0.75−1.0（21H）,1.34（3H,d:J＝7Hz）,3.1〜3.4（3H,
m）,3.5−3.8（1H,br）,7.70（3H,s）,3.8−4.2（1H,b
r）,5.2−5.6（3H,m） 1740,1255,1115,1002,968,835,772 Mass（EI,m/e）： 610（M⁺）,595,553,447,373 次いで、さらに同じ溶出溶媒系の溶出部に９（Ｏ）−メ
タノ−△^{６（９α）}−３−チアプロスタグランジンI₁メ
チルエステル11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル〔化合物（ｖ）〕135mg（収率46％）を得た。

0.7−1.0（21H）,2.5〜3.2（3H,m）,3.23（2H,s）,3.5
−3.8（1H,m）,3.72（3H,s）,3.8−4.2（1H,m）,5.30
（1H,bs）,5.45（2H,m） 1740,1255,1118,1002,966,835,773 Mass（EI,m/e）： 610（M⁺）,595,553,478,447,407,373 参考例３ ９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チアプロスタグ
ランジンI₁メチルエステル11,15−ビス−ｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテル〔化合物（ｖ）〕82mg（0.134mmo
l）に1M−テトラブチルアンモニウムフルオライド−テ
トラヒドロフラン溶液0.9mlを加え、室温で一夜攪拌し
た。飽和塩化アンモニウム水溶液10mlを加え、酢酸エチ
ル（２×10ml）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製す
ると、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（1:3）溶出部に36mg
（収率70％）の９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−
チアプロスタグランジンI₁メチルエステル〔化合物（v
i）〕を得た。

0.90（3H,t,J＝5Hz）,2.5−3.2（3H,m）,3.20（2H,s）,
3.4−3.8（1H,m）,3.70（3H,s）,3.8−4.2（1H,m）,5.3
0（1H,bs）,5.45（2H,m） 3380,1740,1438,1280,1132,1085,1005,968 Mass（EI,m/e）： 382（M⁺）,364,346,258 参考例４ ９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チアプロスタグ
ランジンI₁メチルエステル〔化合物（vi）〕30mg（0.07
9mmol）をメタノール0.5mlに溶解し、２規定水酸化ナト
リウム溶液0.08ml（0.16mmol）を加え、室温で２時間攪
拌した。水10mlを加え希塩酸で酸性にした後酢酸エチル
（２×12ml）で抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製す
ると、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（3:7;酢酸0.25％を含
む）溶出部に20mg（収率70％）の９（Ｏ）−メタノ−△
^{６（９α）}−３−チアプロスタグランジンI₁〔化合物
（vii）〕を得た。

0.9（3H,t,J＝5Hz）,2.78（2H,t,J＝7Hz）,2.7−3.2（1
H,br）,3.20（1H,s）,3.4−3.8（1H,m）,3.8−4.2（1H,
m）,5.2−5.6（6H,m;D₂Oで3H分消失） 3370,2800〜2300,1715,1082,970 Mass（EI,m/e）： 350（Ｍ−H₂O）,332 参考例５ ９（Ｏ）−メタノ−３−チアプロスタグランジンI₂メチ
ルエステル11,15−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
〔化合物（iii）〕100mg（0.163mmol）に1M−テトラブ
チルアンモニウムフルオライド−テトラヒドロフラン溶
液0.9mlを加え、室温で一夜攪拌した。飽和塩化アンモ
ニウム水溶液10mlを加え、酢酸エチル（２×10ml）で抽
出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製すると、ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル（1:3）溶出部に、49mg（収率78％）の９
（Ｏ）−メタノ−３−チアプロスタグランジンI₂メチル
エステル〔化合物（viii）〕を得た。

0.88（3H,t,J＝5Hz）,3.20（2H,s）,3.26（2H,m）,3.4
−3.8（1H,m）,3.69（3H,s）,3.8−4.2（1H,m）,5.26
（1H,t,J＝7Hz）,5.44（2H,m） 3380,1740,1278,1138,1008,965 Mass（EI,m/e）： 364（Ｍ−H₂O）,346,258 参考例６ ９（Ｏ）−メタノ−３−チアプロスタグランジンI₂メチ
ルエステル〔化合物（viii）〕45mg（0.12mmol）をメタ
ノール0.5mlに溶解し、２規定水酸化ナトリウム溶液0.1
2ml（0.24mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。水10m
lを加え、希塩酸で酸性にした後、酢酸エチル（２×12m
l）で抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製すると、ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル（3:7;酢酸0.25％を含む）溶出
部に39mg（収率88％）の９（Ｏ）−メタノ−３−チアプ
ロスタグランジンI₂〔化合物（ix）〕を得た。

0.88（3H,t,J＝5Hz）,3.19（2H,s）,3.25（2H,m）,3.4
−38（1H,m）,3.8−4.2（1H,m）,5.26（1H,t,J＝7Hz）,
5.43（2H,m）,5.6〜5.9（3H,br;D₂Oで消失） 3380,2800〜2300,1715,1080,968 Mass（EI,m/e）： 350（Ｍ−H₂O）,332 参考例７ 参考例１と同様の方法により、（17S）−1,2,3,4,5−ペ
ンタノル−５−ホルミル−17,20,ジメチル−９（Ｏ）−
メタノ−△^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁11,15−
ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル〔化合物（ｉ
−１）〕254mg（0.48mmol）を出発原料として、（17S）
−1,2,3−トリノル−17,20−ジメチル−９（Ｏ）−メタ
ノ−△^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁11,15−ビス
−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル〔化合物（ii−
１）〕230mg（収率90％）を得た。

0.7−1.0（24H）,2.7−3.3（1H,br）,3.5−4.3（2H,
m）,4.7−5.2（2H,m）,5.3−5.7（3H,m）,6.51（1H,dd;
J＝18Hz,10Hz） 1110,967,835,775 Mass（EI,m/e）： 532（M⁺）,475 参考例８ 参考例１と同様の方法により、（17R）−17,20−ジメチ
ル−1,2,3,45−ペンタノル−５−ホルミル−９（Ｏ）−
メタノ−△^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁11,15−
ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル〔化合物（ｉ
−２）〕322mg（0.60mmol）を出発原料として、1,2,3−
トリノル−９（Ｏ）−メタノ−△^{4,6（９α）}−プロス
タグランジンI₁11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル〔化合物（ii−２）〕281mg（収率88％）を
得た。

0.7−1.0（24）,2.7−3.3（1H,br）,3.5−4.3（2H,m）,
4.7−5.2（2H,m）,5.3−5.7（3H,m）,6.50（1H,dd;J＝1
8Hz,10Hz） 1258,1110,965,837,775 Mass（EI,m/e）： 532（M⁺）,475 参考例９ 参考例１と同様の方法により、16−メチル−1,2,3,4,5
−ペンタノル−５−ホルミル−９（Ｏ）−メタノ−△
^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁11,15−ビス−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル〔化合物（ｉ−３）〕48
0mg（0.92mmol）を出発原料として、1,2,3−トリノル−
９（Ｏ）−メタノ−△^{4,6（９α）}−プロスタグランジ
ンI₁11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
〔化合物（ii−３）〕462mg（収率91％）を得た。

0.7−1.0（24H）,2.7−3.3（1H,br）,3.5−4.3（2H,
m）,4.7−5.2（2H,m）,5.3−5.6（3H,m）,6.51（1H,dd;
J＝18Hz,10Hz） 1252,968,835,772 Mass（EI,m/e）： 518（M⁺）,461 参考例10 参考例１と同様の方法により1,2,3,4,5,16,17,18,19,20
−デカノル−15−シクロペンチル−５−ホルミル−９
（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁
11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル〔化
合物（ｉ−４）〕400mg（0.79mmol）を出発原料とし
て、1,2,3,16,17,18,19,20−オクタノル−15−シクロペ
ンチル−９（Ｏ）−メタノ−△^{4,6（９α）}−プロスタ
グランジンI₁11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル〔化合物（ii−４）〕353mg（収率89％）を得
た。

0.7−1.0（18H）,2.7−3.3（1H,br）,3.5−4.0（2H,
m）,4.7−5.3（2H,m）,5.3−5.7（3H,m）,6.50（1H,dd;
J＝18Hz,10Hz） 1258,1112,968,835,775 Mass（EI,m/e）： 502（M⁺）,445 参考例11 参考例１と同様の方法により、1,2,3,4,5,16,17,18,19,
20−デカノル−15−シクロヘキシル−５−ホルミル−９
（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁
11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル〔化
合物（ｉ−５）〕500mg（0.97mmol）を出発原料とし
て、1,2,3,16,17,18,19,20−オクタノル−15−シクロヘ
キシル−９（Ｏ）−メタノ−△^{4,6（９α）}−プロスタ
グランジンI₁11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル〔化合物（ii−５）〕426mg（収率85％）を得
た。

0.7−1.0（18H）,2.7−3.3（1H,br）,3.5−4.0（2H,
m）,4.7−5.3（2H,m）,5.3−5.7（3H,m）,6.51（1H,dd;
J＝18Hz,10Hz） 1256,1112,967,835,775 Mass（EI,m/e）： 516（M⁺）,459 参考例12 参考例１と同様の方法により（16S）−1,2,3,4,5−ペン
タノル−15−デオキシ−５−ホルミル−16−メチルプロ
スタグランジンI₁11−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル15−トリメチルシリルエーテル〔化合物（ｉ−６）〕
520mg（1mmol）を出発原料として、（16S）−1,2,3−ト
リノル−15−デオキシ−16−メチル−９（Ｏ）−メタノ
−△^{4,6（９α）}−プロスタグランジンI₁11−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル15−トリメチルシリルエーテ
ル466mg（収率90％）を得た。

0.7−1.0（12H）,1.18（3H,s）,2.7−3.3（1H,br）,3.5
−4.0（1H,m）,4.7−5.2（2H,m）,5.3−5.8（3H,m）,6.
50（1H,dd;J＝18Hz,10Hz） Mass（EI,m/e）： 476（M⁺）,461,419 参考例13 参考例１と同様の方法により、（16R）−1,2,3,4,5−ペ
ンタノル−15−デオキシ−５−ホルミル−16−メチルプ
ロスタグランジンI₁11−ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル15−トリメチルシリルエーテル〔化合物（ｉ−
７）〕520mg（1mmol）を出発原料として、（16R）−1,
2,3−トリノル−15−デオキシ−16−メチル−９（Ｏ）
−メタノ−△^{4,6（９α）}−プロスタグランジンI₁11−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル15−トリメチルシリ
ルエーテル440mg（収率85％）を得た。

0.7−1.0（12H）,1.18（3H,s）,2.7−3.3（1H,br）,3.5
−4.0（1H,m）4.7−5.2（2H,m）,5.3−5.8（3H,m）,6.5
0（1H,dd;J＝18Hz,10Hz） Mass（EI,m/e）： 476（M⁺）,461,419 参考例14 参考例２と同様にして、（17S）−1,2,3−トリノル−1
7,20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△^{4,6（９α）}−
プロスタグランジンI₁11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテル〔化合物（ii−１）〕230mg（0.43mmo
l）を出発原料として、下記の化合物を得た。

（17S）−17,20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−３−チ
アプロスタグランジンI₂メチルエステル11,15−ビス−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル〔化合物（iii−
１）〕27mg（収率10％） 0.7−1.0（24H）,3.18（2H,s）,3.24（2H,m）,3.5−4.2
（2H,m）,3.70（3H,s）,5.25（1H,t;J＝7Hz）,5.3−5.6
（2H,m） 1740,1252,1116,1003,966,835,774 Mass（EI,m/e）： 638（M⁺）,581 （17S）−２−ノル−5,17,20−トリメチル−９（Ｏ）−
メタノ−△^{６（９α）}−４−チアブロスタグランジンI₁
メチルエステル11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル〔化合物（iv−１）〕49mg（収率18％） 0.7−1.0（24H）,1.34（3H,d;J＝7Hz）,3.1−3.4（3H,
m）,3.5−4.2（2H,m）,3.71（3H,s）,5.2−5.6（3H,m） Mass（EI,m/e）： 638（M⁺）,581 （17S）−17,20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△
^{６（９α）}−３−チアプロスタグランジンI₁メチルエス
テル11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
〔化合物（ｖ−１）〕137mg（収率50％） 0.7−1.0（24H）,2.5−3.2（3H,m）,3.22（2H,s）,3.5
−4.2（2H,m）,3.72（3H,s）,5.30（1H,bs）,5.3−5.6
（2H,m） 1740,1254,1116,1002,967,835,773 Mass（EI,m/e）： 638（M⁺）,581 参考例15 参考例２と同様にして、（17R）−1,2,3−トリノル−1
7,20,ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△^{4,6（９α）}−プ
ロスタグランジンI₁11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチル
シリルエーテル〔化合物（ii−２）〕250mg（0.47mmo
l）を出発原料として、下記の化合物を得た。

（17R）−17,20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−３−チ
アブロスタグランジンI₂メチルエステル11,15−ビス−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル〔化合物（iii−
２）29mg（収率10％） 0.7−1.0（24H）,3.18（2H,s）,3.23（2H,m）,3.5−4.2
（2H,m）,3.70（3H,s）,5.25（1H,t;J＝7Hz）,5.3−5.6
（2H,m） 1740,1252,1116,1002,966,835,775 Mass（EI,m/e）： 638（M⁺）,581 （17R）−２−ノル−5,17,20−トリメチル−９（Ｏ）−
メタノ−△^{６（９α）}−４−チアプロスタグラジンI₁メ
チルエステル11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル〔化合物（iv−２）〕47mg（収率16％） 0.7−1.0（24H）,1.34（3H,d;J＝7Hz）,3.1−3.4（3H,
m）,3.5−4.2（2H,m）,3.71（3H,s）,5.2−5.6（3H,m） Mass（EI,m/e）： 638（M⁺）,581 （17R）−17,20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△
^{６（９α）}−３−チアプロスタグランジンI₁メチルエス
テル11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
〔化合物（ｖ−２）〕145mg（収率48％） 0.7−1.0（24H）,2.5−3.2（3H,m）,3.22（2H,s）,3.5
−4.2（2H,m）,3.72（3H,s）,5.29（1H,bs）,5.3−5.6
（2H,m） 1740,1254,1116,1002,967,835,775 Mass（EI,m/e）： 638（M⁺）,581 参考例16 参考例２と同様にして1,2,3−トリノル−16−メチル９
（Ｏ）−メタノ−△^{4,6（９α）}−プロスタグランジンI
₁11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチルエーテル〔化合物
（ii−３）〕460mg（0.89mmol）を出発原料として、下
記の化合物を得た。

16−メチル−９（Ｏ）−メタノ−３−チアプロスタグラ
ンジンI₂メチルエステル11,15−ビス−ｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル〔化合物（iii−３）〕33mg（収率
６％） 0.7−1.1（24H）,3.20（2H,s）,3.25（2H,m）,3.5−4.2
（2H,m）,3.71（3H,s）,5.25（1H,t;J＝7Hz）,5.3−5.6
（2H,m） 1740,1250,1117,1002,966,835,774 Mass（EI,m/e）： 624（M⁺）,567 ２−ノル−5,16−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△
^{６（９α）}−４−チアブロスタグランジンI₁メチルエス
テル11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
〔化合物（iv−３）〕83mg（収率15％） 0.7−1.1（24H）,1.33（3H,d;J＝7Hz）,3.1−3.4（3H,
m）,3.5−4.2（2H,m）,3.70（3H,s）,5.2−5.6（3H,m） 1740,1254,1113,1002,967,835,774 Mass（EI,m/e）： 624（M⁺）,567 16−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チ
アプロスタグランジンI₁メチルエステル11,15−ビス−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル〔化合物（ｖ−
３）〕306mg（収率55％） 0.7−1.1（24H）,2.5−3.2（3H,m）,3.23（2H,s）,3.5
−4.2（2H,m）,3.70（3H,s）,5.29（1H,bs）,5.3−5.6
（2H,m） 1740,1254,1117,1002,965,835,775 Mass（EI,m/e）： 624（M⁺）,567 参考例17 参考例２と同様にして1,2,3,16,17,18,19,20−オクタノ
ル−15−シクロペンチル−９（Ｏ）−メタノ−△
^{4,6（９α）}−プロスタグランジンI₁11,15−ビス−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル〔化合物（ii−４）〕35
0mg（0.70mmol）を出発原料として、下記の化合物を得
た。

16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロペンチル−９
（Ｏ）−メタノ−３−チアプロスタグランジンI₂メチル
エステル11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル〔化合物（iii−４）〕22mg（収率５％） 0.86（9H,s）,0.89（9H,s）,3.19（2H,s）,3.25（2H,
m）,3.73（3H,s）,3.75（1H,m）,3.85（1H,m）,5.29（1
H,t,J＝7Hz）,5.48（2H,m） 1740,1252,1116,967,835,774 Mass（EI,m/e）： 593（Ｍ−CH₃）,551,539 2,16,17,18,19,20−ヘキサノル−15−シクロペンチル−
５−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−４−チ
アプロスタグランジンI₁メチルエステル11,15−ビス−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル〔化合物（iv−
４）〕51mg（収率12％） 0.86（9H,s）,0.89（9H,s）,2.96（1H,br）,3.0−3.4
（3H,m）,3.70（1H,m）,3.73（3H,s）,3.85（1H,m）,5.
4−5.6（3H,m） 1740,1250,1114,965,835,775 Mass（EI,m/e）： 551（Ｍ−^tBu）,539 16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロペンチル−９
（Ｏ）メタノ−△^{６（９α）}−３−チアプロスタグラン
ジンI₁メチルジメチルエステル11,15−ビス−ｔ−ブチ
ルシリルエーテル〔化合物（ｖ−４）〕213mg（収率50
％） 0.87（9H,s）,0.89（9H,s）,2.74（2H,t,J＝8Hz）,2.94
（1H,br）,3.24（2H,s）,3.72（1H,m）,3.74（3H,s）,
3.82（1H,m）,5.33（1H,bs）,5.49（2H,m） 1740,1256,1118,867,835,774 Mass（EI,m/e）： 593（Ｍ−CH₃）,551,539 参考例18 参考例２と同様にして、1,2,3,16,17,18,19,20−オクタ
ノル−15−シクロヘキシル−９（Ｏ）−メタノ−△
^{4,6（９α）}−プロスタグランジンI₁11,15−ビス−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル〔化合物（ii−５）〕40
0mg（0.78mmol）を出発原料として、下記の化合物を得
た。

16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロペンチル−９
（Ｏ）−メタノ−３−チアプロスタグランジンI₂メチル
エステル11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル〔化合物（iii−５）〕33mg（収率７％） 0.86（9H,s）,0.89（9H,s）,3.20（2H,s）,3.25（2H,
m）,3.5−4.1（2H,m）,3.72（3H,s）,5.28（1H,t,J＝7H
z）,5.3−5.7（2H,m） 1740,1250,1117,967,835,775 Mass（EI,m/e）： 622（M⁺）,607,565,539 2,16,17,18,19,20−ヘキサノル−15−シクロヘキシル−
５−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−４−チ
アプロスタグランジンI₁メチルエステル11,15−ビス−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル〔化合物（iv−
５）〕68mg（収率14％） 0.7−1.0（18H）,2.96（1H,br）,3.0−3.4（3H,m）,3.5
−4.1（2H,m）,3.72（3H,s）,5.3−5.7（3H,m） 1740,1252,966,836,774 Mass（EI,m/e）： 565（Ｍ−^tBu）,539 16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−９
（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チアプロスタグラ
ンジンI₁メチルエステル11,15−ビス−ｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル〔化合物（ｖ−５）〕267mg（収率5
5％） 0.7−1.0（18H）,2.5−3.2（3H,m）,3.24（2H,s）,3.5
−4.1（2H,m）,3.72（3H,s）,5.32（1H,bs）,5.45（2H,
m） 1740,1257,967,835,775 Mass（EI,m/e）： 622（M⁺）,565,539 実施例１ 参考例２と同様にして、（16S）−1,2,3−トリノル−15
−デオキシ−16−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△
^{4,6（９α）}−プロスタグランジンI₁11−ｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテル15−トリメチルシリルエーテル
〔化合物（ii−６）〕452mg（0.95mmol）を出発原料と
して、下記の化合物を得た。

（16S）−15−デオキシ−16−メチル−９（Ｏ）−メタ
ノ−３−チアプロスタグランジンI₂メチルエステル11−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル15−トリメチルシリ
ルエーテル〔化合物（iii−６）〕22mg（収率４％） 0.7−1.0（12H）,1.18（3H,s）,3.20（2H,s）,3.26（2
H,m）,3.5−3.9（1H,m）,3.70（3H,s）,5.26（1H,t;J＝
7Hz）,5.3−5.8（2H,m） Mass（EI,m/e）： 582（M⁺）,567,525 （16S）−２−ノル−15−デオキシ−5,16−ジメチル−
９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−４−チアプロスタグ
ランジンI₁メチルエステル11−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル15−トリメチルシリルエーテル〔化合物（iv
−６）〕66mg（収率12％） 0.7−1.0（12H）,1.18（3H,s）,1.33（3H,d;J＝7Hz）,
3.1−3.4（3H,m）,3.5−3.9（1H,m）,3.71（3H,s）,5.2
−5.8（3H,m） Mass（EI,m/e）： 567（Ｍ−CH₃）,525 （16S）−15−デオキシ−16−メチル−９（Ｏ）−メタ
ノ△^{６（９α）}−３−チアプロスタグランジンI₁メチル
エステル11−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル15−ト
リメチルシリルエーテル〔化合物（ｖ−６）〕332mg
（収率60％） 0.7−1.0（12H）,1.18（3H,s）,2.5−3.2（3H,m）,3.22
（2H,s）,3.5−3.9（1H,m）,3.71（3H,s）,5.30（1H,b
s）,5.3−5.8（2H,m） Mass（EI,m/e）： 582（M⁺）,567,525 実施例２ 参考例２と同様にして、（16R）−1,2,3−トリノル−15
−デオキシ−16−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△
^{4,6（９α）}−プロスタグランジンI₁11−ｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテル15−トリメチルシリルエーテル
〔化合物（ii−７）〕420mg（0.88mmol）を出発原料と
して、下記の化合物を得た。

（16R）−15−デオキシ−16−メチル−９（Ｏ）−メタ
ノ−３−チアプロスタグランジンI₂メチルエステル11−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル15−トリメチルシリ
ルエーテル〔化合物（iii−７）〕27mg（収率５％） 0.7−1.0（12H）,1.18（3H,s）,3.20（2H,s）,3.25（2
H,m）,3.5−3.9（1H,m）,3.70（3H,s）,5.26（1H,t;J＝
7Hz）,5.3−5.8（2H,m） Mass（EI,m/e）： 582（M⁺）,567,525 （16R）−２−ノル−15−デオキシ−5,16−ジメチル−
９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−４−チアプロスタグ
ランジンI₁メチルエステル11−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル15−トリメチルシリルエーテル〔化合物（iv
−７）〕64mg（収率12％） 0.7−1.0（12H）,1.18（3H,s）,1.34（3H,d;J＝7Hz）,
3.1−3.4（3H,m）,3.5−3.9（1H,m）,3.71（3H,s）,5.2
−5.8（3H,m） Mass（EI,m/e）： 567（Ｍ−CH₃）,525 （16R）−15−デオキシ−16−メチル−９（Ｏ）−メタ
ノ−△^{６（９α）}−３−チアプロスタグランジンI₁メチ
ルエステル11−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル15−
トリメチルシリルエーテル〔化合物（ｖ−７）〕340mg
（収率66％） 0.7−1.0（12H）,1.19（3H,s）,2.5−3.2（3H,m）,3.22
（2H,s）,3.5−3.9（1H,m）,3.71（3H,s）,5.30（1H,b
s）,5.3−5.8（2H,m） Mass（EI,m/e）： 582（M⁺）,567,525 参考例19 （17S）−17,20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△
^{６（９α）}−３−チアプロスタグランジンI₁メチルエス
テル11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
〔化合物（ｖ−１）〕130mg（0.20mmol）をアセトニト
リル3mlに溶解し、氷冷下ピリジン200μｌおよびピリジ
ニウムポリ（ハイドロジエンフルオライド）（HF−Pyri
dine）0.4mlを加え、室温で1.5時間攪拌した。飽和重曹
水10mlを加え、酢酸エチル（２×10ml）抽出後、有機層
を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、次いで
溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで精製すると、ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル（1:3）溶出部に67mg（収率82％）の（17S）−17,20
−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チ
アプロスタグランジンI₁メチルエステル〔化合物（vi−
１）〕を得た。

0.7−1.0（6H）,2.5−3.2（3H,m）,3.20（2H,s）,3.5−
4.3（2H,m）,3.70（3H,s）,5.30（1H,br）,5.3−5.6（2
H,m） 3380,1740,1282,1132,967 Mass（EI,m/e）： 410（M⁺）,392,374 参考例20 参考例19と同様にして、（17R）−17,20−ジメチル−９
（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チアプロスタグラ
ンジンI₁メチルエステル11,15−ビス−ｔ−ブチルジメ
チルシリエーテル〔化合物（ｖ−２）〕140mg（0.22mmo
l）を出発原料として、（17R）−17,20−ジメチル−９
（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チアプロスタグラ
ンジンI₁メチルエステル〔化合物（vi−２）〕77mg（収
率85％）を得た。

0.7−1.0（6H）,2.5−3.2（3H,m）,3.19（2H,s）,3.5−
4.3（2H,m）,3.70（3H,s）,5.29（1H,bs）,5.3−5.6（2
H,m） 3380,1738,1282,1132,966 Mass（EI,m/e）： 410（M⁺）,392,374 参考例21 参考例19と同様にして、16−メチル−９（Ｏ）−メタノ
−△^{６（９α）}−３−チアプロスタグランジンI₁メチル
エステル11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル〔化合物（ｖ−３）〕300mg（0.48mmol）を出発原
料として16−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}
−３−チアプロスタグランジンI₁メチルエステル〔化合
物（vi−３）〕152mg（収率80％）を得た。

0.7−1.1（6H）,2.5−3.2（3H,m）,3.20（2H,s）,3.5−
4.2（2H,m）,3.71（3H,s）,5.30（1H,bs）,5.3−5.7（2
H,m） 3380,1740,1282,1130,1086,967 Mass（EI,m/e）： 396（M⁺）,378,360 参考例22 参考例３と同様にして、16,17,18,19,20−ペンタノル−
15−シクロペンチル−９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}
−３−チアプロスタグランジンI₁メチルエステル11,15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル〔化合物
（ｖ−４）〕210mg（0.35mmol）を出発原料とし、16,1
7,18,19,20−ペンタノル−15−シクロペンチル−９
（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チアプロスタグラ
ンジンI₁メチルエステル〔化合物（vi−４）〕101mg
（収率76％）を得た。

2.5−3.2（3H,m）,3.21（2H,s）,3.5−4.1（2H,m）,3.7
0（3H,s）,5.30（1H,bs）,5.3−5.7（2H,m） 3380,1738,1438,1280,1130,1082,967 Mass（EI,m/e）： 380（M⁺）,362,344 参考例23 参考例19と同様にして、16,17,18,19,20−ペンタノル−
15−シクロヘキシル−９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}
−３−チアプロスタグランジンI₁メチルエステル11,15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル〔化合物
（ｖ−５）〕262mg（0.42mmol）を出発原料とし、16,1
7,18,19,20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−９
（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チアプロスタグラ
ンジンI₁メチルエステル〔化合物（vi−５）〕141mg
（収率85％）を得た。

2.5−3.2（3H,m）,3.20（2H,s）,3.5−4.1（2H,m）,3.6
9（3H,s）,5.29（1H,bs）,5.3−5.7（2H,m） 3380,1740,1438,1282,1132,1082,967 Mass（EI,m/e）： 394（M⁺）,376,358 実施例３ 参考例３と同様にして、（16S）−15−デオキシ−16−
メチル−９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チアプ
ロスタグランジンI₁メチルエステル11−ｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル15−トリメチルシリルエーテル〔化
合物（ｖ−６）〕315mg（0.54mmol）より、（16S）−15
−デオキシ−16−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△
^{６（９α）}−３−チアプロスタグランジンI₁メチルエス
テル〔化合物（vi−６）〕175mg（収率82％）を得た。

0.88（3H,t;J＝5Hz）,1.19（3H,s）,2.5−3.2（3H,m）,
3.20（2H,s）3.5−3.9（1H,m）,3.70（3H,s）,5.31（1
H,bs）,5.3−5.8（2H,m） Mass（EI,m/e）： 378（Ｍ−H₂O）,360 実施例４ 参考例３と同様にして、（16R）−15−デオキシ−16−
メチル−９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チアプ
ロスタグランジンI₁メチルエステル11−ｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル15−トリメチルシリルエーテル〔化
合物（ｖ−７）〕322mg（0.55mmol）より、（16R）−15
−デオキシ16−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△
^{６（９α）}−３−チアプロスタグランジンI₁メチルエス
テル〔化合物（vi−７）〕170mg（収率78％）を得た。

0.89（3H,t;J＝5Hz）,1.18（3H,s）,2.5−3.2（3H,m）,
3.20（2H,s）,3.5−3.9（1H,m）,3.70（3H,s）,5.30（1
H,bs）,5.3−5.8（2H,m） Mass（EI,m/e）： 378（Ｍ−H₂O）,360 参考例24 （17S）−17,20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−３−チ
アプロスグランジンI₂メチルエステル11,15−ビス−ｔ
−ブチルジメチルシリルエーテル〔化合物（iii−
１）〕23mg（0.036mmol）を参考例３の方法と同様にし
て脱シリル化し、（17S）−17,20−ジメチル−９（Ｏ）
−メタノ−３−チアプロスタグランジンI₂メチルエステ
ル〔化合物（vii−１）〕12mg（収率82％）を得た。

0.7−1.0（6H）,3.20（2H,s）,3.25（2H,m）,3.5−4.2
（2H,m）,3.70（3H,s）,5.25（1H,t;J＝7Hz）,.5.3−5.
6（2H,m） 3380,1740,1276,1137,1006,966 Mass（EI,m/e）： 392（Ｍ−H₂O）,374 参考例25 （17R）−17,20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−３−チ
アプロスタグランジンI₂メチルエステル11,15−ビス−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル〔化合物（iii−
２）〕28mg（0.044mmol）を参考例３の方法と同様に脱
シリル化し、（17R）−17,20−ジメチル−９（Ｏ）−メ
タノ−３−チアプロスタグランジンI₂メチルエステル
〔化合物（vii−２）〕15mg（収率85％）を得た。

0.7−1.0（6H）,3.20（2H,s）,3.26（2H,m）,3.5−4.2
（2H,m）,3.71（3H,s）,5.26（1H,t;J＝7Hz）5.3−5.6
（2H,m） 3380,1740,1278,1139,1006,966 Mass（EI,m/e）： 392（Ｍ−H₂O）,374 参考例26 16−メチル−９（Ｏ）−メタノ−３−チアプロスタグラ
ンジンI₂メチルエステル11,15−ビス−ｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル〔化合物（iii−３）〕32mg（0.051
mmol）を参考例３の方法と同様に脱シリル化し、16−メ
チル−９（Ｏ）−メタノ−３−チアプロスタグランジン
I₂メチルエステル〔化合物（vii−３）〕15mg（収率76
％）を得た。

0.7−1.1（6H）,3.20（2H,s）,3.25（2H,m）,3.5−4.2
（2H,m）,3.70（3H,s）,5.26（1H,t;J＝7Hz）,5.3−5.6
（2H,m） 3380,1738,1276,1136,1006,965 Mass（EI,m/e）： 378（Ｍ−H₂O）,360 参考例27 16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロペンチル−９
（Ｏ）−メタノ−３−チアプロスタグランジンI₂メチル
エステル11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル〔化合物（iii−４）〕20mg（0.033mmol）を参考例
３の方法と同様に脱シリル化し、16,17,18,19,20−ペン
タノル−15−シクロペンチル−９（Ｏ）−メタノ−３−
チアプロスタグランジンI₂メチルエステル〔化合物（vi
i−４）〕10mg（収率82％）を得た。

3.21（2H,s）,3.26（2H,m）,3.5−4.1（2H,m）,3.70（3
H,s）,5.26（1H,t;J＝7Hz）,5.3−5.6（2H,m） 3380,1740,1278,1136,1008,965 Mass（EI,m/e）： 380（M⁺）,362,344 参考例28 16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−９
（Ｏ）−メタノ−３−チアプロスタグランジンI₂メチル
エステル11,15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル〔化合物（iii−５）〕31mg（0.050mmol）を参考例
３の方法と同様に脱シリル化し、16,17,18,19,20−ペン
タノル−15−シクロヘキシル−９（Ｏ）−メタノ−３−
チアプロスタグランジンI₂メチルエステル〔化合物（vi
i−５）〕17mg（収率85％）を得た。

3.20（2H,s）,3.25（2H,m）,3.5−4.1（2H,m）,3.69（3
H,s）,5.26（1H,t;J＝7Hz）,5.3−5.6（2H,m） 3380,1738,1280,1128,1082,966 Mass（EI,m/e）： 376（Ｍ−H₂O）,358 実施例５ （16S）−15−デオキシ−16−メチル−９（Ｏ）−メタ
ノ−３−チアプロスタグランジンI₂メチルエステル11−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル15−トリメチルシリ
ルエーテル〔化合物（iii−６）〕22mg（0.038mmol）を
参考例３の方法と同様に脱シリル化し、（16S）−15−
デオキシ−16−メチル−９（Ｏ）−メタノ−３−チアプ
ロスタグランジンI₂メチルエステル〔化合物（vii−
６）〕12mg（収率80％）を得た。

0.88（3H,t;J＝5Hz）,1.20（3H,s）,3.21（2H,s）,3.27
（2H,m）,3.5−3.9（1H,m）,3.70（3H,s）,5.25（1H,t;
J＝7Hz）,5.3−5.8（2H,m） Mass（EI,m/e）： 378（Ｍ−H₂O）,362 実施例６ （16R）−15−デオキシ−16−メチル−９（Ｏ）−メタ
ノ−３−チアプロスタグランジンI₂メチルエステル11−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル15−トリメチルシリ
ルエーテル〔化合物（iii−７）〕27mg（0.046mmol）を
参考例３の方法と同様に脱シリル化し、（16R）−15−
デオキシ−16−メチル−９（Ｏ）−メタノ−３−チアプ
ロスタグランジンI₂メチルエステル〔化合物（vii−
７）〕15mg（収率84％）を得た。

0.88（3H,t;J＝5Hz）,1.19（3H,s）,3.21（2H,s）,3.26
（2H,m）,3.5−3.9（1H,m）,3.70（3H,s）,5.26（1H,t;
J＝7Hz）,5.3−5.8（2H,m） Mass（EI,m/e）： 378（Ｍ−H₂O）,360 参考例29 （17S）−17,20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△
^{６（９α）}−３−チアプロスタグランジンI₁メチルエス
テル〔化合物（vi−１）〕40mg（0.098mmol）を参考例
４の方法と同様にして加水分解し、（17S）−17,20−ジ
メチル−９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チアプ
ロスタグランジンI₁〔化合物（viii−１）〕35mg（収率
90％）を得た。

0.75−1.0（6H,m）,2.5−3.2（3H,m）,3.20（2H,s）,3.
5−4.3（2H,m）,5.30（1H,bs）,5.3−5.6（2H,m）,5.6
−5.9（3H,br;D₂Oで消失） 3380,2800〜2300,1715,1082,968 Mass（EI,m/e）： 378（Ｍ−H₂O）,360 参考例30 （17R）−17,20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△
^{６（９α）}−３−チアプロスタグランジンI₁メチルエス
テル〔化合物（vi−２）〕50mg（0.12mmol）を参考例４
の方法と同様にして加水分解し、（17R）−17,20−ジメ
チル−９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チアプロ
スタグランジンI₁〔化合物（viii−２）〕41mg（収率87
％）を得た。

0.75−1.0（6H,m）,2.5−3.2（3H,m）,3.20（2H,s）,3.
5−4.3（2H,m）,5.30（1H,bs）,5.3−5.6（2H,m）,5.9
−6.2（3H,br;D₂Oで消失） 3380,2800〜2300,1712,1080,967 Mass（EI,m/e）： 378（Ｍ−H₂O）,360 参考例31 16−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チ
アプロスタグランンジンI₁メチルエステル〔化合物（vi
−３）〕155mg（0.29mmol）を参考例４の方法と同様に
して加水分解し、16−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△
^{６（９α）}−３−チアプロスタグランジンI₁〔化合物
（viii）−３）〕94mg（収率85％）を得た。

0.75−1.1（6H）,2.5−3.2（3H,m）,3.20（2H,s）,3.5
−4.2（2H,m）,5.29（1H,bs）,5.3−5.8（5H,m;D₂Oで3H
消失） 3380,2800〜2300,1715,1082,970 Mass（EI,m/e）： 364（Ｍ−18）,346 参考例32 16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロペンチル−９
（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チアプロスタグラ
ンジンI₁メチルエステル〔化合物（vi−４）〕76mg（0.
20mmol）を参考例４の方法と同様にして加水分解し、1
6,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロペンチル−９
（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チアプロスタグラ
ンジンI₁〔化合物（viii−４）〕62mg（収率85％）を得
た。

2.5−3.2（3H,m）,3.20（2H,s）,3.5−4.1（2H,m）,5.3
0（1H,bs）,5.3−5.6（2H,m）,5.8−6.2（3H,br;D₂Oで
消失） 3380,2800〜2300,1714,1082,968 Mass（EI,m/e）： 364（M⁺）,348,330 参考例33 16.17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−９
（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チアプロスタグラ
ンジンI₁メチルエステル〔化合物（vi−５）〕100mg
（0.25mmol）を参考例４の方法と同様にして加水分解
し、16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロヘキシル
−９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−３−チアプロスタ
グランジンI₁〔化合物（viii−５）〕76mg（収率80％）
を得た。

2.5−3.2（3H,m）,3.20（2H,s）,3.5−4.1（2H,m）,5.3
0（1H,bs）,5.3−5.6（2H,m） 3380,2800〜2300,1715,1082,966 Mass（EI,m/e）： 380（M⁺）,362,344 実施例７ （16S）−15−デオキシ−16−メチル−９（Ｏ）−メタ
ノ−△^{６（９α）}−３−チアプロスタグランジンI₁メチ
ルエステル〔化合物（vi−６）〕113mg（0.29mmol）を
参考例４の方法と同様にして加水分解し、（16S）−15
−デオキシ−16−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△
^{６（９α）}−３−チアプロスタグランジンI₁〔化合物
（viii−６）〕90mg（収率81％）を得た。

0.88（3H,t;J＝5Hz）,1.18（3H,s）,2.5−3.2（3H,m）,
3.20（2H,s）,3.5−3.9（1H,m）,5.30（1H,bs）,5.3−
5.8（5H,m;D₂Oで3H消失） Mass（EI,m/e）： 364（Ｍ−H₂O）,346 実施例８ （16R）−15−デオキシ−16−メチル−９（Ｏ）−メタ
ノ−△^{６（９α）}−３−チアプロスタグランジンI₁メチ
ルエステル〔化合物（vi−７）〕120mg（0.30mmol）を
参考例４の方法と同様にして加水分解し、（16R）−15
−デオキシ−16−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△
^{６（９α）}−３−チアプロスタグランジンI₁〔化合物
（viii−７）〕96mg（収率84％）を得た。

0.88（3H,t;J＝5Hz）,1.18（3H,s）,2.5−3.2（3H,m）,
3.20（2H,s）,3.5−3.9（1H,m）,4.9−5.2（3H,m;D₂Oで
消失）,5.30（1H,bs）,5.3−5.8（2H,m） Mass（EI,m/e）： 364（Ｍ−H₂O）,346 参考例34 （17S）−17,20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−３−チ
アプロスタグランジンI₂メチルエステル〔化合物（vii
−１）〕8mg（0.020mmol）を参考例６の方法と同様にし
て加水分解し、（17S）−17,20−ジメチル−９（Ｏ）−
メタノ−３−チアプロスタグランジンI₂〔化合物（ix−
１）〕7mg（収率90％）を得た。

0.75−1.0（6H,m）,3.20（2H,s）,3.25（2H,）,3.5−4.
2（2H,m）,5.25（1H,t;J＝7Hz）,5.3−5.6（2H,m）,6.1
−6.5（3H,br;D₂Oで消失） 3380,2800〜2300,1714,1080,967 Mass（EI,m/e）： 378（Ｍ−H₂O）,360 参考例35 （17R）−17,20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−３−チ
アプロスタグランジンI₂メチルエステル〔化合物（vii
−２）〕10mg（0.037mmol）を参考例６の方法と同様に
して加水分解し、（17R）−17,20−ジメチル−９（Ｏ）
−メタノ−３−チアプロスタグランジンI₂〔化合物（ix
−２）〕13mg（収率88％）を得た。

0.75−1.0（6H,m）,3.20（2H,s）,3.25（2H,m）3.5−4.
2（2H,m）,5.26（1H,t;J＝7Hz）,5.3−5.6（2H,m）,5.8
−6.2（3H,br;D₂Oで消失） 3380,2800〜2300,1715,1082,965 Mass（EI,m/e）： 378（Ｍ−H₂O）,360 参考例36 16−メチル−９（Ｏ）−メタノ−３−チアプロスタグラ
ンジンI₂メチルエステル〔化合物（vii−３）〕10mg
（0.025mmol）を参考例６の方法と同様にして加水分解
し、16−メチル−９（Ｏ）−メタノ−３−チアプロスタ
グランジンI₂〔化合物（ix−３）〕9mg（収率90％）を
得た。

0.75−1.0（6H,m）,3.19（2H,s）,3.25（2H,m）,3.5−
4.1（2H,m）,5.1−5.6（6H,m;D₂Oで3H消失） 3380,2800〜2300,1712,1080,965 Mass（EI,m/e）： 382（M⁺）,364,346 参考例37 16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロペンチル−９
（Ｏ）−メタノ−３−チアプロスタグランジンI₂メチル
エステル〔化合物（vii−４）〕7mg（0.018mmol）を参
考例６の方法と同様にして加水分解し、16,17,18,19,20
−ペンタノル−15−シクロペンチル−９（Ｏ）−メタノ
−３−チアプロスタグランジンI₂〔化合物（ix−４）〕
6mg（収率92％）を得た。

3.20（2H,s）,3.26（2H,m）,3.5−4.1（2H,m）,5.25（1
H,t;J＝7Hz）,5.3−5.6（2H,m）,6.0−6.4（3H,br;D₂O
で消失） 3380,2800〜2300,1714,1082,967 Mass（EI,m/e）： 382（M⁺）,348,330 参考例38 16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−９
（Ｏ）−メタノ−３−チアプロスタグランジンI₂メチル
エステル〔化合物（vii−５）〕12mg（0.030mmol）を参
考例６の方法と同様にして加水分解し、16,17,18,19,20
−ペンタノル−15−シクロヘキシル−９（Ｏ）−メタノ
−３−チアプロスタグランジンI₂〔化合物（ix−５）〕
10mg（収率85％）を得た。

3.20（2H,s）,3.26（2H,m）,3.5−4.1（2H,m）,5.25（1
H,t;J＝7Hz）,5.3−5.6（2H,m） 3380,2800,2300,1712,1080,966 Mass（EI,m/e）： 380（M⁺）,348 実施例９ （16S）−15−デオキシ−16−メチル−９（Ｏ）−メタ
ノ−３−チオプロスタグランジンI₂メチルエステル〔化
合物（vii−６）〕8mg（0.020mmol）を参考例６の方法
と同様にして加水分解し、（16S）−15−デオキシ−16
−メチル−９（Ｏ）−メタノ−３−チオプロスタグラン
ジンI₂〔化合物（ix−６）〕7mg（収率89％）を得た。

0.88（3H,t;J＝5Hz）,3.20（2H,s）,3.26（2H,m）3.5−
3.9（1H,m）,5.25（1H,t;J＝7Hz）,5.3−5.8（5H,m;D₂O
で3H消失） 3380,2800〜2300,1714,966 Mass（EI,m/e）： 364（Ｍ−H₂O）,346 実施例10 （16R）−15−デオキシ−16−メチル−９（Ｏ）−メタ
ノ−３−チオプロスタグランジンI₂メチルエステル〔化
合物（vii−７）〕11mg（0.028mmol）を参考例６の方法
と同様にして加水分解し、（16R）−15−デオキシ−16
−メチル−９（Ｏ）−メタノ−３−チオプロスタグラン
ジンI₂〔化合物（ix−７）〕9mg（収率87％）を得た。

0.88（3H,t;J＝5Hz）,3.20（2H,s）,3.25（2H,m）,3.5
−3.9（1H,m）,5.25（1H,t;J＝7Hz）,5.3−5.8（2H,
m）,6.4−6.7（3H,br;D₂Oで消失） 3380,2800〜2300,1714,967 Mass（EI,m/e）： 364（Ｍ−H₂O）,346 参考例39 in vitro血小板凝集阻止作用 被検薬のin vitro血小板凝集阻害作用を兎を用いて検定
した。即ち体重2.5〜3.5kgの日本在来白色雄性家兎の耳
静脈より3.8％クエン酸三ナトリウム溶液１に対して血
液９の割合で採取し、1000rpm10分遠心分離後上層部PRP
（富血小板血漿）として取り分けた。下層部はさらに28
00rpm10分間遠心分離し二層に分かれる上層部をPPP（乏
血小板血漿）として取り分けた。血小板数は６×10⁵／
μｌにPPPで希釈調整した。調整後のPRP 250μｌに被検
薬25μｌを加えて37℃で２分間ブレインキユベーシヨン
した後ADP 1μＭ（final）を添加してアクリゴメーター
で透過度の変化を記録した。なお、被検薬物はエタノー
ルに10mg/mlとなるように溶解した後、リン酸緩衝液（p
H7.4）にて順次希釈して使用した。凝集阻害率は下記式
にて求めた。

T_o：（リン酸緩衝液添加系）の透過度 T :被検薬添加系の透過度 阻害率が50％を越す薬物の最低濃度をIC₅₀値として示し
た。

結果は第１表に示した。

参考例40 １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。

活性成分 20μｇあるいは100μｇ 乳 糖 280mg ジヤガイモデンプン 80mg ポリビニルピロリドン 11mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 576mg 活性成分，乳糖およびジヤガイモデンプンを混合し、こ
れをポリビニルヒロリドンの20％エタノール溶液で均等
に湿潤させ、20mmメツシユのフルイを通し、45℃にて乾
燥させ、かつ再び15mmのメツシユのフルイを通した。こ
うして得た顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和し、
錠剤に圧縮した。

活性成分として、代表的に、参考例４の化合物（vii）
を用いた。

参考例41 １カプモルが次の組成を含有する硬質ゼラチンカプセル
を製造した。

活性成分 20μｇあるいは100μｇ 微晶セルロース 195mg 無定形珪酸 5mg 400mg 細かく粉末化した形の活性成分，微晶セルロース及び未
プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬質ゼラチンカプ
セルに詰めた。

活性成分として、代表的に参考例４の化合物（vii）を
用いた。

参考例42 参考例４の化合物（vii）を、分画ココナツツ油に溶解
した。また下記処方による剤皮成分を加温溶解し、１カ
プセル中に実施例４の化合物（vii）が50μｇ含有する
ように軟カプセル製造機を用いて、常法により軟カプセ
ル剤を製造した。

剤皮処方 ゼラチン 10重量部 グリセリン 5 〃 ソルビン酸 0.08 〃 精 製 水 14 〃 実施例53 （アンブル剤の製剤） １本のアンプル（5ml容量）に次の組成を含有するアン
プルを製造した。

活性成分 200μｇ ポリエチレングリコール600 200mg 蒸留水 全量 50ml ポリエチレングリコールおよび活性成分を窒素下に水中
に溶解させ、これを沸騰させ、窒素下に冷却させ、かつ
蒸留した。この溶液に前処理した水を加えて与えられた
容量にて、無菌状態下に過した。本製造は散光中にて
行われる。

充填は窒素気流中にて行われ、滅菌は121℃にて20分間
行なつた。

なお、上記活性成分としては、実施例４の化合物（vi
i）を用いた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 黒住 精二 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社生物医学研究所内 (56)参考文献 特開 昭60−92255（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−181041（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−152651（ＪＰ，Ａ)

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式［Ｉ］ で表わされる３−チアカルバサイクリン類。
2. 【請求項２】R⁷，R⁸が共同して単結合を表わし、R⁶が水
   素原子である特許請求の範囲第１項記載の３−チアカル
   バサイクリン類。
3. 【請求項３】R⁶，R⁷が共同して単結合を表わし、R⁸が水
   素原子である特許請求の範囲第１項記載の３−チアカル
   バサイクリン類。
4. 【請求項４】R¹は水素原子、メチル基，または１当量の
   カチオンである特許請求の範囲第１項〜第３項記載のい
   ずれか１項記載の３−チアカルバサイクリン類。
5. 【請求項５】R²、R³がともに水素原子である特許請求の
   範囲第１項〜第４項記載のいずれか１項記載の３−チア
   カルバサイクリン類。
6. 【請求項６】R⁴が水素原子である特許請求の範囲第１項
   〜第５項記載のいずれか１項記載の３−チアカルバサイ
   クリン類。
7. 【請求項７】R⁴がメチル基である特許請求の範囲第１項
   〜第６項記載のいずれか１項記載の３−チアカルバサイ
   クリン類。
8. 【請求項８】R⁵がブチル基，ペンチル基,1−メチルペン
   チル基,2−メチルヘキシル基,2,6−ジメチル−５−ヘプ
   テニル,1−メチル−３−ペンテニル，または１−メチル
   −３−ヘキシニル基である特許請求の範囲第１項〜第７
   項のいずれか１項記載の３−チアカルバサイクリン類。