JPH025744B2

JPH025744B2 -

Info

Publication number: JPH025744B2
Application number: JP16986886A
Authority: JP
Inventors: Shiro Ikegami; Seiji Kurozumi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1986-07-21
Filing date: 1986-07-21
Publication date: 1990-02-05
Also published as: JPS6212756A

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉本発明は９−デオキシ−９−ホルミル−６−オ
キソプロスタグランジンE₁類に関する。更に詳
細には本発明はプロスタグランジンI₁の６，９−
位の酸素原子がメチン基、すなわち−HC＝で置
換された新規なプロスタサイクリン類の合成中間
体として有用であり、またそれ自体医薬として有
用でもある新規な９−デオキシ−９−ホルミル−
６−オキソプロスタグランジンE₁類に関する。

〈従来技術〉プロスタサイクリンは生体において主として動
脈の血管内壁で産生される局所ホルモンであり、
その強力な生理活性例えば血小板凝集抑制活性、
血管拡張活性等により生体の細胞機能を調節する
重要な因子であり、このものを直接医薬品として
供する試みが行なわれている〔ピー・ジエー・ル
イス，アンドジェー・オー・グランデイー“クリ
ニカル・フアーマコロジイー・オブ・プロスタサ
イクリン”ラベン・プレス，ニユー・ヨーク（P.
J.Lewis＆J.O.Grady“Clinical Pharmacology of
Prostacyclin”Raven Press，N.Y.，1981）〕。

しかし天然プロスタサイクリンは分子内に非常
に加水分解されやすいエノールエーテル結合を有
するため、中性又は酸性条件では容易に失活し、
医薬品としてはその化学的不安定性のため好まし
い化合物とはいえない。このため天然プロスタサ
イクリンと同様の生理活性を有する化学的に安定
な合成プロスタサイクリン誘導体が内外で鋭意検
討されている。

中でもプロスタサイクリンの６，９−位の酸素
原子をメチレン基で置換した誘導体、すなわち９
−（Ｏ）−メタノプロスタサイクリン（カルバサイ
クリン）は化学的安定性を十分に満足するプロス
タサイクリン類として知られており〔プロスタサ
イクリン，ラベン・プレス，ニユー・ヨーク
（Prostacyclin，Raven Press，N.Y），1979，
pp31〜41参照〕、医薬品として期待されていい。
しかしこの６，９（Ｏ）−メタノプロスタサイクリ
ンはその生物活性が天然のプロスタサイクリンよ
りも弱くしかもその作用選択性は特異的とは言え
ず、必ずしも好ましい化合物とは言えない。一方
安定なプロスタサイクリン類として６，９一位の
酸素原子を−Ｎ＝基で置換した誘導体、すなわち
ニトロプロスタサイクリンが知られ、その生物活
性は天然プロスタサイクリン類に匹敵することが
知られている〔ジエー・エル・ブンデイーら，テ
トラヘドロンレター（G.L.Bundyら，
Tetrahedron Lett.），1391（1978）及びダブリユ
ー・バートマンら，テトラヘドロン・レター
（W.Bartmannら，Tetrahedron Lett.），23，
3647（1982）参照〕。〈〈発明の目的〉本発明者らは上述した安定化されたプロスタサ
イクリンの化学構造に着目して鋭意研究した結
果、新規な９−デオキシ−９−ホルミル−６−オ
キソプロスタグランジンE₁類を合成中間体とし
て得られる、６，９一位の酸素原子をメチン基す
なわち−CH＝基で置換した新規プロスタサイク
リン類が、化学的に安定な化合物であり医薬品と
して有用であり、従つて９−デオキシ−９−ホル
ミル−６−オキソプロスタグランジンE₁類が新
しい医薬品の合成中間体として極めて有用である
ことを見出し本発明に到達したものである。

〈発明の構成〉本発明は下記式〔〕〔式中、２位と３位との間の記号〓は２位と３
位との間が単結合又は二重結合であることを表わ
しており；Ｇは−CO₂R⁵であり、ここでR⁵は水
素原子、C₁〜C₁₀のアルキル基又はC₃〜C₁₀の脂環
式基でありR¹は水素原子、又はメチル基であ
り；R²はC₅〜C₈のアルキル基、C₃〜C₁₀の脂環式
基 R³，R⁴は同一もしくは異なり水素原子、C₂
〜C₇のアシル基、トリ（C₁〜C₇）炭化水素−シ
リル基又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結
合を形成する基である。〕で表わされる新規９−デオキシ−９−ホルミル−
６−オキソプロスタグランジンE₁類に関する。

上記式〔〕において、２位と３位との間の記
号〓は２位と３位との間が単結合又は二重結合で
あることを表わしている。

Ｇは−CO₂R⁵又は−CONR⁵R⁷を表わし、ここ
でR⁵は水素原子、C₁〜C₁₀のアルキル基、置換も
しくは非置換のフエニル基、置換もしくは非置換
の脂環式基、置換もしくは非置換のフエニル
（C₁〜C₂）アルキル基、トリ（C₁〜C₇）炭化水素
−シリル基、又は一当量のカチオンである。C₁
〜C₁₀のアルキル基としては、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチ
ル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等の直鎖状又は分岐
状のものを挙げることができる。

置換もしくは非置換のフエニル基の置換基とし
ては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₂
〜C₇アシロキシ基、ハロゲン原子で置換されて
いてもよいC₁〜C₄アルキル基、ハロゲン原子で
置換されていてもよいC₁〜C₄アルコキシ基、ニ
トリル基、カルボキシル基又は（C₁〜C₆）アル
コキシカルボニル基等が好ましい。ここでハロゲ
ン原子としては、弗素、塩素又は臭素等、特に弗
素又は塩素が好ましい。C₂〜C₇アシロキ基とし
ては例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ
−ブチリルオキシ、iso−ブチリルオキシ、ｎ−
バレリルオキシ、iso−バレリルオキシ、カプロ
イルオキシ、エナンチルオキシ又はベンゾイルオ
キシ等を挙げることができる。

ハロゲンで置換されていてもよいC₁〜C₄アル
キル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、クロロメチル、
ジクロロメチル、トリフルオロメチル等を好まし
いものとして挙げることができる。ハロゲンで置
換されていてもよいC₁〜C₄アルコキシ基として
は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、クロロメ
トキシ、ジクロロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ等を好ましいものとして挙げることができる。
（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等を挙げることができる。

置換フエニル基は、上記の如き置換基を１〜３
個、好ましくは１個持つことができる。

置換もしくは非置換の脂環式基としては、上記
したと同じ置換基で置換されているか又は非置換
の、飽和又は不飽和のC₅〜C₈、好ましくはC₅〜
C₈、特に好ましくはC₆の基、例えばシクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル等を挙げることがで
きる。

置換もしくは非置換のフエニル（C₁〜C₂）ア
ルキル基としては、該フエニル基が上記したと同
じ置換基で置換されているか又は非置換のベンジ
ル、α−フエネチル、β−フエネチルを挙げられ
る。

トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C₁〜C₄）
アルキルシリル、ｔ−ブチルジフエニルシリル基
の如きジフエニル（C₁〜C₄）アルキルシリル、
トリベンジルシリル基又はジメチル−（２，４，
６−トリ−ｔ−ブチルフエノキシ）シリル基等を
好ましいものとして挙げることができる。一当量
のカチオンとしては例えば、Na⁺，K⁺などのア
ルカリ金属カチオン；１／2Ca²⁺，１／2Mg²⁺，
１／3Al³⁺などの２価もしくは３価の金属カチオ
ン；アンモニウムイオン、テトラメチルアンモニ
ウムイオンなどのアンモニウムカチオンなどが挙
げられる。

−CONR⁶R⁷のR⁶，R⁷は同一もしくは異なりC₁
〜C₁₀のアルキル基又はR⁶とR⁷はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になつて更にヘテロ原子を
含有していてもよい５〜６員の置換もしくは非置
換の環を表わす。ここでC₁〜C₁₀のアルキル基は
前述したと同様のアルキル基が挙げられる。また
上記置換もしくは非置換の環における置換基とし
ては前述したと同様の置換基が挙げられ、ヘテロ
原子としては窒素、硫黄又は酸素原子を挙げるこ
とができる。上記環としては例えば、１−ピロリ
ジル、チアゾリル、１−ピペリジル、モルホリ
ル、ピペラジル又は５，６−ジヒドロフエナント
リジル基などを挙げることができる。

Ｇとしては、R⁵がC₁〜C₁₀アルキル基、特にカ
ルボキシ基又はメチル基である−CO₂R⁵が好まし
い。

R¹は水素原子又はメチル基である。水素原子
が好ましい。

R²は非置換のC₅〜C₈のアルキル基；置換され
ていてもよいフエニル基、フエノキシ基、C₁〜
C₆アルコキシ基もしくはC₅〜C₈シクロアルキル
基で置換されている置換C₁〜C₅アルキル基；又
は置換もしくは非置換の脂環式基である。C₅〜
C₈の非置換のアルキル基としては、直鎖状又は
分岐状のいずれであつてもよく、例えばｎ−ペン
チル、ｎ−ヘキシル、２−メチル−１−ヘキシ
ル、２−メチル−２−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、
ｎ−オクチル等、好ましくはｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシル、２−メチル−１−ヘキシル、２−メチ
ル−２−ヘキシル等を挙げることができる。置換
C₁〜C₅アルキル基のアルキル基としては、直鎖
状又は分岐鎖状のいずれであつてもよく、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、
ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル等を挙げることができる。これらのアルキ
ル基は、フエニル基、フエノキシ基；メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、iso−プロポキシ、
ｎ−ブトキシ、iso−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、
ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどのC₁〜C₆
アルコキシ基；シクロペンチル、シクロヘキシル
などのC₅〜C₈シクロアルキル基で置換されてい
る。これらの置換基はさらにR⁵の置換フエニル
基の置換基として挙げた置換基によつて置換され
ていてもよい。

置換C₁〜C₅アルキル基としては、これらのう
ち例えば弗素原子、塩素原子、メチル、エチルも
しくはトリフルオロメチル基で置換されていても
よいフエノキシ基もしくはフエニル基によつて置
換されたC₁〜C₂アルキル基、又はプロポキシメ
チル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブト
キシメチル、メトキシプロピル、２−エトキシ−
１，１−ジメチルエチル、プロポキシジメチルメ
チル、又はシクロヘキシルメチル、シクロヘキシ
ルエチル、シクロヘキシルジメチルメチル、２−
シクロヘキシル−１，１−ジメチルエチル等が好
ましい。

置換もしくは非置換の脂環式基としてはR⁵に
挙げたものと同じものを挙げることができる。
R²としては、ｎ−ペンチル、２−メチル−１−
ヘキシル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基
が好ましい。

R³およびR⁴は同一もしくは異なり、水素原子、
C₂〜C₇アシル基、トリ（C₁〜C₇）炭化水素−シ
リル基又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結
合を形成する基である。

C₂〜C₇アシル基としては、例えば、アセチル、
プロピオニル、ｎ−ブチリル、iso−ブチリル、
ｎ−バレリル、iso−バレリル、カプロイル、エ
ナンチル、ベンゾイル等を挙げることができる。

これらのうち、C₂〜C₆脂肪族アシル基例えば
アセチル、ｎ−又はiso−ブチリル、カプロイル、
又はベンゾイルが好ましい。

トリ（C₁〜C₇）炭化水素−シリル基としては、
R⁵で挙げたものと同様のものが挙げられる。

水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル、１−エ
トキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、２
−エトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエト
キシ）メチル、ベンジルオキシメチル、２−テト
ラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、
４−（４−メトキシ−テトラヒドロピラニル）基
又は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ
−ビシクロ〔３，１，０〕ヘキス−４−イル基を
挙げることができる。これらのうち、２−テトラ
ヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、１
−エトキシエチル、２−メトキシ−２−プロピ
ル、（２−メトキシエトキシ）メチル、４−（４−
メトキシテトラヒドロピラニル）基、６，６−ジ
メチル−３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ
〔３，１，０〕ヘキス−４−イル基又はジメチル
（２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフエニルオキシ）
シリル基が特に好ましい。

R³又はR⁴としては、これらのうち水素原子、
ｔ−ブチルジメチルシリル基、２−テトラヒドロ
ピラニル基、アセチル基、１−メトキシ−１−メ
チルエチル基、４−（４−メトキシテトラヒドロ
ピラニル）基、６，６−ジメチル−３−オキサ−
２−オキソビシクロ〔３，１，０〕ヘキス−４−
イル基、ジメチル（２，４，６−トリ−ｔ−ブチ
ルフエニルオキシ）シリル基が好ましい。

本発明により提供される９−デオキシ−９−ホ
ルミル−６−オキソプロスタグランジンE₁類の
具体例を挙げれば以下のものがある。

(1) ９−デオキシ−９−ホルミル−６−オキソプ
ロスタグランジンE₁ (2) 16，17，18，19，20，−ペンタノル−15−シ
クロペンチル−９−デオキシ−９−ホルミル−
６−オキソプロスタグランジンE₁ (3) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シク
ロヘキシル−９−デオキシ−９−ホルミル−６
−オキソプロスタグランジンE₁ (4) 17，20−ジメチル−９−デオキシ−９−ホル
ミル−６−オキソプロスタグランジンE₁ (5) 15−メチル−９−デオキシ−９−ホルミル−
６−オキソプロスタグランジンE₁ (6) (1)〜(5)のメチルエステル (7) (1)〜(5)のメチルエステル (8) (6)の11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル (9) (6)の11位がメトキシイソプロピル基、15位が
ｔ−ブチルジメチルシリル基で保護された化合
物 (10) (6)の11位がｔ−ブチルジフエニルシリル基、
15位がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護され
た化合物 (11) (6)の11位が４−（４−メトキシテトラヒドロ
ピラニル）基、15位がｔ−ブチルジメチルシリ
ル基で保護された化合物 (12) (6)の11位がジメチル（２，４，６−トリ−ｔ
−ブチルフエニルオキシ）シリル基、15位がｔ
−ブチルジメチルシリル基で保護された化合
物。

(13) (1)〜(5)のカルボン酸のナトリウム塩、アン
モニウム塩、カリウム塩本発明の９−デオキシ−９−ホルミル−６−オ
キソプロスタグランジンE₁類は下記式〔〕〔式中、２位と３位との記号〓，Ｇ，R¹，R²，
R³，R⁴は前記定義に同じである。〕で表わされる９−デオキシ−９−ヒドロキシメチ
ル−６−オキソプロスタグランジンE₁類を酸化
し、必要に応じて脱保護反応、加水分解反応及
び／又は塩生成反応に付すことによつて製造され
る。

式〔〕の９−デオキシ−９−ヒドロキシメチ
ル−６−オキソプロスタグランジンE₁類の酸化
に際しては一級アルコールをアルデヒドに酸化す
るアミン−三酸化イオウ・ピリジン複合体−ジメ
チルスルホキシドの系を用いる酸化剤が特に好ま
しく用いられる。反応は通常は10゜〜40゜の範囲で
進行し、用いられる酸化剤の量は２〜100倍モル
と過剰に用いるのが好ましい。

酸化反応後の反応液の処理は、通常行なわれる
方法に準じて後処理すればよい。例えばヘキサ
ン、ペンタン、石油エーテル、エチルエーテルな
どの水に難溶の有機溶媒を加えるかあるいは、反
応混合物を直接減圧凝縮後同様の操作をして得た
有機混合物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸カリウムな
どの乾燥剤にて乾燥後有機媒体を減圧除去して粗
生成物が得られる。粗生成物は、所望により、カ
ラムクロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイ
ー、液体クロマトグラフイーなど好ましくはトリ
エチルアミン等のアミン類で塩基性雰囲気にした
カラムクロマトグラフイーなどの精製手段によ
り、精製することが出来る。かくして得られた生
成物は更に必要に応じて脱保護反応、加水分解反
応及び／又は塩生成反応に付すことができる。

水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸
素原子と共にアセタール結合を形成する基の場合
には、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸のピ
リジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触媒と
し、例えば水、テトラヒドロフラン、エチルエー
テル、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル等
を反応溶媒とすることにより好適に実施される。
反応は通常−78℃〜＋30℃の温度範囲で10分〜３
日間程度行なわれる。保護基がトリ（C₁〜C₇）
炭化水素−シリル基の場合には、例えば酢酸、テ
トラブチルアンモニウムフルオライド、セシウム
フルオライド等、好ましくは後２者のいずれか
（更に好ましくは、トリエチルアミンなどの塩基
性化合物の存在下）の存在下に、上記した如き反
応溶媒（好ましくは水以外の反応溶媒）中で同様
の温度で同様の時間実施される。保護基がアシル
基の場合には、例えば苛性ソーダ、苛性カリ、水
酸化カルシウムの水溶液もしくは水−アルコール
混合溶液、あるいはナトリウムメトキシド、カリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを含むメ
タノール、エタノール溶液中で、加水分解せしめ
ることにより実施することができる。

カルボキシル基のエステル基の加水分解反応
は、例えばリバーゼ等の酸素を用い、水又は水を
含む溶媒中で−10゜〜＋60℃の温度範囲で10分〜
24時間程度行なわれる。

脱保護反応又は加水分解反応の後の生成物は上
記したと同様の精製手段により精製することがで
きる。

上記の如き保護基の除去反応により生成せしめ
たカルボキシル基を有する化合物は、次いで必要
により、更に塩生成反応に付され相当するカルボ
ン酸塩を与える。塩生成反応はそれ自体公知であ
り、カルボン酸とほぼ等量の水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基化合
物、あるいはアンモニア、トリメチルアミン、モ
ノエタノールアミン、モルホリンとを通常の方法
で中和反応せしめることにより行なわれる。

式〔〕の９−デオキシ−９−ホルミル−６−
オキソプロスタグランジンE₁類の製法で用いら
れる原料化合物９−デオキシ−９−ヒドロキシメ
チル−６−オキソプロスタグランジンE₁類は以
下に示す反応によつて得ることができる。

上記式〔〕の化合物は公知化合物であり、文
献プロスタグランジンズ（Prostaglandins）17，
657（1979）；米国特許第4137403号明細書等に記載
された方法により製造することができる。

化合物〔〕は、化合物〔〕を選択的ハイド
ロボレーシヨンに付し次いでアルカリ性条件下に
酸化することにより得られる。選択的ハイドロボ
レーシヨン剤としては、９−ボラビシクロ〔３，
３，１〕ノナン（９−BBN）、テキシルボラン、
ジノソカンホニルボラン等の立体的にカサ高い試
薬が好ましく用いられ、反応はテトラヒドロフラ
ン、エーテル等のエーテル類中で、通常は氷冷下
で行なわれる。ついでこの反応液をアルカリ性条
件下で酸化して生成物〔〕を導く訳である。ア
ルカリ性条件下の酸化には特に好ましくは5M−
苛性ソーダ水溶液と過酸化水素水が用いられる。
反応は通常は氷冷下で行なわれる。

化合物〔〕は化合物〔〕をハロゲン化合物
と反応せしめ、次いで塩基性化合物で処理し、更
に酸性化合物で処理することにより得られる。ハ
ロゲン化合物としては、ヨウ素、臭素、ミヨウ化
カリウム、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどが好ま
しく、反応溶媒は塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、ジエチルエーテルなどが用いられ
る。反応温度は通常氷冷下で行なわれる。ハロゲ
ン化合物との反応によつて化合物〔〕は下記式で表わされるハロゲン化エーテル類に変換され
る。かかる化合物は次いで塩基性化合物で処理す
る。塩基性化合物としては、１，５−ジアザビシ
クロ〔５，４，０〕ウンデセン−５（DBU），１，
５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネン−５，
１，４−ジアザビシクロ〔２，２，０〕オクタン
などのアミン類が好ましい。反応溶媒はベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどが好ましい。

反応温度は10℃〜60℃の範囲が好ましい。次い
で酸性化合物で処理する。酸性化合物としては、
塩酸、硫酸、臭化水素酸、パラトルエンスルホン
酸などが好ましく、反応温度は30℃〜80℃が好ま
しい。上記した塩基性化合物、酸性化合物で処理
することによつてハロゲン化エーテル類は下記式で表わされるようにして、化合物〔〕に変換さ
れる。

〈発明の効果〉本発明で提供される９−デオキシ−９−ホルミ
ル−６−オキソプロスタグランジンE₁類は、下
記する反応ルートによつて、新規な式〔〕のプ
ロスタサイクリン類へ変換することができる。

式〔〕の９−デオキシ−９−ホルミル−６−
オキソプロスタグランジンE₁類をルイス酸−ア
ルカリ土金属の系で処理することにより化合物
〔Ｖ〕とすることが出来る。用いられるルイス酸
としては第二塩化チタン、第二塩化スズ等が用い
られる。アルカリ土金属としては亜鉛が特に好ま
しく用いられる。反応溶媒としてはテトラヒドロ
フラン、エーテル等のエーテル類が用いられ、反
応は通常は氷冷下で行なわれる。

化合物〔〕のエポキシプロスタサイクリン類
は、化合物〔〕を有機スルホン酸ハロゲン化合
物と反応せしめ次いで塩基性化合物で処理するこ
とによつて得られる。

有機スルホン酸ハロゲン化合物としては、例え
ばメタンスルホニルクロリド、エタンスルホニル
クロリド、ｎ−ブタンスルホニルクロリド、トリ
フルオロメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエ
ンスルホニルクロリドなどが挙げられる。有機ス
ルホン酸ハロゲン化合物とともにトリエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピ
ルシクロヘキシルアミンなどの塩基性化合物を用
いるのが好ましい。反応溶媒はジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化
素類が好ましい。有機スルホン酸ハロゲン化合物
は式〔〕の化合物と等モル量用い、塩基性化合
物は２倍モル以上用いるのが好ましく、反応温度
は−50℃〜10℃が好ましい。この反応によつて中
間体として下記式で表わされる化合物が生成する。この化合物を次
いで、塩基性化合物で処理することにより式
〔〕のエポキシプロスタサイクリン類が得られ
る。塩基性化合物としては１，５−ジアザビシク
ロ〔５，４，０〕ウンデセン−５（DBU），１，
５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネン−５，
１，４−ジアザビシクロ〔２，２，０〕オクタン
などのアミン類が好ましい。反応溶媒としてはベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどが好ましい。反
応温度は10℃〜60℃の範囲が好ましい。

得られる式〔〕のエポキシプロスタサイクリ
ン類は、アルカリ金属のハロゲン化物と酸無水物
で処理し、次いでアルカリ土類金属で還元せしめ
ることによつて式〔〕のプロスタサイクリン類
に変換される。

ここで用いられるアルカリ金属のハロゲン化物
としては、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリ
ウム、臭化ナトリウムなどが好ましく、特にヨウ
化ナトリウムが好ましい。

酸無水物としては、無水酢酸、無水トリフルオ
ロ酢酸、無水プロピオン酸、無水α，α−ジフル
オロプロピオン酸、無水酪酸；あるいは酢酸とト
リフルオロ酢酸の混合酸無水物などが挙げられ
る。なかでも特に無水トリフルオロ酢酸が好まし
い。

反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン（THF）、ジオキサンなどのエーテ
ル類が好ましい。

アルカリ金属のハロゲン化物の使用量は、原料
化合物のエポキシプロスタサイクリン類に対し好
ましくは0.5〜30当量、特に好ましくは４〜10当
量であり、酸無水物は、エポキシプロスタサイク
リン類に対し、好ましくは0.1〜1.5当量、特に好
ましくは0.2〜0.5当量である。反応温度は−30℃
〜100℃、好ましくは10℃〜30℃である。アルカ
リ金属のハロゲン化物と酸無水物で処理すること
により、先ず酸ハロゲン化物が生成し、この酸ハ
ロゲン化物がエポキシプロスタサイクリン類のエ
ポキシ構造と反応するものと考えられる。

引き続いて、アルカリ土類金属で還元せしめ
る。アルカリ土類金属としては亜鉛、銅等が挙げ
られ、特に亜鉛が好ましい。アルカリ土類金属の
使用量は、好ましくは１〜50当量、特に好ましく
は10〜30当量である。反応温度は０℃〜100℃が
好ましく、特に40℃〜70℃が好ましい。アルカリ
土類金属の還元反応は、上記アルカリ金属のハロ
ゲン化物と酸無水物との処理に引き続き同じ反応
系中で好ましく行なわれる。

かくして得られる式〔〕のプロスタサイクリ
ン類は、必常に強い生物活性を有している。例え
ば９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹⁾−プロスタグランジンI₁
はADP誘起のウサギ血小板凝集をIC₅₀0.034／ml
で抑制出来るのみならず、ウサギ骨上皮細胞のPH
３での細胞致死作用を10^-6Ｍで細胞保護作用を有
しており、抗血栓剤、抗動脈硬化剤、抗潰瘍剤、
抗喘息剤、またガン転移防止剤等に応用出来るこ
とが期待される意義深い化合物である。

従つて、本発明の式〔〕の９−デオキシ−９
−ホルミル−６−オキソプロスタグランジンE₁
類は、医薬品として有用な化合物の合成中間体と
して極めて有用である。また本発明の９−デオキ
シ−９−ホルミル−６−オキソプロスタグランジ
ンE₁類はそれ自体、医薬品として期待される化
合物でもある。

〈実施例〉以下実施例を挙げて本発明を説明するが、これ
らに限定されるものではない。

実施例９−メチレン体１（300mg，0.56mmol）を乾燥
THF（３ml）に溶かし氷浴にて０℃に冷却した溶
液に、９−BBNのTHF溶液0.38M，−６ml，
2.28mmol）をシリンジで徐々に滴下した。反応
混合物は０℃にて３時間撹拌後、同温にて5M−
NaOH（１ml）と31％H₂O₂（２ml）を加え徐々に
室温まで昇温した。次いで室温にて１時間、40〜
50℃にて１時間加熱し反応を完結した。反応液を
室温に戻した後エーテル（約50ml）で希釈し、飽
和チオ硫酸ナトリウム水溶液（飽和Na₂S₂O₃水溶
液約５ml）を加え撹拌しKIでんぷん紙が青変し
ないのを確めた。有機層を一旦分離後水層を再度
エーテル（30ml）で抽出した。エーテル層は一つ
に合し10％HCl、飽和NaHCO誓溶液、飽和
NaCl水溶液にて洗浄し、MgSO₄で乾燥した。溶
媒留去後得られる残査をSiO₂カラムクロマトグ
ラフイー（AcOEt；石油エーテル＝１：２）に
て分離精製すると純砕なアルコール体２（200mg，
64.5％）が無色油状物として得られる。

IR（neat）νmax： 3450，2950，2850，1740，1440，1020cm^-1 NMR（δ，CDCl₃）： 5.40（ｍ，4H），4.65（ｍ，2H），3.65（ｍ，
2H），0.90（ｍ，3H） Mass（ｍ／ｅ）： 532（Ｍ−H₂O），448，430，417，400，345 アルコール体２（233mg，0.42mmol）をCH₂Cl₂
（５ml）と飽和NaHCO₃水溶液（５ml）に溶かし
氷冷（０℃）した溶液にヨウ素（220mg，
0.87mmol）を固体のまま一気に加えた。暗赤色
反応混合物を同条件下30分撹拌するとTLC（酢酸
エチル：石油エーテル＝１：２）にて原料は完全
に消失した。そこで反応液を少量のエーテル（約
20ml）で希釈し、飽和Na₂S₂O₃水溶液（約５ml）
を加えヨウ素の暗赤色が消えるまで撹拌を続け
た。次いで反応液にエーテル（約20ml）を加え分
液ロート中に移し、飽和NaCl水溶液（５ml×２）
で十分洗浄しMgSO₄で乾燥した。溶媒を留去す
ると粗のヨードエーテル（230mg）が淡黄色油状
物として得られた。これをベンゼンより数回共沸
乾燥した後、精製せずに乾燥トルエン（2.5ml）
中に溶かし室温にてこれにPMU（0.5ml）をシリ
ンジで一気に加えた。反応液は徐々に60゜に昇温
し同温にて約６時間撹拌を続けるとTLC（酢酸エ
チル：石油エーテル＝１：２）にて原料は完全に
消失した。そこで反応液を室温に戻し、少量のエ
ーテル（20ml）で希釈し10％HCl（５ml）を加え
しばらく撹拌した。有機層が透明になつてからエ
ーテル（50ml）を加え分液ロート中に移し水層が
酸性になるまでさらに10％HClで洗浄をくり返し
た。次いでエーテル層を飽和NaHCO₃水溶液、
飽和NaCl水溶液にて十分洗浄し、MgSO₄にて乾
燥した。エーテルを留去すると褐色油状物（240
mg）が得られこれは精製せず氷冷下にAcOH−
H₂O−THF（１：１：１溶液，２ml）中に溶かし
0゜〜室温にて２時間撹拌下に反応させた。反応終
了後、反応液に少量のエーテル（約10ml）を加
え、飽和NaHCO₃水溶液にて中和し、エーテル
（100ml）より抽出を行なつた。エーテル層は飽和
NaCl水溶液（５ml×２）で洗浄しMgSO₄より乾
燥した。エーテル留去後得られる残基をSiO₂カ
ラムクロマトグラフイー（AcOEt：石油エーテ
ル＝１：２）にて精製すると純粋なケトアルコー
ル体３（140mg，58.4％）が無色油状物として得ら
れた。

IR（neat）νmax： 3400，2925，2850，1740，1710，1440，1020
cm^-1 NMR（δ，CDCl₃）： 5.40（ｍ，2H），4.70，（ｍ，2H），3.65（ｓ，
3H），0.90（ｍ，3H） Mass（ｍ／ｅ）： 548（Ｍ−H₂O），517（Ｍ−H₂O−OCH₃），
463，448 ｍ／e517.3518（calcd for C₃₁H₄₉O₆，
517.3516，Ｍ−H₂O−OCH₃）ケトアルコール体３（140mg、0.247mmol）と蒸
留トリエチルアミン（Et₃N，0.35ml，2.5mmol）
の乾燥ジメチルスルホキシド（DMSO，２ml）
溶液に室温撹拌下にSO₃−ピリジン複合体（200
mg，1.25mmol）のDMSO（１ml）溶液をシリン
ジで滴下した。反応液を室温にて約30分撹拌した
後さらにSO₃−ピリジン複合体（200mg）の
DMSO（１ml）溶液を滴下するとTLC（AcOEt：
石油エーテル＝１：２）にて原料はほぼ消失し
た。そこで反応液を一旦エーテル（約20ml）で希
釈し、飽和NaCl水溶液（２ml）、10％HCl（２ml）
を加え有機層がほぼ透明となるまで撹拌した。次
いでエーテル（40ml）を加え分液ロート中に移
し、水層が酸性になるまで10％HClで洗浄し、引
き続き飽和NaHCO₃水溶液にて中和、飽和NaCl
水溶液にて洗浄をくり返した後、有機層を分取
し、MgSO₄で乾燥した。溶媒を留去するとケト
アルデヒド４（140mg）が淡褐色油状物として得ら
れた。これは直ちに次の反応に付した。即ち氷冷
下乾燥THF（５ml）中に蒸留したTiCl₄（0.07ml，
0.639mmol）をシリンジで徐々に加え生成した黄
色溶液中に亜鉛末（130mg，2mmol）を一気に加
え、同温（０℃）にて約10分撹拌した。この暗青
色溶液に０℃にて上記の粗ケトアルデヒド（140
mg）のTHF（２ml）溶液を徐々に滴下し、滴下終
了後同条件下に約１時間撹拌すると原料は完全に
消失した。そこで反応液をエーテル（約30ml）で
希釈し冷却下に飽和炭酸カリウム水溶液（飽和
K₂CO₃水溶液約５ml）を加え反応を停止した。
水層及び有機層が一様になるまで撹拌を続け、エ
ーテル（約150ml）で十分に抽出を行なつた。次
にエーテル層を飽和NaHCO₃水溶液（５ml×
１）、飽和NaCl水溶液（５ml×２）にて洗浄し、
MgSO₄にて乾燥した。溶媒を減圧下に留去する
と粗のジオール体５（130mg）が淡黄色油状として
得られた。

IR（neat）νmax： 3420，2910，2850，1735，1400^-1 NMR（δ，CDCl₃）： 5.50（ｍ，2H），4.70（ｍ，2H），3.70（ｓ，
3H），0.90（ｍ，3H）このスペクトルデータは、ジオール体５の構造
を支持しており、このことからケトアルコール体
３から目的とするケトアルデヒド体４が得られた
ことが認められる。

参考例１粗ジオール体５（112mg，約0.2mmol）を
CH₂Cl₂（1.5ml）に溶かし−25℃に冷却した溶液
に蒸留したEt₃N（0.05ml，0.356mmol）とメタン
スルホニルクロリド（0.025ml），0.32mmol）を
この順に加え同温にて約10分間撹拌するとTLC
（AcOEt：石油エーテル＝１：２）にて原料化合
物５よりやや極性の近い生成物が観察された。そ
こで反応液を少量のエーテル（約20ml）で希釈し
飽和NaCl水溶液（５ml）を加えた後、冷却器を
はずし室温にて有機層がほぼ透明となるまで撹拌
した。次に水層をエーテル（約100ml）で抽出し、
エーテル層を飽和NaHCO₃水溶液、飽和NaCl水
溶液にて洗浄しMgSO₄で乾燥した。エーテル留
去後得られる残査（120mg，淡黄色油状物）は精
製せず直ちに乾燥トルエン（１ml）に溶かし、こ
れに室温でDBU（0.2ml）を加えた。反応液は室
温で約２時間撹拌し、反応開始後30分、１時間、
1.5時間、２時間目にDBU（0.1ml）を追加したが
TLC上目立つた変化は認められなかつた。反応
液をエーテル（約20ml）で希釈した後、飽和
NaCl水溶液（３ml）、10％HCl（２ml）を加えし
ばらく撹拌し、エーテル（約80ml）にて抽出を行
なつた。エーテル層は10％HClで水層が酸性とな
るまで洗浄し、次に飽和NaHCO₃水溶液，飽和
NaCl水溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。エー
テル留去後得られる残査をSiO₂カラムクロマト
グラフイー（エーテル：石油エーテル＝１：１）
にて分離精製すると純粋なエポキシド体６（31mg，
５より26.5％）が無色油状物として得られた。

IR（neat）νmax： 2925，2850，1735，1440cm^-1 NMRδ（CDCl₃）： 5.40（ｍ，2H），4.70（ｍ，2H），4.20−3.70
（ｍ，4H）3.68（ｓ，3H），3.65−3.30（ｍ，
2H），3.25（ｓ，1H），0.90（ｍ，3H） Mass（ｍ／ｅ）： 548（M⁺），534，503，474，464，456 ｍ／ｅ：548.3685（calcd for C₃₂H₅₂O₇，
548.3699M⁺）参考例２室温で、乾燥THF（５ml）に撹拌下NaI（300
mg，2mmol）と無水トリフルロオロ酢酸（0.075
ml，0.5mmol）を加え約10分撹拌するとCF₃COI
の濃黄色溶液が生成する。これにTHF（３ml）に
溶かしたエポキシド６（140mg，0.255mmol）をシ
リンジで徐々に滴下し、滴下後室温で約15分撹拌
するとTLC（エーテル；石油エーテル＝１：）
にて原料はほぼ消失し、UVのある生成物が認め
られる。この反応液に室温で過剰の亜鉛末（350
mg，5.38mmol）を一気に加え、室温で１時間反
応させた後徐々に昇温し、60〜65℃にて１時間撹
拌し反応を完結する。室温に戻した後反応液をエ
ーテル（約80ml）で希釈し、Florigil少量を加え
短かいFlorigil層を通しまず無機物を除いた。残
査はエーテル（30ml×２）で十分に洗い、エーテ
ル層は一つに合し分液ロート中に移し、飽和
NaHCO₃水溶液，飽和NaCl水溶液にて洗浄後
MgSO₄で乾燥した。エーテルを留去し得られる
残査をSiO₂カラムクロマトグラフイー（エーテ
ル：石油エーテル＝１：）にて分離精製する
と、極性の近い部分から目的とするオレフイン７
（60mg，44.2％）が淡黄色油状物として得られ、
より極性の高い部分から原料のエポキシド６（60
mg，43％）が回収された。

生成物 IR（neat）νmax： 2925，2850，1735，1440^-1 NMR（δ，CDCl₃）： 5.45（ｍ，2H），5.25（br，ｓ，1H），4.68
（ｍ，2H），4.20−3.70（ｍ，4H），3.68（ｓ，
3H），3.65−3.25（ｍ，2H），2.95（ｍ，1H），
0.90（ｍ，3H） Mass（ｍ／ｅ）： 501（Ｍ−OCH₃），345 ｍ／ｅ501.3538（calcd for C₃₁H₄₉O₅，
501.3567M−OCH₃）テトラヒドロピラニル体７（24mg，0.045mmol）
に室温にてAcOH−H₂O−THF（３：１：１）溶
液（１ml）を加え徐々に昇温し、50゜〜55℃にて
１時間撹拌するとTLC（エーテル）上で原料は完
全に消失し、極性の高い２つの生成物が観察され
た。反応液を室温に戻した後、エーテル（約30
ml）で希釈し、撹拌下に過剰の飽和NaHCO₃水
溶液（約10ml）を加え中和した。水層をエーテル
（約80ml）で十分に抽出しエーテル層を飽和NaCl
水溶液（５ml×２）で洗浄しMgSO₄で乾燥した。
エーテル留去後得られた残査（25mg）をSiO₂薄
層クロマトグラフイー（0.25mm×20cm×20cm×
１，エーテル）にて分離精製すると極性の高い部
分（Rf＝0.13，エーテル）から目的の15α−ジオ
ールエステル体８（9.0mg，55.8％）が無色油状物
として得られた。又極性の低い部分（Rf＝0.31，
エーテル）からは異性体の15β−ジオールが3.1mg
（22.3％）無色油状物として得られた。

15α体； IR（neat）νmax： 3350，2925，2850，1740，1435，1200，1020
cm^-1 NMR（δ，CDCl₃）： 5.55（ｍ，2H），5.30（brs，1H），4.25−3.95
（ｍ，2H），3.68（ｓ，3H），3.90−3.55（ｍ，
2H），3.20−2.80（ｍ，2H），0.90（ｍ，3H） Mass（ｍ／ｅ）：346（Ｍ−H₂O），328，315，
302 （ｍ／ｅ）：346.2516（calcd for
C₂₂H₃₄O₃，346.2499，Ｍ−H₂O） 15β体； IR（neat）νmax： 3350，1740cm^-1 NMR（δ，CDCl₃）： 5.50（ｍ，2H），5.31（brs，1H），4.3〜3.9
（ｍ，2H），3.65（ｓ，3H） Mass（20eV，ｍ／ｅ）：346（M⁺−18）

Claims

【特許請求の範囲】１下記式〔〕〔式中、２位と３位との間の記号〓は２位と３
位との間が単結合又は二重結合であることを表わ
しており；Ｇは−CO₂R⁵であり、ここでR⁵は水
素原子、C₁〜C₁₀のアルキル基又はC₃〜C₁₀の脂環
式基でありR¹は水素原子、又はメチル基であ
り；R²はC₅〜C₈のアルキル基、C₃〜C₁₀の脂環式
基 R³，R⁴は同一もしくは異なり水素原子、C₂
〜C₇のアシル基、トリ（C₁〜C₇）炭化水素−シ
リル基又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結
合を形成する基である。〕で表わされる９−デオキシ−９−ホルミル−６−
オキソプロスタグランジンE₁類。２上記式〔〕においてＧがカルボキシ基又は
メトキシカルボニル基である特許請求の範囲第１
項記載の９−デオキシ−９−ホルミル−６−オキ
ソプロスタグランジンE₁類。３上記式〔〕においてR²がｎ−ペンチル基、
２−メチル−１−ヘキシル基、シクロヘキシル基
又はシクロペンチル基である特許請求の範囲第１
項又は第２項記載の９−デオキシ−９−ホルミル
−６−オキソプロスタグランジンE₁類。４上記式〔〕においてR³，R⁴が同一もしく
は異なり水素原子、ｔ−ブチルジメチルシリル
基、２−テトラヒドロピラニル基、アセチル基、
１−メトキシ−１−メチルエチル基、４−（４−
メトキシテトラヒドロピラニル）基、６，６−ジ
メチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ〔３，
１，０〕ヘキス−４−イル基又はジメチル（２，
４，６−トリ−ｔ−ブチルフエニルオキシ）シリ
ル基である特許請求の範囲第１項〜第３項のいず
れか１項記載の９−デオキシ−９−ホルミル−６
−オキソプロスタグランジンE₁類。