JPH0459306B2 - - Google Patents

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JPH0459306B2
JPH0459306B2 JP61315971A JP31597186A JPH0459306B2 JP H0459306 B2 JPH0459306 B2 JP H0459306B2 JP 61315971 A JP61315971 A JP 61315971A JP 31597186 A JP31597186 A JP 31597186A JP H0459306 B2 JPH0459306 B2 JP H0459306B2
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Resurii Joonzu Robaato
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National Research Development Corp UK
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Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は医薬組成物として有用なビシクロ
［２，２，１］ヘプタン類およびヘプタ−2Z−エ
ン類の合成に用られる中間体に関する。 従来技術および問題点 特願昭55−500131号（特表昭55−501098号）お
よび特願昭55−500132号（特表昭５−501099号）
には５，６−二置換ビシクロ［２，２，１］ヘプ
タンおよびヘプタ−2Z−エン類が記載されてい
る。これらの化合物は医薬用組成物として有用で
ある。本発明化合物は上記生物学的に活性なビシ
クロ［２，２，１］ヘプタン類およびヘプタ−
2Z−エン類の特定の群の調製に特に有用な中間
体である。この群は６−位において基：Ｃ(R)＝Ｎ
−（式中、Ｒは脂肪族炭化水素残基または直接ま
たは酸素もしくは硫黄原子を介して芳香族残基に
よつて置換された脂肪族炭化水素残基を示す）を
有する化合物を含む。 発明の構成 即ち本発明は次式： ［式中、
【式】は次の２価環状基：
【式】または
【式】 （ａおよびｂは置換体R1COQおよび
【式】 が結合する位置をそれぞれ示す）を示し、 R1は−（CH2）6−、または −CH2−CH＝CH−（CH2）3−、 COQはカルボキシ基または該基のエステルも
しくは塩誘導基を示し、 R1は低級アルキル、 R2は水素、R3は水素基またはR2およびR3両者
合してカルボニル基の酸素原子を示す） で表わされる化合物であるビシクロ［２，２，
１］ヘプタンまたはビシクロ［２，２，１］ヘプ
タン−2Z−エン系化合物に関する。 ビシクロ［２，２，１］ヘプタンまたはヘプタ
−2Z−エンの５−位における置換基は −CH2−CH＝CH−（CH2）3CO2Hに加えて、
基−（CH2）6CO2H、さらにこれらの基の塩およ
び特にエステル誘導体等である。 特に好ましいエステルおよび塩誘導体の例はプ
ロスタグランジンの分野で見られるものであつ
て、アルキルエステル類のごときエステル類、お
よび種々のカチオン類の塩類等である。塩の典型
例はアルカリ金属、例えばナトリウム、または第
４級アンモニウム塩もしくはアミン類、例えばト
リス（記号“トリス”は２−アミノ−２−ヒドロ
キシメチルプロパン−１，３−ジオールを表わ
す）等で形成されるものである。 R1は低級アルキル基、特に炭素数１〜５また
はそれ以上であつてよく、例えば側鎖を有しても
または直鎖であつてもよく、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、アミル等が挙げられる。 不飽和環の二重結合はＺ型立体配置をとるが、
このような化合物の構造は異性体形成の多くの機
会を与えることがわかる。環の５位および６位に
おける置換基は相互にシスまたはトランスの関係
にあつてよいが、後者の立体配置をもつ化合物が
好ましい。さらにこの化合物は橋かけ環構造を有
し、従つて橋かけメチレン基に関する５−位およ
び６−位置換体の配置の仕方で変わる種々の異性
体が存在するであろう。特に興味深い異性体は：
【式】および特に
【式】 ５−エキソ、６−エンド ５−エンド−、６−
エキソ（不飽和環について図示） である。 ビシクロ［２，２，１］ヘプタンおよびヘプタ
−2Z−エン環に対し、本明細書で用いる命名法
は上の式で示されている。橋かけ環は、橋かけ位
置の一つを１−位とし、そこから始めて、不飽和
環の二重結合に可能な最も小さい番号(2)を付し、
基−R1COQ（Ａとして示す）を５−位に、および
基
【式】（Ｂとして示す）を６−位に 設けるような方法で数字を付す。飽和環に対して
も上と同様の方法で数字を付す。 環の５−位における置換基が、二重結合を有す
る６−カルボキシヘキサ−２−エニル基またはそ
の変性基であるときは、この結合に関する立体配
置は好ましくはトランス(E)であるよりはシス(Z)で
ある。これまでに述べたタイプの異性体に加え
て、光学異性体も可能である。しかしながらより
一般的には、本発明化合物はラセミ型で用いられ
る。５−エキソ、６−エンドおよび５−エンド、
６−エキソ異性体を説明するために上に用いられ
た式は存在する二つの光学的対掌体の一つを示
し、他のものは図示したものの鏡像構造を有する
ことがわかる。 本発明化合物は、出発物質として不飽和環系お
よび最終化合物の置換基に対して適当な前駆体と
なる置換基を該環系に有する化合物を用いること
によつて調製されてもよい。このようなビシクロ
（bicyclic）環系はデイールス−アルダー反応に
よつて形成される。飽和環系を有する化合物は、
環の二重結合を例えばパラジウム−炭のような触
媒の存在下で水素を用いる還元によつて調製して
もよく、通常このような還元は置換基の変形の前
におこなう。多くの本発明化合物を調製するため
に用いてもよい最終的な置換基の適当な前駆体を
与える便利な出発物質は次式で示されるマレイン
アルデヒド酸プソイドエステル
（maleinaldehydicacid pseudo ester）である。 （式中、Ｙは炭化水素残基、好ましくは脂肪族
残基例えばメチルまたは特にエチルを示す。）こ
の化合物をシクロペンタジエンとデイールス−ア
ルダー反応させた後、得られるビシクロ環系の５
−位および６−位における置換基の変性を５−位
において基−R1−COQ、たとえば6′−カルボキ
シヘキサ−２−エニル基および６−位においてホ
ルミル基を与えることにより達成する。次いでさ
らにホルミル基を反応させて基
【式】 を得てもよい。 ６−ホルミル置換化合物のこの様な調製法の例
を第１図の反応スキームに示す。このスキーム中
に用いられる数字の付与は後述する実施例の、６
−ホルミル置換出発物質の調製に関する項(A)およ
び(B)の記載に一致している。スキーム中で用いた
略号は以下の意味である： Ts：トルエンスルホニル、 DMSO：ジメチルスルホキサイド Et：エチル、および Bu：ブチル。 種々のビシクロ化合物は便宜上、反応スキーム
上では存在する二種類の光学的対掌体のうちの一
つを表わす構造式で示しているが、これらの化合
物は一般には二種類の光学的対掌体のラセミ混合
物として得られる。この方法ではメトキシカルボ
ニル基よりもむしろエトキシカルボニルの使用お
よびメチルアセタール基よりもエチルアセタール
基の使用の方が有用なことがわかつた。本工程の
最終段階で、化合物(7)のアセタール基をホルミル
基に変え、５−置換基が誘導体型、例えばメチル
エステル型のカルボキシ基で終わつている化合物
(8)か、５−置換基が遊離カルボキシ基で終わつて
いる化合物（8′）を与える。 ビシクロ［２，２，１］ヘプタンまたはヘプタ
−2Z−エン環の６−位におけるホルミル基はさ
らにグリニヤール試薬、R1−Mg−ハロゲンと反
応させてホルミル基を第２級アルコール基
【式】に変える。この第２級アルコー ルを、例えばジヨーンズ試薬を用いて酸化して、
カルボニル基を有する基−Ｃ（R1）＝Ｏを生成す
る。 ６−位に基Ｃ（R1）＝Ｏを含む本発明化合物
（）は特願昭55−500131号（特表昭55−501098
号）および特願昭55−500132号（特表昭55−
501099号）の生理学的に活性な化合物を調製する
ために用いてもよい。上記特許出願は６−位に置
換基Ｃ(R)＝NOR′またはＣ(R)＝Ｎ−NHCO−
（NHa）−R′（式中、ＲはR1と同じであり、R′は
脂肪族炭化水素残基、芳査族残基または直接置換
された脂肪族炭化水素残基（または基Ｃ(R)＝
NOR′の場合は、それに代えてあるいは加えて、
酸素または硫黄原子を介して）であり、ａは０ま
たは１である）を含んでいる。 これらの生理学的に活性な化合物の調製は所望
の基を導入するための適当な試薬、例えば置換ヒ
ドロキシルアミンNH2−OR′、例えばｐ−フルオ
ロベンジルオキシアミン塩酸塩（これは基Ｃ(R)＝
NOR′の形成に適している）と化合物（）を反
応させることによつて行なつてもよい。 ヒドロキシルアミンNH2−OR′または他の試薬
とのこの様な反応は一般に塩基、例えばピリジン
の存在下で行なわれる。所望の５−位置換基末端
が遊離カルボキシル基であるときは、試薬NH2
−OR′を第１図に示すスキームの化合物（8′）の
ごとき遊離カルボキシル基を含む化合物と直接反
応させるか、あるいはカルボキシル基を保護した
相当する化合物と反応させることが可能である。
この様な保護化合物は化合物(7)から得られる。例
例ばジアゾメタンと反応させ、次いで水溶性の酸
と反応させて化合物(8)を得る。試剤NH2−OR′と
(8)のごとき化合物のホルミル基との反応に続い
て、カルボキシル基の保護を、例えばKOH／
CH3OH／H2Oを用いて脱エステル化によつて外
す。全収率は一般にカルボキシル基を保護しない
よりもわずかに向上する。 ビシクロ環の５位は、第１図に示すごとき反応
スキーム(6)のホルミル基を反応させて基−
R1COQを導入しても、このホルミル基にまず、
6′−カルボキシヘキサ−−エニル基を導入し、こ
れを合成の途中または終わりに変性して目的とす
る基としてもよい。 即ち、第１図に示すごとき反応スキームの化合
物(7)のアセタール基のホルミル基への変換に先立
つてエステル形成を行なつてもよく、例えばジア
ゾメタンを使用し、常法によりメチルエステルを
調製してもよい。しかしながら、ある場合には
6′−カルボキシヘキサ−２−エニル基の変性、例
えば塩の形成は生理学的に活性な化合物の合成の
最終に行つた方が好ましいこともある。上述する
ごとき種々の変性を行なうための方法はプロスタ
グランジン化学に関する多くの文献から明らかで
あろう。即ち、例えば6′−カルボキシヘキシル基
を含む化合物の調製のための便利な方法は、ビシ
クロ［２，２，１］ヘプタン類の場合は、第１図
のスキームに示す化合物(7)を還元して、環および
6′−カルボキシヘキサ−2Z−エニル基の両方の二
重結合を飽和する工程を含む。ビシクロ［２，
２，１］ヘプタ−2Z−エン類の場合は、相当す
る５−（6′−カルボキシヘキシル）、６−ホルミル
化合物を５−カルボキシ−１−ホルミル−オクタ
−１−エンとシクロペンタジエンとのデイールズ
−アルダー反応によつて得てもよい（得られる２
つのトランス異性体の分離が必要である）。 上述の方法は本発明化合物の調製に用いてもよ
い唯一の実施例ではなく、かつプロスタグランジ
ン化学の技術分野における技術技術者に明らかで
ある種々の変形法を採用してもよい。 本発明を以下、実施例で説明する。 実施例 種々の化合物は主として掲示の異性体である
が、少量の他の異性体、例えば５−エンド、６−
エンド異性体が混入することもある。全ての化合
物はラセミ体の形で得られる。 ６−ホルミル置換出発物質の調製 本発明の化合物を調製するための出発物質とし
て利用することのできる、３種の６−ホルミル置
換化合物(A)、(B)および(C)の調製法を例示する。 (A) ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−
エニル）−６−エキソ−ホルミル−ビシクロ
［２，２，１］ヘプタンの調製 (A‐1) マレインアルデヒド酸プソイド−エチルエ
ステル 再蒸留フラン−２−アルデヒド（30ｇ）を乾燥
エタノール（600ml）とメチレンブル−（300mg）
と混合した。乾燥空気を溶液中にゆるやかに吹き
込み、シリカゲル／エーテル系薄層クロマトグラ
フイーで実質上出発物質が確認されなくなるま
で、300wタングステンランプで約２日間照射し
た。この溶液を五酸化パナジウムと共に４時間撹
拌し、濾過し、次いで溶剤を減圧下で除去した。
油状残渣を高真空下で除去し油状の目的化合物を
得た（23.6ｇ、76％）。 b.p.：90〜92℃／0.2mm (A‐2) マレインアルデヒド酸プソイドエチルエス
テルとシクロペンタジエンのデイールズ−アル
ダー反応 新たに粉砕したシクロペンタジエン（9.0ｇ）
をプソイドエステル（Ａ−１）（11.0ｇ）と混合
した。ゆるやかな昇温が観察され、この混合物を
一夜放置した。NMRスペクトルにより付加物
（Ａ−２）の形成が完了したのを確認し、これを
精製することなく次の工程に供した。 (A‐3) ５−エンド−エトキシカルボニル−６−エ
キソ−ジエトキシメチル−ビシクロ［２，２，
１］ヘプタ−2Z−エン デイールズ−アルダー付加物（Ａ−２）（10ｇ）
をトリエチル・オルトホルメート（10ml）、乾燥
エタノール（100ml）、および濃硫酸（１ml）の混
合物中で加熱した。混合物は暗色化し、12時間後
冷却し、無水炭酸カリウム（５ｇ）およびエーテ
ル（150ml）で処理した。次いで十分撹拌しなが
ら水をゆつくり加えて酸を中和した。生成物をエ
ーテルで抽出し、水洗し、蒸留して油状の目的化
合物を得た（7.3ｇ、63％）。 b.p.：115〜120℃／0.3mm (A‐3′) ５−エンド−エトキシカルボニル−６−
エキソ−ジエトキシメチル−ビシクロ［２，
２，１］ヘプタン ５−エンド−エトキシカルボニル−６−エキソ
−ジエトキシメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘ
プタ−2Z−エン（30ｇ）をエタノール200ml中に
溶解し、炭担持10％パラジウム0.3ｇを添加した。
混合物を室温で水素ガス（１気圧）中において激
しく撹拌した。水素ガス１モル当量を吸収させ、
生成物はセライト（商品名）パツドを通す濾過に
より触媒を濾去することによつて分離し、次いで
濾液を蒸発させて定量的に表記化合物を油状物と
して得た。 b.p.：105〜110℃／1.5mm (A‐4) ５−エンド−ヒドロキシメチル−６−エキ
ソ−ジエトキシメチル−ビシクロ［２，２，
１］ヘプタン エステル（Ａ−3′）（27ｇ）のエーテル溶液を
還流温度で撹拌しながら10％過剰の水素化リチウ
ムアルミニウム（2.1ｇ）のエーテル溶液へ添加
した。添加後、混合物を１時間沸騰させ、次いで
湿潤エーテル（wet ether）を加えて反応を停止
させた後、５％水酸化ナトリウム水溶液を加えて
アルミニウム塩を沈澱させた。無色の有機相を硫
酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過および蒸
発によつて表記化合物を油状物として得た（20
ｇ、91％）。 (A‐5) ５−エンド−シアノメチル−６−エキソ−
ジエトキシメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘ
プタン 最小容量の乾燥ピリジン中のアルコール（Ａ−
４）（20ｇ）を０℃撹拌下で乾燥ピリジン130ml中
のｐ−トルエンスルホニルクロリド20ｇへゆつく
りと加えた。混合物を５℃で一夜保ち、水／氷混
合物中に注ぎこんだ。得られた沈澱物を濾別して
乾燥し、アルコールのトシレートエステルを灰色
がかつた白色固体として得た（85％）。 m.p.84〜86℃（分解） ジメチルスルホキシド15ml中のトシレート（14
ｇ）をジメチルスルホキシド20ml中の乾燥青酸カ
リウム５ｇに加えた。混合物を窒素雰囲気下で撹
拌し、温度を110℃まで１時間かけてゆつくりと
上げた。５時間後、反応混合物を冷却し水の中へ
注ぐ。生成物をエーテル抽出によつて分離し、蒸
留精製によつて表記化合物を得た（7.8ｇ、90
％）。 b.p.：115〜126℃／1.5mm (A‐6) ６−エキソ−ジエトキシメチル−５−エン
ド−ホルミルメチルビシクロ［２，２，１］ヘ
プタン シアノ化合物（Ａ−５）（20ｇ）を窒素雰囲気
下−15℃で乾燥トルエン200ml中で撹拌した。水
素化ジ−イソブチルアルミニウム（1Mヘキサン
溶液113ml）を25分間かけて出発物質に加え、混
合物を室温になるまで放置した。１時間後、メタ
ノール（30ml）を注意深く添加し、次いで酒石酸
水素ナトリウムの飽和水溶液400mlを加えた。混
合物を撹拌し、40℃で２時間加熱した。上層の有
機層を分離し、水相はさらに酢酸エチルで抽出し
た。まぜた有機溶液をMgSO4で乾燥し、溶媒を
除去して黄色の油状物を得た。これをフロリシル
（商品名）上でベンゼンを用いるクロマトグラフ
イーにかけて純粋な表記化合物を無色の油状物と
して得た（17.2ｇ、85％）。 νmax（フイルム）：1725cm-1 (A‐7) ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z
−エニル）−６−エキソ−ジエトキシメチル−
ビシクロ［２，２，１］ヘプタン （４−カルボキシ−ｎ−ブチル）−トリフエニ
ルホスホニウムブロマイド（23.8ｇ）を真空中75
℃で2.5時間乾燥した。得られた白色固体を冷却
し、真空を乾燥窒素で置換した後、ジメチルスル
ホキシド30mlを添加した。ジメチルスルホキシド
中のジメチルナトリウム2M溶液（50ml）を、水
浴で25℃に保つた混合物へゆつくりと加えた。15
分後、アルデヒド（Ａ−６）（5.0ｇ）を深紅色の
生成物へ加えた。混合物を一夜撹拌し、溶媒を真
空下55〜60℃で除去した。残渣を水に溶解し、水
相をエーテルで抽出した後、2NのHClを用いて
PH４まで注意深く酸性化した。沈澱物をエーテル
で抽出し、このエーテル溶液を乾燥し濃縮して表
記化合物を油状物として得た（3.7ｇ、55％）。 (A‐8′) ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z
−エニル）−６−エキソ−ホルミル−ビシクロ
［２，２，１］ヘプタン 酸アセタール（Ａ−７）（1.8ｇ）をクロロホル
ム200ml中に溶解させ、濃塩酸０mlを添加して２
相系を形成させた。混合物を90分間激しく撹拌し
た後、エーテルで抽出し、このエーテル溶液を乾
燥し、濃縮した。残渣油状物は珪酸クロマトグラ
フイーによつて精製した。この油状物を、カラム
（ユニシル（Unisil）珪酸［商品名：クラークソ
ン・ケミカル社（Clarkson Chemical Co）、米
国］（10ｇ）のヘキサンスラリーをガラス製のク
ロマトグラフイーカラム内へ注いで調製したも
の）にかけ、ヘキサン中のジエチルエーテルの割
合を純粋なジエチルエーテルまで増加させて溶離
をおこなつた。クロマトグラフイーによつて表記
化合物を無色の油状物を得た（1.4ｇ，83％）。 νmax（フイルム）：795，1715（ブロード）、2700
cm- δ（CDCl3）：1.2〜2.6（ｍ，18H）；5.4（ｍ，2H）；
9.6（ｄ，1H） 注記：この化合物はジメチルアセタールを非常
に形成しやすいので、メタノールと接触させない
ように注意すべきである。 (B) ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−
エニル）−６−エキソ−ホルミル−ビシクロ
［２，２，１］ヘプタ−2Z−エンの調整： (B‐1) ５−エンドヒドロキシメチル−６−エキソ
−ジエトキシメチル−ビシクロ［２，２，１］
ヘプタ−2Z−エン ５−エンド−エトキシカルボニル−６−エキソ
−ジエトキシメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘ
プタ−2Z−エンを（Ａ−３）のごとく調製した。
このエーテル中のエステルを還流温度で撹拌しな
がらエーテル中の水素化リチウムアルミニウム
（10％過剰）に加えた。反応は湿潤エーテルを用
いて停止させ、次いで水酸化ナトリウムの５％水
溶液を用いてアルミニウムを沈澱させた。無色の
有機相を濾過し、無水炭酸カリウムで乾燥し、得
られたアルコール（収率85〜90％）を次の段階で
そのまま使用した。 (B‐5) ５−エンド−シアノメチル−６−エキソ−
ジエトキシメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘ
プタ−2Z−エン 乾燥ピリジン15ml中のアルコール（Ｂ−４）
（７ｇ）を０℃でピリジン（45ml）中のｐ−トル
エンスルホニルクロライド（7.5ｇ）にゆつくり
と加えた。混合物を10℃で一夜保つた後、激しく
振とうしながら氷上に注いで急冷した。生成物を
エーテルで抽出し、水、炭酸ナトリウム0.1M溶
液および塩水を用いて連続的に洗浄し、次いで乾
燥し（K2CO3）、溶媒を除去してアルコールのト
シレートエステルを無色の油状物として高収率で
得た。 ジメチルスルホキシド（15ml）中のトシレート
エステル（12ｇ）をジメチルスルホキシド（20
ml）中の青酸カリウムに撹拌しながら加えた。混
合物を窒素雰囲気下100℃で６時間加熱し、冷却
後水の中へ注ぎ生成物をエーテル中に取り込ん
だ。溶媒を除去し、残渣を蒸留することによつて
表記化合物を油状物として得た（6.6ｇ、88％）。 b.p.：112〜124℃／1.8mm (B‐6) ６−エキソ−ジエトキシメチル−５−ホル
ミルメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−
2Z−エン ジ−イソブチルアルミニウム・ハイドライド
（1Mヘキサン溶液25ml）を乾燥トルエン中シアノ
化合物（Ｂ−５）（5.0ｇ）に、窒素ガス雰囲気
下、−15℃で撹拌しながら、10分間にわたつて加
えた。室温で更に１時間反応させた後、メタノー
ル（６ml）を注意深く加え、酒石酸水素ナトリウ
ムの飽和水溶液で反応を停止した。混合物を撹拌
し、40℃で２時間加熱した。有機層を分離し、水
層を更に酢酸エチルで抽出し、有機層と合わせ乾
燥して溶剤を除去し、黄色油状生成物を得た。フ
ロリジル／ベンゼン・クロマトグラフイーで無色
油状の目的化合物を得た（3.2ｇ、63％）。 νmax（フイルム）：1725cm-1 (B‐7) ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z
−エニル）−６−エキソ−ジエトキシメチル−
ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−2Z−エン （４−カルボキシル−ｎ−ブチル）−トリフエ
ニルホスホニウムブロマイド（7.0ｇ）を真空下
75℃で90分間乾燥した。白色固体を冷却し、真空
を乾燥窒素で置き換え、ジメチルスルホキシド
（10ml）を加えた後、2Mのジメチルナトリウムの
ジメチルスルホキシド溶液15mlを添加した。温度
を25℃に保ち、アルデヒド（Ｂ−６）（1.5ｇ）を
深紅色のイリド溶液に添加した。一夜撹拌後、溶
媒を真空下55〜60℃で除去した。残渣を水に溶解
し、エーテルで抽出後、水相を2NのHClを用い
てPH４まで注意深く酸性化した。混合物をエーテ
ルで抽出し、エーテル溶液を乾燥し、濃縮して表
記化合物を油状物として得た（1.34ｇ、66％）。 (B‐8) ５−エンド−（6′−メトキシカルボニルヘ
キサ−2′Z−エニル）−６−エキソ−ホルミル−
ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−2Z−エン エーテル中の酸／アセタール（Ｂ−７）（５ｇ）
を過剰のジアゾメタンエーテル溶液で処理してメ
チルエステルを形成させ、次いで該化合物をクロ
ロホルム215ml中に溶解させ、濃塩酸（55ml）を
添加して２相系を形成させることによつてケター
ル保護基を除いた。混合物をエーテルで抽出し、
エーテル溶液を乾燥し濃縮して表記化合物を油状
物として得た（3.38ｇ、90％）。 注記：この化合物はメタノールと接触すると急
激にジメチルアセタールを形成するので、メタノ
ールとの接触を避けるよう注意しなければならな
い。 (C) ５−エンド−（6′−カルボキシヘキシル）−66
−エキソ−ホルミル−ビシクロ［２，２，１］
ヘプタンの調製 ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エ
ニル）−６−エキソ−ジエトキシメチル−ビシク
ロ［２，２，１］ヘプタンを（Ａ−７）に記載し
たごとく調製した。この酸／アセタール（300mg）
を、連続的に水素ガスを吹き込みながら無水エタ
ノール（10ml）中で10％白金活性炭（50mg）と共
に30分間撹拌した。ワツトマンNo.550フイルタ
ー・デイスクに通して触媒を濾別し、エタノール
を真空で除去した。５−エンド−（6′−カルボキ
シヘキシル）−６−エキソ−ジエトキシメチル−
ビシクロ［２，２，１］ヘプタンをCHCl3（50ml）
に溶解し、2N−塩酸（50ml）を加え、室温で二
層を６時間撹拌した。次いで水（100ml）、次いで
ジエエチルエーテル（150ml）を加え、激しく撹
拌した後、有機層を分離した。水層を更に150ml
のジエチルエーテルで抽出し、両エーテル抽出物
を合わせた。乾燥溶液からジエチルエーテルを留
去し、油状の５−エンド−（6′−カルボキシヘキ
シル）−６−エキソ−ホルミル−ビシクロ［２，
２，１］ヘプタンを得た（152mg）。 νmax（フイルム）：1715cm-1（ブロード）δ
（CDCl3）：1.1〜2.6（22H、脂肪族Ｈ）；9.6（ｄ，
1H，CHO）；10.0（ブロード、COOＨ） M.S.（メチルエステル）：M+＋１ 266／267−単
一ピーク 実施例 １ ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エ
ニル）−６−エキソ−（1′−ヒドロキシエチル）
ビシクロ［２，２，１］ヘプタン ５−エンド（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エ
ニル）−６−エキソ−ホルミルビシクロ［２，２，
１］ヘプタン（250mg、１ｍmol）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（10ml）中に０℃で溶解し、窒素雰
囲気下で撹拌しながらエーテル（２ml）中のメチ
ルマグネシウムアイオダイド1M溶液を用いて30
分間にわたつ処理した。混合物を窒素雰囲気下で
一夜撹拌し、室温になるまで放置した。反応は希
塩酸を添加することによつて停止させ、生成物を
エーテル（３×）で抽出し、エーテル溶液を乾燥
し、蒸発して表記化合物を油状物として得た
（200mg）。少量の試料を処理してMeエステルトリ
メチルシリルエーテルを形成させ、これをガスク
ロマトグラフイー−マススペクトロスコピー（３
％OVIカラム）で分析したところ炭素値
（carbon value）18.2、M+352（基準ピーク117）
を示した。ネドツクス1114（商品名）オレフイン
オキサイドで20％ｗ／ｗに置換したセフアデツク
スLH20（商品名）（リピデツクス−商品名）のカ
ラム（400mm×15mm）上でのクロマトグラフイー
において、油状生成物の大部分を、ヘキサン100
部、１，２−ジクロロエタン100部、エタノール
５部および氷酢酸0.1％（全て容量比）から成る
混合物を用いて処理したところ、 溶出液は新たに導入された不整炭素原子（−* Ｃ
HOH・CH3）のコンフイグレーシヨンにおいて
異なる第二級アルコール異性体を与えた。これら
の異性体のCDCl3中でのNMRスペクトロスコピ
ーは次のδ値を与えた。 第一の溶離異性体：7.3（ｓ−ブロード，1H，
ＯＨ）；5.45（ｍ，2H，オレフイン性のＨ）；3.6
（ｍ−ｑ×ｄ，1H，ＣＨOH）；2.5〜1.（ｍ，21H，
オレフイン性Ｈ）；1.2（ｄ，ＣＨ 3識別可能）。 第二の溶離異性体：7.8（ｓ−ブロード，1H，
ＯＨ）；5.4（ｍ，2H，オレフイン性Ｈ）；3.55（ｍ
−ｑ×ｄ，1H，−ＣＨOH）；2.5〜1.0（ｍ，18H，
脂肪族Ｈ）；1.2（ｄ，CH3識別可能）。 実施例 ２ ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エ
ニル）−６−エエソ−アセチル−ビシクロ［２，
２，１］ヘプタン 実施例１に記載した手順を繰り返し、アルデヒ
ド600mgから２種のアルコール異性体を得た（500
mg）。この混合物を純粋なアセトン（15ml）に溶
解し、この溶液を０℃まで冷却した。ジヨーンズ
試薬600μ（無水クロム酸26.7ｇを濃硫酸23mlに
溶解し、水を用いて100mlまで希釈し、濾過して
調製したもの）をこの冷却された溶液に激しく撹
拌しながら15分間かけてゆつくりと添加した。０
℃でさらに10分間撹拌した後、混合物を水の中に
注ぎ、生成物をエーテルで抽出した。このエーテ
ル溶液を乾燥し、蒸発させて表記化合物を油状物
として得た（ホルミル化合物からの全収率〜75
％）。メチルエステル誘導体をガスクロマトグラ
フイー−マススペクトロスコピー（３％OVIカラ
ム）で分析したところ、炭素値17.15、M+278（基
準ピーク43/137）が得られた。CDCl3中での
NMRスペクトロスコピーは次のδ値を与えた：
10.0（ｓ−ブロード，1H，COOＨ）；5.4（ｍ，2H，
オレフイン性Ｈ）；2.8〜1.1（ｍ，21H，脂肪族性
Ｈ）；2.2（ｓ，ＣＨ 3−CO，識別可能）。 実施例 ３ ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エ
ニル）−６−エキソ−プロピオニル−ビシクロ
［２，２，１］ヘプタン (3‐1) ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z
−エニル）−６−エキソ−（1′−ヒドロキシプロ
ピル）−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン Ｃに記載のごとく調製した５−エンド−（6′−
カルボキシヘキサ−2′Z−エニル）−６−エキソ−
ホルミル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン600
mgを０℃において乾燥テトラヒドロフラン（25
ml）に溶解させ、該溶液を、エチルマグネシウム
ブロミドの0.5Mエーテル溶液10mlを用いて窒素
雰囲気下で撹拌しながら30分間処理した。この溶
液を室温まで温めた後、希塩酸を用いて処理し、
生成物をエーテルを用いて油出した（３×）。こ
のエーテル抽出物を乾燥させた後、蒸発処理に付
すことによつて標記化合物をオイルとして得た。
少量の試料からメチルエステルトリメチルシリル
エーテルを調製し、これをガスクロマトグラフイ
ー−マススペクトロスコピーにかけた。 M+：366m／ｅ：337（Ｍ−29）；276（Ｍ−90）；
131（C2H5・CH・OTMS） オイルのバルクを分配クロマトグラフイー処理
に付した。ネドドツク（Nedox）1114オレフイ
ンオキシドを用いて20％ｗ／ｗまで置換したセフ
アデツクスLH20（リピデツクス）をカラムとし
て使用し、また、ヘキサン100容量部、１，２−
ジクロロエタン100容量部、エタノール５容量部
および氷酢酸0.1容量％から成る混合物を溶離剤
として使用した。生成物はクロマトグラフイーに
よつて２つの主要なゾーンに分離され、これら
は、新たに導入された不斉炭素原子（−
CHOH・CH3）におけるコンフイグレーシヨン
が異なる２種の第２アルコール異性体に対応す
る。これらの異性体をCDCl3に溶解させてNMR
スペクトロスコピーに付し、次のδ値を得た。 最初に溶離した異性体：7.5（ブロード、2H）；
2.4（ｍ，2H）；3.22（ｄ×ｔ，1H）；2.5〜0.9（ｍ，
25H） 二番目に溶離した異性体：7.5（ブロード，
2H）；5.4（ｍ，2H）；3.40（ｍ，1H）；2.5〜1.0
（ｍ，25H） (3‐2) ２−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z
−エニル）−６−エキソ−プロピオニル−ビシ
クロ［２，２，１］ヘプタン 第１のゾーンに対応する酸／アルコール（３−
１）145mgをアセトン中、０℃においてジヨーン
ズ試薬を用いて酸化させることによつて標記化合
物をオイルとして95mg得た。 MS（メチルエステル）：M292、ｍ／e235（Ｍ−
57）；151（Ｍ−141）（ガスクロマトグラフイーで
は単一なピークが得られた） δ（CDCl3）：9.0（ブロード，1H）；5.35（ｍ，
2H）；2.7〜0.9（ｍ，23H） 第２のゾーンに対応するアルコール／酸（３−
１）を上記のように処理して同一の生成物を105
mg得た。 実施例 ４ ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エ
ニル）−６−エキソ−アセチル−ビシクロ［２，
２，１］ヘプタ−2Z−エン (4‐1) ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z
−エニル）６−エキソ−ホルミル−ビシクロ
［２，２，１］ヘプタ−2Z−エン （Ｂ−４）に記載のように調製した５−エンド
−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エニル）−６−
エキソ−ジエトキシメチル−ビシクロ［２，２，
１］ヘプタ−2Z−エン（1.8ｇ）をクロロホルム
200ml中に溶解させ、濃塩酸50mlを添加して２相
系を形成させた。混合物を90分間激しく撹拌した
後、エーテルで抽出し、このエーテル溶液を乾燥
し濃縮した。残渣油状物を珪酸クロマトグラフイ
ーによつて精製することによつて標記化合物を得
た。 δ（CDCl3）：2.35（ｔ，2H）；2.88（ｍ，1H）；3.04
（ｍ，1H）；5.40（ｍ，2H）；6.20（ｍ，2H）；
9.78（ｄ，1H）；11.1（ブロード，1H） (4‐2) ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z
−エニル）−６−エキソ−（1′−ヒドロキシエチ
ル）−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−2Z−エ
ン ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エ
ニル）−６−エキソ−ホルミル−ビシクロ［２，
２，１］ヘプタ−2Z−エンをエンを０℃で乾燥
テトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素雰囲気下
で30分間撹拌しながらエーテル中のメチルマグネ
シウムアイオダイド1M溶液で処理した。混合物
を窒素雰囲気下で一夜撹拌し、室温になるまで放
置した。反応は希塩酸を添加して停止させ、生成
物をエーテルで抽出し（３×）、エーテル溶液を
乾燥、蒸発させて標記化合物を２種のアルコール
異性体の混合物として得た。 MS（メチルエステルトリメチルシリルエーテ
ル）：M+350、ｍ／e284（（Ｍ−66）；143（Ｍ−66−
141）；117（CH3・CH・OHMS） δ（CDCl3）：2.80（ｍ，2H）；3.65（ｍ，1H）；5.42
（ｍ，2H）；6.12（ｍ，2H）；6.23（ブロード，
2H） (4‐3) ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z
−エニル）−６−エキソ−アセチル−ビシクロ
［２，２，１］ヘプタ−2Z−エン 上記（４−２）のようにして調製した酸／アル
コールをアセトン中、０℃においてジヨーンズ試
薬を用いて酸化をおこなつて標記の化合物をオイ
ルとして得た。 MS（メチルエステル）：M276、ｍ／e211（Ｍ−
65）；179（Ｍ−65−32） δ（CDCl3）：2.22（ｓ，3H）；2.86（ｍ，2H）；5.40
（ｍ，2H）；6.20（ｍ，2H）；9.5（ブロード，
1H） 実施例 ５ ５−エンド−（6′−カルボキシヘキシル）−６−
エキソ−アセチル−ビシクロ［２，２，１］ヘ
プタン (C)において調製した５−エンド−（6′−カルボ
キシヘキシル）−６−エキソ−ホルミル−ビシク
ロ［２，２，１］ヘプタンを出発物質とし、実施
例１と同様にして沃化マグネシウムを反応さて、
５−エンド−（6′−カルボキシヘキシル）−６−エ
キソ−（1′−ヒドロキシエチル）ビシクロ［２，
２，１］ヘプタンを得、これを実施例２と同様に
してジヨーンズ試薬により５−エンド−（6′−カ
ルボキシヘキシル）−６−エキソ−アセチル−ビ
シクロ［２，２，１］ヘプタンに変えた。この化
合物の分析値を以下に示す。 NMRδ（CDCl3）：10.64（ブロード，1H，−
COOH）；2.35〜2.05（ｔ＋ｍ，3H，−CH2COO＋
環−CO）；2.15（s.3H，−CH3）；1.85（ｍ，1H，環
−CH）；1.75〜1.05（ｍ，18H，脂肪族性Ｈ） TLC：Rf＝0.48（2EtOAc：1Tol＋１％
AcOH：Merck55554）（Tolはトルエンを示す）。 GCMS：標記化合物のカルボキシル基をメチ
ルエステルとし、アセチル基をｎ−ブチルオキシ
ムに変えた化合物につき測定した。 主イオン：351（M+），284，278，237，208，
121 発明の効果 本発明化合物は医薬用組成物として有用な５，
６−二置換ビシクロ［２，２，１］ヘプタンおよ
びヘプタ−2Z−エン類の中間体として有用であ
る。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明６−ホルミル置換化合物の合成
スキームを示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式： ［式中、【式】は次の２価環状基： 【式】または【式】 （ａおよびｂは置換体R1COQおよび
    【式】 が結合する位置をそれぞれ示す）を示し、 R1は−（CH2）6−、または −CH2−CH＝CH−（CH2）3−、 COQはカルボキシ基または該基のエステルも
    しくは塩誘導体を示し、 R1は低級アルキル、 R2は水素、R3は水酸基またはR2およびR3両者
    合してカルボニル基の酸素原子を示す］ で表される化合物。 ２ 【式】が−Ｃ（R1）＝Ｏである第１ 項記載の化合物。 ３ R1の二重結合の立体配置がシス型である第
    １項記載の化合物。 ４ R1−COQおよび【式】がトラン ス関係にある第１項記載の化合物。 ５ R1−COQがメチレン架橋に対して反対側に
    配置している第１項記載の化合物。 ６ ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−
    エニル）−６−エキソ−（1′−ヒドロキシエチル）
    −ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、５−エンド
    −（6′−カルボキシヘキシル）−６−エキソ−
    （1′−ヒドロキシエチル）−ビシクロ［２，２，
    １］ヘプタン、５−エンド−（6′−カルボキシヘ
    キサ−2′Z−エニル）−６−エキソ−（1′−ヒドロ
    キシエチル）−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−
    2Z−エンまたは５−エンド−（6′−カルボキシヘ
    キシル）−６−エキソ−（1′−ヒドロキシエチル）
    −ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−2Z−エンま
    たはそれらのエステル誘導体である第１項記載の
    化合物。 ７ ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−
    エニル）−６−エキソ−アセチル−ビシクロ［２，
    ２，１］ヘプタン、５−エンド−（6′−カルボキ
    シヘキシル）−６−エキソ−アセチル−ビシクロ
    ［２，２，１］ヘプタン、５−エンド−（6′−カル
    ボキシヘキサ−2′Z−エニル）−６−エキソ−アセ
    チル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−2Z−エ
    ンまたは５−エンド−（6′−カルボキシヘキシル）
    −６−エキソ−アセチル−ビシクロ［２，２，
    １］ヘプタ−2Z−エンまたはそれらのエステル
    誘導体である第１項記載の化合物。
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