DE4034568A1 - Epoxycarbacyclinvorstufen, deren herstellung und verwendung - Google Patents

Epoxycarbacyclinvorstufen, deren herstellung und verwendung

Info

Publication number
DE4034568A1
DE4034568A1 DE4034568A DE4034568A DE4034568A1 DE 4034568 A1 DE4034568 A1 DE 4034568A1 DE 4034568 A DE4034568 A DE 4034568A DE 4034568 A DE4034568 A DE 4034568A DE 4034568 A1 DE4034568 A1 DE 4034568A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
formula
tert
butyl
dimethylsilyloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4034568A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Dr Harre
Juergen Dr Westermann
Klaus Dr Nickisch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE4034568A priority Critical patent/DE4034568A1/de
Priority to JP3517038A priority patent/JPH06502149A/ja
Priority to HU9301213A priority patent/HUT65293A/hu
Priority to PT99336A priority patent/PT99336A/pt
Priority to PCT/DE1991/000843 priority patent/WO1992007857A1/de
Priority to AU87440/91A priority patent/AU659811B2/en
Priority to IL99853A priority patent/IL99853A0/xx
Priority to CA002092091A priority patent/CA2092091A1/en
Priority to ZA918537A priority patent/ZA918537B/xx
Priority to EP19910918068 priority patent/EP0555247A1/de
Priority to NZ240384A priority patent/NZ240384A/xx
Priority to IE376491A priority patent/IE913764A1/en
Publication of DE4034568A1 publication Critical patent/DE4034568A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft Epoxycarbacyclinzwischenprodukte, Verfahren zu ihrer stereospezifischen Herstellung aus Z-Isomeren der entsprechenden Carbacyclinvorstufen und ihre Verwendung zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Carbacyclinen.
In EP 3 35 827 wird ein Verfahren beschrieben, das die Z-Allylalkohole der Formel IV an der Hydroxygruppe durch Bildung des Acetats schützt und durch Hydroxylierung und Perjodatspaltung der Doppelbindung zum Ausgangsmaterial (Keton), aus dem die Allylalkohole wieder hergestellt werden können, zurückführt.
Bei der Synthese der Allylalkohole wird dann allerdings ein ca. 50 zu 50 Gemisch der Stereoisomeren III und IV gebildet, welches chromatographisch getrennt werden muß.
Aus DE 33 38 832 sind Epoxycarbacyclincarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel
und deren Nutzung zur Umwandlung von Z- in E-Isomere bekannt, denen das Sauerstoffatom in der oberen Kette fehlt.
E. Vedejs und P. L. Fuchs beschreiben die Inversion von einfachen Epoxiden mit dieser Methode (J. Am. Chem. Soc. (1973), 822 und J. Am. Chem. Soc. (1971), 4072).
Bei der Synthese von (5E)-3-Oxa-6a-carba-prostaglandin-I₂-Derivaten der Formel
worin A, W, D, E und R² die in der Formel I angegebene Bedeutung haben, wird eine Stufe durchlaufen, die zu etwa 50% aus dem gewünschten Allylalkohol mit einer E-konfigurierten Doppelbindung III,
worin A, W, D, E, R¹ und R² die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, und zu etwa 50% aus dem für die weitere Synthese unbrauchbaren Allylalkohol IV mit der Z-konfigurierten Doppelbindung,
worin A, W, D, E, R¹ und R² die in der Formel I angegebene Bedeutung haben, besteht.
Die Mischung der E- und Z-Alkohole der Formeln III und IV muß chromatographisch getrennt werden.
In DE 30 48 906, 33 06 123 und 33 06 125 werden derartige E-konfigurierte Alkohole der Formel III zu pharmakologisch wirksamen (5E)-3-Oxa-6a-carbaprostaglandin- I₂-Derivaten II umgesetzt (siehe auch W. Skuballa et al., J. Med. Chem. (1986), 29, 313).
Über die Epoxycarbacyclinzwischenprodukte der Formel I gelingt es in vorteilhafter Weise die für die weitere Synthese wertlosen, Z-konfigurierten Allylalkohole der Formel IV dem Carbacyclinsyntheseverfahren als E-Isomere zuzuführen.
Die Erfindung besteht aus den Epoxycarbacyclinvorstufen der Formel I,
worin
A eine -C≡C-Gruppe,
W eine Hydroxymethylengruppe, in der die OH-Gruppe durch eine Trialkylsilyl-, Diphenylalkylsilyl- oder Triphenylsilylgruppe geschützt ist.
R¹ eine Hydroxygruppe, die wie die Hydroxygruppe in W substituiert sein kann,
R² eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-7 C-Atomen bedeutet und
R³ eine Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylgruppe darstellt.
Die Alkylreste der Trialkylsilylgruppe in W und R¹ können gleich oder verschieden sein und 1-8 C-Atome enthalten, wie z. B. Dimethyl-tert.-butylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Thexyldimethylsilyl (Thexyl=2,3,3- Trimethylpropyl).
Der Alkylrest der Diphenylalkylsilylgruppe in W und R¹ kann z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, tert.-Butyl und Hexyl bedeuten, d. h. 1-6 C-Atome aufweisen. Die geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-7 C-Atomen in R² kann z. B. sein. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen.
Alkenyl mit 1-7 C-Atomen für R² bedeutet Propenyl, Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, Isobutenyl, u.s.w. Bevorzugt sind Alkenyle mit 1-4 C-Atomen. Bei den Alkinylgruppen mit 1-7 C-Atomen für R² sind ebenfalls Alkinyle mit 1-4 C-Atomen bevorzugt, wie z. B. -CH₂-C≡CH, -C≡C-CH₃, -CH₂-C≡C-CH₃, -CH₂-CH₂-C≡CH u.s.w.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden-ethanol der Formel II
worin A, W, D, E, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutungen haben, nach vorheriger, unter Säurekatalyse durchgeführter Umsetzung mit Dihydrofuran oder -pyran epoxidiert.
Die Umsetzung mit Dihydrofuran oder Dihydropyran geschieht unter Säurekatalyse in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Ethylenglycol-dimethylester, Methylenchlorid, Hexan, Heptan, Toluol zu einem Acetal.
Die Säurekatalyse kann durch Mineralsäuren wie Salz- oder Schwefelsäure oder sauren Ionenaustauscher oder organische Säuren, wie z. B. Trifluoressigsäure erfolgen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, zweckmäßig erfolgt sie bei Raumtemperatur.
Die Epoxidierung der geschützten Derivate kann mit den dem Fachmann bekannten Reagenzien durchgeführt werden, besonders bevorzugt sind das Magnesiumsalz der Perphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure. Die Umsetzung kann unter Zusatz von Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat erfolgen, um säurekatalysierte Zersetzungsreaktionen zu verhindern.
Die Epoxidierung wird im allgemeinen zwischen 0°C und 60°C in einem inerten Lösungsmittel, wie Hexan, Heptan, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Diethylether oder Tetrahydrofuran durchgeführt.
Die Erfindung besteht außerdem in der Verwendung der Epoxycarbacyclinvorstufen der Formel I zur Herstellung von Allylalkoholen der Formel III,
worin A, W, D, E, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit einer Phosphorverbindung der Formel VI,
Li-P(R⁴)₂ (VI),
worin R⁴ eine C₆-C₁₀-Arylgruppe oder eine C₇-C₁₃-Aralkylgruppe bedeutet, anschließender Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VII,
R⁵-Q (VII),
worin R⁵ eine C₁-C₄-Alkylgruppe und Q ein Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkylsulfonyloxygruppe oder eine C₆-C₇-Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, und Abspaltung der allylischen Hydroxylschutzgruppe.
Die geschützten Epoxide der Formel I lassen sich mit einer Phosphorverbindung der Formel VI öffnen.
Die Umsetzung erfolgt zwischen 0°C und 30°C in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Hexan, Toluol etc.
Die Reaktion der ringgeöffneten Epoxyverbindungen mit R⁵Q erfolgt zwischen 0°C und 50°C in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dichlormethan, Hexan, Toluol etc., bevorzugt in dem Lösungsmittel, in dem auch die Epoxidöffnung durchgeführt wird (Eintopfreaktion).
Das Phosphoniumsalz IX erleidet spontan eine Eliminierung zu Derivaten der Formel X, in denen A, W, D, E, R¹, R² und R³ die in der Formel I angegebene Bedeutung haben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X werden durch Abspaltung der allylischen Hydroxylschutzgruppe R³ in die E-Allylalkohole der Formel III umgewandelt.
Die selektive Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt unter saurer Katalyse.
Mineralsäuren wie Salz- oder Schwefelsäure oder organische Säuren, wie Trifluoressigsäure, Zitronensäure etc. in Wasser. Methanol oder Ethanol führen zur Zersetzung des sehr empfindlichen Allylalkohols (III) oder spalten die Silylschutzgruppen ab.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Schutzgruppenspaltung in Isopropanol mit saurem Ionenaustauscher (Amberlyst 15) bei erhöhter Temperatur sehr sauber und vollständig gelingt.
Mit dem oben beschriebenen fünfstufigen Verfahren wird somit die vollständige und stereospezifische Umwandlung der Verbindungen mit der Formel IV zu Verbindungen der Formel III erreicht.
Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt aus der Reaktionsmischung mit Hilfe herkömmlicher Methoden gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt eine geeignete Gewinnungsmethode das Gießen der Reaktionsmischung in Wasser. Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, das Trocknen des organischen Extraktes und schließlich die Destillation des Lösungsmittels aus dem Extrakt, um das gewünschte Produkt zu gewinnen.
Das Produkt kann gegebenenfalls weiter mit Hilfe üblicher Techniken, wie der Umkristallisation, der präparativen Dünnschichtchromatographie oder der Säulenchromatographie gereinigt werden.
Die entsprechenden Umsetzungen mit Verbindungen der Formel IV mit ungeschützter Hydrroxylgruppe (R³=H) gelingen nicht.
Die Wahl der Tetrahydrofuranylgruppe oder Tetrahydropyranylgruppe als OH-Schutzgruppe R³ ist kritisch, weil diese nicht mit der Phosphorverbindung reagiert und sich in Gegenwart der Silylether bzw. des empfindlichen Allylalkohols III abspalten läßt.
Die in dem Verfahren beschriebenen Ausgangsverbindungen III und IV sind in den DE-OS 30 48 906, 33 06 123 und 33 06 125 beschrieben.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1 (1S,2S,3R,5S)-3-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-2-[(3S,4S)-3-tert.butyl--dimethylsilyloxy-4-methyl-1,6-nonadiinyl]-7-[(Z)-2-perhydro-2-furyloxy)-ethylyden]-bicyclo[3.3.0]octan
50 g 2- (Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-6-[(3S,4S)-3-tert. butyl-dimethylsilyloxy-4-methyl-1,6-nonadiinyl]-bicyclo[3.3.09]oct-3--yliden -ethanol werden unter Stickstoff in 1000 ml Hexan gelöst. Bei Raumtemperatur werden 2 g Amberlyst 15 und 64 g Dihydroduran zugegeben. Die gelbliche Lösung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. DC-Kontrolle (Hexan/MTB 8 : 2) zeigt komplette Umsetzung (Rf AM=0.13, RF Prod.=0.55). 150 ml Natriumhydrogencarbonatlösung werden schnell zugetropft und es wird 30 Minuten nachgerührt. Die Hexanphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. 2000 g Silicagel, Laufmittel: Hexan/Ethylacetat 95 : 5.
Ausbeute: 47,8 g=84,7% d. Th.
(1S,2S,3R,5S)-3-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-2-[(3S,4S)-3-tert.butyl--dimethylsilyloxy-4-methyl-1,6-nonadiinyl]-7-[(Z)-2-perhydro-2-furyloxy)-ethylyden]-bicyclo[3.3.0]octan
Analyse:
ber. C 70,29, H 10,16, O 10,3, Si 9,13;
gef. C 69,92, H 10,07, O-, Si-.
Stufe 2 (1S,5S,6S,7R)-7-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-6-[(3S,4S)-3-tert.butyl--dimethylsilyloxy-4-methyl-1,6-nonadiinyl]-3-(perhydro-2-furyloxymethyl)spiro-[bicyclo[3.3.0]octan-3,2′-oxir-an)
66,26 g Monoperoxyphthalsäure-Mg-Salz*6 H₂O und 127,4 g NaHCO₃ werden in 500 ml THF suspendiert und 46,5 g (1S,2S,3R,5S)-3-tert.Butyl-dimethylsilyloxy- 2-[(3S,4S)-3-tert.butyl-dimethylsilyloxy-4-methyl-1,6-nonadiinyl]-7-- [(Z)-2-perhydro-2-furyloxy)-ethyliden]-bicyclo[3.3.0]octan zugetropft. Die Suspension wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend für 4 Stunden auf 50°C erwärmt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, es werden 300 ml MTB zugegeben und 175 ml gesättigte Natriumsulfit-Lösung zugetropft, dabei wird die Temperatur der Lösung auf 20°C gehalten. Die Reaktionsmischung wird mit 200 ml Wasser und 100 ml MTB verdünnt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit je 200 ml MTB extrahiert die die vereinigten organischen Phasen zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Natrium getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt.
Ausbeute: 46,06 g=96,5% d. Th.
(1S,5S,6S,7R)-7-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-6-[(3S,4S)-3-tert.butyl--dimethylsilyloxy-4-methyl-1,6-nonadiinyl]-3-(perhydro-2-furyloxymethyl)spiro-[bicyclo[3.3.0]octan-3,2-oxi-ran]
Analyse:
ber. C 68,51, H 9,90, O 12,67, Si 8,90;
gef. C 68,37, H 9,71, O-, Si-.
Stufe 3 Lithium-diphenylphosphid
Zu 3,67 g Lithium-Draht in einem trockenem 100 ml Dreihalskolben in 50 ml THF werden bei 20-22°C Innentemperatur 39 g Chlor-diphenyl-phosphin zugetropft. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur (20-23°C) nachgerührt, dabei wird die Reaktions vervollständigt. Der Überschuß Li-Draht verbleibt an der Oberfläche der Lösung. Mit einer Spritze wird ein Aliquot der tiefroten Lösung entnommen, mit Wasser in einem Meßkolben hydrolysiert und ein Aliquot davon gegen 0,01 n HCl titriert.
Ausbeute: quantitativ
Analytik: Titration gegen 0,01 n HCl
Gehalt Gesamtalkali 1,55 m
Stufe 4 (1S,2S,3R,5S)-3-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-2-[(3S,4S)-3-tert.butyl--1,6-nonadiinyl]-7-[2-perhydro-2-furyloxy)-1-diphenylphosphanyl-ethyl]-bicyclo[3.3.0]octan-7-ol
und
(1S,2S,3R,5S)-3-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-2-[(3S,4S)-3-tert.butyl--dimethylsilyloxy-4-methyl-1,6-nonadiinyl]-7-[2-perhydro-2-furyloxy)-1-diphenylmethyl-phosphonium-ethyl)-b-icyclo[3.3.0]-octan-7-ol-Jocid
und
(1S,2S,3R,5S)-3-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-2-[(3S,4S)-3-tert.butyl--dimethylsilyloxy-4-methyl-1,6-nonadiinyl]-7-[(E)-2-perhydro-2-furyloxy)-ethylyden]-bicyclo[3.3.0]-octan
45,5 g (1S,5S,6S,7R)-7-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-6-[(3S,4S)-3-tert.butyl-- dimethylsilyloxy-4-methyl-1,6-nonadiinyl]-3-(perhydro-2-furyloxymeth-yl)- spiro-[bicyclo[3.3.0]octan] werden in 280 ml abs. THF gelöst. Bei ca. 10°C Innentemperatur wird eine Lösung von 110 ml Lithiumdiphenylphosphid (1,55 m) zugetropft. Die Lösung färbt sich gegen Ende der Zugabe dunkelrot. Es wird eine Stunde bei 10-20°C nachgerührt. Bei 10-20°C werden 19,64 ml Methyliodid zugetropft. Die Lösung wird farblos und ein weißer Niederschlag (Methyl-diphenyl-phosphinoxid) fällt aus. Es wird 15 Minuten nachgerührt. Zur Reaktionsmischung werden 200 ml Wasser und 200 ml MTB zugegeben, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase mit 100 ml MTB extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml Wasser und 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird über 600 g Kieselgel filtriert.
(Laufmittel Hexan/Ethylacetat 95 : 5).
Ausbeute: 35,5 g=80,0% d. Th.
(1S,2S,3R,5S)-3-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-2-[(3S,4S)-3-tert.butyl--dimethylsilyloxy-4-methyl-1,6-nonadiinyl]-7-[(E)-2-perhydro-2-furyloxy)-ethyliden]-bicyclo[3.3.0]octan
Analyse:
ber. C 70,29, H 10,16, O 10,4, Si 9,13;
gef. C 70,21, H 9,85, O-, Si-.
Stufe 5 2-<(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-6-[(3S,4S)-3-tert-.-butyl-dimethylsilyloxy-4-methyl-1,6-nonadiinyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden<-ethanol
30 g (1S,2S,3R,5S)-3-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-2-[(3S,4S)-3-tert. butyl-dimethylsilyloxy-4-methyl-1,6-nonadiinyl]-7-[(E)-2-(perhydro-2--furyloxy)- ethyliden]-bicyclo[3.3.0]octan werden in 375 ml Isopropanol gelöst. Bei 20-23°C werden 6 g Amberlyst 15 zugegeben und die Mischung für 4,5 Stunden auf 50°C Innentemperatur erwärmt. Die Lösung wird auf 20-23°C abgekühlt, der Ionentauscher abfiltriert, mit 100 ml Isopropanol nachgewaschen und das Filtrat mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt (pH 8-9). Die Mischung wird auf ca. 150 ml eingeengt und in 200 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser aufgenommen, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch auf Kieselgel gereinigt.
Ausbeute: 19,48 g=73,3% d. Th.
Analyse:
ber. C 70,52, H 10,36, O 8,81, Si 10,31;
gef. C 70,23, H 9,91, O-, Si-.

Claims (3)

1. Epoxycarbacyclinvorstufe der Formel I, worin
A eine -C≡C-Gruppe,
W eine Hydroxymethylengruppe, in der die OH-Gruppe durch eine Trialkylsilyl-, Diphenylalkylsilyl- oder Triphenylsilylgruppe geschützt ist. R¹ eine Hydroxygruppe, die wie die Hydroxygruppe in W substituiert sein kann,
R² eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-7 C-Atomen bedeutet und
R³ eine Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylgruppe darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden-ethanol der Formel II worin A, W, D, E, R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben, nach vorheriger, unter Säurekatalyse durchgeführter Umsetzung mit Dihydrofuran oder -pyran epoxidiert.
3. Verwendung der Epoxycarbacyclinvorstufen der Formel I zur Herstellung von Allylalkoholen der Formel III worin A, W, D, E, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit einer Phosphorverbindung der Formel VI,Li-P(R⁴)₂ (VI)worin R⁴ eine C₆-C₁₀-Arylgruppe oder eine C₇-C₁₃-Aralkylgruppe bedeutet, anschließender Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VII,R⁵-Q (VII),worin R⁵ eine C₁-C₄-Alkylgruppe und Q ein Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkylsulfonyloxygruppe oder eine C₆-C₇-Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, und Abspaltung der allylischen Hydroxylschutzgruppe.
DE4034568A 1990-10-26 1990-10-26 Epoxycarbacyclinvorstufen, deren herstellung und verwendung Withdrawn DE4034568A1 (de)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4034568A DE4034568A1 (de) 1990-10-26 1990-10-26 Epoxycarbacyclinvorstufen, deren herstellung und verwendung
JP3517038A JPH06502149A (ja) 1990-10-26 1991-10-25 エポキシカルバシクリン前駆物質、その製造および使用
HU9301213A HUT65293A (en) 1990-10-26 1991-10-25 Epoxycarbacyclin precursors their preparation and their use
PT99336A PT99336A (pt) 1990-10-26 1991-10-25 Processo para preparacao de compostos previos da epoxicarbaciclina e sua utilizacao
PCT/DE1991/000843 WO1992007857A1 (de) 1990-10-26 1991-10-25 Epoxycarbacyclinvorstufen, deren herstellung und verwendung
AU87440/91A AU659811B2 (en) 1990-10-26 1991-10-25 Epoxycarbacyclin precursors, their preparation and their use
IL99853A IL99853A0 (en) 1990-10-26 1991-10-25 Epoxycarbacyclin carboxylic acid derivatives,processes for the preparation thereof and the use thereof in the production of allyl alcohols
CA002092091A CA2092091A1 (en) 1990-10-26 1991-10-25 Epoxycarbacyclin precursors, their preparation and their use
ZA918537A ZA918537B (en) 1990-10-26 1991-10-25 Epoxycarbacyclin precursors,their production and use
EP19910918068 EP0555247A1 (de) 1990-10-26 1991-10-25 Epoxycarbacyclinvorstufen, deren herstellung und verwendung
NZ240384A NZ240384A (en) 1990-10-26 1991-10-29 Epoxycarbacyclin derivatives and their use as precursors.
IE376491A IE913764A1 (en) 1990-10-26 1991-10-29 Epoxycarbacyclin precursors, their production and use

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4034568A DE4034568A1 (de) 1990-10-26 1990-10-26 Epoxycarbacyclinvorstufen, deren herstellung und verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4034568A1 true DE4034568A1 (de) 1992-04-30

Family

ID=6417343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4034568A Withdrawn DE4034568A1 (de) 1990-10-26 1990-10-26 Epoxycarbacyclinvorstufen, deren herstellung und verwendung

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0555247A1 (de)
JP (1) JPH06502149A (de)
AU (1) AU659811B2 (de)
CA (1) CA2092091A1 (de)
DE (1) DE4034568A1 (de)
HU (1) HUT65293A (de)
IE (1) IE913764A1 (de)
IL (1) IL99853A0 (de)
NZ (1) NZ240384A (de)
PT (1) PT99336A (de)
WO (1) WO1992007857A1 (de)
ZA (1) ZA918537B (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5857961A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Clarus Medical Systems, Inc. Surgical instrument for use with a viewing system

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5978179A (ja) * 1982-10-26 1984-05-04 Sankyo Co Ltd エポキシカルバサイクリン誘導体およびその製造法
DE3811577A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-12 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von bicyclo(3.3.0)octan-3-on-derivaten

Also Published As

Publication number Publication date
HUT65293A (en) 1994-05-02
PT99336A (pt) 1994-01-31
WO1992007857A1 (de) 1992-05-14
HU9301213D0 (en) 1993-08-30
JPH06502149A (ja) 1994-03-10
EP0555247A1 (de) 1993-08-18
ZA918537B (en) 1992-08-26
IE913764A1 (en) 1992-06-17
CA2092091A1 (en) 1992-04-27
AU659811B2 (en) 1995-06-01
IL99853A0 (en) 1992-08-18
NZ240384A (en) 1993-12-23
AU8744091A (en) 1992-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Nicolaou et al. Synthesis of zaragozic acid A/squalestatin S1
DE3153390C2 (de)
EP0122490A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-alpha, 25-Dihydroxyergocalciferol
DE2437388A1 (de) Prostansaeurederivate
DE19645362A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
Just et al. C-Nucleosides and related compounds. XV. The synthesis of D, L-2′-epi-showdomycin and D, L-showdomycin
Ireland et al. Convergent synthesis of polyether ionophore antibiotics: protective manipulation and synthesis of monensin A
DE102005022284A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Statinen
DE102004025072A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Diphenyl-azetidinon-Derivaten
DE4034568A1 (de) Epoxycarbacyclinvorstufen, deren herstellung und verwendung
DE2610503C2 (de) Optisch aktive 13,14-Dehydro-11- desoxy-prostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel
US5136066A (en) Process for preparing optically active cyclopentenone derivative
EP0353917B1 (de) Prostaglandin-Vorläufer und ihre Herstellung
EP0115314A2 (de) Verfahren zur Herstellung von Cholecalciferolderivaten
EP0305389B1 (de) Verfahren zur synthese homochiraler fünf- und sechsring- zwischenprodukte
DE2626288C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinzwischenprodukten durch stereoselektive Reduktion
Torisawa et al. AN IMPROVED ROUTE TO (+)-9 (O)-METHANO-Δ6 (9α)-PROSTAGLANDIN-I1 (ISOCARBACYCLIN)
EP0270481B1 (de) Neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Carbacyclin-Zwischenprodukten
CH659472A5 (de) Epoxycarbacyclinderivate, ihre herstellung und verwendung.
DE2654668A1 (de) Verfahren zur herstellung von verbindungen des prostaglandintyps und nach diesem verfahren erhaltene produkte
DE19735574A1 (de) Neue [C1(Carboxa)-C6]-Fragmente, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten
EP0261185B1 (de) 7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
CH621774A5 (en) Process for the preparation of prostaglandins.
EP0115266A2 (de) Verfahren zur Herstellung von Cholecalciferolderivaten
Mulzer et al. New chiral building blocks from 1, 2; 5, 6‐di‐O‐isopropylidene‐d‐mannitol: Synthesis of C2‐symmetrical and unsymmetrical mono‐and bisepoxides and of a polyhydroxylated butenolide

Legal Events

Date Code Title Description
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: SCHERING AG, 13353 BERLIN, DE

8139 Disposal/non-payment of the annual fee