HUT65293A - Epoxycarbacyclin precursors their preparation and their use - Google Patents
Epoxycarbacyclin precursors their preparation and their use Download PDFInfo
- Publication number
- HUT65293A HUT65293A HU9301213A HU121393A HUT65293A HU T65293 A HUT65293 A HU T65293A HU 9301213 A HU9301213 A HU 9301213A HU 121393 A HU121393 A HU 121393A HU T65293 A HUT65293 A HU T65293A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- tert
- reaction
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- -1 hydroxymethylene group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NLNKLAFDVIRWMA-UHFFFAOYSA-N 3-ethyloct-2-en-2-ol Chemical compound CCCCCC(CC)=C(C)O NLNKLAFDVIRWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical compound C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 abstract description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WYZPLRUPKAGJSE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-2-ol Chemical compound C1CCC2CC(O)CC21 WYZPLRUPKAGJSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPFCQEGKVJKRSL-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-ylidene)ethanol Chemical compound C1CCC2CC(=C(O)C)CC21 DPFCQEGKVJKRSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PEGCITODQASXKH-UHFFFAOYSA-N [methyl(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(C)C1=CC=CC=C1 PEGCITODQASXKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N chlorodiphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)C1=CC=CC=C1 XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011133 lead Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VRQDPNKOUPEWOC-UHFFFAOYSA-N spiro[bicyclo[2.2.2]octane-3,3'-piperidine] Chemical compound C1CCNCC21C(CC1)CCC1C2 VRQDPNKOUPEWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
Description
Nemzetközi bejelentés napja: 1991. 10. 25.
Nemzetközi bejelentés száma: PCT/DE91/00843
Elsőbbsége: 1990. 10. 26. (P 40 34 568.8)
NÉMETORSZÁGÉ SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
Nemzetközi közzététel száma: WO 92/07857
A találmány epoxi-karbaciklin köztitermékekre, ezeknek a megfelelő karbaciklin elővegyületek Z-izomerjeiből való sztereóspecifikus előállítási eljárására, valamint gyógyászatilag hatásos karbaciklinek előállítására való alkalmazásukra vonatkozik.
·· ·
A 335 827 számú európai szabadalmi leírás egy olyan eljárást ismertet, amely szerint a (IV) általános képletű Z-allil-alkoholok hidroxicsoportját acetát képzésével védik, és a kettőskötés hidroxilezésével és perjodátos hasításával olyan kiindulási anyagokká (ketonná) alakítják vissza, amelyekből az allil-alkoholokat ismét előállíthatják.
Az allil-alkoholok szintézisénél azonban a (III) és (IV) általános képletű sztereoizomerek kb. 50-50 %-os elegye keletkezik, amelyet kromatográfiásan el kell választani.
A 33 38 832 számú német szövetségi köztáraságbeli szabadalmi leírásból ismertek a (XI) általános képletű epoxi-karbaciklinkarbonsav-származékok, és felhasználásuk a Z-izomereknek olyan E-izomerekké való átalakítására, amelyek felső láncában hiányzik az oxigénatom.
E. Vedejs és P.L. Fuchs ismerteti egyszerű epoxidoknak ezzel a módszerrel végzett inverzióját [J. Am. Chem. Soc. (1973), 822 és J. Am. Chem. Soc. (1971) 4072] . A (XII) általános képletű (5E)-3-oxa-6a-karba-prosztaglandin-I2-származékok szintézise során - ahol a (XII) általános képletben A, W, D, E és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadottal megegyezik - egy olyan köztiterméket kapunk, amely mintegy 50 %-ban a kívánt, (III) általános képletű, E-konfigurációjú kettőskötést tartalmazó allil-alkoholból - ahol a (III) általános képletben A, W. D, E, R' és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott áll, és mintegy 50 %-ban olyan (IV) általános képletű, Z-konfigurációjú kettőskötést tartalmazó allil-alkoholból, amely a további szintézisre nem használható fel. A (IV) általános képlet ben A, W, D, E, R1 és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadottal megegyező. A (III) és (IV) általános képletű E - és Z alkoholok elegyét kromatográfiásan el kell választani.
A 30 48 906, a 33 06 123 és a 33 06 125 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírások szerint az ilyen (III) általános képletű E-konfigurációjú alkoholokat farmakológiailag hatásos, (II) általános képletű (5E)-3-oxa-6a-karba-prosztaglandin-l2-származékokká alakítják (lásd még W. Skuballa et al.,
J. Med. Chem (1986), 29, 313).
Az (I) általános képletű epoxi-karbaciklin köztitermékeken keresztül előnyös módon megvalósítható, hogy a további szintézis szempontjából értéktelen, Z-konfigurációjú (IV) általános képletű allil-alkoholokat a karbaciklinszintézis eljárásra E-izomerek ként használjuk fel.
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű epoxi-karbaciklin elővegyületek, melyekben
A jelentése -C=C-csoport,
W jelentése hidroxi-metilén-csoport, amelyben az OH-csoport trialkil-szilil-csoporttal, difenil-alkil-szilil-csoporttal vagy trifenil-szilil-csoporttal van védve,
D jelentése -CH(CH3) -0¾- csoport,
E jelentése -C=C- csoport,
R1 jelentése hidroxicsoport, amely szubsztituálva lehet úgy, mint a W csoportban lévő hidroxicsoport,
R2 jelentése egyenesláncú vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, és
R3 jelentése tetrahidropiranilcsoport vagy tetrahidrofurar · ·· «· • · «4 4 4 · • · ·· nilcsoport.
A W és rA csoportokban lévő trialkil-szilil-csoportok alkilcsoportjai azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek és 1-8 szénatomot tartalmazhatnak, mint például a dimetil-(terc-butil)szilil-csoportban, a trietil-szilil-csoportban, a triizopropil-szilil-csoportban, a texil-dimetil-szilil-csoportban (texil = 2,3,3-trimetil-propil) . A W és R1 csoportokban lévő difenil-alkil-szilil-csoportok alkilcsoportjának jelentése lehet például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, terc-butil-csoport és hexilcsoport, vagyis 1-6 szénatomos csoport.
Az R2 szubsztituenst képező egyenesláncú vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoportok jelentése lehet: metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport, terc-butil-csoport, n-pentil-csoport, n-hexil-csoport, n-heptil-csoport. Előnyösek az 1-4 szénatomos alkilcsoportok. Az R2 szubsztituenst képező 1-7 szénatomos alkenilcsoportok jelentése propenilcsoport, butenilcsoport, 2-butenil-csoport, 3-butenil-csoport, izobutenilcsoport, stb. Előnyösek az 1-4 szénatomos alkenilcsoportok. Az R2 szubsztituenst képező alkinilcsoportok esetén ugyancsak előnyösek az 1-4 szénatomos alkinilcsoportok, így pl. a -CH2OCH, -OC-CH3, -CH2-C=C-CH3, -CH2-CH2-C=C, stb. csoportok.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárása, melyet az jellemez, hogy valamely (II) általános képletű biciklo[3.3.0]okt-3-ilidén-etanolt, melyben A, W, D, E, R^ és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, előzetes, savas katalízis körűimé• · »·· ·· · * · · · « · · nyei között dihidrofuránnal vagy dihidropiránnal végzett reakció után epoxidálunk.
A dihidrofuránnal vagy dihidropiránnal a reakciót a savas katalízis körülményei között inért oldószerben, így tetrahidrofuránban, dietil-éterben, dioxánban, etilén-glikol-dimetil-éterben, metilén-kloridban, hexánban, heptánban, toluolban végezzük, és acetált kapunk.
A savas katalízist ásványi savakkal, úgymint sósavval vagy kénsavval vagy savas ioncserélőkkel vagy szerves savakkal, úgymint pl. trifluor-ecetsawal valósíthatjuk meg. A reakció hőmérséklete nem kritikus, célszerűen szobahőmérsékleten végezzük a reakciót.
A védett származékokat a szakember számára ismert reagensekkel epoxidálhatjuk, erre különösen előnyös a perftálsav vagy a m-klór-perbenzoesav magnéziumsója. A reakciót nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát hozzáadásával végezhetjük annak érdekében, hogy a savkatalizálta bomlási reakciókat megakadályozzuk.
Az epoxidálást általában 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, inért oldószerben, úgymint hexánban, heptánban, diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban végezzük.
A találmány további tárgya az (I) általános képletű epoxi-karbaciklin elővegyületek alkalmazása a (III) általános képletű allil-alkoholok előállítására, melyekben A, W, D, E, R 1 és jelentése az (I) általános képletnél megadott, valamely (VI) általános képletű foszforvegyülettel - melyben R4 jelen:
- 6 tése 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 7-13 szénatomos aralk.ilcsoport - végzett reakcióval, ezt követően valamely (VII) általános képletű vegyülettel - melyben R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Q jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport vagy 6-7 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoport - végzett reakcióval és az allilhelyzetű hidroxivédő-csoport lehasításávai.
Az (I) általános képletű védett epoxidok felnyithatók valamely (VI) általános képletű foszforvegyülettel. A reakciót 0°C és 30°C között inért oldószerben végezzük, úgymint tetrahidrofuránban, dietil-étprben, diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban, hexánban, toluolban, stb.
A felnyitott gyűrujű epoxivegyületet valamely (VII) általános képletű vegyülettel az 1. reakcióvázlat szerint 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk inért oldószerben, úgymint tetrahidrofuránban, dietii-éterben, diklór-metánban, hexánban, toluolban, stb., előnyösen abban az oldószerben, amelyben az epoxidgyuru felnyitását is végezzük (egy edényben végzett reakció, Eintopfreaktion). A (IX) általános képletű foszfóniumsók spontán eliminációval átalakulnak a (X) általános képletű származékokká, melyekben A, W, D, E, r1, R^ és R^ jelentése az (I) álta lános képletnél megadott.
A (X) általános képletű vegyületeket a 2. reakcióvázlat szerint az allilhelyzetű hidroxicsoportot védő R^ csoport lehasításávai a (III) általános képletű E-allil-alkoholokká alakítjuk át.
A védőcsoport szelektív lehasítását savas katalízissel vé ·· ♦··· gezzük.
A vízben, metanolban vagy etanolban oldott ásványi savak, úgymint sósav vagy kénsav vagy szerves savak, úgymint trifluor-ecetsav, citromsav, stb., a (III) általános képletü, nagyon érzékeny allil-alkoholok bomlására vezetnek, vagy lehasítják a szilil védőcsoportot.
Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a védőcsoportot izopropanolban savas ioncserélővel (Amberlyst 15), emelt hőmérsékleten hasítjuk le, az nagyon tisztán és teljesen sikerül.
A fentiekben leírt ötlépéses eljárással tehát a (IV) általános képletü vegyületeket a (III) általános képletü vegyületekké teljesen és sztereospecifikusan alakíthatjuk át.
A reakció befejezése után a kívánt terméket szokásos módszerekkel nyerhetjük ki a reakcióelegyből. így például alkalmas kinyerési eljárás az, amely szerint a reakcióelegyet vízbe öntjük, extraháljuk vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, a szerves extraktumot szárítjuk, és végül az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk, hogy a kívánt terméket kinyerjük.
A terméket adott esetben tovább tisztíthatjuk szokásos eljárásokkal, úgymint átkristályosítással, preparativ vékonyréteg-kromatográfiával vagy oszlopkromatográfiával.
Az olyan (IV) általános képletü vegyületek megfelelő reakciói, amely vegyületek védelem nélküli hidroxicsoportot tartalmaznak (R2=H), nem sikerülnek.
A tetrahidrofuranilcsoport vagy tetrahidropiranilcsoport
R2 hidroxivédő-csoportkénti megválasztása kritikus, mert ezek a csoportok nem reagálnak a foszforvegyületekkel, és nem :
hasíthatok le a szilil-éterek, illetve az érzékeny allil-alkohol jelenlétében.
Az eljárás szerinti (III) és (IV) általános képletü kiindulási vegyületeket a DE-OS 30 48 906, a 33 06 123 és a 33 06 125 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratok ismertetik.
A találmányt a következő példákkal mutatjuk be.
1. példa (IS,2S,3R,5S)- 3 -terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-[(3S,4S)-3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4-metil-l,6-nonadiinil]-7[(Z)-2-perhidro-2-furil-oxi)-etilidén]-biciklo[3.3.0]oktán g 2-(Z)-IS,5S,6S,7R)-7-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-6-[(3S,4S)-3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4-metil-l,6-nonadiinil] -biciklo[3.3.0]okt-3-ilidén-etanolt oldunk nitrogénatmoszférában 1000 ml hexánban. Szobahőmérsékleten hozzáadunk 2 g Amberlyst 15-öt és 64 g dihidrofuránt. A sárgás oldatot még 12 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. DC-kontroll (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés) (hexán/MTB 8:2) teljes átalakulást mutat (Rf kiindulási anyag = 0,13, Rf termék = 0,55). 150 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot gyorsan hozzácsepegtetünk és utána 30 percig keverjük. A hexános fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és rotációs elpárologtatón besűrítjük. 2000 g szilikagél, futtatószer:hexán/ etil-acetát 95:5 alkalmazásával kromatografáljuk.
Hozam: 47,8 g = az elméleti érték 84,7 %-a.
(IS, 2S,3R,5S)-3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-[(3S-4S)-3-
···♦
-tere-butil-dimetil-szilil-oxi-4-metil-1,6-nonadiinil] -7-[(Z)-perhidro-l-furil-oxi)-etilidén]-biciklo[3.3.0] -oktán
| Elemanalízis | adatok: C | H | 0 | SÍ | ||
| számított: | 70,29 | % | 10,16 | % | 10,3% | 9, 13 % |
| talált: | 69,92 | % | 10,07 | % | - | - |
2. lépés (IS,5S,6S,7R)-7-tere-butil-dimetil-szilil-oxi-6-[(3S , 4S) -3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4-metil-l,6-nonadiinil] -3-(perhidro-2-furil-oxi-metil)-spiro[biciklo[3.3.0]oktán-3,2-oxirán
66,26 g monoperoxi-ftálsav-Mg-só.6H2O-t és 127,4 g NaHCO^-t 500 ml THF-ban szuszpendálunk és 46,5 g (IS, 2S,3R, 5S)-3-tere-butil-dimetil-szilil-oxi-2-[(3S,4S) -3-tere-butil-dimetil-szili1-oxi-4-metil-1,6-nonadiinil] - 7-[(Z) -2-perhidro-2-furil-oxi)-etilidén]-biciklo[3.3.0]oktánt csepegtetünk hozzá. A szuszpenziót 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük és ezután 4 órán át 50 °C-ra melegítjük. A elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 300 ml MTB-t adunk hozzá, és 175 ml telített nátrium-szulfit-oldatot csepegtetünk hozzá, mimellett az oldat hőmérsékletét 20 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 200 ml vízzel és 100 ml MTB-vel hígítjuk és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kétszer extraháljuk 200-200 ml MTB-vel, az egyesített szerves fázisokat kétszer mossuk 200-200 ml vízzel, nátriumon szárítjuk és rotációs elpá:
· · · rologtatón besűrítjük.
Hozam: 46,06 g = az elméleti érték 96,5 %-a (IS,5S,6S,7R)-7-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-6-[(3S,4S)-3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4-metil-l,6-nonadiinil]-3-(perhidro-2-furil-oxi-metil)-spiro[biciklo[3.3.0]oktán-3,2'oxirán]
Elemanalízis adatok: C számított: 68,51 % talált: 68,37 %
| H | 0 | Si | |
| 9,90 | % | 12,67 % | 8,90 % |
| 7,71 | % | - | - |
3. lépés
Lítium-difenil-főszfid
3,67 g lítium-dróthoz, mely egy száraz 100 ml háromnyakú lombikban 50 ml THF-ben van, 20-22 °C belső hőmérséklet mellett g klór-difenil-foszfint csepegtetünk. Egy éjjelen át keverjük szobahőmérsékleten (20-23°C), ekkor a reakció teljessé válik.
A Li-drót felesleg az oldat felületén visszamarad. Egy fecskendővel kivesszük a sötét vörös oldat egy alikvot részét, mérőlombikban vízzel hidrolizáljuk és ebből egy alikvot részt 0,01 n HCl-lel megtitrálunk.
Hozam: kvantitatív
Analízis: Titrálás 0,01 n HCl-lel
Összalkáli tartalom 1,55 m.
4. lépés (IS,2S,3R,5S)-3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-[(3S,4S)-3-terc-butil-1,6-nonadiinil]-7-[2-perhidro-2-furil-oxi]1-difenil-foszfanil-etil]-biciklo[3.3.0]oktán-7-ol és ···* • ···· ·· · • · · · · · · ··· ··· ·· ·· · ·
- 11 (IS,2S,3R,5S)-3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-[(3S,4S) -3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4-metil-l,6-nonadiinil]-7-[2-(perhidro-2-furil-oxi)-1-difenil-metil-foszfónium-etil]-biciklo [3 . 3 . 0] oktán-7-ol-jodid és (IS,2S,3R,5S)-3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-[(3S,4S)-3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4-metil-l,6-nonadiinil]-7-[((E)-2-perhidro-2-furil-oxi)-etilidén]-biciklo[3.3.0]oktán
45,5 g (IS,5S,6S,7R)-7-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-6-[(3S,4S)-3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4-metil-l,6-nonadiinil]-3-(perhidro-2-furil-Qxi-metil)-spiro[biciklo[3.3.0]oktán3,2'-oxirán]-t feloldunk 280 ml absz. THF-ban. Kb. 10 °C belső hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 110 ml (1,55 m) lítium-difenil-foszfid oldatot. Az oldat színe az adagolás vége felé sötétvörössé válik. Ezután 10-20 °C-on egy órán át keverjük. 10-20 °Con hozzácsepegtetünk 19,64 ml metil-jodidot. Az oldat elszintelenedik, és fehér csapadék (metil-difenil-foszfin-oxid) válik ki. Utána 15 percig keverjük. A reakcióelegyhez 200 ml vizet és 200 ml MTB-t adunk, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 100 ml MTB-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 200 ml vízzel és 100 ml telített konyhasó oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és besűrítjük. A nyers terméket 600 g Kieselgélen szűrjük. (Futtató folyadék: hexán/etil-acetát 95:5). Hozam: 35,5 g, az elméleti érték 80,0 %-a.
(1S,2S,3R,5S)-3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-[(3S,4S)-3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4-metil-l,6-nonadiinil]-7-[((E)-2-perhidro-2-furil-oxi)-etilidén]-biciklo[3.3.0]oktán.
»···
| Elemanalízis | adatok: C | H | 0 | Si | |
| számított: | 70,29 | % | 10,16 % | 10,4 % | .9,13 % |
| talált: | 70,21 | % | 9,85 % | - | - |
5. lépés
2-{(E)-(IS,5S,6S,7R)-7-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-6-[(3S,4S)-
-3 -terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4-metil-1,6-nonadiinil]-biciklo[3.3.0]okt-3-ilidén]-etanol g (IS,2S,3R,5S)-3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2[ (3S, 4S)-3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4-metil-l,6-nonadiinil]-7-[((E)-2-perhidro-2-furil-oxi)-etilidén]-biciklo[3.3.0]oktánt feloldunk 375 ml izopropanolban. 20-23 °C-on 6 g Amberlyst 15-öt adunk hozzá és az elegyet 4,5 órán át 50°C belső hőmérsékleten melegítjük. Az oldatot 20-23 °C-ra hűtjük, az ioncserélőt leszűrjük, 100 ml izopropanollal utánamossuk és a szűrlethez 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk (pH = 8-9). Az elegyet 150 ml-re bepároljuk és 200 ml etil-acetátban és 200 ml vízben felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist háromszor 200-200 mi etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 200 ml telített konyhasó oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és rotációs elpárologtatón bepároljuk. A nyers terméket Kieselgélen kromatográfiásan tisztítjuk.
Hozam: 19,48 g az elméleti érték 73,3 %-a.
Elemanalízis adatok: C
Si számított:
70,52 %
10,36 %
8,81% 10,31% talált:
70,23 %
9,91 %
Claims (3)
1. Az (I) általános képletű epoxi-karbaciklin elővegyületek, melyekben
A jelentése -C=C-csoport,
W jelentése hidroxi-metilén-csoport, amelyben az OH-csoport trialkil-szilil-csoporttal, difenil-alkil-szilil-csoporttal vagy trifenil-szilil-csoporttal van védve,
D jelentése -CH(CH3)-CH2~ csoport,
E jelentése -C=C- csoport,
R jelentése hidroxicsoport, amely szubsztituálva lehet úgy, mint a W csoportban lévő hidroxicsoport,
R2 jelentése egyenesláncú vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, és R2 jelentése tetrahidropiranilcsoport vagy tetrahidrofuranilcsoport.
2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A, W, D, E, R1, R2 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű biciklo[3.3.0]okt-3-ilidén-etanolt, melyben A, W, D, E, R2 és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, előzetes, savas katalízis körülményei között dihidrofuránnal vagy dihidropiránnal végzett reakció után epoxidálunk.
3. Az (I) általános képletű epoxi-karbaciklin elővegyületek alkalmazása a (III) általános képletű allil-alkoholok előállítására, melyekben A, W, D, E, R1 és R2 jelentés az (I) ált •· ···· talános képletnél megadott, valamely (VI) általános képletű foszforvegyülettel - melyben R4 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 7-13 szénatomos aralkilcsoport - végzett reakcióval, ezt követően valamely (VII) általános képletű vegyülettel - melyben R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Q jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport vagy 6-7 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoport - végzett reakcióval és az allilhelyzetű hidroxivédő-csoport lehasításával.
A meghatalmazott
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4034568A DE4034568A1 (de) | 1990-10-26 | 1990-10-26 | Epoxycarbacyclinvorstufen, deren herstellung und verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301213D0 HU9301213D0 (en) | 1993-08-30 |
| HUT65293A true HUT65293A (en) | 1994-05-02 |
Family
ID=6417343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301213A HUT65293A (en) | 1990-10-26 | 1991-10-25 | Epoxycarbacyclin precursors their preparation and their use |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0555247A1 (hu) |
| JP (1) | JPH06502149A (hu) |
| AU (1) | AU659811B2 (hu) |
| CA (1) | CA2092091A1 (hu) |
| DE (1) | DE4034568A1 (hu) |
| HU (1) | HUT65293A (hu) |
| IE (1) | IE913764A1 (hu) |
| IL (1) | IL99853A0 (hu) |
| NZ (1) | NZ240384A (hu) |
| PT (1) | PT99336A (hu) |
| WO (1) | WO1992007857A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA918537B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5857961A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Clarus Medical Systems, Inc. | Surgical instrument for use with a viewing system |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5978179A (ja) * | 1982-10-26 | 1984-05-04 | Sankyo Co Ltd | エポキシカルバサイクリン誘導体およびその製造法 |
| DE3811577A1 (de) * | 1988-03-31 | 1989-10-12 | Schering Ag | Neues verfahren zur herstellung von bicyclo(3.3.0)octan-3-on-derivaten |
-
1990
- 1990-10-26 DE DE4034568A patent/DE4034568A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-10-25 ZA ZA918537A patent/ZA918537B/xx unknown
- 1991-10-25 AU AU87440/91A patent/AU659811B2/en not_active Ceased
- 1991-10-25 EP EP19910918068 patent/EP0555247A1/de not_active Withdrawn
- 1991-10-25 CA CA002092091A patent/CA2092091A1/en not_active Abandoned
- 1991-10-25 WO PCT/DE1991/000843 patent/WO1992007857A1/de not_active Application Discontinuation
- 1991-10-25 PT PT99336A patent/PT99336A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-10-25 IL IL99853A patent/IL99853A0/xx unknown
- 1991-10-25 JP JP3517038A patent/JPH06502149A/ja active Pending
- 1991-10-25 HU HU9301213A patent/HUT65293A/hu unknown
- 1991-10-29 NZ NZ240384A patent/NZ240384A/xx unknown
- 1991-10-29 IE IE376491A patent/IE913764A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA918537B (en) | 1992-08-26 |
| JPH06502149A (ja) | 1994-03-10 |
| AU8744091A (en) | 1992-05-26 |
| PT99336A (pt) | 1994-01-31 |
| EP0555247A1 (de) | 1993-08-18 |
| IE913764A1 (en) | 1992-06-17 |
| HU9301213D0 (en) | 1993-08-30 |
| DE4034568A1 (de) | 1992-04-30 |
| AU659811B2 (en) | 1995-06-01 |
| NZ240384A (en) | 1993-12-23 |
| IL99853A0 (en) | 1992-08-18 |
| WO1992007857A1 (de) | 1992-05-14 |
| CA2092091A1 (en) | 1992-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20040176645A1 (en) | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives | |
| Just et al. | C-Nucleosides and related compounds. XV. The synthesis of D, L-2′-epi-showdomycin and D, L-showdomycin | |
| RU2272033C2 (ru) | Способ получения берапроста и его солей | |
| EP1891005A2 (en) | Process for preparation of 13,14-dihydro-pgf2 alpha derivatives | |
| Ireland et al. | Convergent synthesis of polyether ionophore antibiotics: protective manipulation and synthesis of monensin A | |
| HUT65293A (en) | Epoxycarbacyclin precursors their preparation and their use | |
| EP0338796B1 (en) | 2-substituted-2-cyclopentenones | |
| JPH0141142B2 (hu) | ||
| CA1273919A (en) | Prostaglandin derivatives, their preparation and use | |
| CA1076569A (en) | Prostaglandin analogues | |
| EP0045524A1 (en) | 22-Arylsulfonyl-24,25-dihydroxycholestanes and process for preparing the same | |
| Torisawa et al. | AN IMPROVED ROUTE TO (+)-9 (O)-METHANO-Δ6 (9α)-PROSTAGLANDIN-I1 (ISOCARBACYCLIN) | |
| US4079055A (en) | Chemical reduction process | |
| US5180844A (en) | Optically active 2-methylenecyclopentanone derivative and process for preparing same | |
| JPH023793B2 (hu) | ||
| Goodwin et al. | Synthesis of two new maytansinoid model compounds from carbohydrate precursors | |
| US5374745A (en) | Process for the synthesis of propargyl alcohols and their use for production of prostaglandin precursors | |
| Hanamoto et al. | Stereoselective construction of acyclic structures with four consecutive asymmetric centers. | |
| EP0216585A2 (en) | 2,6,7-Trisubstituted-3-methylenebicyclo [3.3.0]octanes and process for production thereof | |
| JP2517743B2 (ja) | 光学活性アルコ―ルの製造法 | |
| Vostrikov et al. | Synthesis of (±)-15-deoxy-Δ 12, 14-prostaglandin J 2 and Δ 12-prostaglandin J 2 15-acetate methyl esters | |
| US5250715A (en) | Optically active 2-methylenepentane derivative and process for preparing same | |
| KR100201564B1 (ko) | 아제티디논 화합물 및 그 제조방법 | |
| EP0574784B1 (en) | Process for preparing (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones | |
| JP2989935B2 (ja) | １０−（２−プロピニル）エストル−４−エン−３，１７−ジオン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |