WO1992007857A1 - Epoxycarbacyclinvorstufen, deren herstellung und verwendung - Google Patents

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WO1992007857A1
WO1992007857A1 PCT/DE1991/000843 DE9100843W WO9207857A1 WO 1992007857 A1 WO1992007857 A1 WO 1992007857A1 DE 9100843 W DE9100843 W DE 9100843W WO 9207857 A1 WO9207857 A1 WO 9207857A1
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Michael Harre
Jürgen Westermann
Klaus Nickisch
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Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Definitions

  • the invention relates to epoxycarbacyclin intermediates, processes for their stereospecific production from Z isomers of the corresponding carbacycin precursors and their use for the production of pharmaceutically active carbacyclins.
  • EP 335827 describes a process which protects the Z-allyl alcohols of the formula IV on the hydroxyl group by formation of the acetate and returns them to the starting material (ketone) from which the allyl alcohols can be prepared again by hydroxylation and periodate cleavage of the double bond.
  • the invention consists of the epoxycarbacyclin precursors of the formula I
  • A is a -C ⁇ C group
  • W is a hydroxymethylene group in which the OH group is protected by a trialkylsilyl diphenylalkylsilyl or triphenylsilyl group,
  • D is a -CH-CH 2 group
  • E is a -C ⁇ C group
  • R 1 is a hydroxyl group which, like the hydroxyl group, can be substituted in W.
  • R 2 represents a straight-chain or branched alkyl, alkenyl or alkynyl group with 1-7 C atoms and
  • R 3 represents a tetrahydropyranyl or tetrahydrofuranyl group.
  • the alkyl radical of the diphenylalkylsilyl group in W and R 1 can be, for example, methyl,
  • Ethyl, propyl, tert-butyl and hexyl mean, ie have 1-6 C atoms.
  • the straight-chain or branched alkyl group with 1-7 C atoms in R 2 can be, for example: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n- Heptyl.
  • Alkenyl with 1-7 C atoms for R 2 means propenyl, butenyl, 2-butenyl,
  • alkenyls with 1-4 C atoms are preferred.
  • the alkynyl groups with 1-7 C atoms for R 2 also contain alkynyls
  • the invention also relates to a process for the preparation of compounds of the formula I, characterized in that a bicyclo [3.3.0] oct-3-ylidene ethanol of the formula II
  • reaction with dihydrofuran or dihydropyran takes place under acid catalysis in an inert solvent, such as tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, methylene chloride, hexane, heptane, toluene to give an acetal.
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, methylene chloride, hexane, heptane, toluene to give an acetal.
  • Acid catalysis can be carried out by mineral acids such as hydrochloric or sulfuric acid or acidic ion exchangers or organic acids, e.g. Trifluoroacetic acid take place.
  • the reaction temperature is not critical; it is expedient to do this at room temperature.
  • the epoxidation of the slotted derivatives can be carried out using the reagents known to the person skilled in the art, the magnesium salt of perphthalic acid or m-chloroperbenzoic acid being particularly preferred.
  • the reaction can be carried out with the addition of sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate in order to prevent acid-catalyzed decomposition reactions.
  • the epoxidation is generally carried out between 0.degree. C. and 60.degree. C. in an inert solvent such as hexane, heptane, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, diethyl ether or tetrahydrofuran.
  • an inert solvent such as hexane, heptane, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, diethyl ether or tetrahydrofuran.
  • the invention also consists in the use of the epoxycarbacyclin precursors of the formula I for the preparation of allyl alcohols of the formula III,
  • the protected epoxides of the formula I can be opened with a phosphorus compound of the formula VI.
  • reaction takes place between 0 ° C and 30 ° C in an inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, hexane, toluene etc.
  • inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, hexane, toluene etc.
  • reaction of the ring-opened epoxy compounds with R 5 Q takes place between 0 ° C and 50 ° C in an inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, dichloromethane, He ⁇ an, toluene etc., preferably in the solvent in which the epoxy opening is also carried out (one-pot reaction ).
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, dichloromethane, He ⁇ an, toluene etc.
  • the phosphonium salt IX spontaneously undergoes elimination to give derivatives of the formula X in which A, W, D, E, R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given in formula I.
  • the compounds of the general formula X are converted into the E-allyl alcohols of the formula III by splitting off the allylic hydroxyl protective group R 3 .
  • the protective group is split off selectively under acidic catalysis.
  • Mineral acids such as hydrochloric or sulfuric acid or organic acids such as trifluoroacetic acid, citric acid etc. in water. Methanol or ethanol decompose the very sensitive allyl alcohol (III) or split off the silyl protective groups.
  • the desired product can be obtained from the reaction mixture using conventional methods.
  • a suitable recovery method involves pouring the reaction mixture into water, extracting it with a water-immiscible organic solvent, drying the organic extract, and finally distilling the solvent from the extract to obtain the desired product.
  • the product can optionally be further prepared using conventional techniques such as recrystallization n Thin layer chromatography or column chromatography can be cleaned.
  • tetrahydrofuranyl group or tetrahydropyranyl group as the OH protective group R 3 is critical because it does not react with the phosphorus compound and can be split off in the presence of the silyl ether or the sensitive allyl alcohol III.
  • octane-3,2'-oxirane] 66.26 g of monoperoxyphthalic acid Mg salt * 6 H 2 O and 127.4 g of NaHCO 3 are suspended in 500 ml of THF and 46.5 g (1S, 2S, 3R, 5S) -3-tert-butyl-dimethylsilyloxy- 2 - [(3S, 4S) -3-tert-butyldimethylsilyloxy-4-methyl-1,6-nonadiinyl] -7- [(Z) -2-perhydro-2-furyloxy) ethylidene] bicyclo [3 . 3.0] added dropwise octane.
  • the suspension is stirred for 3 hours at room temperature and then heated to 50 ° C. for 4 hours.
  • the mixture is cooled to room temperature, 300 ml of MTB are added and 175 ml of saturated sodium sulfite solution are added dropwise, the temperature of the solution being kept at 20 °.
  • the reaction mixture is diluted with 200 ml of water and 100 ml of MTB and the phases are separated.
  • the aqueous phase is extracted twice with 200 ml of MTB, the combined organic phases are washed twice with 200 ml of water, dried over sodium and concentrated on a rotary evaporator.
  • the mixture is stirred at 10-20 C for one hour. 19.64 ml of methyl iodide are added dropwise at 10-20 ° C. The solution becomes colorless and a white precipitate (methyl diphenyl phosphine oxide) precipitates.
  • the mixture is stirred for 15 minutes. 200 ml of water and 200 ml of MTB are added to the reaction mixture, the phases are separated and the aqueous phase is extracted with 100 ml of MTB. The combined organic phases are washed with 200 ml of water and 100 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product is filtered through 600 g of silica gel.
  • the solution is cooled to 20-23 ° C., the ion exchanger is filtered off, washed with 100 ml of isopropanol and the filtrate is mixed with 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution (pH 8-9).
  • the mixture is concentrated to about 150 ml and taken up in 200 ml of ethyl acetate and 200 ml of water, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted three times with 200 ml of ethyl acetate each time.
  • the combined organic phases are washed with 200 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated on a rotary evaporator.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Epoxycarbacyclinzwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung aus Z-Isomeren der entsprechenden Carbacyclinvorstufen und ihre Verwendung zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Carbacyclinen.

Description

EPOXYCARBACYCLINVORSTUFEN, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG
Die Erfindung betrifft Epoxycarbacyclinzwischenprodukte, Verfahren zu ihrer stereospezifischen Herstellung aus Z-Isomeren der entsprechenden Carbacy- clinvorstufen und ihre Verwendung zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Carbacyclinen.
In EP 335827 wird ein Verfahren beschrieben, das die Z-Allylalkohole der Formel IV an der Hydroxygruppe durch Bildung des Acetats schützt und durch Hydroxylierung und Perjodatspaltung der Doppelbindung zum Ausgangsmaterial (Keton), aus dem die Allylalkohole wieder hergestellt werden können, zurückführt.
Bei der Synthese der Allylalkohole wird dann allerdings ein ca. 50 zu 50
Gemisch der Stereoisomeren III und IV gebildet, welches chromatographisch getrennt werden muß.
Aus DE 33 38 832 sind Epoxycarbacyclincärbonsäure-Derivate der allgemeinen
Formel
Figure imgf000003_0001
und deren Nutzung zur Umwandlung von Z- in E-Isomere bekannt, denen das Sauerstoffatom in der oberen Kette fehlt.
E. Vedejs und P.L. Fuchs beschreiben die Inversion von einfachen Epoxiden mit dieser Methode ( J . Am. Chem.Soc. (1973), 822 und J. Am. Chem. Soc. (1971), 4072). Bei der Synthese von (5E)-3-0xa-6a-carba-prostaglandin-I2-Derivaten der Formel
Figure imgf000004_0001
worin A, W, D, E und R2 die in der Formel I angegebene Bedeutung haben, wird eine Stufe durchlaufen, die zu etwa 50% aus dem gewünschten Allylal- kohol mit einer E-konfigurierten Doppelbindung III,
(III)
Figure imgf000004_0002
worin A, W, D, E, R1 und R2 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, und zu etwa 50% aus dem für die weitere Synthese unbrauchbaren Allylalkohol IV mit einer Z-konfigurierten Doppelbindung,
(IV)
Figure imgf000004_0003
worin A, W, D, E, R1 und R2 die in der Formel I angegebene Bedeutung haben, besteht.
Die Mischung der E- und Z-Alkohole der Formeln III und IV muß chromatographisch getrennt werden.
In DE 30 48 906, 33 06 123 und 33 06 125 werden derartige E-konfigurierte Alkohole der Formel III zu pharmakologisch wirksamen (5E)-3-oxa-6a-carbaprostaglandin-I2 -Derivaten II umgesetzt (siehe auch W. Skuballa et al., J. Med. Chem. (1986), 29, 313).
Über die Epoxycarba cyclinzwis chenprodukte der Formel I gelingt es in vorteilhafter Weise, die für die weitere Synthese wertlosen, Z-konfigurierten Allylalkohole der Formel IV dem Carbacyclinsyntheseverfahren als E-Isomere zuzuführen.
Die Erfindung besteht aus den Epoxycarbacyclinvorstufen der Formel I,
(I)
Figure imgf000005_0001
worin
A eine -C≡C-Gruppe,
W eine Hydroxymethylengruppe, in der die OH-Gruppe durch eine Trialkylsilyl Diphenylalkylsilyl- oder Triphenylsilylgruppe geschützt ist,
CH3
D eine -CH-CH2 -Gruppe,
E eine -C≡C-Gruppe,
R1 eine Hydroxygruppe, die wie die Hydroxygruppe in W substituiert sein
kann,
R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-7 C-Atomen bedeutet und
R3 eine Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylgruppe darstellt. Die Alkylreste der Trialkylsilylgruppe in W und R1 können gleich oder verschieden sein und 1-8 C-Atome enthalten, wie z.B. Dimethyl-tert.-butylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Thexyldimethylsilyl (Thexyl = 2,3,3- Trimethylpropyl).
Der Alkylrest der Diphenylalkylsilylgruppe in W und R1 kann z.B. Methyl,
Ethyl, Propyl, tert.-Butyl und Hexyl bedeuten, d.h. 1-6 C-Atome aufweisen. Die geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-7 C-Atomen in R2 kann z.B. sein: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1-4 C-
Atomen.
Alkenyl mit 1-7 C-Atomen für R2 bedeutet Propenyl, Butenyl, 2-Butenyl,
3-Butenyl, Isobutenyl, u.s.w. Bevorzugt sind Alkenyle mit 1-4 C-Atomen. Bei den Alkinylgruppen mit 1-7 C-Atomen für R2 sind ebenfalls Alkinyle mit
1-4 C-Atomen bevorzugt, wie z.B. -CH -C≡CH, -C=C-CH , -CH -C=C-CH .
-CH2-CH2-C≡CH u.s.w.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bicyclo[3.3.0]oct- 3-yliden-ethanol der Formel II
Figure imgf000006_0001
worin A, W, D, E, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutungen haben, nach vorheriger, unter Säurekatalyse durchgeführter Umsetzung mit Dihydrofuran oder -pyran epoxidiert.
Die Umsetzung mit Dihydrofuran oder Dihydropyran geschieht unter Säurekatalyse in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Di- oxan, Ethylenglycol-dimethylether, Methylenchlorid, Hexan, Heptan, Toluol zu einem Acetal.
Die Säurekatalyse kann durch Mineralsäuren wie Salz- oder Schwefelsä ure oder sauren Ionenaustauscher oder organische Säuren, wie z.B. Trifluoressigsäure erfolgen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, zweckmäßig erfolgt sie bei Raumtemperatur.
Die Epoxidierung der geschlitzten Derivate kann mit den dem Fachmann bekannten Reagenzien durchgeführt werden, besonders bevorzugt sind das Magnesiumsalz der Perphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure.
Die Umsetzung kann unter Zusatz von Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhy- drogencarbonat erfolgen, um säurekatalysierte Zersetzungsreaktionen zu verhindern.
Die Epoxidierung wird im allgemeinen zwischen 0°C und 60°C in einem inerten Lösungsmittel, wie Hexan, Heptan, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Diethylether oder Tetrahydrofuran durchgeführt.
Die Erfindung besteht außerdem in der Verwendung der Epoxycarbacyclinvorstufen der Formel I zur Herstellung von Allylalkoholen der Formel III,
(III)
Figure imgf000007_0001
worin A , W, D , E , R 1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben , durch Umsetzung mit einer Phosphorverbindung der Formel VI ,
Li-P ( R4 ) 2 ( VI ) , worin R4 eine C6-C10-Arylgruppe oder eine C7-C13-Aralkylgruppe bedeutet, anschließender Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VII.
R5-Q (VII), worin R5 eine C1 -C4 -Alkylgruppe und Q ein Halogenatom, eine C1-C4 -Alkylsul- fonyloxygruppe oder eine C6-C7-Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, und Abspaltung der allylischen Hydroxylschutzgruppe.
Die geschützten Epoxide der Formel I lassen sich mit einer Phosphorverbindung der Formel VI öffnen.
Die Umsetzung erfolgt zwischen 0°C und 30°C in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Hexan, Toluol etc.
Die Reaktion der ringgeöffneten Epoxyverbindungen mit R5Q erfolgt zwischen 0°C und 50°C in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dichlormethan, Heκan, Toluol etc., bevorzugt in dem Lösungsmittel, in dem auch die Epoxidöffnung durchgeführt wird (Eintopfreaktion).
Figure imgf000008_0001
Das Phosphoniumsalz IX erleidet spontan eine Eliminierung zu Derivaten der Formel X, in denen A, W, D, E, R1, R2 und R3 die in der Formel I angegebene Bedeutung haben.
Figure imgf000009_0001
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X werden durch Abspaltung der allylischen Hydroxylschutzgruppe R3 in die E-Allylalkohole der Formel III umgewandelt.
Die selektive Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt unter saurer Katalyse.
Mineralsäuren wie Salz- oder Schwefelsäure oder organische Säuren, wie Trifluoressigsäure, Zitronensäure etc. in Wasser. Methanol oder Ethanol führen zur Zersetzung des sehr empfindlichen Allylalkohols (III) oder spalten die Silylschutzgruppen ab.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Schutzgruppenspaltung in Isopropanol mit saurem Ionenaustauscher (Amberlyst 15) bei erhöhter Temperatur sehr sauber und vollständig gelingt.
Mit dem oben beschriebenen fünfstufigen Verfahren wird somit die vollständige und stereospezifische Umwandlung der Verbindungen mit der Formel IV zu Verbindungen der Formel III erreicht.
Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt aus der Reaktionsmischung mit Hilfe herkömmlicher Methoden gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt eine geeignete Gewinnungsmethode das Gießen der Reaktionsmischung in Wasser, Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, das Trocknen des organischen Eκtraktes und schließlich die Destillation des Lösungsmittels aus dem Extrakt, um das gewünschte Produkt zu gewinnen. Das Produkt kann gegebenenfalls weiter mit Hilfe üblicher Techniken, wie der Umkristallisation, der präparativ
Figure imgf000010_0001
n Dünnschichtchromatographie oder der Säulenchromatographie gereinigt werden.
Die entsprechenden Umsetzungen mit Verbindungen der Formel IV mit ungeschützter Hydroxylgruppe (R3 =H) gelingen nicht.
Die Wahl der Tetrahydrofuranylgruppe oder Tetrahydropyranylgruppe als OH- Schutzgruppe R3 ist kritisch, weil diese nicht mit der Phosphorverbindung reagiert und sich in Gegenwart der Silylether bzw. des empfindlichen Allyl- alkohols III abspalten läßt.
Die in dem Verfahren beschriebenen Ausgangsverbindungen III und IV sind in den DE-OS 30 48 906, 33 06 123 und 33 06 125 beschrieben.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert :
Beispiel 1
(1S,2S,3R,5S)-3-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-2-[(3S,4S)-3-tert.butyl-dimethylsilyloxy-4-methyl-1,6-nonadlinyl]-7-[(Z)-2-perhydro-2-furyloxy)-ethylyden]-bicyclo[3. 3.0]octan
50 g 2- (Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-tert.Butyl-dimethyldilyloxy-6-[(3S,4S)-3-tert.- butyl-dimethylsilyloxy-4-methyl-1.6-nonadiinyl]-bicyclo[3.3.09]oct-3-yliden -ethanol werden unter Stickstoff in 1000 ml Heκan gelöst. Bei Raumtemperatur werden 2 g Amberlyst 15 und 64 g Dihydroduran zugegeben. Die gelbliche Lösung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. DC-Kontrolle (Hexan/ MTB 8:2) zeigt komplette Umsetzung (Rf AM = 0.13, RF Prod. = 0.55). 150 ml Natriumhydrogencarbonatlösung werden schnell zugetropft und es wird 30 Minuten nachgerührt. Die Hexanphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. 2000 g Silicagel, Laufmittel: Heκan/Ethylacetat 95:5.
Ausbeute: 47.8 g = 84,7 % d.Th.
(1S,2S,3R,5S)-3-tert.Butyl-dimethylsιlyloxy-2-[(3S,4S)-3-tert.butyl-dimethylsilyloxy-4-methyl-1.6-nonadiinyl]-7-[(Z)-2-perhydro-2-furyloxy)-ethylyden]-bicyclo[3. 3.0]octan
Analyse: C H O Si
ber. 70,29 10.16 10.3 9.13
gef. 69.92 10.07 - -
Stufe 2
(1S,5S,6S,7R)-7-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-6-[(3S,4S)-3-tert.butyl-dime- thylsilyloxy-4-methyl-1.6-nonadiinyl]-3-(perhydro-2-furyloxymethyl)spiro- [bicyclo[3. 3.0]octan-3,2'-oxiran] 66,26 g Monoperoxyphthalsäure-Mg-Salz*6 H2O und 127,4 g NaHCO3 werden in 500 ml THF suspendiert und 46,5 g ( 1S,2S,3R,5S)-3-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-2-[(3S,4S)-3-tert.butyl-dimethylsilyloxy-4-methyl-1,6-nonadiinyl]-7- [(Z)-2-perhydro-2-furyloxy)-ethyliden]-bicyclo[3. 3.0]octan zugetropft. Die Suspension wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend für 4 Stunden auf 50°C erwärmt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, es werden 300 ml MTB zugegeben und 175 ml gesättigte Natriumsulfit-Lösung zugetropft, dabei wird die Temperatur der Lösung auf 20° gehalten. Die
Reaktionsmischung wird mit 200 ml Wasser und 100 ml MTB verdünnt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 200 ml MTB eκtra- hiert die die vereinigten organischen Phasen zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Natrium getrocknet und am Rotationsverdampfter eingeengt.
Ausbeute: 46,06 g = 96,5 % d. Th.
MS,5S,6S,7R)-7-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-6-[(3S,4S)-3-tert.butyl-dimethylsilyloxy-4-methyl-1,6-nonadiinyl]-3-(perhydro-2-furyloxymethyl)spiro- -[bicyclo[3. 3.0]octan-3,2'-oxiran]
Analyse: C H O Si
ber. 68.51 9,90 12,67 8.90
gef. 68,37 9,71 - - Stufe 3
Lithium-diphenylphosphid
Zu 3,67 g Lithium-Draht in einem trockenem 100 ml Dreihalskolben in 50 ml THF werden bei 20-22°C Innentemperatur 39 g Chlor-diphenyl-phosphin zugetropft. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur (20-23°C) nachgerührt, dabei wird die Reaktions vervollständigt. Der Überschuß Li-Draht verbleibt an der Oberfläche der Lösung. Mit einer Spritze wird ein Aliquot der tiefroten Lösung entnommen, mit Wasser in einem Meßkolben hydrolysiert und ein Aliquot davon gegen 0,01 n HCl titriert.
Ausbeute: quantitativ
Analytik: Titration gegen 0,01 n HCl
Gehalt Gesamtalkali 1,55 m Stufe 4
(1S,2S,3R,5S)-3-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-2-[(3S.4S)-3-tert.butyl- 1,6-nonadiinyl]-7-[2-perhydro-2-furyloxy)-1-diphenylphosphanyl-ethyl]- bιcyclo[3. 3.0]octan-7-ol und
(1S,2S,3R,5S)-3-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-2-[(3S,4S)-3-tert.butyl-dimethylsilyloxy-4-methyl-1,6-nonadiinyl]-7-[2-perhydro-2-furyloxy)-1-diphenyl- methyl-phosphonium-ethyl]-bicyclo[3.3.0]-octan-7-ol-Jocid und
(1S,2S,3R,5S)3-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-2-[(3S,4S)-3-tert.butyl-dimethylsilyloxy-4methyl-1,6-nonadiinyl]-7-[(E)-2-perhydro-2-furyloxy)-ethylyden]-bicyclo[3.3.0]octan
45.5 g (1S,5S,6S,7R)-7-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-6-[(3S.4S)-3-tert.butyl- dimethylsilyloxy-4-methyl-1,6-nonadiinyl]-3-(perhydro-2-furyloxymethyl)- spiro-[bicyclo[3. 3.0]octan-3,2'-oxiran] werden in 280 ml abs. THF gelöst. Bei ca. 10°C Innentemperatur wird eine Losung von 110 ml Lithiumdiphenyl- phosphid (1,55 m) zugetropft. Die Losung färbt sich gegen Ende der Zugabe dunkelrot. Es wird eine Stunde bei 10-20 C nachgerührt. Bei 10-20°C werden 19,64 ml Methyliodid zugetropft. Die Lösung wird farblos und ein weißer Niederschlag (Methyl-diphenyl-phosphinoxid) fällt aus. Es wird 15 Minuten nachgerührt. Zur Reaktionsmischung werden 200 ml Wasser und 200 ml MTB zuzugeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit 100 ml MTB eκtrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml Wasser und 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird über 600 g Kieselgel filtriert.
(Laufmittel Hexan/Ethylacetat 95:5).
Ausbeute: 35,5 g = 80,0 7. d. Th.
(1S,2S,3R,5S)-3-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-2-[(3S,4S)-3-tert.butyl-dimethylsilyloxy-4-methyl-1,6-nonadiinyl]-7-[(E)-2-perhydro-2-furyloxy)-ethy- liden]-bicyclo[3. 3.0]octan
Analyse : C H O Si
ber . 70 . 29 1 0 . 16 10 . 4 9 . 13
gef . 70 . 21 9 , 85 - - Stufe 5 :
2-<(E)-(1S ,5S, 6S, 7R)-7-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-6-[(3S.4S)-3-tert.- butyl-dimethylsilyloxy-4-methyl-1,6-nonadiinyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden>-ethanol
30 g MS, 2S, 3R, 5S)-3-tert.Butyl-dimethylsilyloxy-2-[(3S,4S)-3-tert.- butyl-dimethylsilyloxy-4-methyl-1,6-nonadiinyl]-7-[(E)-2-(perhydro-2-furyl- oxy)-ethyliden]-bicyclo[3.3.0]octan werden in 375 ml Isopropanol gelöst. Bei 20-23°C werden 6 g Amberlyst 15 zugegeben und die Mischung für 4,5 Stunden auf 50°C Innentemperarur erwärmt. Die Lösung wird auf 20-23°C abgekühlt, der Ionentauscher abfiltriert, mit 100 ml Isopropanol nachgewaschen und das Filtrat mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt (pH 8-9). Die Mischung wird auf ca. 150 ml eingeengt und in 200 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser aufgenommen, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch auf Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 19,48 g = 73,3 % d. Th.
Analyse: C H O Si
ber. 70.52 10,36 8.81 10.31
gef. 70.23 9.91 - -

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Epoxycarbacyclinvorstufen der Formel I,
(I)
Figure imgf000015_0001
worin
A eine -C≡C-Gruppe,
W eine Hydroxymethylengruppe, in der die OH-Gruppe durch eine Trialkylsilyl-, Diphenylalkylsilyl- oder Triphenylsilylgruppe geschützt ist, CH3
D eine -CH-CH2 -Gruppe,
E eine -C≡C-Gruppe,
R1 eine Hydroxygruppe, die wie die Hydroxygruppe in W substituiert sein kann,
R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-7 C-Atomen bedeutet und
R3 eine Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylgruppe darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden-ethanol der Formel II
(II)
Figure imgf000015_0002
worin A, W, D, E, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutungen haben, nach vorheriger, unter Säurekatalyse durchgeführter Umsetzung mit Dihydrofuran oder -pyran epoxidiert.
3. Verwendung der Epoxycarbacyclinvorstufen der Formel I zur Herstellung von Allylalkoholen der Formel III
(III)
Figure imgf000016_0001
worin A, W, D, E, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, durch
Umsetzung mit einer Phosphorverbindung der Formel VI,
Li-P(R4 )2 (VI) worin R4 eine C6 -C10 -Arylgruppe oder eine C7-C13-Aralkylgruppe bedeutet, anschließender Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VII,
R5-Q (VII) worin R5 eine C1-C4 -Alkylgruppe und Q ein Halogenatom, eine C1-C4 -Alkyl- sulfonyloxygruppe oder eine C6 -C7-Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, und Abspaltung der allylischen Hydroxylschutzgruppen.
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FR2534917A1 (fr) * 1982-10-26 1984-04-27 Sankyo Co Epoxycarbacyclines, leur procede de preparation et leur application
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