CH633547A5 - Zwischenprodukte der prostaglandinsynthese und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Synthese von Zwischenpro-25 dukten, die wertvoll zur stereospezifischen Synthese von natürlich vorkommenden Prostaglandinen und ihren Analogen sein können.

Die Prostaglandine stellen eine Klasse von natürlich auftretenden Cyclopentanderivaten dar, deren Bedeutung in der 30 Medizin rasch anwächst. Sie sind biologisch aktiv in vielen physiologischen Systemen, und sie oder Substanzen, die ihre Wirkungen antagonisieren, weisen eine potentielle medizinische Anwendbarkeit auf, beispielsweise bei der Steuerung der Fruchtbarkeit, des Blutdrucks und von Entzündungen, 35 wobei die vorwiegende Art der Aktivität von der genauen chemischen Struktur abhängt. Eine genauere Zusammenstellung ihrer verschiedenen Aktivitäten ist in der GB-PS 1396 206 beschrieben.

Es wurden bedeutende Anstrengungen nicht nur auf dem 40 Gebiet der Synthese von natürlichen Prostaglandinen, sondern auch beim Versuch zur Herstellung von Analogen davon mit einer erwünschten Agonisten- oder Antagonisten-aktivität unternommen. Wegen der schwierigen Stereochemie des Prostaglandinmoleküls sind Synthesen, wie sie entwickelt 45 wurden, kompliziert, umfassen eine grosse Anzahl von Stufen, und es besteht daher ein Bedürfnis nach Mitteln, die die Schwierigkeit derartiger Synthesen verringern können. Insbesondere besteht ein Bedürfnis nach Methoden, die, trotzdem sie auf die Herstellung von natürlichen Prostaglan-50 dinen anwendbar sind, auch auf die Herstellung der Analogen anwendbar sind. Es wurde nun die Möglichkeit gefunden, mit einigen wenigen einfachen Reaktionen ein Zwischenprodukt herzustellen und zu isolieren, das anschliessend stereospezifisch sowohl in natürliche Prostass glandine als auch in deren Analoga umgewandelt werden kann.

So werden gemäss einem Merkmal der Erfindung die Verbindung der Formel:

60

65

CC

(I )

H

3

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sowie Derivate derselben, in welchen die Ketogruppe in Form einer cyclischen oder acyclischen Ketal- oder Thioke-talgruppe geschützt ist und welche der Formel:

(II)

entsprechen, in welcher Y1 und Y2 zusammen die erwähnte Ketal- bzw. Thioketalgruppe darstellen, bereitgestellt.

In den Formeln der vorliegenden Beschreibung bedeutet eine unterbrochene Linie —, die mit einem Ring substitu-enten verbunden ist, dass, wenn sich der Ring im wesentlichen in der Ebene der Seite befindet, der Substituent unter der Ebene des Ringes liegt; ein Keil ^bedeutet, dass der Substituent, an den er gebunden ist, über der Ebene des Ringes liegt. Derartige Formeln, wie sie hier verwendet werden, sollen beide optischen Isomeren jeder der betroffenen Verbindungen, sowie die Gemische dieser Isomeren, einschliesslich der Racemate, darstellen, selbst wenn die genaue aufgezeichnete Struktur nur ein optisches Isomeres betrifft.

Vorzugsweise bedeuten Y1 und Y2 zusammen eine Gruppe -A-R'-A-, worin A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und R1 eine C2-6 Alkylengruppe bedeutet. Vorzugsweise sind die beiden Gruppen A mittels einer Kette R1 überbrückt, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Es ist auch bevorzugt, dass Y1 und Y2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Gruppe -AR2 darstellen, worin A wie vorstehend definiert ist und R2 eine C1-6 Alkylgruppe bedeutet. In besonders bevorzugten Verbindungen sind Y1 und Y2 gleich und stellen Methoxy- oder Butoxygruppen dar oder bilden zusammen einen 1,3-Dioxolan-, 1,3-Dioxan- oder 1,3-Di-thianring.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss durch Eliminieren von Halogen wasserstoff aus einer Verbindung der Formel:

H f\

r±f

(in)

Hat

+ i

H

worin Hai ein Halogenatom, z.B. ein Brom-, Chlor- oder Jodatom darstellt, oder einem Derivat davon, in dem die Ketongruppe durch Y1 und Y2 geschützt ist, hergestellt.

Die Eliminierung kann beispielsweise in Anwesenheit einer Base erfolgen. Geeignete Basen umfassen beispielsweise Alkalimetallalkoxide, z. B. Natriummethoxid oder Natrium-butoxid. Man bewirkt die Eliminierung vorzugsweise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkohols, z. B. von Methanol oder t-Butanol oder einem Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden aus Verbindungen der Formel III hergestellt, worin die Ketongruppe zuerst durch Reaktion mit einem Reagens geschützt wird, das zur Einführung der Keton-Schutzgruppe dient.

Geeignete Verfahren zur Einbringung von Keton-Schutz-gruppen sind bekannt. Sie umfassen beispielsweise die Bildung von cyclischen und acyclischen Ketalen und Thioke-talen durch Umsetzung mit einem Alkohol, Thiol, Dithiol s oder Glycol. Der Schutz mit Äthylenglycol ist bevorzugt.

Eine derartige Reaktion führt man vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durch, das gegenüber den Reaktionsbedingungen inert ist, wie beispielsweise in einem Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, oder einem halogenierten Koh-1» lenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, und vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Katalysators, z. B. von p-Toluolsulfonsäure. Vorzugsweise verwendet man Lösungsmittel, wie Benzol und Methylenchlorid, die die Entfernung von bei dieser Reaktion gebildetem Wasser in Form 15 eines Azeotrops ermöglichen.

Die Verbindung der Formel III, worin Hai ein Bromatom darstellt, ist aus der Literatur bekannt [S. M. Roberts, J. C. S. Chem. Comm. 1974,948]. Die anderen Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin Hai ein anderes Halogen dar-20 stellt, können in analogen Verfahren oder durch Halogen-Austauschreaktionen hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können als Zwischenprodukte bei der stereospezifischen Synthese von Prostaglandinen Verwendung finden. So wird gemäss einem 25 weiteren Merkmal der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

30

HO ».

H Y

35 R

3<r

(IV)

A

H

bereitgestellt, worin Y1 und Y2 wie vorstehend definiert sind und R3 eine gegebenenfalls substituierte C1-12 aliphatische 40 Gruppe darstellt, das darin besteht, eine Verbindung der Formel II, wie vorstehend definiert, mit einem organometal-lischen Reagens umzusetzen, das zur Einführung der Gruppe R3 dient.

Die gegebenenfalls substituierte C1-12 aliphatische Gruppe, 45 die durch R3 dargestellt wird, kann beispielsweise sein eine gegebenenenfalls substituierte gerad- oder verzweigkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe. Substituenten, die vorhanden sein können, umfassen beispielsweise Phenyl, substituiertes Phenyl (z. B. substituiert durch Methyl, Trifiuor-50 methyl oder Halogen), C3-7Cycloalkyl, C5-7 Cyc-Halogen (z. B. Fluoroalkenylatome), Hydroxyl oder geschütztes oder substituiertes Hydroxyl.

Die Alkyl- Alkenyl- oder Alkinylkette kann gegebenenfalls eine Oxo- oder geschützte Oxogruppe (z. B. Ketal- oder 55 cyclische Ketalgruppe) tragen oder kann ein Teil der Seitenkette, einen Teil eines Cycloalkyl- oder Cycloalkenylring-systems bilden.

Vorzugsweise ist die Gruppe R3 eine Gruppe der Formel

■•i'-c-i3

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worin

A1 trans-CH=CB]- (worin B1 ein Wasserstoffatom oder eine

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Methylgruppe bedeutet); -CH2-CH2-; oder -C = +- darstellt,

A2 ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel

(worin B2 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylgruppe bedeutet und B3 ein Wasserstof f-atom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt), wobei das Kohlenstoffatom an das die Gruppen B2 und OB3 gebunden sind, in der R- oder S-Konfiguration vorliegen kann; und A3 einen gerad- oder verzweigtkettigen C1-9 Alkylrest, der gegebenenfalls mit einer Oxogruppe, einer Hydroxy- oder geschützten Hydroylgruppe oder Halogenatomen (z. B. Fluor) substituiert ist; einen gerad- oder verzweigtkettigen C2-9Alkenylrest; oder eine Gruppe -B4.B5 oder -B4.O.Bs (worin B4 eine Ci-sAlkylengruppe und B5 eine C5-7 Cyclo-alkyl- oder eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Atome oder Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen (z. B. Fluor) und C1-4 Alkyl- und C1-4 Halogenalkyl-(z. B. Trifluormethyl-) Gruppen bedeutet.

Besonders bevorzugte Gruppen für R3 sind Gruppen der Formel

Alk

/

-CH=CH-C oder -C=C-CH-Alk

1 \ 2 '

OR Alk OR

worin R eine Hydroxyl-Schutzgruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt, Alk1 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylgruppe bedeutet und Alk2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen darstellt.

Substituierte oder geschützte Hydroxylgruppen, die als Substituenten in R3 vorhanden sind, können als Substitutions- oder Schutzgruppe eine aliphatische oder cycloalipha-tische Gruppe tragen, die ein Sauerstoffatom im Ring, eine aromatische Gruppe (wie gegebenenfalls substituiertes Phe-noxy, z. B. substituiert mit Methyl, Trifluormethyl oder Halogen), eine Tri-(kohlenwasserstoff)silylgruppe oder eine Acylgruppe enthalten können. Derartige aliphatische und cycloaliphatische Gruppen haben vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome. Im allgemeinen kann die Hydroxyl-Schutzgruppe beispielsweise sein eine Acyl-, Tri-(kohlenwasser-stoff)silyl-, Alkoxymethyl-, Alkoxyäthyl-, Trichloräthyl-, Tetrahydropyranyl- oder mono-, di- oder tri-(monocyclische aryl)methylgruppe. Ist die Schutzgruppe eine Acylgruppe, so ist sie günstigerweise eine Alkanoyl-, Aralkanoyl- oder Aroylgruppe, wobei die Alkanoylgruppe vorzugsweise nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome enthält, z. B. eine Acetylgruppe, und die Aralkanoyl- oder Aroylgruppen enthalten vorzugsweise nicht mehr als 20 Kohlenstoffatome und sind gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Ci-6 Alkoxy-gruppen, Halogenatome, Nitrogruppen, C1-10 Acyloxy- oder C2-7 Alkoxycarbonylgruppen.

Ist die Schutzgruppe eine Tri-(kohlenwasserstoff)silyl-gruppe, so trägt diese drei Kohlenwasserstoffsubstituenten, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus C1-6 Alkyl-, C2-8 Alkenyl-, C3-7 Cycloalkyl-, C5-20 Aralkyl-, C5-7

Cycloalkenyl- und C6-20 Arylgruppen. Derartige Gruppen umfassen beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Iso-propyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Allyl-, Phenyl- und Benzylgruppen. Bevorzugte Tri-(kohlenwasserstoff)silyl-gruppen sind solche, worin die Kohlenwasserstoffgruppen Methyl und/oder t-Butyl sind; die drei Alkylgruppen müssen nicht alle gleich sein. Eine besonders bevorzugte Schutzgruppe ist eine t-Butyldimethylsilylgruppe. Ist die Schutzgruppe Alkoxymethyl oder Alkoxyäthyl, so enthalten die Alkoxygruppen vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und können selbst substituiert sein, z. B. durch Ci-s-Alkoxygruppen. So kann beispielsweise die Schutzgruppe eine 2-Methoxyäthoxymethyl-, 1-Methoxyäthyl-oder 1-Äthoxy-äthylgruppe sein.

Für den Fall, dass die Hydroxyl-Schutzgruppe eine mono-, di- oder tri-(monocyclische aryl)methylgruppe ist, enthält diese vorzugsweise bis zu 20 Kohlenstoffatome und wird vorzugsweise eine Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Triphenylmet-hylgruppe sein.

Besonders geeignete Hydroxyl-Schutzgruppen umfassen Tri-(kohlenwasserstoff)silylgruppen und 2-Alkoxyäthoxy-methylgruppen.

Besonders bevorzugte Gruppen R3 sind 3-(geschütztes Hydroxy)-oct-l-enylgruppen, z. B. eine 3-t-Butyldimethyl-silyloxy-oct-1 -enylgruppe.

Das organometallische Reagens, das zur Reaktion mit der Verbindung der Formel II verwendet wird, kann beispielsweise ein Kupfer enthaltendes organometallisches Reagens sein.

Das Kupfer enthaltende organometallische Reagens kann beispielsweise eine Verbindung von Li[R4CuR3a] sein (worin R3a wie vorstehend für R3 definiert ist, sich jedoch von einer Äthinyl- oder 2-substituierten Äthinylgruppe unterscheidet, und R4 die gleiche Bedeutung hat wie R3a oder den Rest eines Thiols oder einer Äthinyl- oder 2-substituierten Äthinylgruppe darstellt). Alternativ kann das organometallische Reagens ein Kupfer-katalysiertes Grignard Reagens R3 Mg X (worin R3 wie vorstehend definiert ist einschliesslich einer Äthinyl- oder 2-substituierten Äthinylgruppe und X ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom oder Jod darstellt) oder ein Organokupferreagens der Formel Cu(R3a)2 (worin R3a wie vorstehend definiert ist) in Anwesenheit eines Metallsalzes Mg X2 oder Li X (worin X wie vorstehend definiert ist) sein.

Ist das organometallische Reagens eine Verbindung der Formel Li[R4 Cu R3a], so stellt die Gruppe R4 vorzugsweise eine Arylthiogruppe dar, z. B. Phenylthio oder eine Äthinyl-oder 2-substituierte Äthinylgruppe, z. B. eine 2-Alkyläthinyl-gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Pent-1 -inyl-gruppe. Diese Bevorzugung ergibt sich aus der Natur der Reaktion, bei der nur eine der kohlenstoffenthaltenden Seitenketten des kupferenthaltenden organometallischen Reagens in die Verbindung der Formel II umgewandelt wird. Die verbleibende Seitenkette wird buchstäblich verworfen. Es ist daher günstig, vorzugsweise wenn R3a eine kostspielige und lange Seitenkette ist, kein Seitenkettenmaterial zu verschwenden und als R4 eine Gruppe zu verwenden, die sich fester an das Metall bindet als R3a. Arylthio-, Äthinyl- und 2-substituierte Äthinylgruppen sind hierfür besonders geeignet; aus dem gleichen Grunde ist es wichtig, dass die Seitenkette R3a keine dreifach gebundene Gruppe in der a, ß-Stellung enthält, wenn ein kupferenthaltendes Reagens verwendet wird.

Ein derartiges Reagens wird selbst im allgemeinen in Lösung vor der Reaktion nach dem Fachmann bekannten bzw. üblichen Methoden hergestellt. Ist beispielsweise R4 eine Arylthio-, Äthinyl- oder 2-substituierte Äthinylgruppe, so kann das Reagens hergestellt werden durch Vermischen der Verbindung CuR4 mit einem Lithiumalkyl, wie n-Butyl-

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lithium und der Verbindung R3a X (worin X ein Halogenatom ist) in einem Kohlenwasserstoff- und/oder Ätherlösungsmittel.

Das Reagens der Formel Li[R4CuR3a] enthält günstigerweise auch weitere löslich machende Gruppen und weist so die Formel Li[R4CuR3a(R5)2] auf, worin R5 eine löslich machende Gruppe ist. Derartig löslich machende Gruppen können eine Vielzahl von Formen einnehmen, jedoch sind Phosphor enthaltende organische Gruppen bevorzugt.

Besonders bevorzugte Gruppen sind tris-(Dialkylamino)-phosphin-, Trialkylphosphin- und Trialkylphosphitgruppen, wie Tri-(dimethylamino)-phosphin, Tri-n-butylphosphin und Trimethylphosphit. Diese Reagentien, die derartige löslich machende Gruppen enthalten, werden vorzugsweise in situ nach Methoden hergestellt, die bekannt bzw. üblich sind, z. B. durch Vermischen von (i) einer Lösung, die ein Hexaalkyl-phosphor-triamid und das Kupfer-acetylid CuR4 enthält, mit (ii) einem Lithiumalkyl und einer Verbindung der Formel R3a X.

Kupfer-katalysierte Grignard Reagentien sind eine weitere geeignete Quelle für Kohlenstoff enthaltende Seitenketten. Die Anwendung von Reagentien dieser Art weist den weiteren Vorteil auf, dass C-endständige Alkinylgruppen zu der bzw. an die Verbindung der Formel Ia gefügt bzw. addiert werden können. Der Katalysator kann beispielsweise in der Form von entweder einem Kupfer-I- oder Kupfer-II-Salz, z. B. einem Kupfer-I-Halogenid, wie Kupfer-I-Jodid,

-bromid oder -Chlorid oder Kupferacetat zugefügt werden.

Andere geeignete organometallische Reagentien umfassen Lithium-Aluminiumkomplexe des Typs LiAl(R6)3R3b, worin die Gruppen R6 Alkylgruppen darstellen, die gleich oder verschieden sein können, und R3b eine Alk-l-enylgruppe bedeutet; ein Alanreagens (R6)2A1R3c, worin R6 wie vorstehend definiert ist und R3c eine Alk- ! -inyl- oder Alk-1 -enyl-gruppe bedeutet; oder ein nicht durch Kupfer katalysiertes Grignard-Reagens R3MgX, worin R3 wie vorstehend definiert ist, einschliesslich einer Äthinyl- oder 2-substituierten Äthinylgruppe und X ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom oder Jod ist; ein Lithiumacetylid des Typs LiR3d, worin R3d eine Äthinyl- oder 2-substituierte Äthinylgruppe ist; oder ein Reagens der Formel Li+[Alk3S-CH=CH-CH-S-Alk3] und seine verschiedenen («canonical») Formen, worin die Gruppen Alk3, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.

Das letztgenannte Reagens dient zur Einführung einer Gruppe der Formel -CH(SAk3)-CH=CHS Alk3. Bei der Spaltung mit einem Schwermetallsalz, z. B. Mercurichlorid, und einer Base, wie Kaliumcarbonat, führt diese Gruppe zu einer Gruppe -CH=CH-CHO, die nach bekannten Methoden umgesetzt werden kann unter Bildung von beispielsweise einer Kette der Art, wie sie gewöhnlich in natürlich auftretenden Prostaglandinen vorkommt.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Alanreagens (R6)2A1 R3c hat den Vorteil, dass die Reaktionstemperatur Raumtemperatur oder darüber sein kann, z. B. 80°C. Die Reaktion der Verbindung der Formel II mit Kupfer-karalysierten Grignard-Reagentien wird vorteilhaft bei oder bei etwa 0°C durchgeführt, wohingegen die Reaktion mit Reagentien der Formel Li[R4CuR3a] vorteilhaft bei wesentlich geringeren Temperaturen durchgeführt wird, z. B. bei -55°C bis -85°C, vorzugsweise bei etwa -78°C. Lösungsmittel, die für die Reaktion verwendet werden können, sind solche, die gewöhnlich in der Organometallchemie eingesetzt werden und sind aprotische und vorzugsweise polare Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel umfassen Äther (z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimetho-xyäthan), und Kohlenwasserstoffe (z. B. Hexan oder Petrol-äther).

Die Stereospezifische Öffnung des Epoxids der Formel II unter Bildung von hauptsächlich der gewünschten Verbindung der Formel IV anstelle des ungewünschten Isomeren konnte nicht vorhergesehen werden und stellt ein besonders s wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung dar. Das Epoxid der Formel II ist so ein besonders wertvolles Zwischenprodukt.

Die so gebildete Verbindung der Formel IV kann gegebenenfalls anschliessend von der Schutzgruppe befreit werden io unter Bildung einer Verbindung der Formel V

(V)

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worin R3 wie vorstehend definiert ist.

Geeignete Methoden zur Bewirkung der Abspaltung der Schutzgruppe sind dem Fachmann bekannt. So können beispielsweise cyclische und acyclische Ketale zweckmässig 25 durch Säure, z. B. p-Toluolsulfonsäure in Anwesenheit eines Ketons, z. B. von Aceton, zu Keton gespalten werden; oder durch organische Säuren, wie Trifluoressigsäure oder verdünnte wässrige Mineralsäuren, vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie beispielsweise Tetrahy-30 drofuran oder Acetonitril. Thioketale können beispielsweise durch Behandeln mit einem Schwermetallsalz, z. B. Mercurichlorid, gespalten werden; die Reaktion wird in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels bewirkt, z. B. von wässrigem Acetonitril und vorzugsweise in Anwesenheit eines säurebin-35 denden Mittels.

Die Verbindung der Formel V kann anschliessend selbst in erwünschter Weise mit einer Verbindung umgesetzt werden, die zum Schutz der Hydroxylgruppe geeignet ist unter Bildung einer Verbindung der Formel VI

(VI)

(worin R3 wie vorstehend definiert ist und R7 eine Hydroxyl-50 Schutzgruppe darstellt). R7 kann beispielsweise eine der vorstehend für R3 genannten Hydroxyl-Schutzgruppen sein.

Die Umwandlung der Verbindung der Formel V in die Verbindung der Formel IV kann eine Acylierung, Silylierung, Trichloräthylierung, Alkoxialkylierung oder Aralkylierung 55 der Hydroxylgruppe in der Verbindung der Formel V einbeziehen, wobei geeignete Methoden dem Fachmann bekannt sind. So kann beispielsweise ein derartiger Schutz bewirkt werden mit einer Verbindung der Formel R7-Z, (worin Z einen leicht eliminierbaren Substituenten darstellt, beispiels-60 weise ein Halogenatom, z. B. ein Chloratom). Ein derartiger Schutz wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und vorzugsweise in Anwesenheit einer organischen Base, z. B. von Imidazol, durchgeführt.

Alternativ kann die Verbindung der Formel V mit Dihy-65 dropyran in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie Phosphoroxichlorid oder p-Toluolsulfonsäure, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, umgesetzt werden.

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Gemäss einem alternativen und bevorzugten Reaktionsweg kann die Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung umgesetzt werden, die zum Schutz der Hydroxylgruppe geeignet ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel VII

(vu)

(worin Y1, Y2, R3 und R7 wie vorstehend definiert sind), und die Verbindung der Formel VII, die so erhalten wurde, kann anschliessend gegebenenfalls unter Bildung einer Verbindung der Formel VI wie vorstehend definiert, von der Schutzgruppe befreit werden. Geeignete Methoden zur Einbringung der Gruppe R7 sind die vorstehend in bezug auf die Umwandlung einer Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel VI beschriebenen. Geeignete Methoden zur Entfernung der Schutzgruppe sind solche, wie sie vorstehend in bezug auf die Umwandlung einer Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel V beschrieben wurden.

Es ist ersichtlich, dass bei Erzielung einer Verbindung der Formel VI aus einer Verbindung der Formel IV die Reihenfolge gemäss der die Keton-Schutzgruppe entfernt wird und die Hydroxylgruppe mit der Gruppe R7 geschützt wird, durchgeführt wird und die angewendeten Reaktionsbedingungen, von der relativen Reaktivität der Keton-Schutzgruppe, der Gruppe R7 und jeglicher reaktiven Gruppe in der Gruppe R3 abhängt. So ist es beispielsweise, wenn Y1 und Y2 zusammen eine 1,3-Dioxolangruppe bedeuten und R7 eine t-Butyldimethylsilylgruppe darstellt, bevorzugt, die Entfernung der 1,3-Dioxolangruppe vor dem Schutz der Hydroxylgruppe mit der Silylgruppe durchzuführen. Es ist ferner ersichtlich, dass, wenn die Verbindung der Formel IV, VI oder VII andere geschützte Keton- oder Hydroxylgruppen enthalten, diese vorzugsweise weniger leicht abgespalten werden, als Gruppen, die entfernt werden sollen.

Verbindungen der allgemeinen Formel:

.0«

Oxidationen unter Anwendung von Peressigsäure, Trifluor-peressigsäure oder Perameisensäure in Anwesenheit der entsprechenden Karbonsäure als Lösungsmittel, und in Anwesenheit eines Alkalimetalls der Karbonsäure durch. Oxida-s tionen unter Anwendung von Perbenzoesäure oder haloge-nierten Perbenzoesäuren werden vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, und vorzugsweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 0°C durch-lo geführt. Die Anwesenheit einer milden organischen Base zur Neutralisation jeglicher gebildeter Karbonsäure ist ebenfalls günstig, z. B. die Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonats oder- bicarbonats.

Es ist sehr günstig, jegliche Gruppen in dem Substituenten ls R3, die durch das Peroxoreagens beeinflusst werden könnten, z. B. Ketogruppen, in geschützter Form, z. B. als Ketale, vorliegen zu haben.

Die Baeyer-Villiger-Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis +100°C, vorzugs-2o weise von -10 bis +20°C durchgeführt werden.

Es besteht eine gewisse Neigung der Acyl- und Silyl-gruppen, während der Persäureoxidation abgespalten zu werden, jedoch führt dies im allgemeinen nur zu einem Anteil einer entsprechenden Hydroxylverbindung, die leicht gege-25 benenfalls erneut geschützt werden kann.

Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind allgemein in der Literatur als Zwischenprodukte für die Synthese von Prostaglandinen bekannt.

Die partielle Reduktion eines Lactons der Formel VIII, 30 z. B. unter Anwendung von di-Isobutyl-aluminiumhydrid, führt zu einem Hemiacetal, das in der Aldehydform umgesetzt werden kann, z. B. mit Wittig Reagentien, unter Bildung von natürlichen oder neuen Prostaglandinen.

Die Verbindung der allgemeinen Formel V und Derivate 35 davon, in denen die Hydroxyl- und/oder Ketongruppe geschützt ist, sind neue Verbindungen. Die Verbindungen der Formel IV, V, VI und VII bilden zusammen eine Gruppe von Verbindungen mit der allgemeinen Formel

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(IX)

(VIII)

können dann aus Verbindungen der Formel VI hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VI, wie vorstehend definiert, einer Oxidation vom Baeyer-Villiger-Typ unterzieht. Ist die Gruppe R70 gegenüber den angewendeten sauren und alkalischen Bedingungen stabil, so führt man bevorzugt die Oxidation mit alkalischem Wasserstoffperoxid durch; in diesem Falle ist das erste Produkt ein Hydroxysäu-resalz, das beim Ansäuern das gewünschte Lacton der Formel VIII bildet. Die Oxidation kann auch beispielsweise mittels einer Persäure, wie Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Perameisensäure, Perbenzoesäure, einer halogenierten Perbenzoesäure, z. B. m-Chlorperbenzoesäure oder einer Perschwefelsäure durchgeführt werden. Vorzugsweise führt man worin R3 wie vorstehend definiert ist, Q ein Wasserstoffatom darstellt oder wie vorstehend für R7 definiert ist und entweder P1 und P2 zusammen eine Ketogruppe bilden oder P1 und P2 55 wie vorstehend für Y1 bzw. Y2 definiert sind.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.

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Herstellung der Alisgangsprodukte Beispiel 1

(la, 2a, 3ß, 5a) -3-Hydroxy-2-jod-bicyclo[3,2,0]heptan-6-on

Eine Lösung von 8,56 g Kaliumjodat in 20 ml 2n-Schwefel-säure und 150 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 21,6 g Bicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-on in 100 ml Dioxan bei 50-60°C gefüllt, worauf portionsweise 20,3 g Jod zugesetzt wurden.

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Das resultierende Gemisch wurde 4 Std. bei 50-60°C gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 4 x 250 ml Äther extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit 500 ml Natriumthiòsulfat-lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert unter Bildung eines gelben Öls. Dieses Material kristallisierte aus Äther/Petrol-äther (Kp. 60-80°C) unter Bildung von 26,0 g der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen vom Fp. =

101-102°C.

v™x (CHBn Lösung) 3585 (O-H Streck), 1780 (C=0 Streck), 1090,1060,985,760 cm-1.

tfCDCh Lösung)5,25 (IH, Multiplett, C-3 Proton), 5,70 ( 1 H, Singulett, C-2 Proton), 6,0-7,0 (4H, Komplex), 7,0-7,9 (3H, Komplex).

Beispiel 2

(la,2a,3ß,5a)-2-Chlor-3-hydroxybicyclo[3,2,0]heptan-6-on

Ein Gemisch von ln-Natriumhyporchlorit in 478 ml 0,InNatriumhydroxid und 425 ml 2n-Schwefelsäure wurde zu einer Lösung von 23,0 g Bicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-on in 500 ml Aceton gefügt. Die resultierende Lösung wurde 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt.

Aceton wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 250 ml 8% Natriumbicarbonatlösung und 200 ml Wasser neutralisiert. Die wässrige Lösung wurde mit 3 x 500 ml Äthylacetat extrahiert. Durch Entfernen des Lösungsmittels nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat erhielt man ein blassgelbes Öl, das aus Petroläther (Kp. 60-80°C) Äthylacetat unter Bildung von 12,95 g der Titelver-bindung in Form von farblosen Kristallen kristallisierte; Fp. = 69-71°.

v,na>.(CHBn Lösung) 3580 (frei O-H Streck), 1775 (C=0 Streck), 1065,990,912,788 cm"1.

x(CDCh Lösung) 5,49 (1H, Dublett, C-3 Proton), 5,9-6,4 (1H, Multiplett, C-5 Proton), 6,5-7,0 (3H, Komplex), 7,2-8,0 (3H, Komplex), 5,71 (1H Singulett, C-2 Proton).

Beispiel 3

(la,2cc,3ß,5a)-2-Jod-spiro-(bicyclo[3,2,0]heptan-6,2'-[l,3]dioxan)-3-ol

Eine Lösung von 22,0 g des Produkts des Beispiels 1 in 66,3 g Propan-l,3-diol, 2,14 g Trimethylorthoameisensäure-ester und 830 mg p-Toluolsulfonsäure wurde 24 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen.

Das Reaktionsgemisch wurde in 250 ml 8% Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit 4 x 250 ml Äther extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 200 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Durch Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck erhielt man 30,0 g der Titel verbindung.

Eine analytische Probe wurde durch Destillation von Kolben zu Kolben gereinigt.

Vmax (flüssiger Film) 3440, (O-H Streck), 2960,2860, 1290, 1255, 1155,1100,1022,960, 845,820 cm"1.

x(CDCh) 5,4 (1H, Dublett, c-3 Proton), 5,7 (1H, Singulett, C-2 Proton), 5,9-6,3 (5H, Multiplett, Komplex), 6,6-7,0 (2H, Komplex), 7-8,8 (6H, Komplex).

Beispiel 4

la,2a,3ß,5cc)-2-Chlor-6,6-dimethoxy-bicyclo[3,2,0]heptan-3-ol

Eine Lösung von 2,0 g des Produkts von Beispiel 2 in 2,65 g Trimethylorthoameisensäureester, 4,0 g Methanol und 114 mg p-Toluolsulfonsäure wurde 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen.

Das Reaktionsgemisch wurde in 25 ml 8% wässriges Natri-

umbicarbonat und 20 ml Wasser gegossen und mit 4 x 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 25 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

s Durch Konzentrieren unter verringertem Druck erhielt man 2,7 g der Titel verbindung als gelbes Öl. Die spektroskopischen Daten erhielt man für eine analytische Probe durch Reinigung durch Dünnschichtchromatographie an Silicium-dioxidgel (50% Äthylacetat-Petroläther vom Kp. = 60-80° als io Eluiermittel, Rf. = 0,4).

Vmax (CHBn Lösung) 3430 (intramolekular gebundenes O-H Streck), 1240,1040,915,848,825,790,760 cm"1.

t(CCl4 Lösung) 5,75 (1H, Multiplett, c-3 Proton), 5,97 (1H, Multiplett, C-2 Proton), 6,45 (1H, breites Singulett, -OH), 15 6,7-7,5 (8H, Komplex), 7,5-8,2 (4H, Komplex).

Beispiel 5

(la,2a,3ß,5a)-2-Brom-spiro(bicyclo[3,2,0]heptan-6,2'-[l,3]dithiolan)-3-ol 20 Eine Lösung von 4,0 g (la,2a,3ß,5a)-2-brom-3-hydroxybi-cyclo[3,2,0]heptan-6-on und 1,84 g Äthan-1,2-dithiol in 50 ml Benzol wurde mit 200 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt und 8 Std. unter Rückfluss erwärmt.

Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in 50 ml 8% Natri-25 umbicarbonatlösung gegossen und mit 4 x 50 ml Äthylacetat extrahiert. Durch Konzentrieren unter verringertem Druck nach Trocknen über Natriumsulfat erhielt man 3,9 g der Titelverbindung in Form eines fast weissen kristallinen Feststoffs vom Fp. = 73-75°C.

30 Vmax (CHBn Lösung) 3590 (O-H Streck), 1450,1268,1040, 1030,945,853,775,750 cm-1

t(CC14 Lösung) 5,5 (1H, Multiplett, C-3 Proton), 5,9 (1H, Singulett, C-2 Proton), 6,7-7,5 (9H, Komplex einschliesslich OH), 6,85 (Multiplett, -CH2S-), 7,5-7,7 (2H, Multiplett, C-4 35 Proton).

Beispiel 6

(la,2a,3ß,5a)-2-Brom-6,6-dimethoxibicyclo[3,2,0]heptan-3-ol

10,25 g (la,2a,3ß-5a)-2-Brom-3-hydroxibicyclo 40 [3,2,0]heptan-3-on, Trimethylorthoameisensäureesterund 0,19 g 4-Toluolsulfonsäure wurde 72 Std. in 100 ml Methanol gerührt. Methanol wurde unter verringertem Druck entfernt, das Produkt wurde in 100 ml Äther gelöst, mit 2 x 100 ml 8% Natriumbicarbonatlösung, 100 ml Wasser gewaschen, 45 getrocknet und verdampft unter Bildung von 11,7 g eines viskosen Öls, von dem eine Probe von 0,61 g einer Kugelrohrdestillation bei 0,2 Torr/130°C destilliert wurde unter Bildung von 0,485 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

Vmax (CHBn Lösung) 3420 (intramolekular wasserstoffge-50 bundenes O-H), 1050 cm"1.

x(CDCh-Lösg.) 5,53 (1H Dublett, CH-O-), 5,80 (1H, breites Singulett, CHBr), 6,2 (1H, breites Singulett, OH), 6,83 (6H, Singulett, 2 x /CHa).

55 Beispiel 7

(la,2a,3ß,5a)-2-Brom-spiro(bicyclo[3,2,0]heptan-6,2'-[l,3]dioxolan)-3-ol

125,0 g (la,2a,3ß,5cc)-2-Brom-3-hydroxy-bicyclo[3,2,0]-heptan-6-on, 57,0 g Äthylenglykol und 1,2 g p-Toluolsulfon-60 säure wurden in 1200 ml trockenem Benzol unter einer Stickstoffatmosphäre während 18 Std. unter Rückfluss erwärmt. Wasser wurde unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle entfernt.

Die gelbe Lösung wurde anschliessend mit 4 x 500 ml 8% 65 Natriumbicarbonatlösung und 2 x 500 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Benzols unter verringertem Druck erhielt man 148 g der Titelverbindung.

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8

Vmax (flüssiger Film) 3460 (breites O-H Streck), 2950,2890, 1420,1320,1300,1180,1120,1022,948,915,840,820,779, 700 cm-1.

T (CDCb Lösung) 5,5 (1H, breites Triplett, C-3 Proton), 5,75 (1H, Singulett, C-2), 5,9-6,1 (5H, Komplex, -OCH2CH2O- und -OH), 6,5-7,75 (5H, Komplex), 7,95 (1H, breites Dublett, C-4a Proton).

Erfindungsgemässe Beispiele Beispiel 8

( 1 ' a,2' a,4'a,6' a,6' a)-Spiro( 1,3-dioxan-2,7 ' -[3]oxatri-cyclo[4,2,0,02-4]octan

Eine Lösung von 4,45 g Natriumhydroxid in 80 ml Methanol wurde zu einer Lösung von 15,0 g des Produkts von Beispiel 3 in 30 ml Methanol gefügt, und das Gemisch wurde 40 Std. bei Raumtemperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde in 250 ml Wasser gegossen und mit 4 x 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 25 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei man ein Öl erhielt. Der Versuch wurde wiederholt, und die vereinten Produkte wurden von Kühler-zu Kühler bei 80-90°C/0,1-0,5 Torr destilliert unter Bildung von 9,0 g der Titel verbindung

Vmax (flüssiger Film) 3010,2960,2860,1320,1290,1260, 1150,1105,1073,971,850,840 cm-1.

tfCDCb Lösung) 6,0-6,7 (6H, Komplex, 2 x -CH2-O-und CH-O-), 6,8-8,8 (8H, Komplex).

Beispiel 9

( 1 a,2a,4cc,6a)-7,7-Dimethoxy-3-oxatricyclo [4,2,0,02-4]octan

(a) 2,76 g Natriummetall wurden zu 100 ml Methanol gefügt, und das Gemisch wurde eine halbe Stunde unter Rückfluss erwärmt und anschliessend auf-5° gekühlt. Eine Lösung von 10 g des Produkts von Beispiel 6 in 30 ml Methanol wurde langsam zugesetzt, und das Gemisch konnte sich während 24 Std. auf 20° erwärmen. Die Lösung wurde unter verringertem Druck auf ein geringes Volumen von 20 ml verdampft, mit 250 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 100 ml Äther extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 5,5 g der Titelverbindung in Form eines gelben Öls.

Durch Kugelrohrdestillation bei 0,01 Torr/100° erhielt man 4,28 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

Vmax (CHBn Lösung) 2830,1255, 1035,850,840 cm-1 T (CDCb Lösung) 6,32 (1H, Triplett, CH-O), 6,48 (1H, Triplett, CH-O), 6,83 (3H, Singulett, OCH3), 6,92 (3H, Singulett, OCH3).

( 1 a,2a,4a,6a)-7,7-Dimethoxy-3-oxatricyclo [4,2,0,02-4]octan

Eine Lösung von 0,89 g Natriumhydroxid in 15 ml Methanol wurde zu einer Lösung von 2,0 g des Produkts von Beispiel 4 in 5 ml Methanol gefügt, und das Gemisch wurde 24 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Wasser gegossen und mit 4 x 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden einmal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Durch Konzentrieren unter verringertem Druck erhielt man 1,7 g der Titelverbindung als farbloses Öl, identisch mit dem Produkt von Beispiel 9 (a).

Beispiel 10

( 1 ' a,2' a,4' a,6 ' a)-spiro-( 1,3-Dioxolan-2,7 ' -[3 ' ]oxatri-cyclo[4,2,0,02-4]octan

Eine Lösung von Natriummethoxid [aus 40,5 g Natriummetall und 1,21 analysenreinem Methanol] wurde auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 147,0 g des Produkts von Beispiel 7 in 21 Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Std. bei Raumtemperatur gerührt, in 21 Wasser gegossen und mit 5 x 500 ml Methylenchlorid extrahiert.

Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 250 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Durch Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 85,0 g der Titelverbindung als blassgelbes Öl. Durch Destillation von Kühler-zu-Kühler bei 100V0,15 Torr erhielt man eine analytische Probe.

vmax (flüssiger Film) 3000,2950,2885, 1320, 1288, 1188, 850 cm-1.

t(CDC1j Lösung) 6,0-6,5 (6H, -OCH2CH2O- und -CHO-CH-),6,8 (IH, breites Multiplex, C-6'aProton), 7,2-7,7 (3H, Komplex), 7,7 (1H Quartett, C-5'-ßProton), 8,2 (1H Octett, C-5'aProton)

Beispiel 11

(la,2a,4a,6a)-7,7-Dibtuoxy-3-oxatricyclo[4,2,0,02-4]octan

Eine Lösung von 4,0 g (la,2a,3ß,5a)-2-Brom-3-hydroxy-bicyclo[3,2,0]heptan-6-on, 14,45 g n-Butanol und 200 mg p-Toluol-sulfonsäure wurde unter Rückfluss in 60 ml trok-kenem Benzol während 24 Std. unter Anwendung einer Dean-Stark-Falle gekocht.

Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend gekühlt, mit 25,29 g Tetrabutylammoniumhydroxid (40%ige Lösung in Wasser) behandelt und 23 Std. bei 20° gerührt. Die benzolische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit 4 x 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen.

Das verbleibende Öl, erhalten nach Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck, wurde durch eine Säule von 100 g Siliciumdioxidgel filtriert, wobei mit 11 Äther eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde von dem Filtrat entfernt, und das resultierende braune Öl wurde destilliert unter Anwendung einer Kolben-zu-Kolben-Destilla-tionsvorrichtung bei 130°/0,75 Torr unter Bildung von 4,3 g der Titel verbindung.

Man erhielt eine analytische Probe durch Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel (50% Äthylacetat Petroläther vom Kp. 60-80° als Eluiermittel, RF. = 0,5).

Vmax (flüssiger Film) 3020,2965,2940,2880, 1315, 1252, 1203,1180,1140,1070,845 cm"1.

x(CCl4 Lösung) 6,5 (1H, Triplett, C-2 Proton), 6,7 (1H, Triplett, C-4 Proton), 8,9-9,3 (6H, Multiplett, 2 x RCH2CH3).

Beispiel 12

( 1 a,2a(E),3ß,5a)-2-[3-[l, 1 -Dimethyläthyl)-dimethylsilyl]-oxy]-l-octenyl]-spiro-[bicyclo[3,2,0]heptan-6,2'-[l,3]dio-xolan]-3-ol

Eine Lösung von 17,3 ml n-Butyllithium (1,9 m-Hexanlö-sung) wurde bei -70°C unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung zu 12,05 gl-Jod-3[l,l-dimethyläthyl)-dimethyl-silyl)-oxy-l-oct-l-en-Lösung getropft. Nach einstündigem Rühren bei -70° wurde eine Lösung von 4,3 g Kupfer-pentin in 20 ml trockenem Äther, die 12 ml Hexame-thylphosphortriamid enthielt, zugetropft. Die resultierende gelbe Lösung wurde 1 Std. gerührt, und anschliessend wurde eine Lösung von 5,0 g des Produkts von Beispiel 10 in 10 ml Äther tropfenweise zugefügt. Es bildete sich fast sofort ein blassgelber Niederschlag. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf -30° erwärmen und wurde 18 Std. bei dieser Temperatur

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gerührt. Nach dem Abschrecken mit 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung wurde die organische Schicht entfernt, und es wurde mit 50 ml einer 2n eisgekühlten Schwefelsäure gerührt. Die so ausgefällten Salze wurden abfiltriert, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Dieser Extrakt wurde mit 2 x 50 ml Wasser gewaschen und über Na2SÜ4 getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck erhielt man 13,2 g eines blassgelben Öls, das an 500 g Siliciumdioxidgel chromatographiert wurde unter Gewinnung von Fraktionen von 100 ml.

Durch Eluieren mit Äthylacetat/Petroläther (KP. = 60-80°) (1:9) erhielt man in den Fraktionen 5 bis 10 überschüssiges Octen (3,0 g). Durch weiteres Eluieren mit Äthylacetat/Petroläther (Kp. = 60-80°) (3:7) und Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man 5,5 g der Titelverbindung als blassgelbes Öl in den Fraktionen 38-85.

Dünnschichtchromatogramm: einzelner Fleck vom Rf. = 0,74 [Siliciumdioxidgel: Äthylacetat/Petroläther (Kp. = 60-80°) (1:1); 2,4-Dinitrophenylhydrazin]

Vmax (CHBn-Lösung): 3580 (-OH), 1250(Si-Me), 1060 (Si-O), 970 (trans C=C)cnr'.

Beispiel 13

[la,2a(E),3ß,5a]-2-[3-Methyl-3-[(trimethylsilyl)-oxy]-l-octenyl]-spiro-[bicyclo[3,2,0]heptan-6,2'-[l,3]dioxan]-3-ol

Eine Lösung von 5,10 g (E)-l-Jod-3-methyl-3-[(trimethyl-silyl)oxy]-l-octen in 50 ml trockenem Äther wurde auf -70° unter Stickstoff gekühlt und mit 10 ml einer l,5m-Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach 30 Minuten bei -70°C wurde die farblose Lösung mit 2,59 g Kupfer-I-Thio-phenoxid versetzt. Die resultierende gelbe Suspension wurde 20 Minuten bei -70°, 30 Minuten bei -30° gerührt und anschliessend bei -40° mit einer Lösung von 1,82 g des Produkts von Beispiel 8 in 20 ml trockenem Äther behandelt. Nach 2 Std. bei -30 bis -40° wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid geschüttelt und filtriert, um Kupfer-I-Thiophenoxid zu entfernen. Das Filtrat wurde mit 3 x 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert unter Bildung von 6,06 g eines Öls (Verhältnis der Regionalisomeren 63:37). Durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit 50% Äthylacetat in Leichtpetroleum (Kp. = 60-80°) erhielt man 0,58 g der reinen Titelverbindung als farbloses Öl.

Vmax(CCl4 Lösung) 3600 (freies O-H Streck, schwache Bande), 3490 (intramolekular gebundenes O-H Streck, starke Bande); Vmax (CHBn Lösung) 1250 und 840 (SÌ-CH3 Banden cm-'.

T(CóD6) 4,30-4,80 (2H,AB Teil eines ABX Systems, olefi-nische Protonen), 5,90 (1H, m, -CHO-), 6,43-6,80 (4H, m, -CH2O-), 6,82-7,17 (2H,m), 7,30 (lH,m), 7,43-8,23 (5H, Komplex) 8,30-8,90 (13H, Komplex einschliesslich eines Singuletts bei 8,72 für tertiäres CH3), 9,10 (3H, t, endständiges CH3) 9,80 (9H, s, Si-CHa).

Beispiel 14

(lcc,2a,3ß,5a)-2-Butyl-6,6-dimethoxibicyclo[3,2,0]heptan-3-ol

61,8 ml 1,6m n-Butyllithium in Hexan wurden zu 9,38 g Kupfer-I-jodid in 100 ml Äther bei -70° gefüllt. Das Gemisch wurde auf -30° erwärmt und Va Std. gerührt und anschliessend auf -55° gekühlt und 2,8 g des Produkts von Beispiel 9 in 10 ml Äther wurden zugetropft. Nach 2 Std. wurden 100 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugesetzt, die Mischung wurde 16 Std. stehengelassen und die Schichten wurden

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getrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet, durch Hyflo filtriert und verdampft unter Bildung von 3,05 g der Titelverbindung als gelbes Öl (Verhältnis der Regioisomeren 70:30).

Kurze Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel mit 20% Äthylacetat in Petroläther als Eluiermittel ergab eine reine Probe von 1,45 g der Titelverbindung.

Vmax (CHBr3 Lösung) 3590 (freies O-H schwach), 3450 (intramolekulares wasserstoffgebundenes O-H, stark), 1040, 840 cm-1.

t(CCl4 Lösung) 6,20 (1H, Multiplett, CH-O), 6,89 (3H, Singulett, OCHa), 6,93 (3H, Singulett, OCHs) 8,5-9,3 (9H, Komplex, -CH2CH2CH2CH3).

Beispiel 15

(la,2a,3ß,5a)-2-Butyl-spiro-[bicyclo[3,2,0]heptan-6,2'-[l,3]dioxolan]-3-ol

34 ml einer 2m-Lösung von Butylmagnesiumchlorid in Äther wurden auf -30° unter Stickstoff und Rühren gekühlt. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit 0,84 g gereinigtem Kupfer-I-jodid behandelt (G.B. Kauffman et al., Inorg. Synth., 1963,7,9) und 45 Minuten bei -30° unter Bildung einer dunkel-purpurfarbenen Suspension gerührt. Eine Lösung von 8,40 g des Produkts von Beispiel 10 in 35 ml trok-kenem Äther wurde anschliessend während 25 Minuten zugetropft, wobei die Temperatur des Reaktionsgemischs bei -30° gehalten wurde. Nach völliger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 Std. unter Stickstoff bei -30° gerührt und während der folgenden 17 Std. von -30° auf 0° erwärmt. Schliesslich wurde das Reaktionsgemisch mit 300 ml gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid geschüttelt und mit 3 x 100 ml Äther extrahiert. Die vereinten ätherischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert unter Bildung von 11,20 g der Titelverbindung in Form eines Öls (Verhältnis der Regioisomeren 80:20).

Eine analytische Probe, erhalten durch präparative Dünnschichtchromatographie (SÌO2,5% Methanol in Methylenchlorid, Rf. = 0,44) zeigte folgende Charakteristika:

Vmax (CCI4) 3260 (freies O-H Streck, schwache Band), 3525 (intramolekular gebundenes O-H Streck, starke Band) cm-1.

t(CôDô) 6,04 (IH, verbreitertes Quartett, -CH-O-), 6,3-6,8 (4H, m, -CH2O-), 6,9 (IH, br s, OH, ex D2O), 7,0-7,7 und 7,8-8,45 (insgesamt 7H, Komplex), 8,5-9,0 (6H, Komplex, -CH2CH2CH2-), 9,12 (3H, t, CHs).

Beispiel 16

( 1 a,2a,3ß,5a)-2-Äthenyl-spiro-[bicyclo[3,2,0]heptan-6,2' -[1,3]-dioxoian]-3-ol

143 ml einer 1,4 m-Lösung von t-Butyllithium in Pentan wurde während 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 10,7 g Vinylbromid in 40 ml Tetrahydrofuran, 10 ml Äther und 10 ml Leichtpetroleum (40-60°) bei -120° gefügt. Nach einstündigem Rühren bei -120° wurde das Gemisch auf -78° erwärmt und eine Lösung von 13,05 g 1-Pentinylkupfer-I in 37,2 ml Hexamethylphosphortriamid und 100 ml Äther wurden während 10 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Std. bei -78° gerührt und 8,4 g des Produkts von Beispiel 10 wurden während 5 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde 2,5 Std. bei -70° gerührt und anschliessend 64 Std. bei -15° stehengelassen.

400 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung wurden zugesetzt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 300 ml Äther gewaschen, und die vereinten organischen Schichten wurden mit 500 ml 2% Schwefelsäure bei 0° geschüttelt. Das Gemisch wurde durch Hyflo filtriert, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit 400 ml 8% Natriumbicarbonatlösung, 400 ml Wasser gewaschen und getrocknet und unter Bildung von

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3,9 g des Titelprodukts in Form eines blassgelben Öls verdampft (Verhältnis der Regioisomeren 82:18).

Die Kugelrohrdestillation einer Probe bei 0,1 Torr/150° ergab die Titelverbindung als farbloses Öl.

Vmax(CHBnLösung) 3580 (freies O-H) 3480 (intramolekular wasserstoffgebundenes O-H), 1635 (C=C).

x(CCl4 Lösung) 4,4 (1H, Multiplett, CH=CH2), 4,5-5,3 (2H, Komplex, CH=CH2), 6,0-6,3 (5H, Komplex,-CH-O-und O.CH2.CH2.O).

Beispiel 17

( 1 a,2a(E),3 ß,5ct)-2-[3-[ 1,1 -Dimethyläthyl)dimethyl-silyl]oxy]-1 -undecenyl]-spiro-[bicyclo[3,2,0]heptan-6,2' -[ 1,3]-dioxolan]-3-ol

9,4 ml einer 1,6 m-Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurde zu 5,64 g 1 -Jod-3-{[( 1,1 -dimethyläthyl)dimethyl-silyl]oxy}-undecen in trockenem Äther bei -78° unter Stickstoff gefügt. Nach 1 Std. wurde eine Lösung von 1,79 g 1-Pen-tinylkupfer-I in 5,11 ml Hexamethylphosphortriamid und 20 ml trockenem Äther zugetropft, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei -78° gerührt.

Eine Lösung von 2,09 g des Produkts von Beispiel 10 in 20 ml trockenem Äther wurde während 5 Minuten zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Std. bei -78° und anschliessend 16 Std. bei -30° gerührt. 100 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung wurden zugesetzt, die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 200 ml eisgekühlter 2%iger Schwefelsäure geschüttelt. Das Gemisch wurde durch Hyflo filtriert, abgetrennt und die organische Schicht wurde mit 200 ml 8% Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 5,71 g Rohprodukt als gelbes Öl. (Verhältnis der Regioisomeren 80:20).

Kurze Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel mit 10% Äthylacetat in Petroläther (Kp. 60-80°C) als Eluiermittel ergab 3,35 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

Vmax(CHBr3Lösung) 3600 (freies OH-schwach), 3480 (intramolekular gebundenes OH) 1250,839 (SiMe), 974 (trans CH=CH).

T(CDCh Lösung) 4,7 (2H, Multiplett, CH=CH), 5,93-6,3 (6H, Multiplett, O.CH2.CH2.O und 2x CH-O-), 6,72-8,2 (8H, Komplex), 10,0 (6H, Singulett, Si(CH3)2).

Beispiel 18

( 1 a,2a(E),3 ß,5a)-(3-Hydroxy-1 -octinyl)-spiro-[bicyclo [3,2,0]heptan-6,2'-[l,3]dioxolan]-3-ol

Eine Lösung von 31,25 ml einer 1,6m-Hexanlösung von n-Butyllithium wurde zu 9,9 g einer gerührten Lösung von 3-[(Trimethylsilyl)oxy]-l-octin (hergestellt gemäss J. Fried, C.H. Lin, J.C. Sih, P. Dalven und G. F. Cooper, J. Amer. Chem. Soc., 94,4342 (1972) in 30 ml Toluol bei 0° unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Nach 15 Minuten bei 0° wurden 14,8 ml einer 25%igen Lösung von Dimethylchlor-alan zugetropft, worauf nach einstündigem Rühren eine Lösung von 3,3 g des Produkts von Beispiel 10 in 10 ml Toluol zugetropft wurde. Das Gemisch wurde auf 80°C während 8 Std. unter Rühren erwärmt, anschliessend auf 0°

gekühlt und durch Zugabe von 100 ml gesättigtem wässrigem Natriumsulfat abgeschreckt. Das Gemisch wurde durch Filtrieren geklärt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit 50 ml Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und unter verringertem Druck verdampft, wobei man 15,15 g eines Öls erhielt. Dieses wurde 135 ml Methanol gelöst und eine Lösung von 7,5 g Kaliumcarbonat in 30 ml Wasser wurde zugesetzt. Nach dreistündigem Rühren bei 20° wurde das Methanol durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 3 x 100 ml Äther extrahiert. Die über MgS04 getrocknete ätherische Lösung wurde verdampft, und der Rückstand von 9,5 g wurde einer kurzen Säulenchromatographie an 250 g Siliciumdioxidgel unterzogen, wobei man mit 3% Äthanol-Chloroform eiuierte und Fraktionen von 15 ml sammelte. Durch Verdampfen der Fraktionen 31-90 erhielt man 3,7 g der Titelverbindung als blassgelbes Öl.

Vmax (CHBnLösung) 3590 (freies O-H), 3470 (intramolekular gebundenes O-H), (flüssiger Film) 2230 (C=C) cm'1.

t(CDC13 Lösung) 5,5-5,85(2H, Komplex, 2 x CH-O), 6,1 (4H, Singulett, O.CH2CH2.O), 6,9 (1H, Multiplett, Brückenkopf-Proton bei C-5), 7,18 (1H, breites Singulett, propargyli-sches Proton bei C-2), 9,10 (3H, Multiplett, CH2CH3).

Beispiel 19

la,2a,3ß,5a)-2-[l,3-Bis(methylthio)-2-propenyl]-spiro-[bicyclo[3,2,0]heptan-6,2' -[1,3]dioxolan]-3-ol

84,5 ml einer 1,55 m-Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden zu einer gerührten Lösung von 10,9 g 1,3-Bis(methyl-thio)-2-methoxopropan (E. J. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc., 1971,93,1724;) und 18,6 ml Diisopropylamin in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -70°C unter Stickstoff gefügt. Nach zweistündigem Stehen bei 0-5°C wurde die tief purpurfarbene Lösung auf -70°C gekühlt, mit 10,0 g des Produkts von Beispiel 10 während 20 Minuten behandelt und 2 Std. bei -70° gehalten. Das Reaktionsgemisch konnte sich dann langsam während 15 Std. auf -5° erwärmen und wurde schliesslich mit 250 ml gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid geschüttelt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 2 x 100 ml Äther extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert unter Bildung von 19,0 g eines orangefarbenen Öls. Durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel mit 25% Äthylacetat in Petroläther (Kp. = 60-80°) wurden nicht-polare Verunreinigungen entfernt. Durch weiteres Eluieren mit 50% Äthylacetat in Petroläther (Kp. = 60-80°) erhielt man 13,0 g der Titelverbindung als viskoses orangefarbenes Öl (Verhältnis der Regioisomeren 83:17).

v(CCk) 3620 (freies O-H Streck, schwache Bande), 3520 (intramolekular gebundenes O-H Streck, starke Bande), v(CHBn) 1598 (C=C Streck) cm"1.

x(CDCh) 3,65-4,15 (1H, Komplex, -C=CH-S-), 4,25-5,30 (1H, Komplex, -C=CH-C-), 5,60-6,35 (5H, breites m überlappt durch breites s, -CHO- und -CH2O), 5,35-8,40 (15H Komplex).

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

B

Claims (9)

1. 633547
2. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin Y1 und Y2 zusammen eine Gruppe der Formel -A-R'-A bilden, worin A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R1 eine C2-6-Alkylen-gruppe darstellen.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel:

   H

   o.

   C i )

   H

   sowie Derivate derselben, in welchen die Ketogruppe in Form einer cyclischen oder acyclischen Ketal- oder Thioke-talgruppe geschützt ist und welche der Formel:

   (II)

   entsprechen, in welcher Y1 und Y2 zusammen die erwähnte Ketal- bzw. Thioketalgruppe darstellen.
3. 3. Verbindungen gemäss Anspruch 2, worin Y1 und Y2 zusammen einen 1,3-Dioxolanring bilden.
4. 4. Verbindungen gemäss Anspruch 2, worin Y1 und Y2 zusammen einen 1,3-Dioxan- oder 1,3-Dithianring bilden.
5. 5. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin Y1 und Y2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Gruppe -AR2 bilden, worin A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und R2 eine Ci-6-AIkylgruppe bedeutet.
6. 6. Verbindungen gemäss Anspruch 5, worin Y1 und Y2 gleich sind und Methoxy- oder Butoxygruppen darstellen.
7. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Halogenwasserstoff aus einer Verbindung der Formel:

   worin Y1 und Y2 wie in Anspruch 1 definiert sind und R3 eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Ci-12-Gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man besagte Verbindung mit einem organometallischen Reagens, das zur Einführung 5 der Gruppe R3 dient, umsetzt.

   10. Verwendung gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als organometallisches Reagens ein Kupfer enthaltendes Reagens des Typs Li[R4 Cu R3a], das zusätzlich Liganden als löslich machende Gruppen enthalten 10 kann, verwendet, worin R3a wie für R3 in Anspruch 9 definiert ist, jedoch keine Äthinylgruppe oder 2-substituierte Äthi-nylgruppe darstellt und R4 die gleiche Bedeutung hat wie R3a oder eine Äthinylgruppe oder 2-substituierte Äthinylgruppe ist; ein kupferkatalysiertes Grignard Reagens 15 R3MgX, worin R3 wie in Anspruch 9 definiert ist und X ein Halogenatom ist, verwendet; oder ein Organokupfer-Rea-gens Cu(R3a)2, worin R3a wie vorstehend definiert ist, in Anwesenheit eines Magnesium- oder Lithiumhalogenids verwendet.

   20

   HO

   Hai

   (in)

   h worin Hai ein Halogenatom darstellt, oder einem Derivat davon, in dem die Ketogruppe durch Y1 und Y2 geschützt ist, eliminiert.
8. 8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man in Anwesenheit einer Base eliminiert.
9. 9. Verwendung der Verbindungen der Formel II gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

   (IV)