DE2800929A1 - Prostaglandinderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Prostaglandinderivate und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
2BDÜ929
ALLEN & HANBURYS LIMITED, London,England
Prostaglandinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
Beschreibung i
Die Erfindung betrifft die Synthese von Verbindung vom Prostaglandin-
Typ. Insbesondere betrifft sie Zwischenprodukte, die wertvoll zur stereospezifischen Synthese von natürlich vorkommenden
Prostaglandinen und ihren Analogen sein können*
Die Prostaglandine stellen eine Klasse von natürlich auftretenden Cyclopentanderivaten dar, deren Bedeutung in der Medizin
rasch anwächst. Sie sind biologisch aktiv in vielen physiologischen Systemen, und sie oder Substanzen, die ihre
Wirkungen antagonisieren, weisen eine potentielle medizinische Anwendbarkeit auf, beispielsweise bei der Steuerung der Fruchtbarkeit,
des Blutdrucks und von Entzündungen, wobei die vorwiegende Art der Aktivität von der genauen chemischen Struktur
abhängt. Eine genauere Zusammenstellung ihrer verschiedenen Aktivitäten ist in der GB-PS 1 396 206 beschrieben.
Es wurden bedeutende Anstrengungen nicht nur auf dem Gebiet der Synthese von natürlichen Prostaglandinen, sondern auch beim
Versuch zur Herstellung von Analogen davon mit einer erwünschten Agonisten- oder Antagonistenaktivität unternommen. Wegen
der schwierigen Stereochemie des Prostaglandinmoleküls sind Synthesen, wie sie entwickelt wurden, kompliziert, umfassen
eine große Anzahl von Stufen,und es besteht daher ein Bedürfnis
nach Mittein, die die Schwierigkeit derartiger Synthesen verringern können. Insbesondere besteht ein Bedürfnis nach Methoden,
die, trotzdem sie auf die Herstellung von natürlichen
809828/0993
Prostaglandinen anwendbar sind, auch auf die Herstellung der
Analogen anwendbar sind. Es wurde nun die Möglichkeit gefunden, mit einigen wenigen einfachen Reaktionen ein Zwischenprodukt
herzustellen und zu isolieren, das anschließend stereospezifisch sowohl in natürliche Prostaglandine als auch in
deren Analoga umgewandelt werden kann.
So werden gemäi3 einem Merkmal der Erfindung die Verbindung der
Formel I
(D
und deren Derivate,in denen die Ketogruppe geschützt ist, bereitgestellt.
In den Formeln I bis IX der vorliegenden
Beschreibung bedeutet eine unterbrochene Linie , die mit
einem Ringsubstituenten verbunden ist, daß, wenn sich der Ring im wesentlichen in der Ebene der Seite befindet, der Substituent
unter der Ebene des Ringes liegtj ein Keil -«4$ bedeutet,
daß der Substituent,an den er gebunden ist, über der Ebene des
Ringes liegt. Derartige Formeln, wie sie hier verwendet werden, sollen beide opt. Isomeren je der der betroffenen Verbindungen, sowie
die Gemischedieser Isomeren, einschlißelich der ftacemate, darstellen,
selbst wenn die genaue aufgezeichnete Struktur nur ein optisches Isomeres betrifft.
Die Derivate der Verbindung der Formel I, in denen die Ketongruppe
geschützt ist, umfassen Verbindungen der allgemeinen Formel II
809828/0993
. 2800329
(II)'
1 2
worin Y und Y zusammen eine geschützte Ketogruppe darstellen,
z.B. eine cyclische oder acyclische Ketal- oder Thioketalgruppe. Vorzugsweise bedeuten Y und Y zusammen eine Gruppe
- A - R -A-, worin A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und R eine C0 c Alkylengruppe bedeutet. Vorzugsweise
sind die beiden Gruppen A mittels einer Kette R überbrückt, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Es ist auch bevorzugt,
1 2
daß Y und Y , die gleich oder verschieden sein können, jeweils
eine Gruppe -AR darstellen, worin A wie vorstehend definiert
ρ
ist und R eine C, r Alkylgruppe bedeutet. In besonders bevor-
ist und R eine C, r Alkylgruppe bedeutet. In besonders bevor-
1 2
zugten Verbindungen sind Y und Y gleich und stellen Methoxy- oder Butoxygruppen dar oder bilden zusammen einen 1,3-Dioxelan-, 1,3-Dioxan- oder 1,3-Dithianring,
zugten Verbindungen sind Y und Y gleich und stellen Methoxy- oder Butoxygruppen dar oder bilden zusammen einen 1,3-Dioxelan-, 1,3-Dioxan- oder 1,3-Dithianring,
Die Verbindung der Formel I sowie die Derivate davon, worin die Ketogruppe geschützt ist, können beispielsv/eise nach dem
folgenden Verfahren dargestellt werden, das ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bildet, nämlich durch Eliminieren
von Halogenwasserstoff aus einer Verbindung der Formel III
H r\
(III)
-ctr
(worin Hai ein Halogenatom, z.B. ein Brom-, Chlor- oder Jodatom
darstellt) oder einem Derivat davon, in dem die Ketongruppe geschützt ist.
Die Eliminierung kann beispielsweise in Anwesenheit einer Base erfolgen. Geeignete Basen umfassen beispielsweise Alkalimetall-
809828/0993
alkoxide, z.B. Natriummethoxid oder Natriumbutoxid. Man bewirkt
die Eliminierung vorzugsweise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkohols, z.B. von
Methanol oder t-Butanol oder einem Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können aus Verbindungen
der Formel III hergestellt werden, worin die Ketongruppe zuerst durch Reaktion mit einem Reagens geschützt wird, das
zur Einführung der Keton-Schutzgruppe dient.
In gleicher Weise kann zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II eine Verbindung der Formel I, wie vorstehend
definiert, mit einem Reagens umgesetzt werden, das zur Einführung der Keton-Schutzgruppe dient.
Geeignete Verfahren zur Einbringung von Keton-Schutzgruppeη sind
bekannt. Sie umfassen beispielsweise die Bildung von cyclischen und acyclischen Ketalen und Thioketalen durch Umsetzung mit einem
Alkohol, Thiol, Dithiol oder Glycol. Der Schutz mit Äthylenglycol
ist bevorzugt. Eine derartige Reaktion führt man vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durch, das gegenüber
den Reaktioxisbedingungen inert ist, wie beispielsweise in einem Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, oder einem halogenierten
Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, und vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Katalysators, z.B.
von p-Toluolsulfonsäure. Vorzugsweise verwendet man Lösungsmittel,
wie Benzol und Methylenchlorid, die die Entfernung von bei dieser Reaktion gebildetem Wasser inf Form eines Azeotrops
ermöglichen.
Die Verbindung der Formel III, worin Hai ein Bromatom darstellt,
ist aus der Literatur bekannt /S.M.Roberts, J.C.S.
Chem.Comm.iQ?^, 9ksJ. Die anderen Verbindungen der allgemeinen
Formel III, worin Hai ein anderes Halogen darstellt, können
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in analogen Verfahren oder durch Halogen-Austauschreaktionen hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können als Zwischenprodukte
bei der stereospezifischen Synthese von Prostaglandinen Verwendung finden. So wird gemäß einem weiteren Merkmal
der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV
HO.. ^ 5 Y 9
Υζ
Υζ
(IV) .
bereitgestellt, (worin Y und Y wie vorstehend definiert sind und R^ eine gegebenenfalls substituierte G._^2 aliphatische
Gruppe darstellt), das darin besteht, eine Verbindung der Formel II, wie vorstehend definiert, mit einem organometallischen
Reagens umzusetzen, das zur Einführung der Gruppe R^ dient.
Die gegebenenfalls substituierte C-J-12 aliphatische Gruppe,
die durch R^ dargestellt wird, kann beispielsweise sein eine
gegebenenfalls substituierte gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe. Substituenten, die vorhanden
sein können, umfassen beispielsweise Phenyl, substituiertes Phenyl (z.B. substituiert durch Methyl, Trifluormethyl oder
Halogen), C ,,^Cycloalkyl, Cc ^Cycloalkenyl, Halogen (z.B. Fluoratome),
Hydroxyl oder geschütztes oder substituiertes Hydroxyl.
Die Alkyl- Alkenyl- oder Alkinylkette kann gegebenenfalls eine Oxo- oder geschützte Oxogruppe (z.B. Ketal- oder cyclische
Ketalgruppe) tragen oder kann ein Teil der Seitenkette, einen Teil eines Cycloalkyl- oder Cycloalkenylringsystems bilden.
Vorzugsweise ist die Gruppe R^ eine Gruppe der Formel
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A1 - C - A3
. A2
A trans-CH=CB - (worin B ein Wasserstoffatorn oder eine
Methylgruppe bedeutet) j -CH2-CH^r; oder -C = C- darstellt,
A ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel
7 ^ 3 B OBJ
(worin B ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl-,
Vinyl- oder Athinylgruppe bedeutet und B ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt), wobei das
2 7> Kohlenstoffatom an das die Gruppen B und OB gebunden sind,
in der R- oder S-Konfiguration vorliegen kann;
und tir einen gerad- oder verzweigtkettigen C1 ο Alkylrest, der
gegebenenfalls mit einer Oxogruppe, einer Hydroxy- oder geschützten Hydroylgruppe oder Halogenatomen (z.B. Fluor)
substituiert ist; einen gerad- oder verzweigtkettigen C2_qAlkenylrest; oder eine Gruppe -B . B oder -B .O.B-'
(worin B eine C1 ^ Alkylengruppe und Έτ eine Cc_y Cycloalkyl-
oder eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Atome oder Gruppen ausgewählt aus
Halogenatomen (z.B. Fluor) und C1_^ Alkyl-und C1-^ Halogenalkyl-(z.B.
Trifluormethyl- ) Gruppen bedeutet.
Besonders bevorzugte Gruppen für R^ sind Gruppen der Formel
Alk1
-CH=CH-C oder "C=C-CH-AIk2
OR Alt; OR
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2BÜÜ329
worin R eine Hydroxyl-Schutζgruppe oder ein Wasserstoffatom
darstellt, Alk ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl-,
Vinyl- oder Athinylgruppe bedeutet und Alk ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen darstellt.
Substituierte oder geschützte Hydroxylgruppen, die als Substituenten
in R vorn. sind, können als Substitutions- oder Schutzgruppe eine aliphatische oder cycloaliphatische Gruppe
tragen, die ein Sauerstoffatom im Ring, eine aromatische Gruppe (wie gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, z.B. substituiert
mit Methyl, Trifluormethyl oder Halogen), eine Tri-(kohlenwasserstoff)silylgruppe
oder eine Acylgruppe enthalten können. Derartige aliphatische und cycloaliphatische Gruppen
haben vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome. Im allgemeinen
kann die Hydroxy1-Schutzgruppe beispielsweise sein eine Acyl-,
Tri-(kohlenwasserstoff)silyl-, Alkoxymethyl-, Alkoxyäthyl-,
Trichloräthyl-, Tetrahydropyranyl- oder mono-, di- oder tri-(monocyclische-Ary^methyigruppe.
ist die Schutzgruppe eine Acylgruppe, so ist sie günstigerweise eine Alkanoyl-, Aralkanoyl-
oder Aroylgruppe, wobei die Alkanoylgruppe vorzugsweise nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome enthält, z.B. eine Acetylgruppe,
und die Aralkanoyl- oder Aroylgruppen enthalten vorzugsweise nicht mehr als 20 Kohlenstoffatome und sind gegebenenfalls
substituiert durch eine oder mehrere C., ,-Alkoxygruppen,
Halogenatome, Nitrogruppen, C .*_.*,-, Acyl oxy- oder Cp_7 Alkoxycarbcnylgruppen.
Ist die Schutzgruppe eine Tri-(kohlenwasserstoff)silylgruppe,
so trägt diese drei Kohlenwasserstoffsubstituenten, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus C1 g
Alkyl-, 0ρ_ο Alkenyl-, C-z_j Cycloalkyl-, Cc 2n Aralkyl-,
Cr η Cycloalkenyl- und Cg^0 Arylgruppen. Derartige Gruppen
umfassen beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,
n-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Allyl-, Phenyl- und
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/: B Ü Ü 9 2 9
Benzylgruppen. Bevorzugte Tri-(kohlenwasserstoff)silylgruppen
sind solche, worin die Kohlenwasserstoffgruppen Methyl und/oder
t-Butyl sind; die drei Alkylgruppen müssen nicht alle gleich sein. Eine besonders bevorzugte Schutzgruppe ist eine t-Butyldimethylsilylgruppe.
Ist die Schutzgruppe Alkoxymethyl oder Alkoxyäthyl, so enthalten die Alkoxygruppen vorzugsweise 1 bis
6 Kohlenstoffatome und können selbst substituiert sein, z.B.
durch CLg-Alkoxygruppen. So kann beispielsweise die Schutzgruppe
eine 2-Methoxyäthoxymethyl-, 1-Methoxyäthyl- oder 1-Äthoxyäthylgruppe
sein.
Für den Fall, daß die Hydroxy1-Schutζgruppe eine mono-, dioder
tri-Äionocyclische-AryÄnethylgruppe ist, enthält diese
vorzugsweise bis zu 20 Kohlenstoffatome und wird vorzugsweise eine Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Triphenylmethylgruppe sein.
Besonders geeignete Hydroxyl-Schutzgruppen umfassen Tri-(kohlenwasserstoff)
silylgruppen und 2-Alkoxyäthoxymethylgruppen.
Besonders bevorzugte Gruppen R sind 3-(geschütztes Hydroxy)-oct-1-enylgruppen,
z.B. eine 3-t-Butyldimehtyl-silyloxy-oct-1-enylgruppe.
Das organometallische Reagens, das zur Reaktion mit der Verbindung
der Formel II verwendet wird, kann beispielsweise ein Kupfer enthaltendes organometallisches Reagens sein.
Das Kupfer enthaltende organometallische Reagens kann beispielsweise
eine Verbindung von Li/R CuR^^ sein (worin R
wie vorstehend für R^ definiert ist, sich jedoch von einer
Äthinyl- oder 2-substituierten Athinylgruppe unterscheidet, und R die gleiche Bedeutung hat wie R oder den Rest eines
Thiols oder einer Äthinyl- oder 2-substituierten Athinylgruppe
darstellt). Alternativ kann das organometallische Reagens ein Kupfer-katalysiertes Grignard Reagens R Mg X (worin R
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wie vorstehend definiert ist einschließlich einer Äthinyl- oder 2-substituierten Äthinylgruppe und X ein Halogentaom,
z.B. Chlor, Brom oder Jod darstellt) oder ein Organokupferreagens der Formel Cu(R^a)2 (worin P. a wie vorstehend definiert
ist) in Anwesenheit eines Metallsaizes Mg X2 oder Li X (worin
X wie vorstehend definiert ist) sein.
Ist das organometaHisohe Reagens eine Verbindung der Formel
Li/R Cu R J, so stellt die Gruppe R vorzugsweise eine
Arylthiogruppe dar, z.B. Phenylthio oder eine Äthinyl- oder 2-substituierte Äthinylgruppe, z.B. eine 2-Alkyläthinylgruppe
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Pent-1-inylgruppe.
Diese Bevorzugung ergibt sich aus der Natur der Reaktion, bei der nur eine der kohlenstoffenthaltenden Seitenketten des
kupferenthaltenden organometallischen Reagens in die Verbindung der Formel II umgewandelt wird. Die verbleibende Seitenkette
wird buchstäblich verworfen. Es ist daher günstig, vorzugsweise wenn R eine kostspielige und lange Seitenkette
ist, kein Sextenkettenmaterial zu verschwenden und als R eine Gruppe zu verwenden, die sich fester an das Metall bindet als
R . Arylthio-, Äthinyl- und 2-substituierte Äthinylgruppen
sind hierfür besonders geeignet; aus dem gleichen Grunde ist
3a
es wichtig, daß die Seitenkette R keine dreifach gebundene Gruppe in der CO, ß-Stellung enthält, wenn ein kupferenthaltendes Reagens verwendet wird.
es wichtig, daß die Seitenkette R keine dreifach gebundene Gruppe in der CO, ß-Stellung enthält, wenn ein kupferenthaltendes Reagens verwendet wird.
Ein derartiges Reagens wird selbst im allgemeinen in Lösung vor der Reaktion nach dem Fachmann bekannten bzw. üblichen
Methoden hergestellt. Ist beispielsweise R eine Arylthio-, Äthinyl- oder 2-substituierte Äthinylgruppe, so kann das
Reagens hergestellt werden durch Vermischen der Verbindung CuR mit einem Lithiumalkyl, wie n-Butyllithium und der Verbindung
R^a X (worin X ein Halogenatom ist) in einem Kohlenwasserstoff-
und/oder Ätherlösungsniittel.
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Das Reagens der Formel Li/R CuR J enthält günstigerweise auch
weitere löslich machende Gruppen und weist so die Formel Li/R CuR (R )2 J auf, worin R eine löslich machende Gruppe
ist. Derartig löslich machende Gruppen können eine Vielzahl von Formen einnehmen, jedoch sind Phosphor enthaltende organische
Gruppen bevorzugt.
Besonders bevorzugte Gruppen sind tris-(Dialkylamino)-phosphin-, Trialkylphosphin- und Trialkylphosphitgruppen, wie Tri~(dime
thylamino)-phosphin, Tri-n-butylphosphin und Trimethylphosphit.
Diese Reagentien, die derartig löslich machende Gruppen enthalten, werden vorzugsweise in situ nach Methoden hergestellt,
die bekannt bzw. üblich sind, z.B. durch Vermischen von (i) einer Lösung, die ein Hexaalkyl-phosphor-triamid und
das Kupfer-acety IM CuR enthält, mit (ii) einem Lithiumalkyl
und einer Verbindung der Formel R X.
Kupfer-katalysierte Grignard Reagentien sind eine weitere geeignete
Quelle für Kohlenstoff enthaltende Seitenketten. Die Anwendung von Reagentien dieser Art weist den weiteren Vorteil
auf, daß C-endständige Alkinylgruppen zu der bzw. an die Verbindung der Formel Ia gefügt bzw. addiert werden können. Der
Katalysator kann beispielsweise in der Form von entweder einem Kupfer-I- oder Kupfer-II-Salz, z.B. einem Kupfer-I-Halogenid,
wie Kupfer-I-Jodidr-bromid oder -Chlorid oder Kupferacetat zugefügt
werden.
Andere geeignete organometallische Reagentien umfassen Lithium-Aluminiumkomplexe
des Typs LiAl(R KR·5 , worin die Gruppen R
Alkylgruppen darstellen, die gleich oder verschieden sein können, und R^ eine Alk-1-enylgruppe bedeutet; ein Alanreagens
(R )pAlR^c, worin R wie vorstehend definiert ist und B/c eine
Alk-1-inyl- oder Alk-1-enylgruppe bedeutet; oder ein nicht
■z -z
durch Kupfer katalysiertes Grignard-Reagens R MgX, worin R
wie vorstehend definiert ist, einschließlich einer Äthinyl-
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2ÖÜÜ929
oder 2-substituierten Äthinylgruppe und X ein Halogenatom^
z.B. Chlor, Brom oder Jod ist; ein Lithiumacetylid des Typs LiR , worin R^ eine Äthinyl- oder 2-substituierte Äthinylgruppe
ist; oder ein Reagens der Formel Li/Alk^S-CH=CH-CH-S~^lk-V
und seine verschiedenen (" canonical")Formen, worin die Gruppen
Alk , die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.
Das letztgenannte Reagens dient zur Einführung einer Gruppe der Formel -CH(SAIk3)-CH=CHS Alk3. Bei der Spaltung mit einem
.eitler^ Ease_wA.&,
Schwermetallsalz, z.B. -Mercurichlorid undVKaliumcarbonat, führt diese Gruppe zu einer Gruppe -CH=CH-CHO, die nach bekannten
Methoden umgesetzt werden kann unter Bildung von beispielsweise einer Kette der Art, wie sie gewöhnlich in natürlich auftretenden
Prostaglandinen vorkommt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Alanreagens
(R )pAl R hat den Vorteil, daß die Reaktionstemperatur
Raumtemperatur oder darüber sein kann, z.B. 800C. Die Reaktion
der Verbindung der Formel II mit Kupfer-karalysierten Grignard-Reagentien
wird vorteilhaft bei oder bei etwa 00C durchgeführt, wohingegen die Reaktion mit Regentien der Formel Li/R CuR J
vorteilhaft bei wesentlich geringeren Temperaturen durchgeführt wird, z.B. bei -55°C bis -85°C, vorzugsweise bei etwa -780C.
Lösungsmittel, die für die Reaktion verwendet werden können, sind solche, die gewöhnlich in der Organometallchemie eingesetzt
werden und sind aprotische und vorzugsweise polare Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel umfassen Äther (z.B. Diäthyläther,
Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dirnethoxyäthan), und Kohlenwasserstoffe
(z.B. Hexan oder Petroläther).
Die regiospezifische Öffnung des Epoxids der Formel II unter
Bildung von hauptsächlich der gewünschten Verbindung der Formel IV anstelle des ungewünschten Isomeren konnte nicht vorhergesehen
werden und stellt ein besonders wichtiges Merkmal der vorlie-
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genden Erfindung dar. Das Epoxid der Formel II ist so ein besonders
wertvolles Zwischenprodukt.
Die so gebildete Verbindung der Formel IV kann gegebenenfalls anschließend von der Schutzgruppe befreit werden unter Bildung
einer Verbindung der Formel V
HCK
worin R wie vorstehend definiert ist.
Geeignete Methoden zur Bewirkung der Abspaltung der Schutzgruppe sind dem Fachmann bekannt. So können beispielsweise cyclische
und acyclische Ketale zweckmäßig durch Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure
in Anwesenheit eines Ketons, z.B. von Aceton, zu Keton gespalten werden; oder durch organische Säuren, wie Trifluoressigsäure
oder verdünnte wäßrige Mineralsäuren, vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie beispielsweise
Tetrahydrofuran oder Acetonitril. Thioketale können beispielsweise
durch Behandeln mit einem Schwermetallsalz, z.B. Mercurichlorid, gespalten werden; die Reaktion wird in Anwesenheit eines
geeigneten Lösungsmittels bewirkt, z.B. von wäßrigem Acetonitril und vorzugsweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels.
Die Verbindung der Formel V kann anschließend selbst in erwünschter
Weise mit einer Verbindung umgesetzt werden, die zum Schutz der Hydroxylgruppe geeignet ist unter Bildung einer Verbindung
der Formel VI
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28Ü0929
R7O H
(VI)
(worin R wie vorstehend definiert ist und R eine Hydroxyl-Schutzgruppe
darstellt). R' kann beispielsweise eine der vorstehend vür R genannten Hydroxyl-Schutzgruppen sein.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel V in die Verbindung der Formel IV kann eine Acylierung, Silylierung, Trichloräthylierung,
Alkoxialkylierung oder Aralkylierung der Hydroxylgruppe in der Verbindung der Formel V einbeziehen, wobei geeignete
Methoden dem Fachmann bekannt sind. So kann beispielsweise ein derartiger Schutz bewirkt werden mit einer Verbindung der· Formel
R-Z, (worin Z einen leicht eliminierbaren Substituenten darstellt, beispielsweise ein Halogenated, z.B. ein Chloratom).
Ein derartiger Schutz wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und vorzugsweise in Anwesenheit einer
organischen Base, z.B. von Iaiidazol, durchgeführt.
Alternativ kann die Verbindung der Formel V mit Dihydropyran in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie Phosphoroxichlorid
oder p- loluoisulfOiisä-urej in einem inerten Lösungsmittel, z.B.
einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, umgesetzt werden.
Gemäß einem alternativen und bevorzugten Reaktionsweg kann die Verbindung der Formel IV aiit einer Verbindung umgesetzt werden,
die zum Schutz der Hydroxylgruppe geeignete ist,unter Bildung
einer Verbindung der Formel VII
509828/0 99
2ÖÜ0929
Y2
Y (VII)
(worin Y1, Y , R* und R^ wie vorstehend definiert sind), und
die Verbindung der Formel VII, die so erhalten wurde, kann anschließend gegebenenfalls unter Bildung einer Verbindung der
Formel VI wie vorstehend definiert, von der Schutzgruppe befreit v/erden. Geeignete Methoden zur Einbringung der Gruppe
R sind die vorstehend in bezug auf die Umwandlung einer Verbindung
der Formel V in eine Verbindung der Formel VI beschriebenen. Geeignete Methoden zur Entfernung der Schutzgruppe sind
solche, wie sie vorstehend in bezug auf die Umwandlung einer Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel V beschrieben
wurden.
Es ist ersichtlich, daß bei Erzielung einer Verbindung der Formel VI aus einer Verbindung der Formel IV die Reihenfolge gemäß
der die Keton-Schutzgruppe entfernt wird und die Hydroxylgrup-
•7
pe mit der Gruppe R geschützt wird, durchgeführt wird und die
angewendeten Reaktionsbedingungen, von der relativen Reaktivitat der Keton-Schutzgruppe, der Gruppe R' und jeglicher reaktiven
Gruppe in der Gruppe R abhängt. So ist es beispielsweise,
1 2
wenn Y und Y zusammen eine 1,3-Dioxolangruppe bedeuten und
wenn Y und Y zusammen eine 1,3-Dioxolangruppe bedeuten und
R7 eine t-Butyldimethylsilylgruppe darstellt, bevorzugt, die
Entfernung der 1,3-Dioxolangruppe vor dem Schutz der Hydroxylgruppe
mit der Silylgruppe durchzuführen. Es ist ferner ersichtlich, daß, wenn die Verbindungen der Formel IV,VJoder VII
andere geschützte Keton- oder Hydroxylgruppen enthalten, diese
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vorzugsweise weniger leicht abgespalten werden, als Gruppen, die entfernt werden sollen.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
' .0
(VIII)
bereitgestellt, (worin R·5 und R' wie vorstehend definiert
sind), das darin besteht, eine Verbindung der Formel VI wie vorstehend definiert, einer Oxidation vom Baeyer-Villiger-Typ
7
zu unterziehen. Ist die Gruppe RO gegenüber den angewendeten sauren und alkalischen Bedingungen stabil, so führt man bevorzugt die Oxidation mit alkalischem Wasserstoffperoxid durch; in diesem Falle ist das erste Produkt ein Hydroxysäuresalz, das beim Ansäuern das gewünschte Lacton der Formel VIII bildet. Die Oxidation kann auch beispielsweise mittels einer Persäure, wie Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Perameisensäure, Perbenzoesäure, einer halogenierten Perbenzoesäure, z.B. m-Chlorperbenzoesäure oder einer Perschwefelsäure durchgeführt werden. Vorzugsweise führt man Oxidationen unter Anwendung von Peressigsäure, Trifluorperessigsäure oder Perameisensäure in Anwesenheit der entsprechenden Karbonsäure als Lösungsmittel, und in Anwesenheit eines Alkalimetalls der Karbonsäure durch. Oxidationen unter Anwendung von Perbenzoesäure oder halogenierten Perbenzoesäuren werden vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, z.3. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, und vorzugsweise bei einer
zu unterziehen. Ist die Gruppe RO gegenüber den angewendeten sauren und alkalischen Bedingungen stabil, so führt man bevorzugt die Oxidation mit alkalischem Wasserstoffperoxid durch; in diesem Falle ist das erste Produkt ein Hydroxysäuresalz, das beim Ansäuern das gewünschte Lacton der Formel VIII bildet. Die Oxidation kann auch beispielsweise mittels einer Persäure, wie Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Perameisensäure, Perbenzoesäure, einer halogenierten Perbenzoesäure, z.B. m-Chlorperbenzoesäure oder einer Perschwefelsäure durchgeführt werden. Vorzugsweise führt man Oxidationen unter Anwendung von Peressigsäure, Trifluorperessigsäure oder Perameisensäure in Anwesenheit der entsprechenden Karbonsäure als Lösungsmittel, und in Anwesenheit eines Alkalimetalls der Karbonsäure durch. Oxidationen unter Anwendung von Perbenzoesäure oder halogenierten Perbenzoesäuren werden vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, z.3. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, und vorzugsweise bei einer
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Temperatur von Raumtemperatur bis etwa O0C durchgeführt. Die
Anwesenheit einer milden organischen Base zur Neutralisation jeglicher gebildeter Karbonsäuren ist ebenfalls günstig, z.B.
die Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonats.
Es ist sehr günstig, jegliche Gruppen in dem Substituenten R , die durch das Peroxoreagens beeinflußt werden könnten, z.B,
Ketogruppen, in geschützter Form, z.B. als Ketale, vorliegen zu haben.
Die Baeyer-Villiger-Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis +1000C, vorzugsweise von
-10 bis +200C durchgeführt werden.
Es besteht eine gewisse Neigung der Acyl- und Silylgruppen, während der Persäureoxidation abgespalten zu werden, jedoch
führt dies im allgemeinen nur zu einem Anteil einer entsprechenden Hydroxylverbindung, die leicht gegebenenfalls erneut
geschützt werden kann.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind allgemein in der Literatur als Zwischenprodukte für die Synthese von Prostaglandinen
bekannt.
Die partielle Reduktion eines Lactons der Formel VIII, z.B. unter Anwendung von di-Isobutyl-aluminiumhydrid, führt zu einem
Hemiacetal, das In der Aldehydform umgesetzt werden kann. z.B. mit Wittig Reagentien,unter Bildung von natürlichen oder
neuen Prostaglandinen.
DieVerbindungen der allgemeinen Formel V und Derivate davon,in
denen die Hydroxyl- und/oder Ketongruppe geschützt ist, sind neue Verbindungen und stellen ein weiteres Merkmal der Erfindung
dar. Die Verbindungen der Formel IV, V, VI und VII bilden zusammen eine Gruppe von Verbindungen mit der allgemeinen Formel
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worin R^ wie vorstehend definiert ist, Q ein Wasserstoffatorn
definiert ist und ent-
2 1
und P zusammen eine Ketogruppe bilden oder P
darstellt oder wie vorstehend für R
weder P
und
wie vorstehend für Y bzw, Y definiert sind.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben.
(MK ,20Cj5ß,5<?c) -3-Hvdroxv-2-tiod~b.icvcloZ^t2,o7heptan-6-on
Eine Lösung von 8,56 g Kaliuiajodat in 20 ml 2n-Schwelfesläure
und 150 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 21,6 g Bicyclo/3»
2,o7hept-2-en-6-on in 100 ml Dioxan bei 5O-6O°C gefüllt, worauf
portionsweise 20,3 g Jod zugesetzt wurden. Das resultierende Gemisch wurde 4 Std. bei 5O-6O°C gerührt.
Das'Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit
4 χ 250 ml Äther extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit 500 ml NatriumtMosulfatlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert unter Bildung eines gelben Öls. Dieses Material kristallisierte
aus Jitner/Petroläther (Kp, 6ü-80ö) unterBüdimg von
26,0 g r;.er T its !verbindung in 'i-j~-r. ^cn farblosen Kristallen
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vom Fp. = 101-1020C.
(CHBrx Lösung) 3585 (0-H Streck), 1780 (C=O Streck),
ΙΠ3λ 2 λ
1090, 1060, 985, 760 cm"'.
3 Lösung) 5,25 (1H, Multiplett, C-3 Proton), 5,70
(1H, Singulett, C-2 Proton), 6,0-7,0 (4H, Komplex), 7,0-7,9 (3H, Komplex).
(1 <£ ,2 c( .3#, 5QL)-2-Chlor-3-hvdroxvbicyclo/3.2,0/heptan-6-on
Ein Gemisch von In-Natriumhyporchlorit in 478 ml 0,1n-Natriumhydroxyd
und 425 ml 2n-Schwefelsäure wurde zu einer Lösung von 23,0g Bicyclo/"3,2,0/hept-2-en-6-on in 500 ml Aceton gefügt.
Die resultierende Lösung wurde 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt.
Aceton wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 250 ml 8% Natriumbicarbonatlösung und 200 ml
Wasser neutralisiert. Die wäßrige Lösung wurde mit 3 x 500 ml Äthylacetat extrahiert. Durch Entfernen des Lösungsmittels
nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat erhielt man ein blaßgelbes Öl, das aus Petroläther(Kp.60-80°)/Äthylacetat unter
Bildung von 12,95 g der litelverbindung in Porm von farblosen
Kristallen kristallisierte; Pp. * 69-71°.
\ffiax(CHBr5 Lösung) 3580 (frei 0-H Streck), 1775 (C=O Streck),
1065, 990, 912, 788 cm"1.
T(CDCl3 Lösung) 5,49 (1H, Dublett, C-3 Proton), 5,9-6,4
(1H, Multiplett, C-5 Proton), 6,5-7,0 (3H, Kompex), 7,2-8,0 (3H, Komplex) >
5,71 (1H Singulett, C-2 Proton).
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(101,2 Qv,5ß , 5oc)-2-Jod-spiro-(bicvclo/3,2,o/heptan-6,2'-fi,3Zdioxan)-3-ol
Eine Lösung von 22,0 g des Produkts des Beipiels 1 in 66,3 g Propan-1,3-diol, 2,14 g Trimethylorthoameisensäureester und
830 mg p-Toluolsulfonsäure wurde 24 Std. bei Raumtemperatur
stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde in 250 ml 8% Natriumbicarbonatlösung
gegossen und mit 4 χ 250 ml Äther extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 200 ml Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet.
Durch Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck erhielt man 30,0 g der Titelverbindung.
Eine analytische Probe wurde durch Destillation von Kolben zu Kolben gereinigt.
i m„v (flüssiger Film) 3440, (0-H Streck), 2960, 2860, 1290,
• max λ
1255, 1155, 1100, 1022, 960, 845, 820 cm"1.
T(CDCl3) 5,4 (1H, Dublett, c-3 Proton), 5,7 (1H, Singulett,
C-2 Proton), 5,9-6,J. (5H, Multiplett, Komplex), 6,6-7,0 (2H,
Komplex), 7-8,8 ('IJ. Komplex).
1Oi, 2 oc, 3ß, 5<^)-2-Chlor-6,6-dimethoxv-bicyclo/3,2,o7heptan-3-ol
Eine Lösung von 2,0 g des Produkts von Beispiel 2 in 2,65 g
Trimethylorthoameisensäureester, 4,0 g Methanol und 114 mg p-Toluolsulfonsäure wurde 4 Tage bei Raumtemperatut stehengelassen.
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Das Reaktionsgemisch wurde in 25 ml 8% wäßriges Natriumbicarbonat
und 20 ml Wasser gegossen und mit 4 χ 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden
mit 25 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Durch Konzentrieren unter verringertem Druck erhielt man 2,7 g der Titelverbindung als gelbes Öl. Die spektroskopischen Daten
erhielt man für eine analytische Probe durch Reinigung durch Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel (50% Äthylacetat-Petrolätner
vom Kp. = 60-80° als Eluiermittel, Rf.= 0^4).
>j max (CHBr, Lösung) 3430 (intramolekular gebundenes 0-H Streck),
1240, 1040, 915, 848, 825, 790, 760 cm"1.
T(CCl4 Lösung) 5,75 (1H, Multiplett, c-3 Proton), 5,97 (1H,
Multiplett, C-2 Proton), 6,45 (1H, breites Singulett, -OH), 6,7-7,5 (8H, Komplex), 7,5-8,2 (4H, Komplex).
(1 cxL,2 QC,3ß, 5cO-2-Brom-spiro(bicyclo/3,2~,07heptan-6,2'-
[Λ ,37dithiolan)-3-ol
Eine Lösung von 4,0 g (Iw ,2o^ ,3ß»5<=c )-2-brom-3-hydroxybicyclo/3,2,o/heptan-6-on
und 1,84 g Äthan-1,2-dithiol in 50 ml Benzol wurde mit 200 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt und
8 Std. unter Rückfluß erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in 50 ml 8% Natriumbicarbonatlösung
gegossen und mit 4 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert. Durch Konzentrieren unter verringertem Druck nach
Trocknen über Natriumsulfat erhielt man 3,9 g der Titelverbindung in Form eines fast weißen kristallinen Feststoffs vom
Fp. = 73-75° C.
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(CHBr1 Lösung) 3590 (C-H Streck), 1450, 1268, 1040, 1030,
945, 853, 775, 750 cm*"1
T(CCl4 Lösung) 5,5 (1H,Multiplett, C-3 Proton), 5,9 (IK,
Singulett, C-2 Proton), 6,7-7,5 (9H* Komplex einschließlich
OH), 6,85 (Multiplett, -CK2S-), 7,5-7,7 (2K, Multiplett, C-4
Proton).
(1 QC, 2OC , 3ß , 5oO -2-Brom-6,5-dimetho}:ibieyclo/3.2, q/heptan-
10,25 g (IOC, 2öC,3ß-50Q-2»Broni-3-hyäroxibicyclo/3,25o7heptan-3_onf
Trimethylorthoameinsensäureester und 0,19 g 4-Toluolsulfonsäure
wurde 72 StcL. in 100 ml Methanol gerührt* Methanol
wurde unter verringertem Druck entfernt, das Produkt wurde in 100 ml Äther gelöst, mit 2 :: 100 a>l 8% Natriumbicarbonatlösung,
100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 11,7 g eines viskosen öls, von dem eine Probe von 0,61 g
einer Kugelrohrdestillation bei 0,2 Torr/1300C destilliert
wurde unter Bildung von 0,485 g der Titelverbindung als farbloses
öl.
^J (CHBr, Lösung) 3420 (intramolekular wasserstoffgebunde-
III ei Λ J? λ
nes 0-H), 1050 cm ,
1K (CDCl.,-Losg.) 5,53 (IH Düblet*, GH-O-),
5,80 (1H? breites Singulett, CHBr), 6,2 (1K, breites Singulett,
OH), 6,83 (6«\ Singulett. 2 χ OCH,.).
faß* 2fl&f3ß>
5iX)-2-Brom-spiro(bicyclo/3,2,0/heptan-6,2'-β ,3.7
dioxolan)-3-ol
125,0 g (Κ;2^,3£, 5P0-2-Brom-3-hydroxy-'Dicyclo^5,2,O/-heptaE"
6-on, 57.0 g Äthylenglykol und 1,2 g p-Toli-alsulfonsäure wurden
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in 1200 ml trockenem Benzol unter einer Stickstoffatmosphäre
während 18 Std. unter Rückfluß erwärmt. Wasser wurde unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle entfernt.
Die gelbe Lösung wurde anschließend mit 4 χ 500 nil 8% Natrium-Mcarbonatlösung
und 2 χ 500 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Durch Entfernen des Benzols unter verringertem Druck erhielt man 148 g der Titelverbindung.
V max(flüssiger Film) 3460 (breites 0-H Streck), 2950, 2890,
1420, 1320, 1300, 1130, 1120, 1022, 948, 915, 840, 820, 779, 700 cm"1.
3 Lösung) 5,5 (1H, breites Triplett, C-3 Proton), 5,75
(1H, Singulett, C-2), 5,9-6,1 (5H, Komplex, -OCH2CH2O- und
„OH), 6,5-7,75 (5H, Komplex), 7,95 (1H, breites Dublett, C-4
tft Proton).
(1'
OC ,
2'QC 4'06 ,6'QC)-Spiro(1,?-dioxan-2,7'-/ffioxatricvclo
/~4,2,0,02'
Eine Lösung von 4,45 g Natriumhydroxid in 80 ml Methanol wurde zu einer Lösung von 15,0 g des Produkts von Beispiel 3 in
30 ml Methanol gefügt,und das Gemisch wurde 40 Std. bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in 250 ml Wasser gegossen und mit 4 χ 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten Extrakte
wurden mit 25 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei man
ein Öl erhielt. Der Versuch wurde wiederholt, und die vereinten Produkte wurden von Kühler-zu Kühler bei 80-90°C/0,1-0,5
Torr destilliert unter Bildung von 9,0 g der Titelverbindung.
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Λ ν (flüssiger Film) 3010, 29βΟ, 2860, 1320, 1290, 1260,
* ΙΠ3.Χ *|
1150, 1105, 1073, 971, 850, 840 cm""'.
T(CDCl, Lösung) 6,0-6,7 (6Η, Komplex, 2 χ -CH2-O- und CH-O-),
6,8-8,8 (8H, Komplex).
(1 Q)C, 2 oc ,4 oc, 6cO-7,7-Dimethoxy-3-oxatricyclo/4,2,0,0 ' ;7octan
(a) 2,76 g Natriummetall wurden zu 100 ml Methanol gefügt, und
das Gemisch wurde eine halbe Stunde unter Rückfluß erwärmt und anschließend auf -5° gekühlt. Eine Lösung von 10 g des Produkts
von Beispiel 6 in 30 ml Methanol wurde langsam zugesetzt, und das Gemisch konnte sich während 24 Std. auf 20° erwärmen.
Die Lösung wurde unter verringertem Druck auf ein geringes Volumen von 20 ml verdampft, mit 250 ml Wasser verdünnt und mit
3 x 100 ml Äther extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft
unter Bildung von 5»5 g der Titelverbindung in Form eines
gelben Öls.
Durch Kugelrohrdestillation bei 0,01 Torr/1000 erhielt man
4,28 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
"* max (CHBr3 Lösung) 2830, 1255, 1035, 850, 840 cm"1.
IT(CDCl3 Lösung) 6,32 (1H, Triplett, CH-O)5 6,48 (1H,
Triplett, CH-O), 6,83 (3H, Singulett, OCH3). 6,S2 (3H, Singulett,
OCH3).
(1 0Q2 dC,4o(. >6 C^)-7,7~Dimethoxy-3-oxatricyclo/J'4,2,0?02? Joctan
Eine Lösung von 0,89 g Natriumhydroxid in 15 ml i-iethanol wurde
zu einer Lösung von 2,0 g des Produkts von Beispiel 4 in 5 ml
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Methanol gefügt, und. das Gemisch vurde 24 Std. lang bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Wasser gegossen und mit 4 χ 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen
Schichten wurden einmal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Durch Konzentrieren unter verringertem Druck erhielt man 1,7 g der Titelverbindung als farbloses Öl, identisch mit dem Produkt
von Beispiel 9 (a).
(1 XOC,2X oc>4' OC,6» OL)-&piro-(i,3-!Dioxolan-2,7l-/5foxatricyclo
Eine Lösung von Natriummethoxid /aus 40,5 g Natriummetall und
1,2 1 analysenreinem MethanolJ wurde auf 00C gekühlt und
tropfenweise mit einer Lösung von 147,0 g des Produkts von Beispiel 7 in 2 1 Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde
48 Std. bei Raumtemperatur gerührt, in 2 1 Wasser gegossen und mit 5 x 500 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 250 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Durch Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 85,0 g der Titelverbindung als blaßgelbes Öl. Durch Destaillation von
Kühler-zu-Kühler bei 100°/0,15 Torr erhielt man eine analytische
Probe.
^ max (flüssiger Film) 3000, 2950, 2885, 1320, 1288, 1188,
850 cm.
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T(CDCl3 Lösung) 6,0-6,5 (OH, -OCH2CH2O- und -CH-O-CE-) , 6,8
(1H, breites Multiplett, C-6' oä, Proton), 7,2-7,7 (3H, Komplex),
7,7 (1H Quartett, C-5'ßProton), 8,2 (1H Octett, 0-5'eiProton)
(1 oc,2oC,4oc>6oc)-7,7-Dibtuoxy-5-oxatricycloA,2,0,0>
/octan
Eine Lösung von 4,0 g (I Oc,2 <*,3ßt5cO-2^rom-3-hydroxy-t>icyxlo/3,2,o7heptan-6-on,
14,45 g n~Butanol und 200 mg p-Toluol«
sulfonsäure wurde unter Rückfluß in 60 ml trockenem Benzol während 24 Std. unter Anwendung einer Dean-Stark-Falle gekocht.
Das Reaktionsgemisch vnirde anschließend gekühlt, mit 25,29 g
Tetrabutylammoniumhydroxid (4GJoige Losung in Wasser)behandelt
und 23 Std. bei 20° gerührt. Die bensollsche Schicht wurde abgetrennt
und die wäßrige Schicht mit 4 χ 5ö ml Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinten organischen Schichten, wurden mit
50 ml V/asser und 50 ml Salzlösung gevi&s
Das verbleibende Öl, erhalten nach Entfernen des Lösungsmittels
unter verringertem Druck, wurde durch eine Säule von 100 g Siliciumdioxidgel filtriert, wobei mit 1 1 Äther eluiert wurde.
Das Lösungsmittel wurde von dem Filtrat entfernt, und das resultierende
braune öl wurde destilliert unter Anwendung einer Kolben-zuKolben-Destillationsvorrichtunrc bei 13O°/Of75 Torr
unter Bildung von 4,3 g eier Titelver*~oindim&.
Man erhielt eine analytische Probe d-ir-oh DihmschichtchromatO"
graphie an Siliciumdioxidgel (.50% iLthylacetat-JEetrolätheJt?
vom Kp, 60-ft0° als Fluiermittsi, HF; - G,?},
N m^ (flüssiger F~.im) ?02ü, 2965, 294ö, 23S0, 1315, 1252,
max - ' ■ ·
1203, 1180, 1140, 1070, Bh^ of^ ',
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4 Lösung) 6,5 (1H, Triplett, C-2 Proton), 6,7 (1H,
Triplett, C-4 Proton), 8,9-9,3 (6H, Multiplett, 2 χ
(1 OC,2QC(E) ,3ß,5oL)-2-f3-flXJ\>1-mae&Pßä-üi^äimethylsilyl/-oxy2- 1-octenyl7~spiro-/bicyclo/3,2,07heptan-6,2'-/ϊ, 3.7dioxolan7-
Eine Lösung von 17,3 nil n-Butyllithium (1,9 m-Hexanlösung)
wurde bei -700C unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten
Lösung zu 12,05 g 1-Jod~3/ti,1-dimetbyläthyl)-diraethyl-8ilyl7-oxy--1-oct~1-en~Lösung
getropft. Nach einstündigem Rühren bei -70° wurde eine Lösung von 4,3 g Kupfer-pentin in 20 ml
trockenem Äther, die 12 ml Hexamethi/lphosphortriamid enthielt,
zugetropft. Die resultierende gelbe Lösung wurde 1 Std.gerührt,
und anschließen wurde eine Lösung von 5jO g des Produkts von
Beispiel 10 in 10 ml Äther tropfenweise zugefügt. Es bildete sich fast sofort ein blaßgelber Niederschlag. Das Reaktionsgemisch
konnte sich auf -30° erwärmen und wurde 18 Std. bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abschrecken mit 50 ml gesättigter
Ammoniumchloridlösung wurde die organische Schicht entfernt, und es wurde mit 50 ml einer 2n eisgekühlten Schwefelsäure
gerührt. Die so ausgefällten Salze wurden abfiltriert, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Dieser Extrakt
wurde mit 2 χ 50 ml Wasser gewaschen und über Na2SO^. getrocknet.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck erhielt man 13,2 g eines blaßgelben Öls, das an 500 g
Siliciumdioxidgel chromatographiert wurde unter Gewinnung von Fraktionen von 100 ml.
Durch Eluieren mit Äthylacetat/Petroläther (KP.= 60-80°)(1:9)
erhielt man in den Fraktionen 5 bis 10 überschüssiges Octen (3,0g). Durch veiteres Eluieren mit Äthylacetat/Petroläther
(Kp.=60-80°) (3:7) und Verdampfen des Lösungsmittels erhielt
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man 5,5 g der Titelverbindung als blaßgelbes Öl in den Fraktionen 38-85.
Dünnschichtchromatograram: einzelner Fleck vom Rf.=0,74
£(Siliciumdioxidgel)- Äthylacetat/ Petroläther (Kp.= 60-80°) (1:1);·
2,4-Dinitrophenylhydrazin7
CHBr3
Vmax (CHB3-Lösung) 3580 (-0H),
,1250 (Si-Me), 1060 (Si-O), 970 (trans C=C)cm .
/leg,2p<. (E) ,3ß,50C7-2-/3-Methyl-3-/'(trlmethy:Lsilyl)--oxy7·'1-
octenyl7-spiro-/bicyclo/3,2, O7heptan~6,2'
-[Λ
, 3„7dioxan7-3-ol
Eine Lösung von 5,10 g (E)-1-Jod-3-methyl-3-/"(trimethylsilyl)
oxy/-1-octen in 50 ml trockenem Äther wurde auf -70° unter Stickstoff gekühlt und mit 10 ml einer 1,5m-Lös\mg von n-Butyllithium
in Hexan versetzt. Nach 30 Minuten bei -700C wurde
die farblose Lösung mit 2,59 g Kupfer-I-Thiophenoxid versetzt.
Die resultierende gelbe Suspension wurde 20 Minuten bei -70°, 30 Minuten bei -30° gerührt und anschließend bei -40° mit einer
Lösung von 1,82 g des Produkts von Beispiel 8 in 20 ml trockenem Äther behandelt. Nach 2 Std. bei -30 bis -40° wurde
das Reaktionsgemisch mit 100 ml gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid
geschüttelt und filtriert, um Kupfer-I-Thiophenoxid zu entfernen. Das Filtrat wurde mit 3 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert.
Die vereinten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert
unter Bildung von 6,06 g eines Öls (Verhältnis der Regionalisomeren 63:37). Durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel
unter Eluieren mit 5O?o Äthylacetat in Leichtpetroleum
(Kp.= 60-80°) erhielt man 0,58 g der reinen Titelverbindung
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als farbloses Öl.
■9 mov(CCl/, Lösung) 3600 (freies 0-H Streck, schwache Bande),
3490 (intramolekular gebundenes 0-H Streck, starke Bande);
ο (CHBrx Lösung) 1250 und 840 (Si-CH,, Bandencm"1.
gg) 4,30-4,80 (2H,AB Teil eines ABX Systems, olefinische
Protonen), 5,90 (1H, m, -CHO-), 6,43-6,80 (4H, m, -CH2O-),
6,82-7,17 (2H,m), 7,30 (1H,m), 7,43-8,23 (5H, Komplex) 8,30-8,90 (13H, Komplex einschließlich eines Singuletts bei 8,72
für tertiäres CH3), 9,10 (3H, t, endständiges CH3) 9,80 (9H,
s,Si-CH,).
(10C f2 0(»3ß,5^C)-2-Butyl-6,6-dimethoxibicyclo/3,2, Ojheptan-
61,8 ml 1,6m n-Butyllithium in Hexan wurden zu 9,38 g Kupfer-I-jodid
in 100 ml Äther bei -70° gefüllt. Das Gemisch wurde auf -30° erwärmt und 1/4 Std.gerührt und anschließend auf
-55° gekühlt und 2,8 g des Produkts von Beispiel 9 in 10 ml Äther wurden zugetropft. Nach 2 Std. wurden 100 ml gesättigte
Ammoniumchloridlösung zugesetzt, die Mischung wurde 16 Std. stehengelassen und die Schichten wurden getrennt. Die organische
Schicht wurde getrocknet, durch Hyflo filtriert und verdampft
unter Bildung von 3,05 g der Titelverbindung als gelbes Öl (Verhältnis der Regioisomeren 70:30).
Kurze Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel mit 20% Äthylacetat
in Petroläther als Eluiermittel ergab eine reine Probe von 1,45 g der Titelverbindung.
i max (CHBr^ Lösung) 3590 (freies 0-H schwach), 3450 (intramolekulares
wasserstoffgebundenes 0-H,stark), 1040, 840 cm" .
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28ÜÜ929 - 41 -
4 Lösung) 6,20 (1H, Multiplett, CH-O), 6,89 (3H, Singulett,
OCH,), 6,93 (3H, Singulett, OCH3) 8,5-9,3 (9H1 Komplex,
-CH2CH2CH2CH3).
(1 tx't2oC,5ßt 5oÜ-2-Butyl-spiro-/bicyclo/3,2,07heptan-6,2t-,3_7dioxolan/-3-ol
34 ml einer 2m-Lösung von Butylmagnesiumehlorid in Äther wurden
auf -30° unter Stickstoff und Rühren gekühlt. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit 0,84 g gereinigtem Kupfer-I-jodid
behandelt (G.B.Kauffman et al., Inorg.Synth., 1963, 7,9) und
45 Minuten bei -30° unter Eildung einer dunkel-purpurfarbenen Suspension gerührt. Eine Lösung von 8,40 g des Produkts von
Beispiel 10 in 35 ml trockenem Äther wurde anschließend während 25 Minuten zugetropft, wobei die Temperatur des Reaktionsgemischs
bei -30° gehalten wurde. Nach völliger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 Std. unterStickstoff bei -30° gerührt
und während der folgenden 17 Std. von -30° auf 0° erwärmt. Schließlich wurde das Reaktionsgeraisch mit 300 ml gesättigtem
wäßrigem Ammoniumchlorid geschüttelt und mit 3 χ 100 ml Äther extrahiert. Die vereinten ätherischen Extrakte wurden über
Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert unter Bildung von 11,20 g der Titelverbindung in Form
eines Öls (Verhältnis der Regioisoirieren 30s20).
Eine analytische Probe, erhalten durch präparat!ve Dünnschichtchromatographie
(SiO9, 55^ Methanol in Methylenchlorid, Rf.=
0,44) zeigte folgende Charakterisitka;
^1110x(OCi4) 3620 (freies 0-K Streck, schwache Band), 3525 (intramolekular
gebundenes 0-K Streck, starke Band) cm.
^(C^Dg) 6,04 (IH, verbrei-certes Quartett, -CH-O-), 6,3-6,8
(4H, m, -CH^C-), 6,9 (IH5 Qr ε, OH5 -χ D0O): 7,0-7,7 und
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7,8-8,45 (insgesamt 7H, Komplex), 8,5-9,0 (6H, Komplex,
-CH2CH2CH2-), 9,12 (3H, t, CH3).
-CH2CH2CH2-), 9,12 (3H, t, CH3).
β
(X,2 oc,3ß, 5 QC)-2-Äthenyl-spiro-/t3icyclo/3>2,O_/heptan-6,2t-/1,37-dioxolan7-3-ol
143 ml einer 1,4m-Lösung von t-Butyllithium in Pentan wurde
während 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 10,7 g
Vinylbromid in 40 ml Tetrahydrofuran, 10 ml Äther und 10 ml
Leichtpetroleum (40-60°) bei -120° gefügt. Nach einstündigem Rühren bei -120° wurde das Gemisch auf -78° erwärmt und eine Lösung von 13,05 g 1-Pentinylkupfer-I in 37,2 ml Hexamethylphosphortriamid und 100 ml Äther wurden während 10 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Std. bei -78° gerührt und 8,4 g des Produkts von Beispiel 10 wurden während 5 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde 2,5 Std. bei -70° gerührt und anschließend 64 Std. bei -15° stehengelassen»
während 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 10,7 g
Vinylbromid in 40 ml Tetrahydrofuran, 10 ml Äther und 10 ml
Leichtpetroleum (40-60°) bei -120° gefügt. Nach einstündigem Rühren bei -120° wurde das Gemisch auf -78° erwärmt und eine Lösung von 13,05 g 1-Pentinylkupfer-I in 37,2 ml Hexamethylphosphortriamid und 100 ml Äther wurden während 10 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Std. bei -78° gerührt und 8,4 g des Produkts von Beispiel 10 wurden während 5 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde 2,5 Std. bei -70° gerührt und anschließend 64 Std. bei -15° stehengelassen»
400 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung wurden zugesetzt, und
die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht; wurde mit 300 ml Äther gewaschen, und die vereinten organischen Schichten
wurden mit 500 ml 2% Schwefelsäure bei 0° geschüttelt. Das Gemisch wurde durch Hyflo filtriert,und die Schichten wurden getrennt.
Die organische Schicht wurde mit 400 ml 3% Natriumbicarbonstlösung,
400 ml Wasser gewaschen und getrocknet und
unter Bildung von 3,9g des Titelprodukts in Form eines blaßgelben Öls verdampft (Verhältnis der Regioisomeren 82:18).
unter Bildung von 3,9g des Titelprodukts in Form eines blaßgelben Öls verdampft (Verhältnis der Regioisomeren 82:18).
Die Kugelrohrdestillation einer Probe bei 0,1 Torr/1500 ergab
die Titelverbindung als farbloses Öl.
^ max(CHBr3Lösun£) 3580 (freies 0-H) 3480 (intramolekular
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viasserstoff gebundenes 0-H), 1635 (C=C).
T(CCl^ Lösung) 4,4 (1H, Multiplett, CH-CH2), 4,5-5,3 (2H,
Komplex, CH=CH2), 6,0-6,3 (5H, Komplex,-CH-O- und 0.CH2.CH2.0).
(1 OG2 X. (E) ,3ß>5OC)-2-/3-/ffl ,1-Dime thläthyl) dimethyls ilyl7oxy.7
-1 -undecenyl/-SpJrO-ZbJCyCIoZ^, 2, Ojheptan-6,2' -/"1, 3j>-dioxolan/-3-Ql
9,4 ml einer 1,6m-Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurde zu
5»64g 1-Jod-3-*Z~(1 ,1-dimethyläthyl)dimethylsilyl7oxyJ -undecen
in trockenem Äther bei -78°· unter Stickstoff gefügt. Nach 1 Std. wurde eine Lösung von 1,79 g 1-Pentinylkupfer-I in
5,11 ml Hexamethy!phosphortriamid und 20 ml trockenem Äther
zugetropft, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei -78° gerührt.
Eine Lösung von 2,09 g des Produkts von Beispiel 10 in 20 ml trockenem Äther wurde während 5 Minuten zugesetzt, und das Gemisch
wurde 1 Std.b ei -78° und anschließend 16 Std. bei -30°
gerührt. 100 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung wurden zugesetzt, die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 200 ml
eisgekühlter 2%iger Schwefelsäure geschüttelt. Das Gemisch wurde durchHyfIo filtriert, abgetrennt und die organische
Schicht wurde mit 200 ml 8% Ilatriumbicarbonatlösung gewaschen,
getrocknet und verdampft unter Bildung von 5»71 g Rohprodukt
als gelbes Öl. (Verhältnis der Regioisomeren 80:20).
Kurze Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel mit '\Q% Äthylacetat
in Petroläther (Ep.60-80°) als Eluiermittel ergab
3,35 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
^ Tiax (CHBr3 Lösung) 36OO (freies OH-schwach), 3480 (intramo-
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lekular gebundenes OH) 1250, 839 (SiMe), 974 (trans CH=CH).
ί- (CDCl, Lösung) 4,7 (2H, Multiplett, CH=CH), 5,93-6,3 (6H,
Multiplett, 0.CH2.CH2.0 und 2x CH-O-), 6,72-8,2 (8H, Komplex)
10,0 (6H, Singulett,
(1 0(,2QC(E) ^ßiSoO-Q-Hydroxy-i-octinyl^spiroo/heptan-ö,2'-/Ί
,3ydioxolan._7-3~ol
Eine Lösung von 31,25 ml einer 1,6m-Hexanlösung von n-Butyllithium
wurde zu 9»9g einer gerührten Lösung von 3-z^rimethylsilyl)oxy/-1-octin
(hergestellt gemäß J.Fried, C.H.Lin, J.C.Sih, P.Dalven und G.F.Cooper, J.Amer.Chem.Soc., 94, 4342 (1972)
in 30 ml Toluol bei 0° unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Nach 15 Minuten bei 0° wurden 14,8 ml einer 25%igen
Lösung von Dimethylchloralan zugetropft, worauf nach einstündigem Rühren eine Lösung von 3»36g des Produkts von Beispiel
in 10 ml Toluol zugetropft wurde. Das Gemisch wurde auf 800C
während 8 Std. unter Rühren erwärmt, anschließend auf 0° gekühlt und durch Zugabe von 100 ml gesättigtem wäßrigem Natriumsulfat
abgeschreckt. Das Gemisch wurde durch Filtrieren geklärt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische
Schicht wurde mit 50 ml Wasser gewaschen, über MgSO, getrocknet und unter verringertem Druck verdampft, wobei man 15,15 g
eines Öls erhielt. Dieses wurde 135 ml Methanol gelöst und eine Lösung von 7,5 g Kaliumcarbonat in 30 ml Wasser wurde zugesetzt.
Nach dreistündigem Rühren bei 20° wurde das Methanol durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, und
der Rückstand wurde mit 3 x 100 ml Äther extrahiert. Die über MgSO^ getrocknete ätherische Lösung wurde verdampft, und der
Rückstand von 9,5 g wurde einer kurzen Säulenchromatographie an 250 g Siliciuiadioxidgel unterzogen, wobei man mit 3% Äthanol-Chloroform
eluierte und Fraktionen von 15 ml sammelte. Durch
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Verdampfen der Fraktionen 31-90 erhielt man 3,7g der Titelverbindung
als blaßgelbes öl.
^ max (CHBr3L°'sung) 3590 (freies 0-H), 3470 (intramolekular
gebundenes 0-H), (flüssiger Film) 2230 (C=C) cm"1.
3 Lösung) 5,5-5,85(2H, Komplex, 2 χ CH-O), 6,1 (4H,
Singulett, 0.CH2CH2-O), 6,9 (1H, Multiplett, Brückenkopf-Proton
bei C-5), 7,18 (1H, breites Singulett, propargylisches Proton bei C-2), 9,10 (3H, Multiplett, GH2CH3).
(1 Qf,2oC,5ß, 5qC)-2-/"1 ,3-Bis(methylthio)~2-propenyl7-spiro- /bicyclo/3,2,O/heptan-6,2' -ß , 37dioxolan7-3-ol
84,5 ml einer 1,55 m-Lösxmg von n-Butyllithium in Hexan wurden
zu einer gerührten Lösung von 10,9 g 1,3~Bis(methylthio)-2~
methoxopropan (E.J.Corey et al., J.Amer.Chem.Soc., 1971, 95,
1724;) und 18,6 ml Diisopropylamin in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran
bei -70°C unter Stickstoff gefügt. Nach zweistündigem Stehen bei 0-50C wurde die tief purpurfarbene Lösung auf
-700C gekühlt, mit 10,0 g des Produkts von Beispiel 10 während
20 Minuten behandelt und 2 Std. bei -70° gehalten. Das Reaktionsgemisch
konnte sich dann langsam 'Während 15 Std. auf -5° erwärmen und wurde schließlich mit 250 ml gesättigtem wäßrigem
Ammoniumchlorid geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 2 χ 100 mi Äther extrahiert. Die vereinten organischen
Schichten wurden anschließend über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert unter Bildung von 19,0 g eines orangefarbenen üls. Durch Chromatographie
an Siliciumdioxiägel mit 255; Allylacetat in Petroläther
(Kp.= 60-80°) wurden nicht-polare- Verunreinigungen
entfernt. Durch weiteres Eluieren mit 50Jü itthylacetat in
Petroläther (Kp.=60-8C°) erhielt man 13jOg der Titelverbindung al ^. vi ^kos-:3 orang^f ar tens ü Cl ^Ter-'-jält-nis der Regio-
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isomeren 83:17).
(CCl^) 3620 (freies O-H Streck, schwache Bande), 3520
(intramolekular gebundenes O-H Streck, starke Bande), V(CHBr,)
1598 (C=C Streck) cm~1-
T(CDCl3) 3,65-4,15 (1H, Komplex, -C=CH-S-), 4,25-5,30 (1H,
Komplex, -C=CH-C-), 5,60-6,35 (5H, breites m überlappt durch breites s, -CHO- und -CH2O), 5,35-8,40 (15H Komplex).
/IcC ,2 o(.(E) ,3ß,5 c^-/3-Hydroxy-spiro/bicyclo/5,2,Cjheptan-6,2' -/1,3?dioxolan7-_2--yl7-2-propenal
Eine Lösung von 605 mg der Lösung des Produkts von Beispiel (Verhältnis der Regioisomeren 33:17) in 30 ml Aceton!tril-Wasser(4:i)
wurde mit 1,2 g pulverisiertem Calciumcarbonat und anschließend mit 2,16 g Mercurichlorid versetzt. Die resultierende
Mischung wurde 3 Std. bei 50° unter Stickstoff gerührt, gekühlt und durch Hyfol filtriert. Das Filtrat wurde
mit 50 ml Salzlösung verdünnt und mit 3 χ 50 ml Äther extrahiert.
Die vereinten ätherischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung
von 450 mg eines braunen öls konzentriert. Durch Reinigen
mittels präparativer Dpnnschichtchromatographie (SiO^. 2 Elutionen mit 5% Methanol in Metlrylenchlorid, Rf. =0,28 nach
1 Elution) erhielt man 126 mg der Titelverbindung als blaß strohfarbenes viskoses Öl.
3) 3590 (freies O-H Streck, schwache Bande), 3470
(intromolekular gebundenes O-H, starke Bande) 2735 (Aledhyd
C-H Streck), 1680 (C=O Streck), 1632 (C-C Streck) cm"1.
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280Ü929 - 47 -
L3)O,53 (1H, d, J= ca.7,5 Hz, -CH=O), 3,35 (1H, dd,
J = 7,5 Hz und 16 Hz, -CH=C-C=O), 5,87 (1H, q, -CHO-), 6,08 (4H, s, -CH2O-), 6,45 (1H, breites s, OH, aus D2O), 6,77-8,07
(7H, Komplex) , 3,98 (1H, dd, J = 7,5Hz und 16Hz,-C=CH-C=O).
3ß, 5 OL) -3-Hydroxy-2- (3- β , 1 - dime thyläthyl/dine thy l-
silyloxy-1 -octenyl )bicyclo/3,2, Q7heptan-6-on
Eine Lösung von 0,5 g p-Toluolsulfonsäure und 1,0 g des Produkts
von Beispiel 12 in 20 ml Aceton wurde 36 Std. bei -^ 3°
stehengelassen. Festes Natriumbicarbonat wurde anschließend zugefügt, und das resultierende Gemisch wurde mit 20 ml Äther
verdünnt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, wobei man 0,6 g der
Titelverbindung als balßgelbe Flüssigkeit erhielt.
Das Dünnschichtchromatogramm zeigt eine Hauptkomponente vom
Rf.= 0,48 fSiliciuradioxidgel-Methanol/Benzol, 1:4, 2,4-Dini
trophenylhydraz in/
(CHBr3-Iosung) 1772 (C=O) cm"
(1 oC,2oC(e), 3ß,5(X.)-3-Hydroxy-2~(3-hydroxy-1-octenyl)bicyclo
/*3,2,0/heptan-6-on
Eine Lösung von 2,05 g des Produkts von Beispiel 12 in 30 ml Acetonitril, 10,5 ml Wasser und 4,5 ml 2n-Schwefelsäure wurde
16 Std. bei 20° gerührt. 75 ml 8?Siges wäßriges Natriumbicarbonat
wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 3 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die getrockneten(MgSO^)-Extrakte wurden
verdampft unter Bildung von 1,6 g eines farblosen Öls.
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Eine Probe von 0,8 g dieses Öls wurde
durch kurze Säulenchromatographie an 20 g Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit Äthylacetat und Sammeln von 15 ml Fraktionen
gereinigt. Durch Verdampfen der Fraktionen 4-7 erhielt man 609 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
ia„ (CHBr^ Lösung) 3600 (O-H), 1770 (C=O), 975 (trans
CH=CH) cm"'.
T(CDCl3 Lösung) 4,3-4,7 (2H, Komplex, CH=CH), 5,7-6,1 (2H1
Komplex, 2 χ CH-O), 6,40 (1H, Multiplett, Allylproton am Ring
C-2), 9,10 (3H, Multiplett, CH2CH,).
3ß, 5 pO-2-/3-^T(1>1-Dimethyläthyl)cLimethylsily37
oxy/-1 -octenylZ-spiro/bicyclo/^, 2, o7heptan-6,2'
-
3-ol-acetat-Ester
3,0 ml Essigsäureanhydrid wurden zu einer Lösung von 1,0 g
des Produkts von Beispiel 12 in 3,0 ml Pyridin gefügt. Die Lösung wurde drei Tage bei 0° gehalten und anschließend mit
35 ml Äther verdünnt und mit 2 χ 10 ml 8%igem v/äßrigem Natriumbicarbonat
und 2 χ 10 ml gesättigter Kupfer-II-sulfatlösung
gewaschen. Die über (MgSO^) getrocknete organische Lösung wurde verdampft, wobei man 1,03 g der Titelverbindung als
blaßgelbes Öl erhielt.
i raax(CHBr3 Lösung) 1720 (C=O), 978 (trans CH=CH), 1250,
835 "(Si-CH3) 1070, 775 cm"1.
T(CDCl3 Lösung) 4,5 (2H, Multiplett, CH=CH), 5,07 (1H,
Quartett, CII-O,-c), 6,0 (1H, Multiplett, CH-OSi), 6,1 (4H1
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-"49 -
breites Singulett, O.CH2.CH2.O) 7,93 (3H, Singulett, 0.CO.CH3),
9,98 (6H1 Singulett, Si(CHj)2).
(1 pt ,2 Qc(E), 3ß, 5gC)-5-Methoxy-2-/3-/Z"i, 1-dimethyläthyl)
djmethylsilyl7oxy7-1-octenyljspiro/bicyclo/l?,2,o/heptan-6,2'-
120 mg einer 80%igen Dispersion von Natriumhydroxid in Öl wurden
zu einer Lösung von 820 mg des Produkts von Beispiel 12 in 7,5 ml wasserfreiem Dimethylformid gefügt. 1,42 g Jodmethan
wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 16 Std. bei 20° gerührt. Die Lösung wurde mit 25 ml V/asser verdünnt und mit
3 x 25 ml Petroläther (Kp.=60-80°) extrahiert. Die vereinten
Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über (MgSO^) getrocknet und verdampft unter Bildung von 800 g der Titelverbindung
als farbloses Öl.
^ max (CHBr^-Lösung) 1252 und 836 (Si-CH3), I070 und 776
(Si-O), 970 (trans CH=CH) cm"1.
T(CDC13-Lösung)4,55 (2H, Multiplett, CH=CH), 6,13 (4H,
breites Singulett, 0.CH2.CH2.0), 6,0, 6,3 (2H,Komplex, 2 x
CH-O), 6,67 (3H1 Singulett, OCH3), 10,0 (6H, Singulett,
Si(CH3J2).
3ß,5 0C)-3-(Acetyloxy)-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-
bicyclo/3,2,o7heptan-6-on
Eine Lösung von 800 mg des Produkts von Beispiel 23 in 5,0 ml Aceton, 5,0 ml Essigsäure und 2,0 ml V/asser wurde 20 Std. aui
50° erwärmt. Die Lesung wurde in 50 ml 2n-wäßriges Natrium-
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carbonat gegossen und mit 3 x 30 ml Petroläther (Kp.=
60-80°) extrahiert. Die getrockneten Extrakte wurden unter Bildung von 800 mg eines Öls verdampft. Dieses wurde einer
kurzen Säulenchromatographie an 50 g Siliciumdioxidgel unter
Eluieren mit Äthylacetat-Petroläther (Kp.= 60-80°) (2:5) unterzogen, und es wurden Fraktionen von 10 ml gewonnen. Durch
Verdampfen der Fraktionen 75-100 erhielt man 146,5 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
Ο ™o„ (CHBrx Lösung) 3590 (0-H) 1775 (C=O, Cyclobutanon),
1730 (C=O, Acetat), 970 (CH=CH) cm"1.
T(CDCl3 Lösung) 4,2-4,7 (2H, Komplex, CH=CH), 4,90 (1H,
breites Singulett, CHOAc), 8,00 (3H, Singulett, 0.CCCH3),
9,11 (3H, Multiplett, CH2CH3).
(I1C20I (E),3ß,5(X)-3-Methoxy-2-/3-/7'(i, 1-dimethyläthyl)
dimethylsilyl7oxy/-1-octenyl/bicyclo/3,2,o/heptan-6-on
Eine Lösung von 660 mg des Produkts von Beispiel 24 und 1,0 ml Trifluoressigsäure in 9,0 ml Aceton wurde 1 Std. bei
20° stehengelassen. 2,5 g Kaliumcarbonat und anschließend 50 ml Wasser wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde mit
3 x 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und
unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in 50 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und 0,21 g Imidazol
und 0,33 g t-Butyldimethylchlorsilan wurden zugesetzt. Die Lösung wurde 20 Std. bei 20° stehengelassen, worauf 50 ml
Wasser zugesetzt wurden und das Gemisch mit 3 χ 20 ml Chloroform
extrahiert wurde. Die Extrakte wurden mit 10 ml Wasser gewaschen, über KgSO^ getrocknet und unter verringertem Druck verdampft.
Der Rückstand wurde durch kurze Säuienchromatographie
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an 25 g Siliciumdioxidgel gereinigt, wobei man mit Petrol-
äther (Kp.= 60-80°)-Äthylacetat (10:1) eluierte. Es wurden Fraktionen von 10 ml gesammelt und durch Verdampfen der Fraktionen
9-12 erhielt man 297 mg der TitelverMndung als farbloses
Öl.
•^mo^ (CHBr, Lösung) 1770 (C=O), 965 (trans CH=CH), 1250,
(Si-CH5) 840, 775 cm"1.
T(CDCl3 Lösung) 4,3-4,8 (2H, Komplex, CH=CH), 5,97 (1H,
Multiplett, CH-OSi), 6,30 (1H, verbreitertes Dublett, CH-OMe). 6,40 (1H, Multiplett, C-5 Brückenkopfproton), 6,75 (3H,
Singulett, OCH5), 6,90 (1H Dublett von Dubletts, Ailylproton
am Ring C-2), 9,92 und 9,94 (6H, Singuletts, 0Si(CH3)2).
Beispiel 27
(1 q,2 OC(E),
1-diinethyläthyV dimethylsilyloxy-1-octenylj bicyclo
/3,2, Ojheptan-6-on
Zu einer gerührten Lösung von 0,8 g des Produkts von Beispiel 21 in 10 ml trockenem Dimethylformamid wurden 0,42 g Imidazol
und 0,66 g (1,1-Dimethyläthyl)-dimethylsilylchlorid gefügt.
Das so erhaltene Gemisch wurde 1 Std. gerührt und anschließend über Nacht stehengealssen. Nach dem Abschrecken mit 40 ml V/asser
wurde das Gemisch mit 3 x 20 ml Petroläther (Kp.=60-80°) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 30 ml Wasser
gewaschen und über Na2SO^ getrocknet. Durch Verdampfen des
Lösungsmittels unter verringertem Druck erhielt man 1,0 g einer gelben Flüssigkeit, die an 50 g Siliciumdioxidgel chromatographiert
wurde. Durch Eluieren mit Äthylacetat/Petroläther (Kp.=60-80°) (1:9) und Verdampfen des Lösungsmittels
erhielt man 0,8 g der Titelverbindung als farbloses Öl vom Kp. ~180°/0,01 mm Hg.
B09828/0993
280Ü929
(Ky.,2QC(E), 3ß, 5 vA)-5-ZTetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy J-2-Z3-/"(tetrahydro-2K-pyran-2-yl)oxy7-1-octenyl7bicyclo
/3,2,07heptan-6-on
1,0 ml Dihydropyran wurden zu einer gerührten Lösung von 0,8 g des Produkts von Beispiel 22 und 50 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
in 7,0 ml trockenem Dioxan gefügt. Nach 3 Std. bei 200C wurde die Lösung mit 50 ml Äther verdünnt, mit 15 ml
2n-Natriumcarbonatlösung gewaschen, über MgSO/ getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde durch kurze Säulenchromatographie
in 25 g Siliciumdioxidgel gereinigt, wobei man mit 10% Äthylacetat-Petroläther
(Kp.=60-80°) eluierte und Fraktionen von 15 ml sammelte. Durch Verdampfen der Fraktionen 9-24 erhielt
man 908 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
} max (CHBr3 Lösung) 1775 cm"1 (C=O)
^(CDCl3 Lösung) 4,3-4,9 (2H, Komplex, CH=CH), 5,23 und 5,4
(2H, breite Singuletts, -O-CH-O), 9,12 (3H, Multiplett, CH2CH3).
(1 (A,2 o((E) ,2ß,5 (?Q-3-J?rimethylsilyl)oxY7-2-/3-/'(trimethylsilyl)oxy7~1-octenyl/bicyclo/3,2,O/heptan-6-on
Ein Gemisch des Produkts von Beispiel 22 und von 0,05 ml Bis-(trimethylsilyl)trifluoracetamid
wurde 4 Std. bis zur Homogenität bei 20° stehengelassen. Überschüssiges Silylierun-gsmittel
wurde unter verringertem Druck verdampft, wobei man 492 mg der Titelverbindung als gelbes Öl erhielt.
(flüssiger Film) 1780 (C=O) cm"1 T(CDCl3 Lösung) 4,4-4,8 (2H, Multiplett, CH=CH), 5,7-6,2
809828/0993
(2H, Kompex, 2 χ -CH-O-), 6,4 (1H, Multiplett, C-2 Proton),
9,12 (3H, Multiplett (CH2-CH3), ca. 9,9 (i8Ht Singuletts,
2 χ Si(CH3)3).
4a, 5ß, 6αα)-5-Π( 1,1-Bireetbyläthyl)-dimethyl3ilyl ]oxy)-4-
'"·{[( 1 >
i-dimetttylathyl^diiaethylgilyl j-oxy}~1~octenyl ^-hexahydro-
2H-cycl·openta[b
]f
uran-2-on
1,1 ml einer 28%igen Lösung von Wasserstoffperoxid und 9,2 ml
einer 0,5 m-Natriumhydroxidlösung wurden bei 3° unter einer
Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung von 2,2 g des
Produkts vom Beispiel 27 in 100 ml Methanol gefügt. Nach dreistündigem Rühren wurde die resultierende Mischung 72 Std.
bei etwa 5° stehengelassen. Die Lösung wurde anschließend mit 250 ml Salzlösung verdünnt und mit 2n-Chlorwasserstoffsäure
auf den pH-Wert 4 angesäuert, worauf mit 4 χ 50 ml Äther extrahiert
wurde. Die vereinten ätherischen Extrakte wurden mit 50 ml Seigern Natriumbicarbonat, 50 ml 1Obigem Natriumsulfit
und 2 χ 50 ml Wasser gewaschen und über Na2SO^ getrocknet.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck erhielt man 1,6 g einer farblosen Flüssigkeit, die an 150 g
Siliciumdioxidgel chromatographiert wurde. Durch Eluieren mit Äthylacetat/Petroläther (Kp.=60-80°) (1:19) und Verdampfen
des Lösungsmittels erhielt man 0,8 g der Titelverbindung als farbloses Öl vom Kp.= 210°/0,01 mm Hg.
(1 OC,2 QC,4QC,6 oQ-3-0xatricycloAt2,0,02>
7octan-7-on
2,1 g Natrium wurden in 50 ml Methanol gelöst, und die resultierende
Lösung -wurde tropfenweise bei 0° zu einer gerührten
809828/0993
Lösung von 1,0 g (i0i,20i,3ß,5cd)-2-Brom-3-liydroxyMcyclo-/3,2,o7
heptan-6-ση in 15 ml Methanol gefügt. Das erhaltene Gemisch
wurde 15 Minuten bei 0° und anschließend 45 Minuten bei 20° gerührt. 50 ml Wasser wurden zugesetzt, und das erhaltene
Gemisch '<vurde anschließend mit 3 x 50 ml Chloroform extrahiert.
Die organischen Extrakte wurden über MgSO^ getrocknet und verdampft, und der Rückstand durch Kolben-zu-Kolben Destillation
bei 65°/O,OO5 Torr destilliert unter Bildung von 0,58 g der
Titelverbindung als farbloses Öl.
^«^ (flüssiger Film) 1730 cm"1
3 Lösung) 6,4 (3H, Komplex) 7,1 (2H, Komplex), 7,65
(1H, Dublett, C-5ß Proton), 8,15 (1H, Dublett von Dubletts, C-5 ocproton).
Erläuterungen zu den NMR-Spektren:
a « Singulett
d * Dublett
dd = Doppeldublett
t β Eriplett
q β Quartett
η a Hultiplett
br = breit
809828/0993
Claims (1)
- Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E, Assm^nn - Dr. R. Ko'inigsborger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-lng. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.PATENTANWÄLTE
8000 München 2 · BräuhausstraSe 4 ■ Telefon Sammel Nr 22 53 41 ■ Telegramme Zumpat · Telex Ο^ίθΟτί j f j >-j '/ Q12/LiPatentansprüche1. Verbindung der Formel III(DIIsowie Derivate davon, worin die Ketogruppe geschützt ist.2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit der Formel IIH Y(II)II1 ?
worin Y und Y zusammen eine geschützte Ketogruppe bilder,""" ι; M Π '.' >i / f! f} 9 31 23. Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin Y und Y zusammeneine cyclische oder acyclische Ketal- oder Thioketalgruppe bilden.1 24. Verbindungen gemäß Anspruch 3, worin Y und Y zusammen eineGruppe der Formel -A-R -A- bilden, worin A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R eine Co-6 ^lkylengruppe darstellen.-15. Verbindungen gemäß Anspruch 4, worin R 2 bis 4 Kohlenstoff atome enthält.1 26. Verbindungen gemäß Anspruch 4, worin Y und Y zusammeneinen 1,3-Dioxolanring bilden.1 27. Verbindungen gemäß Anspruch 4, worin Y und Y zusammeneinen 1,3-Dioxan- oder 1,3-Dithianring bilden.1 28. Verbindungen gemäß Anspruch 3, worin Y und Y , die gleichoder verschieden sein können, jeweils eine Gruppe -AR bilden, worin A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstelltρ
und R eine C^_g Alkylgruppe bedeutet.1 29. Verbindungen gemäß Anspruch 8, worin Y und Y gleich sindund Methoxy-oder Butoxygrujpen darstellen.10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Halogenwasserstoff aus einer Verbindung der Formel IIIH
HO.(III)IIf! M Π :> B / 0 9 0 328ÜU929 - 3 -worin Hal ein Halogenatom darstellt, oder einem Derivat davon, in dem die Ketogruppe geschützt ist, eliminiert.11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man in Anwesenheit einer Base eliminiert.12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkalimetallalkoxid einsetzt.13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Base verwendet, die Natriummethoxid oder Natriumbutoxid umfaßt.14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 10 bis 13» dadurch gekennzeichnet, daß man in einem Alkohol oder Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel eliminiert.15. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 10 bis 14 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Derivat der Verbindung der Formel III,in dem die Ketogruppe geschützt ist, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, aus einer Verbindung der Formel III durch Umsetzung mit einem Reagens erhält, das dazu dient, die Keton-Schutzgruppe einzuführen.16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 mit einem Reagens umsetzt, das dazu dient, die Keton-Schutzgruppe einzuführen.17. .Verfahren gemäß Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet,daß man als geschützte Ketongruppe ein cyclisches oder acyclisches Ketal oder Thioketal verwendet und das Reagens,809828/09932^00929das zur Einbringung der Keton-Schutzgruppe dient, ein entsprechender Alkohol, Thiol oder ein entsprechendes Dithiol- oder Glycol ist.18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man den Schutz in einem Kohlenwasserstoff oder halogenierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel bewirkt.19. Verfahren gemäß Anspruch 17 oder Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schutzreaktion in Anwesenheit eines sauren Katalysators durchführt.20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV-Y2(IV)worin Y und Y2 wie in Anspruch 2 definiert sind und R5 eine gegebenenfalls substituierte C1-12 aliphatische Gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II gemäß Anspruch 2 mit einem organometallischen Reagens, das zur Einführung der Gruppe R^ dient, umsetzt.21. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man als organometallisches Reagens ein Kupfer enthaltendes Reagens des Typs Li/k Cu Br aJ verwendet, worin B?a wie für B? in Anspruch 20 definiert ist, Jedoch keine Äthinylgruppe oder 2-substituierte Äthinylgruppe darstellt und809828/09932 B U Ο 9 29R die gleiche Bedeutung hat wie R oder eine Äthinylgruppe oder 2-substituierte Äthinylgruppe ist; ein Kupferkatalysiertes Grignard Reagens R MgX, worin R^ wie in Anspruch 20 definiert ist und X ein Halogenatom ist, verwendet; oder ein Organokupfer-Reagens Cu(R^a)2· worin K wie vorstehend definiert ist, in Anwesenheit eines Magnesium- oder Lithiumhalogenids verwendet.22. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Kupfer enthaltendes Reagens Li/R Cu R^J verwendet, das zusätzlich Liganden als löslich machende Gruppen enthält.23· Verfahren gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Kupfer enthaltendes Reagens mit gebundenen Liganden verwendet, das die Formel Li/k Cu R3a (R^)2J hat, worinR und R wie in Anspruch 21 definiert sind und R eine Phosphor enthaltende organische Gruppe darstellt.24. Verfahren gemäß Anspruch 23> dadurch gekennzeichnet, daß man als Phosphor enthaltende Gruppe ein Tris-dialkylaminophosphin einsetzt.25. Verfahren gemäß Anspruch 23> dadurch gekennzeichnet, daß man als Phosphor enthaltende Gruppe ein Trialkylphosphin oder Trialkylphosphit einsetzt.26. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man als organometallisches Reagens ein Kupfer-kalatysiertes Grignard Reagens einsetzt und als Katalysator ein Kupfer-I~ oder Kupfer-II-halogenid oder -acetat verwendet.27. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man ein organometallisches Reagens verwendet mit der Formel Li+/Alk33CH = CHCH S AIk3J, worin die Gruppen Alk3, die0 9 8 7 B / 0 9 9 3gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.28. Verfahren gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Reage
gruppen sind.man ein Reagens einsetzt, in dem beide Gruppen Alk Methyl29. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man als organometallReagens ein Grignard-Reagens R Mg X, wie in Anspruch 21 definiert, in Abwesenheit eines Kupferkatalysators; einen Lithium-Aluminiumkomplex der Formel Li Al (R )*R , worin die Gruppen R Alkylgruppen sind, die gleich oder verschieden sein können, und R^ eine AIk-1-enylgruppe darstellt; ein Lithiumacetylid der Formel LiR , worin R^ eine Äthinylgruppe oder 2-substituierte Äthinylgruppe darstellt; oder ein Alan-Reagens der Formel (R )o Al R·30, worin R wie vorstehend definiert ist und3cR eine Alk-1-inylgruppe oder Alk-1-enylgruppe darstellt, verwendet.30. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 21 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Rest R verwendet, der den Rest eines Thiols darstellt.31. Verfahren gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß man als Rest R f eine Phenylthiogruppe verwendet.32. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel IV anschließend von der Schutzgruppe befreit unter Bildung einer Verbindung der Formel V• (ν)0 0 3 C 7 8 / 0 9 92ÖUÜ929orin R^ wie in AnsPruch 20 definiert ist.33. Verfahren gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daßman eine Verbindung der Formel IV verwendet, worin Y und ρY zusammen eine cyclische oder acyclische Ketalgruppebilden und die Abspaltung der Schutzgruppe durch Behandlung mit einer Säure durchführt.34. Verfahren gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daßman eine Verbindung der Formel IV verwendet, worin Y und ρY zusammen eine Thioketalgruppe bilden und die Schutzgruppe durch Behandlung mit einem Schwermetallsalz abspaltet.35. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 32 bis 34, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel V anschließend mit einer Verbindung umsetzt, die dazu geeignet ist, die Hydroxylgruppe zu schützen unter Bildung einer Verbindung der Formel VI(VI)worin R^ wie in Anspruch 20 definiert ist und R' eine Hydroxyl-Schutzgruppe darstellt.36. Verfahren gemäß Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß man folgende Reste R verwendet: eine Acyl-, Tri(kohlenwasserstoff)silyl-, Trichloräthyl-, Alkoxymethyl-, Alkoxyäthyl-, Tetrahydropyranyl- oder Mono-, Di- oder Tri-monocyclische-Arylmethylgruppe.809828/0993/ÜÜÜ92937. Verfahren gemäß Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß man als R verwendet: eine Alkanoylgruppe mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen; eine Aralkanoyl- oder Aroylgruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, die gegebe nenfalls durch eine oder mehrere C, g-Alkoxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen, C^-10 Acyloxygruppen oder Cp-7 Alkoxycarbonylgruppen substituiert ist; eine Tri(kohlenwasserstoff) silylgruppe, in der die Silylgruppe 3 Kohlenwasserstoffsubstituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus C, gAlkyl, Cp rAlkenyl, C^ ^Cycloalkyl, Cc_2oAralky1» C5-7 Cycloalkenyl und C6-20 Ary1; eine Methyl- oder Äthylgruppe, substituiert durch C1_g Alkoxygruppen, die selbst substituiert sein können durch C^_g Alkoxygruppen; oder eine Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Triphenylmethylgruppe.38. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 35 bis 37, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel V mit7 7einer Verbindung der Formel R-Z umsetzt, worin R wie in Anspruch 35 definiert ist und Z einen leicht eliminierbaren Substituenten darstellt.39. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel IV anschließend mit einer Verbindung umgesetzt wird, die dazu geeignet ist, die Hydroxylgruppe zu schützen, unter Bildung einer Verbindung der Formel VII(VII)12
worin Y und Y wie in Anspruch 2 definiert sind,809828/0 9 93in Anspruch 20 de-7
finiert ist und R wie in Anspruch 35 definiert ist.40. Verfahren gemäß Anspruch 39, gekennzeichnet durch dieVerwendung einer Gruppe R , die wie in Anspruch 36 oder 37 definiert ist.41. Verfahren gemäß Anspruch 39 oder 40, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Fiwird.7
der Formel R -Z,wie in Anspruch 38 definiert, umgesetzt42. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 39 bis 41, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel VII anschliessend von der Schutzgruppe befreit wird unter Bildung einer Verbindung der Formel VI, wie in Anspruch 35 definiert.43. Verfahren gemäß Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß man, wie in Anspruch 33 oder Anspruch 34 definiert, von der Schutzgruppe befreit.44. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20 bis 43, gekennzeichnet durch die Verwendung einer Gruppe R , die eine gegebenenfalls substituierte gerad- oder verzweigtkettige' Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe darstellt.45. Verfahren gemäß Anspruch 44, gekennzeichnet durch die Verwendung einer Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die substituiert ist durch eine Phenyl-, substituierte Phenyl-,C* ^Cycloalkyl-, Cj-yCycloalkenyl-, Halogen-, Hydroxy1- und/oder geschützte oder substituierte Hydroxylgruppe.46. Verfahren gemäß Anspruch 44 oder 45, gekennzeichnet durch die Verwendung einer Gruppe R , die eine Oxogruppe oder geschützte Oxogruppe darstellt oder worin ein Teil ders? 0 0 B '? H / Π 9 Q 3Gruppe R den Teil eines Cycloalkyl- oder Cylcloakenylringsystems bildet.47. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20 bis 43 > dadurch gekennzeichnet, daß man Reagentien verwendet, worin Rr eine Gruppe der Formel ^1 c ^3_ darstellt, worin1 11A trans-CH = CB -(worin B ein Wasserstoffatom oder eine Metyhlgruppe bedeutet); - CH2 - CfI2 -; oder - C ~ C - darstellt;A ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel(worin B ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Athinylgruppe und B^ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe darstenn) darstellt und daßρ -zKohlenstoff,an das die Gruppen B und B^ gebunden sind, die R- oder S-Konfiguration aufweist;und A einen gerad- oder verzweigfckettigen C, q Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einer Oxo-, Hydroxyl- oder geschützten Hydroxylgruppe oder Halogenatomen; eine gerad- oder verzweigtkettige CQ Ω Alkenylgruppe; oder eine Gruppe4 5 4 5 J 4-B B oder -B 0 B (worin B eine C1 ,- Alkylengruppe und c X-OB eine Cc y Cycloalkylgruppe oder eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Atome oder Gruppen, ausgewählt aus Halogenatomen und C, λ Alkyl- und Halogenalkylgruppen) darstellt.Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20 bis 43, gekennzeichnet durch die Verwendung von R^ als Gruppe der FormelORIGINAL INSPECTED/ oder - C = C - CH - AlkCH e CH - C oaer Il\ 2 OROR ^worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppedarstellt, Alk ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-,Äthyl-, Vinyl- oder Athinylgruppe bedeutet und Alk ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen bedeutet.49. Verfahren gemäß Anspruch 48, gekennzeichnet durch die Verwendung einer Gruppe R , die eine ^-(geschützte Hydroxy)-oct-1-enylgruppe darstellt.50. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20 bis 43» gekennzeich-•z net durch die Verwendung einer Gruppe R , die eine Alkenyl-gruppe mit einem Thioäthersubstituenten darstellt.51. Verfahren gemäß Anspruch 50, gekennzeichnet durch die Verwendung einer Gruppe R , die eine Gruppe -CH(SAIk^)-CH = CHSAIk^ darstellt, worin die Gruppen AIk^ die in Anspruch 27 angegebenen Bedeutungen besitzen.52. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20 bis 26, gekennzeich-■znet durch die Verwendung einer Gruppe R wie in einem der Ansprüche 44 bis 49 definiert.53. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII(VIII)S098?8/0993?.6ÜÜ929•ζ η(worin R wie in Anspruch 20 definiert ist und R wie in Anspruch 35 definiert ist),dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VI, wie in Anspruch 35 definiert, einer Oxidation vom Baeyer-Villiger-Typ unterzieht.54. Verfahren gemäß Anspruch 53, gekennzeichnet durch die Ver-7
wendung einer Gruppe RO- die stabil ist gegenüber sauren und alkalischen Bedingungen, die angewendet werden und worin die Oxidation mittels eines Alkalihydrogenperoxids durchgeführt wird, worauf angesäuert wird unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel VIII.55. Verfahren gemäß Anspruch 53» dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation mittels einer Persäure durchführt.56. Verfahren gemäß Anspruch 55» dadurch gekennzeichnet, daß man als Persäure Peressigsäure, Trifluorperessigsäure,.Perameisensäure, Perschwefelsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure verwendet.57. Verbindungen der allgemeinen Formel VHO,• (V)sowie deren Derivate, v/orin die Keton- und/oder Hydroxylgruppe geschützt ist.809828/0993
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