DE2708871A1

DE2708871A1 - Verfahren zur herstellung von allylalkohol-derivaten

Info

Publication number: DE2708871A1
Application number: DE19772708871
Authority: DE
Inventors: Kiyosi Kondo; Daiei Tunemoto
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1976-03-01
Filing date: 1977-03-01
Publication date: 1977-10-27
Also published as: US4094886A; FR2342967A1; FR2342967B1; GB1533694A

Description

1A-1968 * 1. März 1977

(ZAIDANHOJIN) SAGAMI CHEMICAL RESEARCH CENTER, Tokyo , Japan

Verfahren zur Herstellung von Allylalkohol-Derivaten

Zusammenfassung

Es wird ein neues Verfahren zur Herstellung von Allyl alkohol-Derivaten der folgenden allgemeinen Formel

(XI)

OH

geschaffen, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine C₁ .-Alkylgruppe bedeutet und wobei R eine C. ₁₀-Alkylgruppe bedeutet, welche einen inerten Substituenten aufweisen kann und wobei X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Tetrahydropyranyloxygruppe oder eine Silyloxygruppe bedeutet. Verbindungen dieser Art sind wertvolle Zwischenstufen für die Synthese von Prostaglandinen und analogen Verbindungen. Bei diesem Verfahren werden die Allylalkohol-Derivate ausgehend von ß-Ketoestern und Aziden Über mehrere Reaktionsstufen erhalten.

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Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Allylalkohol-Derivaten der Formel

(XI)

wobei R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe

ο
und R eine Alkylgruppe bedeutet, welche einen inerten Sub stituenten tragen kann und wobei X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Alkoxy-, Tetrahydropyranyloxy- oder Silyloxy-Gruppe bedeutet. Dabei handelt es sich um neue Verbindungen, welche brauchbare Zwischenstufen für die Synthese von Frostaglandinen und analogen Verbindungen sind, welch letztere physiologisch wirksam sind und ausgezeichnete Medikamente darstellen.

Es wurden bisher verschiedene Vorstufen zur Herstellung von Prostaglandinen vorgeschlagen. Verschiedene Zwischenstufen mit Lacton- und Lactol-Strukturen wurden zur Synthese von Prostaglandinen vorgeschlagen (E.J. Corey et al., Tetrahedron Lett., 4753 (1971); R.B. Woodward et al., J. Amer. Chem. Soc, <£, 6853 (1973); E.J. Corey et al., J. Org. Chem., 40, 2265 (1975); E.J. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc, JM, 5675 (1969); E.J. Corey et al., ibid., j}3, 1490 (1971); P. Crabbe et al., Tetrahedron Lett., 115 (1975); E.J. Corey et al., ibid., 3091, (1973); D. Brewster et al., Chem. Commun., 1235 (1972); J. Fried et al., Tetrahedron Lett., 3899 (1973); J. Fried et al., J. Amer. Chem. Soc, £4, 4342, 4343 (1972); E.J. Corey et al., Tetrahedron Lett., 311 (1970); R.C. Kelly et al., J. Amer. Chem. , £5., 2746 (1973)).

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Diese Vorstufen und Verfahren haben bestimmte Vorteile. Sie haben jedoch allesamt Nachteile im Hinblick auf die schwere Zugänglichkeit der Ausgangsmaterialien. Ferner sind die Selektivitäten der verwendeten Reaktionen gering und die erforderlichen Reaganzien teuer. Die Reaktionsbedingungen können nicht leicht gesteuert werden und die Reinigung der Produkte ist nicht einfach. Insbesondere wurden die Alkylgruppen von einer Position oberhalb der H-Steilung des Prostansäureskeletts im allgemeinen durch Wittig-Kondensation eingeführt, so daß diese Verfahren nicht wirtschaftlich sind.

Die Erfinder haben einen neuen Weg zur Synthese von Prostaglandinen und Prostaglandin-Analoga beschritten, welcher industriell durchführbar ist. Ea wurde insbesondere festgestellt, daß Allylalkohol-Derivate der Formel (XI) hergestellt werden können, welche auf einfache Weise in Prostaglandine und Prostaglandin-Analoga umgewandelt werden können.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Allylalkohol-Derivaten zu schaffen, welche brauchbare Zwischenstufen für die Synthese von Prostaglandinen und analogen Verbindungen sind.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung von Allylalkohol-Derivaten der allgemeinen Formel

OR¹

(XI)

R²

X OH

gelöst, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-

2
gruppe bedeutet und wobei R eine Alkylgruppe bedeutet, welche ebenfalls einen inerten Substituenten tragen kann. Bei diesem Verfahren wird ein ß-Hydroxy-sulfoxid-Derivat der folgenden allgemeinen Formel

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OR¹

(X)

^x so

Bit einer Base behandelt.

Paa erflndungsgemäße Gesamtverfahren kann durch folgendes Reaktioneschema wiedergegeben werden:

H₂C « CH-CH-CH₂-C-CH₂-C-OR⁴ (I)

^c I ^ Il Il

X O C)

Stufe I

H₂C=CH- CH-CH₂- C-C-C -OR⁴ (II)

I . Ii ti a .

X O N₂ O

Stufe II

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Stufe III

Stufe V

Stufe IV

COOR⁴

(IV)

SR³

( ]\^CH2^COOR

ο · Y^^coor5 ..... (ν.)

Stufe VI	ι
Stufe VII	ο χ OR¹ A
	^X/ SR' X
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(VII)

(VIII)

Stufe VIII

OR¹

SR³ X O

Stufe IX

OR¹

OvV«'

S=O

Stufe X

OR¹ O

R²

(ix)

(IX)

^Λ OH

In diesen Formeln bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine

niedere Alkylgruppe, insbesondere eine C. .-Alkylgruppe;

2
R eine Alkylgruppe, insbesondere eine C- ^-Alkylgruppe, welche einen inerten Substituenten tragen kann und R eine Arylgruppe, welche einen inerten Substituenten tragen kann; R⁴ eine Alkylgruppe und R⁵ eine Alkylgruppe. X bedeutet ein Wasserstoff aton, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Tetrahydropyranyloxygruppe oder eine Silyloxygruppe.

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JD

Die ß-Ketoester der folgenden Formel

H₀C - CH - CH - CH₀ - C - CH₀ - C - OR⁴ ....(I) <ί ι ^ ti *■ η

XOO

welche als Ausgangsmaterial in der Stufe I dienen, können leicht hergestellt werden durch Kondensation oder Additions-Reaktion von Aceteseigsäureestem mit den entsprechenden Alkylhalogeniden oder Carbonylverbindungen. Typische Verbindungen der Formel (I) umfassen ß-Ketoester, wie 3-Oxo-6-heptensäureester, 5"Hydroxy-3-oxo-6-heptensäureester, 5-Benzyloxy-3-oxo-6-heptensäureester, 3-Oxo-5-( 2' -tetrahydropyranyloxy)-6-heptensäureester, J-Oxo-S-trimethylsilyloxy-6-heptensäureester.

Sie Stufe I umfaßt die Reaktion des ß-Ketoesters (I) mit einem Azid. Als Azide kommen Tosylazid, Benzolsulfonylazid, Phenylazid, Azidoameisensäureester oder verschiedene andere Azide in Frage. Die Reaktion der Stufe I sollte unter basischen Bedingungen ausgeführt werden. Die basischen Bedingungen können hergestellt werden durch Zugabe von Alkalimetallhydroxid en, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; Alkalimetallalkoxiden, wie Natriummethoxid, Kaliumäthoxid, Natrium-tbutoxid, Kalium-t-butoxid und von organischen Aminen, wie Triäthylamin, Tributylamin, Dimethylanilin, Pyridin und Piperidin. Vorzugsweise setzt man etwa die äquimolare Menge der Base bezogen auf die Ausgangsmaterialien ein.

In der Stufe I kann die Reaktion ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Zur Erhöhung der Ausbeute und zur Durchführung der Reaktion unter milden Bedingungen ist es jedoch bevorzugt, ein Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Alkohole, Äther, Methylenchlorid oder dgl. einzusetzen. Wenn die Stufe I unter diesen Bedingungen durchgeführt wurde, so geht die Reaktion glatt vonstatten, ohne daß ein besonderes Erhitzen oder Kühlen des Reaktionssystems erforderlich wäre und man erhält den

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a-Diaso-ß-ketoeeter.

Typisohe α-Diazo-ß-ketoester der Formel (II)

H₀C - CH - CH - CH₀ - C - C - C - OR⁴ ...(II) I 0 N₂ 0

welche In der Stufe I erhalten werden, umfassen oc-Diazo-ßketoester, wie 3-Oxo-2-diazo-6-heptensäureester, 5-Benzyloxy-2-diazo-3-oxo-6-heptensäureester, 2-Diazo-3-oxo-5-(2·-tetrahydropyranyloxy)-6-heptensäureester, 2-Diazo-3-oxo-5-trimethyleilyloxy-6-heptensäureester.

In Stufe II wird der α-Diazo-ß-ketoester der Formel (II) Bedingungen unterworfen, welche zur Bildung eines Carbens oder eines Carbenoids fuhren. Die Carben-Bildung oder Carbenoid-Bildung kann (1) durch Behandlung mit einem Katalysator oder (2) durch Fhotobestrahlung erfolgen.

Bei der Methode der katalytischen Zersetzung wird eine Spur eines Katalysators, z. B. eines Metalle oder eines Metallsalze« _v wie Kupferpulver, Kupferbronce, Kupferhalogenide Kupfersulfat, Kupferacetylacetonat, Kupferphosphin-Komplex, Silberoxid, Silbernitrat oder dgl. in einer inerten Atmosphäre but Bildung von Carbenoiden verwendet. Bei der Photozersetzungsmethode wird die Verbindung (II) direkt bestrahlt oder in einer inerten Atmosphäre bestrahlt, wobei Carbene gebildet werden. Man verwendet herkömmliche Lichtquellen der photochemischen Industrie, x. B. liederdruckqueoksilberlampen oder Hochdruckqueoksilberlampen als Lichtquellen.

Es ist nicht stets erforderlich, ein Lösungsmittel bei der katalytischen Methode oder der Photozersetzungsmethode anzuwenden. Ua jedoch die Bildung von Nebenprodukten zu vermeiden und um die gewünschte Verbindung in hohen Ausbeuten und bei hoher Selektivität tu erzielen, ist es bevorzugt, die Umsetzung in einem inerten Medium durchzuführen. Sie Inertheit des

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Mediums kann dadurch verwirklicht werden, daß man die Reaktion unter einer Inertgasatmosphäre durchfuhrt, z. B. unter Stickstoff oder Argon und ein Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Petroläther oder dgl. als Reaktionsmedium verwendet.

In der Stufe III ist es erforderlich, das Bicyclo[3,1,Ojhexan-2-on-Derivat der Formel (III) mit einem Mercaptan der Formel R SH in Gegenwart einer Base umzusetzen. Als Base kann man Alkalimetallhydroxide, wie Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid; Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Natriumäthoxid, Kalium-t-butoxid und organische Amine, wie Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin oder dgl. verwenden. Die Menge der Base kann im Bereich von katalytischen Mengen bis zu überschüssigen Mengen liegen. Es ist jedoch bevorzugt, eine etwa äquimolare Menge der Base bezogen auf das Ausgangsmaterial einzusetzen, um die Reaktionszeit zu verkürzen und die Ausbeute zu erhöhen. Es wird angenommen, daß die Base in der Stufe III als Reaktionskomponente unter Bildung eines Mercaptidanions aus dem Mercaptan R SH im Reaktionssystem wirkt. Es ist bevorzugt, in Stufe III ein Lösungsmittel einzusetzen. Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise polare Lösungsmittel in Frage, welche unter den Reaktionsbedingungen inert sind, wie Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, t-Butanol; Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran; Dimethylformamid; Acetonitril; Dimethyleulfoxid oder dgl. Es ist ferner möglich, das Verfahren unter Verwendung eines großen Überschusses des Mercaptans als Lösungsmittel durchzuführen. Unter den oben genannten Bedingungen schreitet die Reaktion glatt bei Zimmertemperatur vonstatten, ohne daß erhitzt oder gekühlt werden maß.

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Sie Cyclopentanon-Verbindungen mit einem elektronenziehenden Substituenten in 2-Position der Formel (IV)

(IV)

umfassen 2-Oxo-5-phenylthiomethyl-cyclopentancarbonsäureesteΓ, 2-Oxo-5-(p-tolylthiomethyl)-cyclopentancarbonsäureester,

Z-Oxo-S-phenylthiomethyl^-trimethylsilyloxy-cyclopentan

carbonsäureester, 2-Oxo-5-phenylthiomethyl-4-(2·-tetrahydro pyranyloxyj-eyelopentancarbonsäureester, 4-Benzyloxy-2-oxo-

S-phenylthiomethyl-cyelopentancarbonsäureester,

^Hydroxy^-oxo-S-phenylthiomethyl-cyclopentancarbonsäureester.

Die Cyolopentanon-Derivate haben einen elektronenziehenden Substituenten in 2-Position und einen Thiomethyl-Substituenten in 3-Position und sie haben somit alle erwünschten Funktionen für die leichte Einführung der erforderlichen Substituenten der Prostanoide. Per Vorteil einer elektronenziehenden Gruppe in 2-Position besteht in der starken und selektiven Aktivierung der 2-Position und somit der leichten Einführung verschiedener Arten von Alkyl- oder Alkenyl-Substituenten in diese Position. Darüber hinaus kann die aktivierende Gruppe, d. h. die Estergruppe, leicht nach der Reaktion entfernt werden. Der Vorteil einer Thiomethyl-Gruppe in 3-Position besteht darin, daß unter Ausnutzung des aktivierenden Effekts der Arylthio-Gruppe die erforderliche Seitenkette des Prostaglandins selektiv in die Thiomethyl-Methylen-Gruppe eingeführt werden kann.

In der Stufe IV wird der Cyclopentanoncarbonsäureester der Formel (IV) in den Cyclopentanondicarbonsäureester der Formel (V) umgewandelt durch Umsetzung mit einem niederen Alkylhalogenessigsäureeeter der folgenden Formel:

YCH₂CO₂R⁵

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wobei Y ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart einer Base. Als Basen kommen Alkylmetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat; Alkalimetallhydroxide, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid; Alkalimetallhydride, wie Kaliumhydrid, Natriumhydrid; Alkalimetallalkoxide, wie Kaliummethoxid, Natriummethoxid, Kaliumäthoxid, Natriumäthoxid, Kaiium-t-butoxid und organische Amine, wie Triäthylamin, Tributylamin, Fyridin oder dgl. in Frage.

In der Stufe V wird der Cyclopentanondicarbonsäureester der Formel (V) in den Cyclopentanoncarbonsäureester der Formel (VI) umgewandelt, und zwar durch Erhitzen in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes, z. B. eines Halogenide des Natriums, Kaliums oder Lithiums oder eines Hydrats derselben oder eines Cyanide des Natriums, Kaliums oder Lithiums bei 50 bis 200 ⁰C amgewandelt. Es ist ferner möglich, Verbindung (V) in die Verbindung (VI) durch Hydrolyse des Cyclopentanondicarbonsäureester (V) in Gegenwart einer Base oder einer Säure umzuwandeln und dann das erhaltene Produkt durch Erhitzen auf 50 bis 200 ⁰C zu decarboxylieren, gefolgt von einer Veresterung unter Bildung des Cyclopentanoncarbonsäureesters (VI).

In der Stufe VI wird die Carbonylgruppe im Cyclopentanoncarbonsäureester der Formel (VI) selektiv reduziert. Typische Cyclopentanoncarbonsäureester umfassen 2-(Alkoxycarbonylmethyl)< 3-phenylthiomethylcyclopentanon, 2-(Alkoxyoarbonylmethyl)-3-(p-tolylthiomethyl)-cyclopentanon, 2-(Alkoxycarbonylmethyl)-4-hydroxy-3-phenylthiomethyl-cyclopentanon, 2-(Alkoxycarbonylmethyl)-3-phenyl thiome thy l-4-( 2'-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentanon, 2-(Alkoxycarbonylmethyl)-4-benzyloxy-3-phenylthiomethyl-cyclopentanon, 2-(Alkoxycarbonylmethyl) -3-phenyl thiome thyl-4-trime thy 1-silyloxy-cyolopentanon oder dgl.

Die Reduktionsreaktion kann unter Verwendung eines Reduktionsmittels oder durch katalytische Reduktion oder durch elektrolytische Reduktion erfolgen. Als Reduktionsmittel kommen

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komplexe Metallhydride in Frage, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Lithiumborhydrid. Das Reduktionsmittel wird in stöchiometrischen Mengen oder in Überschüssigen Mengen eingesetzt. Bei der katalytischen Reaktion werden herkömmliche Reduktionskatalysatoren, wie Platinoxid, Nickel, Kupferehromit verwendet. Sie Reduktion kann ferner durch naszierenden Wasserstoff erfolgen, welcher aus Zink/Salzsäure (Essigsäure), Zink/Alkalimetallhydroxid oder aus Natrium, Aluminium, NatriumaBtalgam, Aluminiumamalgam in wässrigem Medium erhalten wird. Ferner kann die Reduktion auch auf elektrolytische Weise durchgeführt werden.

Es ist bevorzugt, ein inertes Lösungsmittel einzusetzen, z. B. einen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, t-Butanol oder dgl. oder einen Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder dgl.

Bei der Nachbehandlung zur Dehydratisierung oder Dealkoholatisierung ist es bevorzugt, das Reaktionsgemische mit Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Perchlorsäure oder dgl. und sauren Katalysatoren, wie Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Bortrifluorätherat oder dgl. umzusetzen. Durch die beschriebene Dehydratisierung oder Dealkoholatisierung wird die Zwischenstufe, nämlich T-Hydroxycarbonsäure oder deren Ester in die angestrebte Verbindung umgewandelt. Die Reaktion schreitet bei Zimmertemperatur oder bei höherer Temperatur glatt voran und man erhält die angestrebte Verbindung in hoher Ausbeute.

In den Reaktionen der Stufe VII, der Stufe VIII und der Stufe IX werden die ß-Hydroxysulfoxid-Derivate durch Reduktion eines Lactonsulfids der Formel (VII) unter Bildung des entsprechenden Laotolsulfids und nachfolgende Reaktion mit einem Alkohol der Formel R OH in Gegenwart eines sauren Katalysators unter Bildung des Acetalsulfids der Formel (VIII) und nachfolgende Oxydation des Aeetalsulfide unter Bildung des entsprechenden Sulfoxide der Formel (IX) und unter Umsetzung des Sulfoxide mit einem Aldehyd der Formel

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R²CH₂CHO

in Gegenwart einer starken Base erhalten. Die in der Stufe VII eingesetzten Lactonsulfide können durch die Reaktion der Stufe VI erhalten werden.

Die Reaktionen der Stufen VII, VII und IX umfassen (a) eine Reduktion, (b) eine Acetalbildung und (c) eine Oxydation und (d) eine Kondensation. Diese Reaktionen werden im folgenden näher erläutert.

(a) Reduktion

Es ist bevorzugt, das Lactonsulfid der Formel (VII) unter Verwendung eines Reduktionsmittels, z. B. Diixobuty!aluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol zu reduzieren. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von -100 ⁰C bis 0 ⁰C. Wenn sie oberhalb 0 ⁰C liegt, so werden durch weitergehende Reduktion des angestrebten Lactolsulfids Nebenprodukte gebildet.

(b) Acetalbildung

Die Acetalbildung wird durchgeführt durch Umsetzung des Lactolsulfids mit einem Alkohol der Formel R OH in Gegenwart eines sauren Katalysators. Typische saure Katalysatoren umfassen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder dgl.; organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure oder dgl.; Lewis-Säuren, wie Bort~'ifluoridätherat, Zinkchlorid oder dgl.. Es reicht aus, katalytische Mengen des sauren Katalysators einzusetzen. Es genügt gewöhnlich, eine äquimolare Menge des Alkohols bezogen auf das Lactolsulfid einzusetzen. Man kann jedoch den Alkohol auch in einem großen Überschuß als Lösungemittel einsetzen. Falls erforderlich, kann auch das Lösungsmittel verwendet werden,

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welches bei der Reduktionsstufe eingesetzt wurde. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von -100 ⁰C bis Zimmertemperatur, so daß die Bildung von Nebenprodukten verhindert wird. Dabei wird das Acetalsulfid der Formel (VIII) erhalten.

(c) Oxydation

Bei der Oxydation wird das Acetalsulfid der Formel (VIII) mit einem Oxydationsmittel oxydiert, wobei das Acetylsulfoxid der Formel (IX) erhalten wird. Typische Oxydationsmittel umfassen anorganische Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, Sauerstoff, Ozon, Hangandioxid, Selendioxid, Chromsäure, Salpetersäure, Distickstofftetroxid oder dgl. sowie organische Oxydationsmittel, wie Peressigsäure, Ferbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Jodosobenzol oder dgl. Zur Verwirklichung der Oxydation ohne Angriff der reaktionen funktioneilen Gruppen, z. B. der Acetalgruppe des Aüsgangsmaterials, ist es bevorzugt, eine organische Persäure, wie insbesondere m-Chlorbenzoesäure einzusetzen. Gewöhnlich setzt man die äquimolare Menge des Oxydationsmittels ein oder einen Überschuß desselben. Es ist bei der Oxydation bevorzugt, ein inertes Lösungsmittel wie Wasser; Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol oder dgl.; Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dirnethoxyäthan oder dgl.; Essigsäure; Chloroform; Methylenchlorid; Benzol oder dgl. einzusetzen.

(d) Kondensation

Die Reaktion des Acetalsulfoxide der Formel (IX) mit dem

ο
Aldehyd der Formel R CH₂CHO wird in Gegenwart einer starken Base durchgeführt. Als starke Base kann man Verbindungen verwenden, welche sich zur Bildung eines Kohlenstoffanions in Nachbarschaft zur Sulfoxidgruppe eignen. Typische starke Basen umfassen Alkyllithium, wie n-Butyllithium, sec-Butyllithium, t-Butyllithium oder dgl. und Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder dgl..

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Die Kondensation wird vorzugsweise unter Einsatz der Ausgangsmaterialien und einer starken Base in im wesentlichen äquimolaren Mengen in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diäthoxyäthen oder dgl.; Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosporsäuretriamid oder dgl. durchgeführt.

Die Kondensation geht bei -50 ⁰G bis Zimmertemperatur glatt vonstatten und man erhält das angestrebte ß-Hydroxy-sulfoxid der Formel (X).

In der Stufe X wird das Allylalkohol-Derivat der Formel (Xl) hergestellt durch Behandlung des ß-Hydroxysulfoxid-Derivats der Formel (X) mit einer Base. Typische ß-Hydroxy-sulfoxidüerivate der Formel (X) umfassen 6-(1·-Benzolsulfinyl-2¹-hydroxyoctyl )-3-methoxy-2-oxa-cis-bicyclo{_3,3,OJ octan, 3-Methoxy-2-oxa-6-( 1 · -toluolsulf inyl-2' -hydroxyoctyl)-cis-bicyclo^ ,3,θ] octan, 6-(1'Benzolsulfinyl-2'-hydroxy-4¹-methyl-octyl)-3-methoxy-2-oxa-cis-bicyclo£3,3,o] octan, 6-(1'-Benzolsulfiny1-2'-hydroxy-7^l-methyloctyl)-3-methoxy-2-oxa-cis-bicyclo(3,3,q]-octan, 7-Benzyloxy-3-methoxy-2-oxa-6-jj '-(p-toluol-sulfinyl)-2'-hydroxyoctyl]-cis-bicyclo^,3,0] octan, 6-(1'-Benzolsulfinyl-2'-hydroxyoctyl)-3-methoxy-2-oxa-7-(2'-tetrahydropyranyloxy) cis-bicyclo [3,1,6]octan, 6-(V-Benzolsulfinyl-2·-hydroxyoctyl)-3-methoxy-2-oxa-7-trimethylsilyloxy-cis-bicyclo|]3,1 ,θ] octan, 6-(1·-Benzolsulfinyl-2·-hydroxyoctyl)-7-hydroxy-3-methoxy-2-oxa-cis-bicyclo [^3,1 ,OJ octan.

In der Stufe X wird das ß-Hydroxy-sulfoxid-Derivat (X) mit einer Base von z. B. einem Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dgl. oder einem Alkalimetallalkoxid, wie Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliummethoxid, Kalium-t-butoxid oder dgl. oder einem organischen Amin, wie Diethylamin, Triäthylamin oder dgl. behandelt. Katalytische Mengen der Base geniigen. Man kann auch eine größere Basenmenge zur Beschleunigung der Reaktion einsetzen. Es ist gewöhnlich bevorzugt, zusammen mit der Base ein thiophiles Reagens einzusetzen. Zum Beispiel kann die Ausbeute

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gesteigert werden, wenn man gleichzeitig das Alkalimetallalkoxid lind das organisch» Amin oder eine Phosphorverbindung, wie Trialkylphosphit einsetzt. Es wird angenommen, daß die Baee gemäß nachfolgendem Fonnelschema als Katalysator wirkt und die Bildung des Vinylsulfoxid-Derivats durch Dehydratisierung des ß-Hydroxy-sulfoxid-Derivats (X) und durch Umlagerung des Vinylsulfids zum Allylsulfosid-Derivat fördert:

OR¹

Verbindung (X) )

R³ OR¹

\ Verbindung _(χΙ)

O r ^f

SO

Die Umwandlung des Allylsulfoxid-Derivate in das Allylalkohol- Derivat (Xl) umfaßt die Umlagerung und Eliminierung der Aryl-sulfinyl-Gruppe. Die Reaktion wird durch ein thiophiles Reagens gefördert. Ss ist bei dieser Umsetzung bevorzugt, ein inertes Lösungsmittel einzusetzen, z. B. einen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, t-Butanol oder dgl. oder einen Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder dgl. oder Dimethylsulfoxid, Hexamethylphoephorsäuretriamid oder dgl.

Die Reaktion geht bei etwa 50 bis 100 ⁰C glatt vonstatten. Es ist gewöhnlich bevorzugt, die Reaktion bei Rückfluß temperatur des jeweiligen Lösungsmittels durchzuführen, da

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Io

in diesem Falle die Arbeitsweise einfach ist.

Typische Allylalkohol-Derivate der Formel (XI) umfassen 6-(3-Hydroxy-trans-1'-octenyl)-3-methoxy-2-oxa-cis-bicyclo-^Γ3,3,Oj-octan, 6-(3'-Hydroxy-trans-1'-butenyl)-3-methoxy-2-oxa-cis-bicyclo-[3,3,θ]-octan, 3-Hydroxy-6-(3·-hydroxytrans-1'-octenyl)-2-oxa-cis-bicyclo-[3,1,Oj -octan, 7-Benzyloxy-6-(3^!-hydroxy-trans-1'-octenyl)-3-methoxy-2-oxa-cis-bicyclo-J3,3,θ]-octan,

6-(3'-Hydroxy-trans-1'-octenyl)-3-methoxy-2-oxa-7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo-[3,3,θ]-octan, 6-(3'-Hydroxy-trans-1'-octenyl)-3-methoxy-2-oxa-7-trimethylsulyloxy-cis-bicyclo-'3,1,ÖJ-octan, 3,7-Dihydroxy-6-(3'-hydroxytrans-1 '-octenylj^-oxa-cis-bicyclo- [3,1,6] -octan.

Diese Allylalkohol-Derivate der Formel (XI) können nach herkömmlichen Verfahren in Prostaglandine und Prostaglandin-Analoga umgewandelt werden.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausflihrungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Lösung von p-Toluolsulfonylazid (592 mg; 3 mmol) in 1ml Acetonitril wird bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 3-Oxo-6-heptensäuremethylester (468 mg; 3 mmol) und Triäthylamin (306 mg; 3 mmol) in 5 ml Acetonitril gegeben. Das Gemisch wird während etwa 2 h gerührt und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und das Produkt wird in' 50 ml Äxher aufgelöst. Die Lösung wird mit 5^-iger wässriger Lösung von Kaliumhydroxid gewaschen bis die wässrige Phase keine Färbung mehr zeigt und dann noch mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 530 mg

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2-Diazo-3-oxo-6-heptensäuremethylester in Form eines gelben öligen Produktes erhält. Des Rohprodukt kann durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt werden. Ausbeute: 97 #. Kp.: 67 - 68 ⁰C/0,4 mmHg Infrarot-Spektrum (cm~¹): 2120, 1725, 1655 HMR-Spektrum (CCl₄) <f : 3,77 (s,3H), 4,65 - 5,20 (m, 2H),

5,47 - 6,13 (m, 1H).

Beispiel 2

Unter einer Argonatmosphäre wird gereinigter 2-Diazo-3-oxo-6-heptensäuremethylester des Beispiels 1 (4,55 g, 25 mmol) in 100 ml Benzol aufgelöst. Wasserfreies Kupfer-II-sulfat (2,5 g) wird als Katalysator zu der Lösung gegeben und das Gemisch wird während etwa S h unter Rlickflußbedingungen gerührt. Durch Dünnschichtchromatographie wird festgestellt, wann das Ausgangsmaterial verschwunden ist. Sodann wird das Reaktionsgemisch über eine Celit-Säule filtriert. Das Lösungsmittel wird vom Piltrat unter vermindertem Druck abdestilliert und das verbleibende ölige Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 2,92 g 2-Oxo-bicyclof3,1 ,ojhexan-1-carbonsäuren^thylester in Form eines UIs. Ausbeute: 69 #, bezogen auf Methyl-3-oxo-6-heptenoat. Siedepunkt: 90 °C/0,7 mmHg NMR-Spektrum (CCl₄)If: 1,33 (t, J=5Hz, 1H), 1,77 - 2,30 (m, 4H),

2,30 - 2,73 (m, 2H), 3,68 (s, 3H) Massen-Spektrum (m/e)(#): 154 (55), 126 (87), 123 (56),

113 (94), 67 (62), 66 (54), 59 (75) Infrarot-Spektrum (cm~¹): 1755, 1725.

Beispiel 3

Thiophenol (660 mg; 6 mmol) wird zu einer Lösung von Kalium-tbutoxid (650 mg; 6 mmol) in 5 ml t-Butylalkohol gegeben und die Mischung wird während 10 min gerührt. Sodann gibt man eine

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Lösung von 2-Oxo-bicyclo-[j3,1,Oj -hexan-1-carbonsäuremethylester des Beispiels 2 (924 mg, 6 mmol) in 2ml t-Butylalkohol zu dem Gemisch. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während etwa 30 min gerührt bis das meiste Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Sodann gibt man zu dem Rückstand Äther sowie verdünnte Salzsäure, um die Lösung anzusäuern. Danach wird die ätherische Lösung mit gesättigter wässriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Die verbleibenden Kristalle werden aus Äther und η-Hexan umkristallisiert und man erhält 2-0xo-5-phenylthiomethyl-cyclopentancarbonsäuremethylester in Form weißer Kristalle. Ausbeute: 93 °h.
Schmelzpunkt: 41 - 42 ⁰C
Infrarot-Spektrum (cm"¹): 1765, 1730, 1585,1570, 1480,

1440, 1223, 1024, 740, 69O. NMR-Spektrum (CCl₄) £ : 1,37 - 2,67 (m, 5H), 2,70 - 3,5O(m,3H),

3,68 (s, 3H), 7,03 - 7,65 (m, 5H); Massen-Spektrum (m/e)(#): 264 (18), 141 (65), 123 (65), 110 (30),

109 (100).

Beispiel 4

2-Oxo-5-phenylthiomethyl-cyclopentancarbonsäuremethylester (792 mg; 3 mmol) und Äthylbromacetat (501 mg; 3 mmol) werden in Aceton (30 ml) aufgelöst und Kaliumcarbonat (415 mg; 3 mmol) wird zugemischt. Die Mischung wird unter Rühren während 12h am Rückfluß gehalten und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt. Man erhält i-iÄthoxycarbonylmethylJ^-oxo-S-phenylthiomethylcyclopentan-carbonsäuremethylester (674 mg;64 #) in Form eines viskosen öligen Produkts.

Der erhaltene 1-(Äthoxycarbonylmethyl)-2-oxo-5-phenylthio-

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methylcyclopentan-carbonsäuremethylester (640 mg; 1,83 mmol) wird in Dimethylformamid (20 ml) aufgelöst und mit wasserfreiem Lithiumiodid (250 mg; 1,85 mmol) vermischt. Die Mischung wird unter heftigem Rühren während 5 h am Rückfluß gehalten und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Reaktionsprodukt wird unter Zugabe von Äther (50 ml) extrahiert und verdünnte Salzsäure (50 ml) wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die Ätherphase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird die Lösung abfiltriert und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt. Man erhält 420 mg 2-(Äthoxycarbonylmethyl)-3-phenylthiomoethyl-cyclopentanon in Form eines Öligen Produkts.
Ausbeute: 78 #.
Infrarot-Spektrum (cm"¹): 1740, 1185, 740, 690.

Beispiel 5

2-(Äthoxycarbonytoethyl)-3-phenylthiomethyl-cyclopentanon (480 mg; 1,65 mmol) wird in Methanol (10 ml) aufgelöst und Natriumborhydrid (31 mg; 0,83 mmol) wird zugemischt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt und Essigsäure (1 ml) wird zugesetzt, bis ein saurer Zustand erreicht ist. Der größte Teil des Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Reaktionsprodukt wird unter Zugabe von Äther (50 ml) und einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid extrahiert und der Extrakt (Ätherphase) wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand (400 mg) wird mit Benzol (20 ml) aufgelöst und mit p-Toluolsulfonsäure (10 ml) vermischt. Die Mischung wird während 2 h am Rückfluß gehalten und das Reaktionsgemiech wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit verdünnter wässriger Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und in herkömmlicher Weise weiter verarbei-

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tet. Sodann wird der Rückstand aus einer Mischung von Äther und Hexan umkristallisiert. Man erhält 2-Oxa-3-oxo-6-phenylthiomethyl-cis-bicyclo-j_3,3,OJ -octan (310 mg) in Form weißer Kristalle.
Ausbeute: 76 Ί»
Schmelzpunkt: 72 bis 73 ⁰C

Infrarot-Spektrum (cm"¹): 1763, 1750, 1580, 1570, 1480,

1185, 740, 690.

Beispiel 6

2-Oxa-3-oxo-6-phenylthiomethyl-cis-bicyclo-[3,3,o] -octan (107 mg; 0,43 mmol) wird in trockenem Toluol (10 ml) aufgelöst und die Lösung wird unter einer Argonatmosphäre auf -75 ⁰C abgekühlt. Eine Lösung von Diisobutyl-aluminiumhydrid in n-Hexan (0,86 mmol) wird langsam tropfenweise aus einer Kanüle unter Rühren in die Lösung gegeben. Die Mischung wird während 3 h bei der gleichen Temperatur gerührt und dann gibt man Methanol hinzu, um den Ansatz zu zersetzen. Das Reaktionsgemisch hat bei Zimmertemperatur eine Gelform. Es wird mit Wasser und Äthylacetat vermischt. Der Niederschlag wird über Celit filtriert und das Reaktionsprodukt wird mit Äthylacetat zweimal extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter wässriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das i Lltrat eingeengt, wobei ein öliger viskoser Rückstand zurückbleibt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt und man erhält 97 mg 3-Hydroxy-2-oxa-6-phenylthiomethyl-ci8-bicyclo-[3,3,oJ-octan als viskoses öliges Produkt.
Ausbeute: 90 $>
Infrarct-Spektrum (cm"¹): 3400

NMR-Spektrum (CDCl₃) J : 1,03-3,12 (m, 10H), 3,30 - 4,12

(br s, 1H), 4,35 - 4,96 (m, 1H), 5,33 - 5,60 (m, 1H), 6,97 - 7,48 (m, 5H).

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IT

Beispiel 7

i-Hydroxy^-oxa-e-phenylthiomethyl-cis-bicyclo- ·3,3,θ] -octan (94 mg, 0,38 mmol) wird in Methanol (10 ml) aufgelöst. Eine methanolische Lösung von katalytischen Mengen Bortrifluoridätherat in Methanol (1 ml) wird unter einer Argonatmosphäre zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird bei -20 ⁰C während 1,5 h und dann noch bei 0 ⁰C während 1 h gerührt. Nachdem das Verschwinden des Ausgangsmaterials durch Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat:n-Hexan =3:1) bestätigt wurde, gibt man eine wässrige Lösung von Natriumbicarbonat zu dem Gemisch. Der größte Anteil des Methanols wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das FiItrat wird eingeengt und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt. Man erhält 84 mg 3-Methoxy-2-oxaö-phenylthiomethyl-cie-bicyclo-^^.OJ -octan als viskoses öliges Produkt.
Ausbeute: 84 %

Infrarot-Spektrum (cnT¹): 1200, 1100, 1055. NMR-Spektrum (CCl₄): S 1,10-2,98 (m, 10H), 3,18 (s, 3H),

4,27 - 4,90 (m, 1H), 4,93 (d, J=5Hz,1H),

6,90 - 7,33 (m, 5H).

Beispiel 8

3-Hethoxy-2-oxa-6-phenylthiomethyl-cis-bicyclo-[ 3,3,0J-octan (82 mg; 0,31 mmol) wird in Methylenchlorid (10 ml) aufgelöst und meta-Chlorperbenzoesäure (0,32 mmol) wird unter Kühlung mit Wasser zu der Lösung gegeben und das Gemisch wird während 3 h gerührt. Nachdem das Verschwinden des Ausgangsmaterials durch Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat:n-Hexan = 3:1) bestätigt wurde, leitet man Ammoniakgas in das Reaktionsgemisch, wobei das gebildete Ammonium-m-chlorbenzoat ausfällt. Der Niederschlag wird über eine Cäit-Schieht abfiltriert und

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das Piltrat wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumthiosulfat gewaschen. Ammoniakgas wird wiederum eingeleitet, um zu bestätigen, daß keine weitere Ausfällung eintritt. Das Filtrat wird nochmals mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt. Man erhält 80 mg o-Benzolsulfiiiylmethyl^-methoxy^-oxy-cisbicyclo^3,3,o] octan.
Ausbeute: 92 $>.

Infrarot-Spektrum (cm~¹): 1100, 1045

NMR-Spektrum (CDCl-) : 1,13 - 3,10 (m, 10H), 3,30 (s, 3H),

4,38 - 4,93 (m, 1H), 5,03 (d, J=5Hz, 1H), 7,32 - 7,78 (m, 5H).

Beispiel 9

Unter einer Argonatmosphäre löst man Diisopropylamin (650 mg; 6,45 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) auf und die Lösung wird auf -10 ⁰C abgekühlt. Eine Hexanlösung von n-Butyllithium (4,2 ml, 6,45 mmol) wird unter Rühren zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 15 min gerührt und dann auf -75 ⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von 6-Benzolsulfinylmethyl-3-methoxy-2-oxa-cie-bicyclor3,3,o]ootan (1,8 g, 6,45 mmol) in Tetrahydrofuran (THF) (3 ml) vermischt. Die Mischung wird bei - 75 ⁰C während 30 min gerührt und dann bei 0 ⁰C während 1 h und dann wiederum auf -75 ⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von n-Heptylaldehyd (735 mg; 6,45 mmol) in THF (3 ml) vermischt. Die Mischung wird während 1 h bei -75 ⁰C stehengelassen und dann allmählich erwärmt und schließlich während 5 h bei 0 ⁰C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird mit einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid zersetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt. Man erhält 1,97 g

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6-(1·-Benzolsulfiny1-2 »-hydroxyoctyl)-3-methoxy-2-oxa-cisbicyclo [3,3,o]octan als viskoses öliges Produkt. Ausbeute:78 i° Infrarot-Spektrum (cm~¹): 3400, 1045.

Beispiel 10

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 9 wird Propionaldehyd (116 mg, 2 mmol) zu der Lösung des Carbanions gegeben, welches aus o-Benzoleulfinylmethyl^-methoxy^-oxa-cisbicyclo[3,3,o] octan (560 mg, 2 mmol) erhalten wurde. Man erhält 560 mg 6-(1·Benzolsulfinyl-2'-hydroxy-butyl)-3-methoxy-2-oxacis-bicyclo[3,3,o| octan als viskoses öliges Produkt. Ausbeute: 72 i> Infrafort-Spektrum (cnT¹): 3400, 1040.

Beispiel 11

6-(1 *-Benzolsulfinyl-2^l-hydroxy-octyl)-3-methoxy-2-oxa-cisbicyclo[3,3,OJ octan (1,5 g; 3,73 mmol) wird in t-Butylalkohol (20 ml) aufgelöst und mit Kalium-t-butoxid (560 mg; 5 mmol) vermischt und Diäthylamin (365 mg; 5 mmol) wird hinzugegeben und die Mischung wird Über Nacht am Rückfluß gehalten. Nachdem durch DUnnschichtchromatographie das Verschwinden des Ausgangsmate rials bestätigt wurde, wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid vermischt. Dann wird das Reaktionsprodukt mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat unter einem verminderten Druck eingeengt und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (ÄthQäacetatin-Hexan = 1:4). Man erhält 530 mg 6-(3'-Hydroxy-trans-1·octenyl)-3-methoxy-2-oxa-cis-bicyclo- £3,3,0]octan als viskoses öliges Produkt.

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Ausbeute: 53 1°

Infrarot-Spektrum (cm"¹) 3400, 1100, 970.

NMR-Spektrum (CDCl₅)J : 0,87 (t, J=6Hz, 3H), 1,04 - 2,70 (m,

16 H), 3,26 (s, 3H), 3,98 (d, J=6Hz, 1H), 4,52 (t, J=6Hz, 1H), 5,01 (d, J=5Hz, 1H), 5,45 (zwei dd, J=i6Hz, J=6Hz, 2H).

Beispiel 12

6-(3·-Hydroxy-trans-1'-octenyl)-3-methoxy-2-oxa~cisbicyclof3,3,Ö] octan (100 mg, 0,37 mmol) wird in einer Mischung von Acetonitril und Wasser (2:1, 9 ml) aufgelöst und mehrere Tropfen 0,03n-HCl werden zu der Lösung gegeben. Sodann wird die Lösung bei Zimmertemperatur während 3 h gerührt. Der größte Teil des Acetonitrile wird dann abdestilliert und das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert und der Extrakt wird durch Waschen, Trocknen und Einengen nach herkömmlichen Methoden nachbehandelt. Der Rückstand wird durch Säulenchromarographie an Silikagel gereinigt (Äthylacetat:n-Hexan = 1:1). Man erhält 74 mg 3-Hydroxy-6-(3'-hydroxy-trans-1'-octenyl)-2-oxa-cis-bicyclo 3,3,Oj octan als viskoses öliges Produkt. Ausbeute: 78 i»

Infrarot-Spektrum (cm"¹): 3400, 1060, 1010, 970 NMR-Spektrum (CDCl₃) S : 0,87 (t, J=6Hz, 3H), 1,08 - 2,86 (m,i6H),

3,98 (dd, J=6Hz, 1H), 4,67 (t, J=6Hz,1H), 5,47 (zwei dd, J=i6Hz, J=6Hz, 2H).

Beispiel 13

Unter einer Argonatmosphäre wird eine Dimsylnatriumlösung hergestellt aus Natriumhydrid (810 mg mit Öl; 16,8 mmol) und Dimethylsulfoxid (10 ml). Die Lösung wird langsam tropfenweise zu einer Dimethylsulfoxidlösung (20 ml) von 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid (3,6 g, 8,4 mmol) bei Zimmertemperatur unter einer Argonatmosphäre gegeben, wobei eine rot-braune Lösung erhalten wird. Nach etwa 15 min gibt man eine Lösung von 3-Hydroxy-6-(3'-hydroxy-trans-1^f-octenyl)-2-oxa-cis-

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bicyclo [3,3,Oj octan (533 mg, 2,1 mmol) in Dimethylsulfoxid (3 ml) zu der erhaltenen Lösung. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 3 h gerührt. Eine wässrige Lösung von KäUumhydroxid wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Mischung wird mit Methylenchlorid dreimal gewaschen.

Die wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid zweimal extrahiert. Die Methylenchloridlösungen werden vereininigt und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Die verbleibende Mischung wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (Äthylacetat:n-Hexan = 1:1). Man erhält 580 mg 9a-Hydroxy-15-hydroxy-cis-5-trans-t3-prostadiensäure (11-Deoxyprostaglandln F-). Dabei handelt es sich um ein Gemisch von 15-Epimeren.

Ausbeute: 82 %

Infrarot-Spektrum (cm"¹): 3400, 1710, 970 NMR-Spektrum (CDC1,)S: 0,89 (t, J=5Hz, 3H), 1,10 - 3,50 (m,

22H), 4,27 (m, 2H), 5,46 (m, 4H),

6,63 (br s, "«Η).

Beispiel 14

Man arbeitet nach dem Verfahren des Beispiels 11. Als Ausgangsmaterialien verwendet man 6-(i·-Benzolsulfinyl-2¹-hydroxybutyl)-3-methoxy-2-oxa-ci8-bicyclo[3,3,0j octan (1,0 g, 3 mmol), Kalium-t-butoxid (560 mg, 5 mmol) und Diäthylamin (365 mg, 5 mmol). Man erhält 340 mg 6-(3'-Hydroxy-trans-1'-butenyl)-3-methoxy-2-oxa-cis-bicyclo[3,3,o]octan als öliges Produkt. Ausbeute:60 %
Infrarot-Spektrum (cm"¹): 3400, 1100, 970.

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Beispiel 15

Unter einer Argonatmosphäre wird eine 50%-ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl (960 mg; 20 mmol) mit 50 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert. Eine Lösung von Methylacetoacetat (2,32 g; 20 mmol) in 5 ml THP wird unter Rühren zu der Suspension gegeben. Nach 10 min gibt man eine Lösung von n-Butyllithium (20 mmol) in η-Hexan tropfenweise zu dem Gemisch. Nach dieser Zugabe wird das Gemisch noch bei einer Temperatur von etwa 0 ⁰C während 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf -40 ⁰C abgekühlt und sodann wird eine Lösung von Acrolein (1,12 g; 20 mmol) in 5 ml THP tropfenweise zum Reaktionsgemisch gegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch noch bei dieser Temperatur während etwa 4 h gerührt. Die Mischung wird danach allmählich auf Zimmertemperatur erwärmt und der größte Teil des Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das eingeengte Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Salzsäure behandelt und dann mit Äther behandelt. Die wässrige Schicht wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 2,25 g 5-Hydroxy-3-oxo-6-heptensäuremethylester. Ausbeute: 65 %

Kochpunkt: 105 - 107 ⁰C/1,0 mmHg
Infrarot-Spektrum (cm"¹): 1745, 1715, 1645; Kernresonanzspektrum (NMR) (CCl,)^:

2,66 (ABX, J_AX = 6,5, J_BX = 5,5 Hz 2H),

3,33 (breit s, 1H)

3,43 (2, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 4,94 - 5,35 (m,2H), 5,64 - 6,02 (m, 1H).

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C"

Beispiel 16

Zu einer Lösung von S-Hydroxy^-oxo-o-heptensäuremethylester (2,18 g; 12,7 mmol) in 50 ml trockenem Äther gibt man Dihydropyran (2,18 g; 12,7 mmol) und eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure unter Rühren und Kühlung mit einem Wasserbad. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Eine wässrige Lösung von Natriumbicarbonat wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Produkt wird mit Äther extrahiert und in herkömmlicher Weise behandelt, wobei ein viskoses öliges Produkt erhalten wird. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt (Äthylacetat :n-Hexan = 1,5:8,5). Man erhält 2,7 g 3-Oxo-5-(2-tetrhydropyranyloxy)-6-heptensäuremethylester in Form eines Öles. Ausbeute: 76 $>

Infrarot-Spektrum (cm*¹): 1750, 1720, 1655, 1625, 1020, NMR-Spektrum (CCl₄) d* :

1,24 - 1,98 (m, 6H), 2,21 - 3,02 (m, 2H), 3,20 - 3,98 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,38 - 4,75 (m, 2H), 4,87 - 6,20 (m, 3H).

Beispiel 17

Man arbeitet nach dem Verfahren des Beispiels 15. Man erhält eine Dianionlösung von Methylacetoacetat (20 mmol). Die Lösung wird auf -40 ⁰C abgekühlt. Eine Lösung von Acrolein (1,12 g; 20 mmol) in 5 ml THF wird unter RUhren zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird bei -40 ⁰C während 30 min gerührt und im Verlauf von 1 h auf 0 ⁰C erwärmt und dann wiederum auf -40 ⁰C abgekühlt. Zu dem Gemisch gibt man unter Rühren eine Lösung von Benzylbromid (3,08 g; 18 mmol) in 6 ml eines Gemisches von THF:HMPA = 1:1. Die erhaltene Mischung wird über Nacht bei -10 ⁰C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird danach in herkömmlicher Weise aufgearbeitet und das erhaltene ölige Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt

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wobei man als Lösungsmittel ein Gemisch von Äthylacetat und n-Hexan (1:9) einsetzt. Man erhält 1,1 g 5-Benzyloxy-3-oxo-6-heptensäuremethylester.

Ausbeute: 23 $>, bezogen auf Benzylbromid Infrarot-Spektrum (cnf¹): 1750, 1720, 1655, 1630 NMR-Spektrum (CCl₄)S :

2,13 - 3,17 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,93 - 4,67 (m, 3H), 4,97 - 6,06 (m, 3H), 6,93 - 7,44 (m, 5H).

Beispiel 18

Zu einer ausgekühlten Lösung von S-Hydroxy^-oxo-oheptansäuremethylester (344 mg; 2 mmol) des Beispiels 15 und Trimethylsilylchlorid (217 mg; 2 mmol) in 25 ml trockenem Äther gibt man tropfenweise eine Lösung von Triäthylamin (202 mg; 2 mmol) in 3 ml trockenem Äther. Das Gemisch *rd wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann in eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumchlorid gegossen. Das Produkt wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt. Man erhält 360 mg 3-0xo-5-trimethyloxy-6-heptensäuremethylester in Form eines öligen Produkts. Ausbeute : 74 %

Infrarot-Spektrum (cm"¹): 1750, 1720, 1650, 1630 NMR-Spektrum (CCl.)S :

0,07 (s, 9H), 2,10 - 3,00 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,69 (s, 3H),

4,32. - 4,77 (m, 1H), 4,86 - 6,10 (m, 3H).

Beispiel 19

Man arbeitet nach dem Verfahren des Beispiels 1. 3-Oxo-5-(2'-tetrahydropyranyloxy)-6-heptensäuremethylester (1,84 g; 7,3 mmol), Triäthylamin (0,75 g; 7,5 mmol) und p-Toluolsulfonylazid (1,46 g; 7,4 mmol) werden als Ausgangsmaterial

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eingesetzt. Man erhält 1,79 g 2-Diaza-3-oxo-5-(2^t-tetrahydropyranyloxy)-6-heptensäuremethylester in Form eines gelben viskosen öligen Produkt.

Ausbeute: 88 i°

Infrarot-Spektrum (cm""¹): 2125, 1725, 1655 NMR-Spektrum (CCl₄) S :

1,27 - 1,93 (m, 6H), 2,65 - 3,32 (m, 2H), 3,45 - 4,10 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,40 - 4,78 (m, 2H), 4,90 - 6,22 (m, 3H).

Beispiel 20

Man arbeitet nach dem Verfahren des Beispiels 1. 5-Benzyloxy-3-oxo-6-heptensäuremethylester (1,07 g; 4,1 mmol), p-Toluolsulfonylazid (810 mg; 4,1 mmol) und Triethylamin (450 mg; 4,5 mmol) werden als Ausgangsmaterialien eingesetzt. Man erhält 1,16 g S-Benzyloxy^-diazo^-oxo-o-heptensäuremethylester in Form eines gelben öligen Produkts.

Ausbeute: 98 %

Infrarot-Spektrum (cm~¹): 2125, 1725, 1655, NMR-Spektrum (CCl₄) (f :

2,57 - 3,53 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,03 - 4,60 (m, 3H), 4,98 - 6,11 (m, 3H), 7,12 (breit s, 5H).

Beispiel 21

Man arbeitet nach dem Iferfahren des Beispiels 1, wobei man 3-Oxo-5-trimethylβilyloxy-6-heptensäuremethylestβr (360 mg; 1,47 mmol), p-Toluoleulfonylazid (290 mg; 1,47 mmol) und Triäthylamin (150 mg; 1,47 mmol) als Ausgangsmaterialien einsetzt. Man erhält 330 mg 2-Diazo-3-oxo-5-trimethylsiloxy-6-heptensäuremethylester in Form eines gelben öligen Produkts.
Ausbeute: 84 %
Infrarot-Spektrum (cnT¹): 21 20, 1725, 1655,

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NMR-Spektnun (CCl₄) ο :

0,07 (s, 9H), 2,90 (ABX, J_Afl = 16; J_AX « 8, ^JBX ^{= 5 Hz}» ^2H)' ³'^{78 (Sf 3H)}'

4,40 - 4,78 (m, 1H), 4,93 - 6,01 (m, 3H).

Beispiel 22

In 30 ml wasserfreiem Xylol werden 2-Diaza-3-»-oxo-5-(2'-tetrahydro pyranyloxy)-6-heptensäuremethylester (1,05 g; 3,8 mmol), aufgelöst. Ein Kupferacetylaceton-Komplex (100 mg) wird zu der Lösung gegeben und das Gemisch wird während 3 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des größten Teils des Xylole unter vermindertem Druck gibt man 30 ml Äther zu dem Rückstand. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das FiItrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel mit einer Mischung von Äthylacetat und n-Hexan (3:7) gereinigt. Man erhält 500 mg eines Gemisches von zwei Isomeren-Typen des 2-0xo-4-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3,1 ,oj hexan-1-carbonsäuremethylestere in Form eines viskosen öligen Produkts. Ausbeute : 52 %

Isomeres aus der ersten Fraktion:
Infrarot-Spektrum (cm~¹): 1765, 1740
NMR-Spektrum (CCl₄)Cf:

1,15 - 3,08 (m, 11H), 3,21 - 3,98 (m, 2H),

3,67 (s, 3H), 4,41 - 4,92 (m, 2H)
Isomeres aus der zweiten Fraktion:
Infrarot-Spektrum (cm"¹) 1765, 1740
NMR-S pektrum (CCl₄ )<Ji

1,10 - 3,12 (m, 10H), 1,29 (t, J= 5 Hz, 1H), 3,21 - 4,13 (m, 2H), 3,69 (s, 3H),

4,14 - 4,40 (m, 1H), 4,63 - 4,92 (m, 1H).

709843/OS9S

Beispiel 23

2703871

Man arbeitet nach dem Verfahren des Beispiels 22. 5-Benzyloxy-2-diazo-3-oxo-6-heptensäuremethylester (1,16 g; 4 mmol) und Kupferacetylaceton-Komplex (100 mg) werden in 30 ml wasserfreiem Xylol aufgelöst. Sas Reaktionsprodukt wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt. Man erhält zwei Typen von Isomeren des 4-Benzyloxy-2-oxo-bicyclo[3,1,0J-hexan-i-carbonsäuremethylesters (248 mg) in Form eines öligen Produkts. Ausbeute : 25 #

Isomeres aus der ersten Fraktion: Infrarot-Spektrum (cm"¹): 1765, 1745, NMR-Spektrum (CCl₄) J :

1,61 (t, J=5 Hz), 1,65 -2,90 (m, 4H), 3,67 (s, 3H),

4,10 - 4,52 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 7,22 (breit s, 5H). Isomeres aus der zweiten Fraktion: Infrarot-Spektrum (cm"¹): 1765, 1740 NMR-Spektrum (CCl₄) S :

1,10 (t, J=5 Hz), 1,67 - 2,86 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,92 - 4,25 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 7,24 (breit s, 5H).

Beispiel 24

Man arbeitet nach dem Verfahren des Beispiels 22. 2-Diazo-3-oxo-5-trimethylsilyloxy-6-heptensäuremethylester (2,63 g; 9,7 mmol) und Kupferacetylaceton-Komplex (200 mg) werden in 20 ml wasserfreiem Benzol aufgelöst. Bas Reaktionsprodukt wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt. Man erhält zwei Arten von Isomeren des 2-Oxo-4-trimethylsiloxy-bicyclo 3,1,Oj hexan-1-carbonsäuren^thylesters (1,05 g). Ausbeute: 45 ^ Infrarot-Spektrum (cm"¹): 1765, 1745.

709843/0595

Beispiel 25

Man arbeitet nach dem Verfahren des Beispiels 3. Kalium-t-butoxid (246 mg; 2,2 mmol), Thiophenol (220 mg; 2 mmol) und 2-0xo-4-trimethylsiloxy-bicyclo^r3,1 ,oJhexan-1-carbonsäuremethylester (484 mg; 2 mmol) werden eingesetzt. Man erhält 470 mg 2-0xo-5-phenylthiomethyl-4-trimethylsiloxy-cyclopentancarbonsäuremethylester als viskoses Öl.
Ausbeute: 67 1°
Infrarot-Spektrum (cnT¹) : 1765, 1730, 1665, 1620.

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1./verfahren zur Herstellung eines Allylalkohol-Derivats der Formel

OR¹

(XI)

OH

wobei R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe

2 und R eine Alkylgruppe, welche einen inerten Substituenten tragen kann, bedeutet, und wobei X ein Wasserstoffatorn, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Tetrahydropyranyl oxy-Gruppe oder eine Silyloxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ß-Hydroxysulfoxid-Derivat der Formel

' OR¹ Q = (X)

OH

X SO

it³

mit einer Base behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Sulfoxid-Derivat der Formel

709843/0595

ORIGINAL INSPECTED

OR¹

.3

wobei R eine Arylgruppe, welche gegebenenfalls einen inerten Subatituenten tragen kann, bedeutet, mit einem Aldehyd der Formel

R²CH₂CHO

in Gegenwart einer starken Base umgesetzt wird, wobei man das ß-Hydroxy-sulfoxid-Derivat der Formel (X) erhält, welches sodann mit der Base umgesetzt wird.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lacton-sulfid der folgenden Formel

(VII)'

x:

reduziert und dann mit einem Alkohol der Formel

R¹OH

in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt, worauf man das erhaltene Produkt oxydiert und das dabei gebildete Sulfoxld-Derivat der Formel (IX) mit einem Aldehyd der Formel

R²CH₀CHO

7098Z3/0595

in Gegenwart einer starken Base umsetzt und schließlich das gebildete ß-Hydroxy-sulfoxid-Derivat der Formel (X) mit einer Base behandelt.

709843/0595