DE69125675T2 - In situ-Herstellung von Diisopinocampheylchloroboran - Google Patents
In situ-Herstellung von DiisopinocampheylchloroboranInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft die Herstellung von Diisopinocampheylboran. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung eines Diisopinocampheylboran-Rohprodukts zur Reduktion von prochiralen Ketonen.
- Früher wurde Diisopinocampheylboran hergestellt und durch Kristallisation isoliert, bevor es in das wirksame Reduktionsmittel Diisopinocampheylchlorboran umgewandelt wurde. Dieses Zwischenprodukt ist hochempfindlich sowohl gegen Sauerstoff als auch gegen Wasser, was seine Isolierung erschwert.
- Die Isolierung durch Kristallisation hatte zur Folge, daß die Enantiomerenreinheit des Reagenzes auf > 99% stieg, ausgehend von Pinen mit einer optischen Reinheit von etwa 90%. Diese Erhöhung der Enantiomerenreinheit des Reduktionsmittels durch Kristallisation wurde als entscheidend für das Erzielen maximaler Enantioselektivität bei der Reduktion von Ketonen zu Alkoholen angesehen. Siehe H. C. Brown, W. S. Park, B. T. Cho, P. V. Ramachandran, J. Org. Chem., 1987, 52, 5406 und die Literaturangaben darin, H. C. Brown, 3. Chandrasekharan, J. Ramachandran, P. V Ramachandran, J. Org. Chem. 1986, 51, 3394, M.Srebnik, P. V. Ramachandran, H. C. Brown, J. Org. Chem., 1988, 53, 2916 und H. C. Brown, J. Chandrasekharan, P. V. Ramachandran, J. Am. Chem. Soc. 1988, 1539.
- Die vorliegende Erfindung zeigt, daß dieser früher vertretene Lehrsatz falsch ist. Diisopinocampheylboran wird in situ ohne Isolierung oder getrennte Reinigung hergestellt und hat dennoch überraschenderweise ein gleiches Leistungsvermögen wie das isolierte Reagenz. Dies bedeutet einen großen Verfahrensvorteil, da sowohl das Diisopinocampheylboran als auch das Diisopinocampheylchlorboran hochreaktive, sowohl gegen Sauerstoff als auch gegen Wasser empfindliche Reagentien sind. Deshalb bereitet die Handhabung dieser Reagentien, die während der Isolierung erforderlich wäre, Schwierigkeiten.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung eines Diisopinocampheylboran-Rohprodukts zur Herstellung der chiralen Alkohole, wie z.B. jenen der Zwischenverbindungen der Formel B.
- Die Verwendung von Diisopinocampheylchlorboran zur Herstellung der chiralen Alkohole ist in den obenzitierten Druckschriften beschrieben. Die Verwendung von Diisopinocampheylchlorboran zur Herstellung der chiralen Hydroxide der Formel B ist in der parallel anhängigen Europäischen Patentanmeldung Nr. 91305816.0 beschrieben. Zwischenverbindungen der Formel B sind zur Herstellung von PAF-Antagonisten der Formel I geeignet.
- Die parallel anhängige Europäische Patentanmeldung Nr. 91305816.0 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Butyrolacton-Zwischenprodukt der Formel D. Dieses Verfahren ist in Schema 1 skizziert. SCHEMA 1 Schritt
- In Schritt A wird ein in situ hergestelltes Acylanionäquivalent, Verbindung E, das von einem substituierten Benzaldehyd abstammt, chemoselektiv zu einem α,β-ungesättigten Ester zugegeben, um Verbindung A zu ergeben. Diese einzelne Umwandlung fügt aus im Handel erhältlichen Vorstufen das notwendige Kohlenstoffgerüst zusammen. In Schritt B verwendet eine enantioselektive Reduktion β-Chlordiisopinocampheylboran in einer noch nie dagewesenen Weise, um ein optisch angereichertes 4-Aryl-4-hydroxybutanoat, Verbindung B, zu erzeugen. In den Schritten C bis D wird die Umwandlung von Verbindung B in die Titel-Lactonverbindung D durch eine neue, intern unterstützte Verseifung, gefolgt von einer Lactonisierung, die durch eine milde Säure katalysiert wird, erreicht. Sowohl Verseifung als auch Lactonisierung werden ohne Racemisierung bewirkt.
- Danach reichert die gesteuerte Kristallisation von Verbindung D wirkungsvoll die optische Reinheit auf mehr als 99,5% an.
- Jedoch wird darauf hingewiesen, daß die parallel anhängige Europäische Patentanmeldung Nr. 91305816.0 ein als Vorprodukt gebildetes und gereinigtes Diisopinocampheylchlorboran verwendet.
- In deutlichem Gegensatz dazu umfaßt das vorliegende Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel D den neuen, nicht naheliegenden Ansatz, bei dem die Reaktionen ohne die bis jetzt bekannte Notwendigkeit, auf umfassende Reinigung zurückzugreifen, durchgeführt werden können.
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine in-situ-Herstellung von Diisopinocampheylchlorboran und die Verwendung desselben zur Reduktion von prochiralen Ketonen zu Alkoholen, wie z.B. den optisch aktiven Alkoholen der Formel B.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Herstellung von Diisopinocampheylchlorboran, umfassend
- (a) Inkontaktbringen von Boran-Dimethylsulfid in einem Etherlösungsmittel mit (1R)-(+)-α-Pinen, um das Diisopinocampheylboran der Formel 1 zu bilden,
- (b) Inkontaktbringen des Produkts aus Schritt (a) mit einem sauren Chlorid, um Diisopinocampheylchlorboran der Formel 2 zu ergeben;
- dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt aus Schritt (a) ohne Isolierung oder getrennte Reinigung in Schritt (b) verwendet wird.
- Für die Zwecke dieser Beschreibung soll die Formulierung "ohne Isolierung oder getrennte Reinigung" bedeuten, daß das aufgeführte Reaktionsprodukt (z.B. Verbindung der Formel 1 oder 2) nicht auf irgendeine Weise oder zu irgendeinem Grad aus solchen Materialien, wie z.B. dem Lösungsmittel, den nichtumgesetzten Reagentien oder möglichen Nebenreaktions-Produkten, die in dem Reaktionsgefäß vorliegen können, isoliert wird. Für die Zwecke dieser Beschreibung soll verstanden werden, daß (1R)-(+)-α-Pinen eine Reinheit von etwa 91% Enantiomerenüberschuß bis 95% Enantiomerenüberschuß hat.
- Für die Zwecke dieser Beschreibung und wie es von Fachmännern verstanden wird, sind die Etherlösungsmittel u.a., ohne darauf beschränkt zu sein, Ether, wie z.B. Diethylether, Di-n-butyl- und Diisopentylether, Anisol, cyclische Ether, wie z.B. Tetrahydropyran, 4-Methyl-1,3-dioxan, Dihydropyran, Tetrahydrofurfurylmethylether, Ethylether, Furan und 2- Ethoxytetrahydrofuran, besonders bevorzugt Tetrahydrofuran.
- Der Reaktionsschritt (a) kann bei -25ºC bis 25ºC durchgeführt werden, vorzugsweise bei 0ºC bis 5ºC. Man läßt die Reaktion ablaufen, bis sie in etwa 1 bis 100 Stunden, vorzugsweise 18 Stunden, im wesentlichen beendet ist. Obwohl Schritt (a) bei bis zu 100 Atmosphären durchgeführt werden kann, wird die Reaktion vorzugsweise bei Umgebungsdruck durchgeführt.
- Vorzugsweise wird das Pinen zu dem Boran in THF in Abwesenheit von Sauerstoff und in einer Weise zugegeben, die derart berechnet ist, daß die Temperatur der Reaktionsmischung in einem Bereich von 0ºC bis 5ºC gehalten wird.
- Das Molverhältnis von Pinen zu Boran-Dimethylsulfid sollte etwa 2:1 sein. Vorzugsweise sollte ein Überschuß an Pinen vorliegen, wie z.B. 2,1 bis 3:1.
- Für die Zwecke dieser Beschreibung kann Säurechlorid u.a., ohne darauf beschränkt zu sein, Salzsäure sein. Das Säurechlorid wird vorzugsweise in einem wie oben beschriebenen Etherlösungsmittel zugegeben; vorzugsweise dem Etherlösungsmittel, das für Schritt (a) ausgewählt wird.
- Wie es von Fachmännern erkannt werden wird, sollte die molare Menge an Säurechlorid etwa gleich der des in Schritt (a) zugegebenen Borans sein.
- Der Reaktionsschritt (b) kann ebenfalls bei -25ºC bis 25ºC durchgeführt werden, vorzugsweise bei 0ºC bis 5ºC. Man läßt die Reaktion ablaufen, bis sie in etwa 0,1 bis 1 Stunden, vorzugsweise 15 bis 30 Minuten, im wesentlichen beendet ist. Obwohl Schritt (b) bei bis zu 100 Atmosphären durchgeführt werden kann, wird die Reaktion vorzugsweise bei Umgebungsdruck durchgeführt.
- In einer zweiten Ausführungsform umfaßt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Reduktion eines prochiralen Ketons,um einen optisch aktiven Alkohol von hoher optischer Reinheit zu erzeugen, umfassend:
- Umsetzung eines prochiralen Ketons mit einem Reduktions mittel, das, ohne weitere Reinigung, das Produkt aus Schritt (b) ist, 7 Stunden bis 24 Tage lang bei einer Temperatur von -25ºC bis Umgebungstemperatur bei Umgebungsdruck, bis die Reaktion beendet ist.
- Diese Ausführungsform stellt eine Verbesserung über US 4 866 181, herausgegeben an Brown am 12. September 1989, dar. Diese Ausführungsform ist insbesondere zur Durchführung von Reduktionen der folgenden Reaktionstypen geeignet:
- Bei einer Klasse umfaßt diese letztere Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung von 5-Aryl-α-butyrolactonen. Diese Verbindungen sind entscheidende Zwischenprodukte für die Synthese von optisch reinen trans-2,5-Diaryltetrahydrofuranen, die wirksame Antagonisten für Plättchenaktivierungsfaktor sind.
- Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel B
- worin
- R&sub1; Iodid ist; oder
- R&sub1; S(O)nRa ist, worin n 0, 1 oder 2 ist, und Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
- (a) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
- (b) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkenyl,
- (c) C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl,
- (d) substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, worin der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, geschütztem Hydroxy, N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino und N,N-C&sub1;&submin;&sub4;- Dialkylamino,
- (e) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl,
- (f) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl; und
- R&sub2; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
- (a) C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkoxy,
- (b) C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxy,
- (c) C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyloxy,
- (d) C&sub2;&submin;&sub6;-(Halogen)x-alkoxy, worin x 1, 2, 3, 4 oder 5 ist, und Halogen Chlor, Fluor oder Brom ist,
- (e) substituiertem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy, worin der Substituent Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist,
- (f) C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy,
- (g) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-S(O)m-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy, worin m 0, 1 oder 2 ist,
- (h) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxysulfonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy,
- (i) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-C&sub1; &sub6;-alkoxy,
- (j) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy,
- (k) Azido-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy,
- (l) Cyano-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy,
- (m) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-S(O)&sub2;-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy,
- (n) N-substituiertem oder N,N-disubstituiertem Amino-C&sub1;&submin;&sub6;- alkoxy, worin die Substituenten jeweils individuell C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind;
- R&sub3; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
- (a) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,
- (b) substituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, worin der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, geschütztem Hydroxy, N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino und N,N-C&sub1;&submin;&sub4;Dialkylamino,
- (c) -O-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-O-R¹&sup0;, worin R¹
- (1) -PO&sub2;(OH)&supmin;M&spplus;, worin M&spplus; ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist,
- (2) -C(O)(CH&sub2;)&sub2;-CO&sub2;&supmin;M&spplus; oder
- (3) -SO&sub3;&supmin;M&spplus; ist,
- (d) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy,
- (e) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyaminocarbonyloxy,
- (f) Halogenphenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy und
- (g) C&sub1;&submin;&sub6;-Carboxyalkoxy, umfassend:
- (A) Inkontaktbringen, im wesentlichen in Abwesenheit von Sauerstoff und in Gegenwart eines Katalysators, von Verbindung der Formel F
- worin R&sub1; Iodid ist,
- mit einem Acrylat-Derivat der Formel
- H&sub2;C=C(H)-R,
- worin R CO&sub2;Et, CO&sub2;Me, CO&sub2;CH&sub2;Ph, CO&sub2;CH&sub2;CHCH&sub2;, CO&sub2;Ph, CO&sub2;-t-C&sub4;H&sub9; oder CN ist,
- um eine Verbindung der Formel A zu ergeben:
- Vorzugsweisewird Schritt A des Inkontaktbringens in zwei Stufen durchgeführt. Die erste Stufe umfaßt das Entgasen einer Lösung von Verbindung F in dem ersten Lösungsmittel, gefolgt von Zugabe einer katalytischen Menge Alkalimetallcyanid zu der Lösung von Verbindung F in dem ersten Lösungsmittel. Das Entgasen kann zweckmäßigerweise durch lominütiges Hindurchleiten von Stickstoffgas durch die Lösung bei Umgebungsbedingungen erreicht werden. Dann wird das Cyanid zugegeben, und die Reagentien werden etwa 10 bis 100 Minuten lang gerührt. 30 Minuten bei stetigem Rühren hat sich als ziemlich zufriedenstellend erwiesen.
- Während die erste Stufe bei bis zu 100 Atmosphären durchgeführt werden kann, wird diese Stufe vorzugsweise bei Umgebungsdruck durchgeführt. Die Temperatur kann von 20ºC bis 30ºC reichen, beträgt vorzugsweise jedoch etwa 25ºC. Das Verhältnis von Alkalimetallcyanid zu Verbindung F ist 0,1 bis 0,3 Mol pro 100 Mol, besonders bevorzugt 0,25 Mol. Schritt A des Inkontaktbringens wird dann durch direkte Zugabe des Acrylat-Derivats vorzugsweise über einen Zeitraum von 50 bis 60 Minuten bei 0ºC bis 25ºC beendet. Für die Zwecke dieser Beschreibung enthält das erste Lösungsmittel jene Lösungsmittel wie Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylamid-Derivate, wie z.B. Dimethylformamid (DMF); Di-C&sub1;&submin;&sub6;alkylsulfoxid, wie z.B. Methylsulfoxid, oder wäßrigen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkohol, wie z.B. Ethanol, besonders bevorzugt DMF, ohne darauf beschränkt zu sein. Das Alkalimetallcyanid ist ein Cyanid, wie z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumcyanid, vorzugsweise Natriumcyanid.
- Das Acrylat-Derivat ist vorzugsweise ein sterisch gehindertes Acrylat, wie z.B. CO&sub2;-t-C&sub4;H&sub9;. Das ausgewählte Acrylat wird vorzugsweise schrittweise über 1 Stunde zugegeben, um den erwünschten γ-Ketoester der Formel A in einer Ausbeute von etwa 80% (für R CO&sub2;-t-C&sub4;H&sub9;, 80%) zu ergeben. Entscheidend für den Erfolg der Reaktion war die Entdeckung, daß der Ausschluß von Sauerstoff eine Bedingung ist. Liegt er vor, führt oxidative Zersetzung zu Nebenprodukten, die die Ausbeute bedeutend verringern.
- (B) Inkontaktbringen der Verbindung der Formel A in einem Etherlösungsmittel mit optisch unreinem β-Chlordiisopinocampheylboran, um eine Verbindung der Formel B zu ergeben
- Für die Zwecke dieser Beschreibung sind Etherlösungsmittel u.a., ohne darauf beschränkt zu sein, Ether, wie z.B. Diethylether, Di-n-butyl- und Diisopentylether, Anisol, cyclische Ether, wie z.B. Tetrahydropyran, 4-Methyl-1,3-dioxan, Dihydropyran, Tetrahydrofurfurylmethylether, Ethylether, Furan und 2-Ethoxytetrahydrofuran, besonders bevorzugt Tetrahydrofuran.
- Die Reaktion kann bei -25ºC bis 25ºC durchgeführt werden, vorzugsweise bei 0ºC bis 5ºC. Man läßt die Reaktion ablaufen, bis sie in etwa 1 bis 100 Stunden, vorzugsweise 18 Stunden, im wesentlichen beendet ist. Obwohl die Vorbehandlung bei bis zu 100 Atmosphären durchgeführt werden kann, wird die Reaktion vorzugsweise bei Umgebungsdruck durchgeführt. Das γ-Hydroxybutanoat-Derivat, Verbindung B, wird typischerweise in Ausbeuten von 80-90% mit einem Enantiomerenüberschuß (EÜ) von 92% erhalten. Die Verwendung des (-)-Chlorboran-Enantiomers ergibt den 45-Alkohol, während das (+)-Chlorboran-Enantiomer den 4R- Alkohol ergibt. Somit sind beide Enantiomere von B durch diese Erfindung zugänglich.
- Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt Schritt B:
- (B&sub1;) Inkontaktbringen von Boran-Dimethylsulfid in Ether (wie oben definiert) mit (1R)-(+)-α-Pinen, um nach dem Ansäuern mit einem Säurechlorid eine Zusammensetzung zu ergeben, die Chlordiisopinocampheylboran,
- enthält, und
- (B&sub2;) Inkontaktbringen der chlordiisopinocampheylboranenthaltenden Zusammensetzung ohne weitere Reinigung mit einer Verbindung der Formel A
- um eine Verbindung der Formel B zu ergeben
- Bei dieser bevorzugten Klasse aus Schritt B ist erneut Tetrahydrofuran das Etherlösungsmittel der Wahl. Die Reaktion kann bei -25ºC bis 25ºC durchgeführt werden. Vorzugsweise wird das Pinen zu dem Boran in THF in Abwesenheit von Sauerstoff und in einer Weise zugegeben, die derart berechnet ist, daß die Temperatur der Reaktionsmischung in einem Bereich von 0ºC bis 5ºC gehalten wird. Man läßt diesen Teil der Reaktion ablaufen, bis er in etwa 1 bis 100 Stunden, vorzugsweise 18 Stunden, im wesentlichen beendet ist. Für die Zwecke dieser Beschreibung ist das Säurechlorid u.a., ohne darauf beschränkt zu sein, Salzsäure.
- Typischerweise wird die Verbindung der Formel A bei 0ºC bis 5ºC zugegeben. Man läßt diesen Teil der Reaktion etwa 1 bis 100 Stunden lang ablaufen, vorzugsweise 74 Stunden lang, wonach Wasser, Alkanol und Neutralisationsmiltel zugegeben werden, vorzugsweise bei unter 15ºC. Man läßt diesen Teil der Reaktion ablaufen, bis er in etwa 1 bis 100 Stunden, typischerweise bei Umgebungstemperatur in 2 Stunden, im wesentlichen beendet ist.
- Das Verhältnis von Boran zu Pinen und Säurechlorid in Pinen ist etwa 1:2 bei vorzugsweise einem Überschuß an Pinen. Das Verhältnis von Pinen zu dem Butyrat (Formel A) beträgt etwa 1:3,5; vorzugsweise bei einem Überschuß an Pinen.
- (C) Inkontaktbringen von Verbindung B mit einem Alkalimetallhydroxid in einem Medium, das Alkohol in einem Etherlösungsmittel enthält, um eine Verbindung der Formel C zu ergeben
- worin X ein Alkalimetall ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natrium, Kalium und Lithium.
- Für die Zwecke dieser Beschreibung ist Alkohol u.a., ohne darauf beschränkt zu sein, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol, vorzugsweise Ethanol. Wie zuvor ist Natriumhydroxid das bevorzugte Alkalimetallhydroxid. Für die Zwecke dieser Beschreibung sind Etherlösungsmittel u.a., ohne darauf beschränkt zu sein, Ether, wie z.B. Diethylether, Di-n-butyl- und Diisopentylether, Anisol, cyclische Ether, wie z.B. Tetrahydropyran, 4-Methyl-1,3-dioxan, Dihydropyran, Tetrahydrofurfurylmethylether, Ethylether, Furan und 2-Ethoxytetrahydrofuran, besonders bevorzugt Tetrahydrofuran. Zur vollständigen Verseifung sollte das Molverhältnis von Alkalimetallhydroxid zu Verbindung C wenigstens 1 zu 1, vorzugsweise 1,5 zu 1 oder größer sein. Die Zeit, die Temperatur und der Druck der Reaktion werden nicht als entscheidend angesehen. Die Reaktion kann bei -25ºC bis 50ºC durchgeführt werden, vorzugsweise bei 25ºC. Man läßt die Reaktion ablaufen, bis sie in etwa 20 bis 200 Minuten, vorzugsweise 75 Minuten, im wesentlichen beendet ist. Obwohl die Vorbehandlung bei bis zu 100 Atmosphären durchgeführt werden kann, wird die Vorbehandlung vorzugsweise bei Umgebungsdruck durchgeführt.
- Kennzeichnend für diesen Schritt ist die intramolekulare Unterstützung, die durch den γ-Hydroxylrest in Verbindung B zur Verfügung gestellt wird, was die Entfernung der R-Oxygruppe unter basischen Bedingungen erleichtert. Normalerweise empfohlene säurekatalysierte Verfahren zur Hydrolyse des R- Esters würden wahrscheinlich zu bedeutender Racemisierung dieses Substrats führen. Die Verseifung ergibt Verbindung C als ein Salz der freien Säure, das leicht in Wasser extrahierbar und nachfolgend leicht von den neutralen Pinanyl-Nebenprodukten abtrennbar ist, die aus dem chiralen Reduktionsschritt resultieren.
- Danach kann das Säuresalz von Verbindung C durch irgendeines der herkömmlichen, im Stand der Technik bekannten Mittel in die Säure umgewandelt werden.
- (D) Inkontaktbringen der freien Säure von Verbindung C in einem zweiten Lösungsmittel mit Pyridinium-para-toluolsulfonat, um eine Verbindung der Formel D zu ergeben.
- Für die Zwecke dieser Beschreibung ist das zweite Lösungsmittel u.a., ohne darauf beschränkt zu sein, ein wie oben definiertes Etherlösungsmittel oder ein lineares, verzweigtes oder cyclisches C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstofflösungsmittel. Toluol ist bevorzugt. Die Zeit, die Temperatur und der Druck der Reaktion werden nicht als entscheidend angesehen. Die Reaktion kann bei 50ºC bis 80ºC durchgeführt werden, vorzugsweise bei 70ºC. Man läßt die Reaktion ablaufen, bis sie in etwa 20 bis 200 Minuten, vorzugsweise 90 Minuten, im wesentlichen beendet ist. Obwohl die Reaktion bei bis zu 10-100 Atmosphären durchgeführt werden kann, wird die Reaktion vorzugsweise unter Umgebungsdruck in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
- Bezeichnenderweise tritt Racemisierung selbst bei stark elektronenreichen Substraten nicht auf.
- (E) Gewinnung der gereinigten Verbindung D.
- Das 80 bis 95% optisch reine Produkt kann durch gesteuerte Kristallisation aus Ethylacetat, Isopropylacetat, Ethanol, Methanol oder Lösungsmittelgemischen aus einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z.B. Hexanen, Cyclohexan, und Estern, wie z.B. Ethylacetat, Isopropylacetat, oder Ethern, wie z.B. Methyl-t-butylether, auf einen Enantiomerenüberschuß von mehr als 99,5% optisch angereichert werden Vorzugsweise wird das optisch angereicherte Produkt aus einer Ethylacetat-Hexan- Mischung in einem 1:6-Verhältnis (Vol./Vol.) bei -10ºC bis 20ºC kristallisiert. Dies ergibt die reine Verbindung D mit einem Enantiomerenüberschuß von 99,5%.
- Insbesondere betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel D, worin:
- R&sub1; Iodid ist;
- R&sub2; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
- (a) C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkoxy,
- (b) C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxy,
- (c) substituiertem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy, worin der Substituent Hydroxy ist,
- (d) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy,
- (e) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy;
- R&sub3; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
- (a) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,
- (b) substituiertem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, worin der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy,
- (c) -O-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-O-R¹&sup0;, worin R¹
- (1) -PO&sub2;(OH)&supmin;M&spplus;, worin M&spplus; ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist,
- (2) -C(O)(CH&sub2;)&sub2;-CO&sub2;&supmin;M&spplus; oder
- (3) -SO&sub3;&supmin;M&spplus; ist,
- (d) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy.
- Wie in Schema 2 gezeigt, wird Butyrolacton, Verbindung 2A, zu einem Lactol reduziert, dann silyliert, was Silyllactol, Verbindung 2B, ergibt. Verbindung 2B wird dann durch Behandlung mit Silylbromid aktiviert, wobei eine Glycosylbromidverbindung 2C gebildet wird. Das Verknüpfen wird nachfolgend durch Verwendung einer Arylkupferspezies erreicht, um stereoselektiv das Ziel-trans-2,5-Diaryltetrahydrofuran, Verbindung 2D, zu erzeugen. SCHEMA 2 Schritt Reduktion Silylierung Bromierung Verknupfen
- Dieses letztere Verfahren kann zu einem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 2D,
- weiterentwickelt werden, umfassend:
- (2A) Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel
- in einem aromatischen Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel, um Verbindung 2A' zu ergeben
- Für die Zwecke der Beschreibung sind aromatische Lösungsmittel u.a., ohne darauf beschränkt zu sein, Benzol, Toluol und Xylol, vorzugsweise Toluol. Reduktionsmittel sind u.a., ohne darauf beschränkt zu sein, Metallhydride, wie z.B. Natriumbismethoxy, Ethoxyaluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid, vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid. Zur vollständigen Reaktion sollte das Molverhältnis von Reduktionsmitteln zu Lacton etwa 1 zu 1 oder größer sein, vorzugsweise 1,25 zu 1. Die Reaktion kann bei -80ºC bis -50ºC durchgeführt werden, vorzugsweise bei -75ºC bis -60ºC. Man läßt die Reaktion ablaufen, bis sie in etwa 1 bis 2 Stunden, typischerweise 1,25 oder 1,5 Stunden, im wesentlichen beendet ist. Die Reaktion kann anschließend durch Zugabe von C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol, wie z.B. Methanol, gequencht werden.
- Obwohl die Reaktion bei bis zu 100 Atmosphären Druck durchgeführt werden kann, wird die Reaktion vorzugsweise unter Umgebungsdruck durchgeführt.
- (28) Inkontaktbringen von Verbindung 2A' mit einem Tri-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylchlorsilan in einem zweiten Lösungsmittel und einer Base, um die Silyllactolverbindung 28 zu ergeben
- worin R C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist.
- Für die Zwecke dieser Beschreibung sind Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylchlorsilane u.a., ohne darauf beschränkt zu sein, Tri-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylchlorsilan, worin jede Alkylgruppe unabhängig voneinander definiert ist als C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl. Tert.-Butyldimethylchlorsilan ist bevorzugt. Das zweite Lösungsmittel ist u.a., ohne darauf beschränkt zu sein, N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbonylamid, wie z.B. N,N- Dimethylformamid (DMF), oder Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Dichlormethan oder ein anderes nichtprotisches Lösungsmittel; DMF ist bevorzugt. Stickstoffhaltige Basen sind u.a., ohne darauf beschränkt zu sein, Pyrrol, Pyridin, Pyrrolidin, Tri- C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamin, wie z.B. Triethylamin, und Imidazol. Imidazol ist zur vollständigen Reaktion bevorzugt. Das Molverhältnis von Base zu Verbindung A' sollte wenigstens 2 zu 1 oder größer sein. Ein Verhältnis von 2,2 zu 1 ist typisch. Das Verhältnis von Silan zu Verbindung 2A' ist etwa 1,1 zu 1 bis zu 2,5 zu 1; vorzugsweise 1 zu 1. Man sollte die Reaktion ablaufen lassen, bis sie in etwa 1 bis 3 Stunden beendet ist. Die Reaktionstemperatur kann 0ºC bis 80ºC betragen, vorzugsweise 25-30ºC.
- Obwohl die Reaktion bei bis zu 100 Atmosphären Druck durchgeführt werden kann, wird die Reaktion vorzugsweise unter Umgebungsdruck durchgeführt. Die Gegenwart von Sauerstoff wird vorzugsweise minimiert, wie z.B. durch Verwendung einer Stickstoff- oder anderen inerten Atmosphäre.
- (2C) Inkontaktbringen von Verbindung 28 mit einem Silylbromid in einem dritten Lösungsmittel, um eine Glycosylbromidverbindung 2C zu ergeben
- worin die Hydroxylgruppen an den Substituenten R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; geschützt sind.
- Wie von den Fachmännern erkannt werden wird, können die Hydroxylgruppen mit Gruppen, die Trialkylsilyl, Acetat, Benzoat und Ether umfassen, geschützt werden. Siehe auch Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green, John Wiley and Sons (1981).
- Für die Zwecke der Beschreibung umfaßt das dritte Lösungsmittel, ohne darauf beschränkt zu sein, Etherlösungsmittel, wie z.B. Diethylether, Di-n-butyl- und Diisopentylether, Anisol, cyclische Ether, wie z.B. Tetrahydropyran, 4-Methyl-1,3-dioxan, Tetrahydrofurfurylmethylether, Ethylether, Furan und Tetrahydrofuran, oder Halogenkohlenwasserstofflösungsmittel, wie z.B. Mono- oder Dihalogen-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, einschließlich Methylenchlorid. Methylenchlorid ist bevorzugt. Das Silylbromid ist u.a., ohne darauf beschränkt zu sein, Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsilylbromid, wobei Trimethylsilylbromid zur vollständigen Reaktion bevorzugt ist. Das Molverhältnis von Silylbromid zu Verbindung B sollte 1 zu 1 oder größer sein, vorzugsweise 1,1-1,3 zu 1. Man läßt die Reaktion ablaufen, bis sie im wesentlichen in etwa 0,5 bis 3 Stunden, typischerweise 1,5 Stunden, beendet ist.
- Die Reaktionstemperatur beträgt etwa -70ºC bis -10ºC, vorzugsweise -60ºC.
- Obwohl die Reaktion bei bis zu 100 Atmosphären Druck durchgeführt werden kann, wird die Reaktion vorzugsweise unter Umgebungsdruck durchgeführt. Die Gegenwart von Sauerstoff wird vorzugsweise minimiert, wie z.B. durch Verwendung einer Stickstoff- oder anderen inerten Atmosphäre.
- (2D) Inkontaktbringen von Verbindung 2C mit einer organometallischen Reagenzspezies der Formel
- worin M Magnesium, Aluminium, Zink oder Kupfer ist, in einem vierten Lösungsmittel, um eine Verbindung der Formel 2D zu ergeben
- Für die Zwecke dieser Beschreibung umfaßt das vierte Lösungsmittel, ohne darauf beschränkt zu sein, Ether, wie sie oben allgemein definiert sind, vorzugsweise THF. Das organometallische Reagenz umfaßt, ohne darauf beschränkt zu sein, jene, die von Arylgrignardreagenzien stammen, wie z.B. 3,4,5- Trimethoxyphenylmagnesiumbromid, in Gegenwart eines Kupfersalzes, wie z.B. Kupfercyanid oder Lithiumtetrachlorcuprat.
- Das Verhältnis von organometallischem Reagenz zu Verbindung 2C ist etwa 1-1,5 zu 1, vorzugsweise 1,4 zu 1. Man läßt die Reaktion ablaufen, bis sie in etwa 0,5 bis 3 Stunden beendet ist. Typischerweise 1,0 Stunden lang. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa -70ºC bis -10ºC, vorzugsweise -60ºC.
- Obwohl die Reaktion bei bis zu 100 Atmosphären Druck durchgeführt werden kann, wird die Reaktion vorzugsweise unter Umgebungsdruck durchgeführt. Die Gegenwart von Sauerstoff wird vorzugsweise minimiert, wie z.B. durch Verwendung einer Stickstoff- oder anderen inerten Atmosphäre.
- PAF-Antagonisten, die aus der Verbindung der Formel 2D hergestellt werden können, sind u.a. (-)-(25,55)-2-(5-(2- Hydroxyethylsulfonyl)-4-(n-propoxy)-3-methoxyphenyl)-5-(3,4,5- trimethoxyphenyl)tetrahydrofuran, (-)-(25,55)-2-(5-(2- Oxopropylsulfonyl)-4-(n-propoxy)-3-(3-phophopropoxy)phenyl-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl)tetrahydrofuran, (-)-(25,55)-2-(5-(2- Oxopropylsulfonyl)-4-(n-propoxy)-3-(3-hydroxypropoxy)phenyl-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl)tetrahydrofuran und (-)-(25,55)-2-(5- (2-Hydroxypropylsulfonyl)-4-(n-propoxy)-3-(3-hydroxypropoxy)phenyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)tetrahydrofuran.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung und sollen als solche nicht als Beschränkung der Erfindung,die in den daran anschließenden Ansprüchen dargelegt ist, angesehen werden.
- Die Ausgangsmaterialien sind entweder bekannt oder erhältlich.
- Boran-Dimethylsulfid (2,48 ml, 0,028 Mol) und 5 ml THF werden unter Stickstoff auf 0ºC abgekühlt. (1R)-(+)α-Pinen (91% Enantiomerenüberschuß) (9,79 ml, 0,062 Mol) wird tropfenweise über 10 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur bei ≤5ºC gehalten wird. Ein weißer Niederschlag bildet sich in 1 Stunde bei 0ºC. Nach 2stündigem Rühren wird die resultierende Aufschlämmung 18 Stunden lang bei 0-5ºC gealtert. Eine 9,0M Lösung von HCl in THF (3,1 ml, 0,028 Mol) wird tropfenweise über 15 Minuten hinzugegeben. Wasserstoffgas entwickelt sich während der Zugabe. Die klare Chlorboranlösung wird zusätzliche 15 Minuten lang gealtert und tropfenweise über 10 Minuten mit tert.-Butyl-4-[3-Methoxy-4-n-propyloxy-5-iodphenyl]-4-oxobutyrat (7,29 g, 0,016 Mol), gelöst in THF (5 ml), versetzt. Nach 24 Stunden bei 0ºC werden Wasser (6,6 ml), Methanol (20 ml) und 5M NaOH (23 ml) der Reihe nach zugegeben, wobei die Temperatur bei < 15ºC gehalten wird. Die Lösung wird auf Umgebungstem peratur erwärmt und 2 Stunden lang gealtert. Die orange Lösung wird in Methyl-t-butylether (MTBE) (125 ml) und gesättigtes Natriumhydrogencarbonat (50 ml) gegossen. Die wäßrige Schicht wird in MTBE (90 ml) extrahiert. Die alkalische Schicht wird mit 2N HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Toluol (2 x 100 ml) extrahiert.
- Pyridinium-p-toluolsulfonat (40 mg) wird zu den vereinten Toluolextrakte zugegeben und die Lösung unter Vakuum 1 Stunde lang auf 70ºC erwärmt. Die Lösung wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) und 5%igem wäßrigem Natriumchlorid (100 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, was die Lacton-Titelverbindung als Feststoff ergibt. Der Enantiomerenüberschuß, durch ¹H-NMR (300 MHz) unter Verwendung von (S)-(+)-2,2,2- Trifluor-1-(9-anthryl)ethanol bestimmt, ist 88%.
- Zu einer Lösung des Lactons (1,607 kg, 3,405 Mol) in siebgetrocknetem Toluol (13 l) bei -72ºC wird eine 1,5M Toluollösung von Diisobutylaluminiumhydrid (3,50 l, 5,25 Mol) tropfenweise über 1,25 Stunden zugegeben, wobei eine Innentemperatur von (-65ºC beibehalten wird. Die Mischung wird bei -70ºC 1,0 Stunden lang gerührt.
- Die Reaktion wird durch die langsame Zugabe von Methanol (1,5 l) bei -70ºC gequencht, dann wird die Mischung auf -20ºC erwärmt. Gesättigtes Rochelle-Salz (12 l) wird über 0,5 Stunden zugegeben, wobei die Temperatur auf < 10ºC gehalten wird, und die Mischung wird anschließend bei 5ºC 1,5 Stunden lang gerührt, dann werden die zwei Phasen getrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat (12 l) extrahiert. Die organische Phase wird mit entionisiertem Wasser (2 x 8,0 l) und mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (10 l) gewaschen. Die organischen Extrakte werden im Vakuum eingeengt. Das resultierende gelbe Öl wird zweimal mit Toluol (2 x 1 l) gespült, um 1,799 kg des Lactols als ein hellgelbes Öl zu ergeben.
- Eine HPLC-Untersuchung zeigte, daß dieses Produkt 87 gew.-%ig rein ist (97% Ausbeute). Das Lactol ist ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet. Schritt B: 5-[3-Methoxy-4-n-propyloxy-5-(2'-t-butyldimethylsiloxyethylsulfonyl)phenyl]-1-(t-butyldimethylsiloxy)butyrolactol
- Zu einer Lösung des Lactols (1,522 kg, 3,211 Mol) in siebgetrocknetem DMF (KF=98) bei 25ºC unter N&sub2; wurde Imidazol (0,48 kg, 7,059 Mol) zugegeben, gefolgt von t-Butyldimethylsilylchlorid (0,53 kg, 3,533 Mol). Die Innentemperatur steigt innerhalb von 0,5 Stunden auf +34ºC an und kühlt dann auf 25ºC ab. Man rührt 3 Stunden lang bei 25ºC unter N&sub2;. Die Reaktion wurde mit ETOAC (20 Liter) verdünnt, mit H&sub2;O (3 x 10 l) gewaschen, gefolgt von einer 10:1-Mischung aus gesättigter Salzlösung/H&sub2;O (10 l). Die organischen Bestandteile wurden eingeengt, um 2,170 kg eines gelben Öls zu ergeben. Das 300- MHz-NMR ist in Übereinstimmung mit Silylhemiacetal.
- Die HPLC-Untersuchung zeigte, daß dieses Produkt 87,5% rein ist (100% Ausbeute). Dieses Material ist ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet. Schritt C: Herstellung von 1-tert.-Butyldimethylsiloxy-2-((2- methoxy-2-propyloxy-5-(tetrahydro-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-furanyl)phenylsulfonyl-trans-(-)- ethan
- In einem 50-l-Kolben wurde der Silylether B (0,829 kg, 1,409 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; unter N&sub2; gelöst. Die Mischung wurde auf -60ºC abgekühlt und dann mit unverdünntem Trimethylsilylbromid (0,232 l, 1,759 Mol) versetzt. Die Mischung wurde bei -60ºC 1,5 Stunden lang gerührt. In einem getrennten Kolben, der 3,4,5- Trimethoxyphenylmagnesiumbromid (0,9M, 2,5 l, 2,025 Mol) enthielt, wurde bei 0ºC unter N&sub2; die THF-Lösung von Li&sub2;cucl&sub4; (0,060 ml, 0,030 Mol) zugegeben.
- Dem Glycosylbromid wurde bei -60ºC die organometallische Lösung zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktion bei -60ºC 1,0 Stunden lang gerührt. Sie wurde bei -60ºC durch Zugabe von 10 l gesättigtem NH&sub4;Cl/NH&sub4;OH (10:1, Vol./Vol.) und H&sub2;O (5 l) gequencht. Man läßt ohne äußere Kühlung 0,5 Stunden lang rühren. Nach dem Abtrennen der organischen Schicht wurde die wäßrige Schicht mit ETOAC (10 l) extrahiert, und die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung (8 l) gewaschen. Die resultierende klare, homogene organische Schicht wurde eingeengt, um 1,178 kg eines roten Öls zu ergeben. Die Analyse des rohen Reaktionsmischung durch HPLC-Untersuchung zeigte 0,754 kg (86%) der Titelverbindung.
- Iodlacton (2,0 g, 5,33 mmol) wird in Dimethylformamid (15 ml, KF < 200 µg/ml) bei Umgebungstemperatur gelöst. Zu der Lösung wird Kupferpulvey (0,51 g, 7,995 mmol) und anschließend 2-Hydroxyethyldisulfid (0,66 g, 4,264 mmol) zugegeben. Die Mischung wird 22 Stunden lang auf 108ºC erhitzt. Die HPLC- Analyse [C-8, Acetonitril:Wasser:Phosphorsäure, 60:40:0,1, 254 nm] zeigt kein Ausgangsiodid und 3-5% Formiatester-Nebenprodukt.
- Iodlacton: Retentionszeit = 8,8 Minuten
- Formiatester: Retentionszeit = 5,0 Minuten
- Sulfid: Retentionszeit = 3,2 Minuten
- Die Mischung wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit 40 ml Ethylacetat versetzt. Die Lösung wird 15 Minuten lang gerührt und durch ein Celitekissen filtriert. Die Zugabe von Ethylacetat vor der Filtration verbessert die Phasentrennung erheblich. Der Kuchen wird mit 25 ml Ethylacetat gewaschen. Die vereinten organischen Extrakte werden mit 3 x 40 ml Ammoniumchlorid:Ammoniumhydroxid-Lösung, gefolgt von 40 ml Wasser, gewaschen. Die Ammoniumchlorid:Ammoniumhydroxid-Lösung wird durch Zugabe von etwa 65 ml Ammoniumhydroxidlösung (30%ig) zu 300 ml gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid bis zu einem pH- Wert von 9,0 hergestellt. Es wurde festgestellt, daß ein pH- Bereich von 8,5-10,0 für diese Arbeit zufriedenstellend ist, obwohl ein pH-Wert von 9,0 bevorzugt ist.
- Der organische Extrakt wird im Vakuum auf ein Volumen von 4 ml eingeengt. Die Lösung wird mit 2 x 20 ml Acetonitril gespült und auf etwa 4 ml eingeengt. Die Acetonitrillösung wird direkt für den nächsten Schritt verwendet.
- Die HPLC-Analyse zeigt typischerweise eine 85-90%ige Ausbeute. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 6,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 6,0, 8,2 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,83 (5, 3H), 3,66 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,69-2,59 (m, 4H), 2,20-2,13 (m, 1H), 1,81 (Sextett, J = 7,1 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
- ¹³C-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 176,8, 153,3, 147,5, 135,5, 129,8, 119,6, 108,4, 80,9, 75,2, 60,3, 56,1, 36,5, 31,0, 29,1, 23,5, 10,5.
Claims (5)
1. Ein Verfahren zur Herstellung von
Diisopinocampheylchlorboran, umfassend:
(a) Inkontaktbringen von Boran-Dimethylsulfid in einem
Etherlösungsmittel mit (1R)-(+)-a-Pinen, um das
Diisopinocampheylboran der Formel 1 zu bilden
(b) Inkontaktbringen des Produkts aus Schritt (a) mit einem
sauren Chlorid, um Diisopinocampheylchlorboran der Formel 2 zu
ergeben
dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt aus Schritt (a) ohne
Isolierung oder getrennte Reinigung in Schritt (b) verwendet
wird.
2. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Pinen eine
optische Reinheit von etwa 91% bis 95% Enantiomerenüberschuß
hat.
3. Ein Verfahren gemäß Anspruch 2, das bei -25ºC bis 25ºC
durchgeführt wird, bis es im wesentlichen beendet ist.
4. Ein Verfahren gemäß Anspruch 3, worin das
Etherlösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
5. Ein Verfahren zur Reduktion eines prochiralen Ketons, um
einen optisch aktiven Alkohol von hoher optischer Reinheit zu
erzeugen, umfassend die Umsetzung eines prochiralen Ketons mit
einer reduzierenden
Diisopinocampheylchlorboran-Zusammensetzung, die gemäß dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellt
wird, 7 Stunden bis 24 Tage lang bei einer Temperatur von -25ºC
bis Umgebungstemperatur und bei Umgebungsdruck, bis die
Umsetzung beendet ist.
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