DE69901632T2

DE69901632T2 - Verfahren zur Herstellung von Cyclopropylacetylenderivaten

Info

Publication number: DE69901632T2
Application number: DE69901632T
Authority: DE
Inventors: Goro Asanuma; Shigeo Ohzono; Manzo Shiono; Kazuya Takaki
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1998-02-06
Filing date: 1999-02-04
Publication date: 2002-12-05
Anticipated expiration: 2019-02-05
Also published as: CN1129567C; CN1232815A; EP0936207A3; KR100350752B1; US6180835B1; KR19990072309A; HK1023337A1; EP0936207A2; DE69901632D1; EP0936207B1; ES2177201T3

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren für die Herstellung eines Cyclopropylacetylenderivats, ein Zwischenprodukt in der Synthese des Cyclopropylacetylenderivats und ein Verfahren für die Herstellung desselben. Ein Cyclopropylacetylenderivat, das in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung hergestellt ist, ist als ein Zwischenprodukt in der Synthese für eine Verbindung mit einem Cyclopropanskelett, beispielsweise einem Benzoxazinonderivat (L-743726), welches eine Anti-HIV-Wirksamkeit besitzt, verwendbar (Tetrahedron Letters, Vol. 36, S. 8937 (1995)).

Beschreibung des Standes der Technik

Kürzlich wurde eine große Anzahl von physiologisch wirksamen Substanzen, die ein Cyclopropanskelett besitzen, entdeckt. Beispiele von bekannten Verfahren zur Herstellung von Cyclopropylacetylen, welche als ein Zwischenprodukt in der Synthese für diese Verbindungen verwendbar sind, sind: (1) ein Verfahren, in welchem 5-Chlorpentin mit n-Butyllithium umgesetzt wird (Tetrahedron Letters, Vol. 36, S. 8937 (1995)); und (2) ein Verfahren, in welchem Cyclopropylmethylketon mit Phosphorpentachlorid in Tetrachlorkohlenstoff umgesetzt wird, um 1,1-Dichlor-1-cyclopropylethan zu bilden, welches nachfolgend mit Kalium-tert-butoxid hydrochloriert wird (Synthesis, S. 703 (1972)).
Jedoch stellt das Verfahren (1) eine niedrige Ausbeute des Rohmaterials 5-Chlorpentin von 57% (Journal of American Chemical Society, Vol. 67, S. 484 (1945)) zur Verfügung, und das Verfahren (2) ergibt zahlreiche Nebenprodukte und ist daher in der Ausbeute des Zielproduktes schlecht. Daher sind diese Verfahren schwer als industriell verwendbare Verfahren für die Herstellung von Cyclopropylacetylen zu werten.
Andererseits besteht ein weiteres Verfahren, in welchem ein Propinolderivat mit einem Alkyl(di)halogenid in flüssigem Ammoniak in der Anwesenheit von Lithiumamid umgesetzt wird, um ein Acetylenderivat zu ergeben (Bulletin de la Societe Chimique de France, Seiten 201-204 (1968)), wobei jedoch darin kein Verfahren zum Transformieren des erhaltenen Acetylenderivats in eine Verbindung, die ein Cyclopropanskelett aufweist, geoffenbart oder nahegelegt ist. Zusätzlich ist ein Verfahren bekannt, in welchem Cyclopropylacetylen mit Aceton oder Cyclopropylmethylketon durch Ethinylierung umgesetzt wird, um 2-Methyl-4-cylcopropyl-3-butin-2-ol oder 2,4-Dicyclopropyl-3-butin-2-ol zu ergeben (Izvetiya Akademii Nark SSSR, Seriya Khimicheskaya, Seiten 1339-1344 (1978)), wobei jedoch keine Beschreibung für seine Umkehrreaktion gefunden wird.
Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, mit welchem ein Cyclopropylacetylenderivat in einer guten Ausbeute und vorzugsweise in einer kommerziellen Produktion hergestellt werden kann.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Zwischenprodukt, welches bei der Herstellung des Cyclopropylacetylenderivats verwendbar bzw. nützlich ist, und ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenproduktes zur Verfügung zu stellen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Um spezifischer zu sein, stellt die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt ein Verfahren zur Herstellung eines Cyclopropylacetylenderivats zur Verfügung, das durch die folgende Formel (V) dargestellt ist:
wobei jeder von R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Alkenylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest darstellt, wobei jeder der Reste einen Substituenten aufweisen kann (nachfolgend der Einfachheit halber als Cyclopropylacetylenderivat (V) bezeichnet), welches einen Schritt des Unterwerfens eines durch die folgende Formel (IV) dargestellten Cyclopropylpropinolderivats:
wobei R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; dieselben wie vorstehend definierten Bedeutungen haben und jeder von R&sup6; und R&sup7; ein Wasserstoffatom, oder einen Alkylrest, einen Alkenylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest darstellt, wobei jeder der Reste einen Substituenten aufweisen kann, oder R&sup6; und R&sup7; zusammen einen Ring wie eine Cycloalkylgruppe bilden können, (nachfolgend der Einfachheit halber als Cyclopropylpropinolderivat (IV) bezeichnet), der Retro-Ethinylierung umfaßt.
In einem zweiten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren für die Herstellung eines Cyclopropylacetylenderivats (V) zur Verfügung, welches die Schritte umfaßt eines Umsetzens eines durch die folgende Formel (I) dargestellten Propinolderivats:
worin R&sup6; und R&sup7; dieselben wie die oben definierten Bedeutungen besitzen und R&sup8; eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe darstellt (nachfolgend der Einfachheit halber als Propinolderivat (I) bezeichnet) mit einem durch die folgende Formel (VI) dargestellten Propanderivat:
worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; dieselben wie oben definierten Bedeutungen aufweisen und jedes von X und Y eine Austrittsgruppe bedeutet bzw. darstellt (nachfolgend der Einfachheit halber als Propanderivat (VI) bezeichnet), in der Gegenwart einer Basis in einer Menge von weniger als 2 Äquivalenten, bezogen auf das Propinolderivat (I), bei einer Temperatur von 0ºC oder darunter, um ein durch die folgende Formel (II) dargestelltes Acetylenderivat zu bilden bzw. zu ergeben:
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und X dieselben wie oben definierten Bedeutungen besitzen (nachfolgend der Einfachheit halber als Acetylenderivat (II) bezeichnet), Umsetzens des erhaltenen Acetylenderivats (II) mit einer Base, um ein durch die folgende Formel (III) dargestelltes Cyclopropanderivat zu bilden:
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup6; dieselben wie oben definierten Bedeutungen besitzen (nachfolgend der Einfachheit halber als Cyclopropanderivat (III) bezeichnet), Entfernens bzw. Entschützens der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe des erhaltenen Cyclopropanderivats (III), um ein Cyclopropylpropinolderivat (IV) zu ergeben, und Unterwerfens des erhaltenen Cyclopropylpropinolderivats (IV) einer Retro-Ethinylierung.
Die vorliegende Erfindung stellt in einem dritten Aspekt ein Verfahren für die Herstellung eines Cylcopropylacetylenderivats (V) zur Verfügung, welches die Schritte umfaßt eines Umsetzens eines Propinolderivats (I) mit einem Propanderivat (VI) in der Anwesenheit einer Base in einer Menge von 2 oder mehr Äquivalenten relativ zu dem Propinolderivat (I), um ein Cyclopropanderivat (III) zu ergeben, Entfernens der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe des erhaltenen Cyclopropanderivats (III), um ein Cyclopropylpropinolderivat (TV) zu ergeben, und Unterwerfens des erhaltenen Cyclopropylpropinolderivats (IV) der Retro-Ethinylierung.
Zusätzlich und bevorzugt stellt die vorliegende Erfindung in einem vierten Aspekt ein durch die folgende Formel (III- 1) dargestelltes Cyclopropanderivat zur Verfügung:
worin R&sup6;¹ eine Alkylgruppe darstellt, R&sup7;¹ eine Alkylgruppe mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen darstellt, wenn R&sup6;¹ eine Methylgruppe ist, oder R&sup7;¹ eine Alkylgruppe darstellt, wenn R&sup6;¹ eine Alkylgruppe mit 2 oder mehreren Kohlenstoffatomen darstellt, und R&sup8;¹ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe darstellt.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Außer es ist das Gegenteil spezifiziert, beziehen sich die folgenden Definitionen hier auf die Gruppen bzw. Reste R¹ bis R&sup8;, R&sup6;¹, R&sup7;¹ und R&sup8;¹. Der Ausdruck "Alkyl" beinhaltet lineare und verzweigte Alkylgruppen bzw. -reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy oder substituierte Alkoxygruppen substituiert sein können. Der Ausdruck "Aryl" wird verwendet, um Arylgruppen von 6 bis 10 Kohlenstoffatomen zu umfassen. Der Ausdruck "Aralkylgruppe" wird verwendet, um die Definitionen von "Alkyl" und "Aryl", die oben gegeben sind, zu umfassen. Der Ausdruck "Cycloalkyl" wird verwendet, um Gruppen enthaltend 5 bis 8 Kohlenstoffatome zu umfassen.
Beispiele der Alkylgruppen, die durch R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; in den obigen Formeln dargestellt sind, umfassen Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, tert-Butylgruppe, 4-Methylpentylgruppe und andere.
Diese Alkylgruppen können jeweils einen Subsituenten aufweisen und Beispiele von derartigen Substituenten umfassen Hydroxylgruppe; Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe, Butoxygruppe und andere Alkoxylgruppen; tert-Butyldimethylsilyloxygruppe, tert-Butyldiphenylsilyloxygruppe und andere tri-substituierte Silyloxygruppen; und Phenylgruppe, p-Methoxyphenylgruppe, p-Chlorphenylgruppe und andere Arylgruppen.
Die durch R&sup6;¹ und R&sup7;¹ dargestellten Alkylgruppen umfassen beispielsweise Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, tert-Butylgruppe, 4-Methylpentylgruppe und andere.
Beispiele der Alkenylgruppen, die durch R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; R&sup6; und R&sup7; dargestellt sind, umfassen Vinylgruppe, Propenylgruppe und Butenylgruppe; die Arylgruppen umfassen beispielsweise Phenylgruppe und Naphthylgruppe; und die Aralkylgruppen umfassen beispielsweise Benzylgruppe. Diese Alkenylgruppen, Arylgruppen und Aralkylgruppen können jeweils einen Substituenten aufweisen und Beispiele derartiger Substituenten umfassen Hydroxylgruppe; Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Butylgruppe und andere Alkylgruppen; Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe, Butoxygruppe und andere Alkoxylgruppen; tert-Butyldimethylsilyloxygruppe, tert-Butyldiphenylsilyloxygruppe und andere trisubstituierte Silyloxygruppen; und Phenylgruppe, p-Methoxyphenylgruppe, p-Chlorphenylgruppe und andere Arylgruppen.
Als Beispiele des Rings, welcher durch R&sup6; und R&sup7; gemeinsam gebildet ist, können Cycloalkylringe, wie Cyclopentanring, Cyclohexanring, Cylcoheptanring, Cyclooctanring oder dgl. genannt werden.
Die Schutzgruppen für eine Hydroxylgruppe, die durch R&sup8; und R&sup8;¹ dargestellt sind, umfassen beispielsweise Trimethylsilylgruppe, tert-Butyldimethylsilylgruppe, tert-Butyldiphenylsiliylgruppe und andere tri-substituierte Silylgruppen; 1-Ethoxy-1-ethylgruppe, Tetrahydrofuranylgruppe, Tetrahydropyranylgruppe und andere Acetalgruppen.
Beispiele der Abgangs- bzw. Austrittsgruppen, die durch X und Y dargestellt sind, umfassen Chloratom, Bromatom, Iodatom und andere Halogenatome; Methansulfonyloxygruppe, Ethansulfonyloxygruppe, Benzolsulfonyloxygruppe, p-Toluolsulfonyloxygruppe und andere organische Sulfonyloxygruppen.
Ein Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung wird betreffend jeden Schritt im Detail unten beschrieben.

Schritt 1: Ein Schritt zur Herstellung eines Cyclopropylpropinolderivats (IV) durch ein Entfernen bzw. Entschützen einer Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe eines Cyclopropanderivats (III).

Wenn die Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe eine trisubstituierte Silylgruppe ist, kann ein Cyclopropylpropinolderivat (IV) durch ein üblicherweise verwendetes Desilylierungsverfahren erhalten werden. Derartige Verfahren umfassen beispielsweise ein Verfahren zum Umsetzen eines Cyclopropanderivats (III) mit Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran, ein Verfahren eines Umsetzens mit Fluorwasserstoffsäure in Wasser, ein Verfahren eins Umsetzens mit Essigsäure in Wasser oder in einer Lösungsmittelmischung aus Tetrahydrofuran und Wasser, und ein Verfahren eines Umsetzens desselben mit Kaliumcarbonat in Methanol. Wenn die Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe eine Acetalgruppe ist, kann ein Cyclopropylpropinolderivat (IV) durch ein üblicherweise verwendetes Deacetalierungsverfahren erhalten werden, umfassend beispielsweise ein Verfahren zum Umsetzen eines Cyclopropanderivats (III) mit einer Säure in einem alkoholischen Lösungsmittel.
Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise in dem Bereich von -100ºC bis 100ºC und noch bevorzugter von -30ºC bis 70ºC.
Das so erhaltene Cyclopropylpropinolderivat (IV) kann auf die übliche Weise für eine Isolierung und Reinigung von organischen Verbindungen isoliert und gereinigt werden. Beispielsweise bzw. zu Illustrationszwecken wird nach Bestätigung der Vervollständigung der Reaktion und Neutralisierung eines Säurekatalysators mit einer Base, wie Natriummethoxid, die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, einer Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Ethylacetat oder Methylenchlorid unterworfen, und ein Extrakt wird, falls erforderlich, mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser, einer Kochsalzlösung oder dgl. gewaschen, um eine saure Substanz bzw. Säuresubstanz und eine wasserlösliche Substanz zu entfernen, der Extrakt wird weiter mit wasserfreiem Natriumsulfat, wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dgl. getrocknet und danach weiter konzentriert und das erhaltene Rohprodukt kann, falls erforderlich, durch Destillation, Chromatographie, Umkristallisieren oder dgl. gereinigt werden. Ohne Reinigung kann das Rohprodukt für eine nächste Reaktion zur Verfügung gestellt werden.

Schritt 2: Ein Schritt der Herstellung eines Cyclopropylacetylenderivats (V) durch Unterwerfen eines Cyclopropylpropinolderivats (IV) einer Retro-Ethinylierung.

Als ein Verfahren für eine Retro-Ethinylierung eines Cyclopropylpropinolderivats (IV) wird ein Verfahren eines Umsetzens der Verbindung mit einer Base üblicherweise angewandt. Beispiel der Basen, die hier verwendet werden, umfassen Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und andere Alkalimetallhydroxide; Magnesiumhydroxid und andere Erdalkalimetallhydroxide; Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und andere Carbonate; Methyllithium, n-Butyllithium, sec-Butyllithium, tert-Butyllithium und andere Alkyllithiumverbindungen; Phenyllithium und andere Aryllithiumverbindungen; Methylmagnesiumchlorid, Ethylmagnesiumbromid und andere Alkylmagnesiumhalogenide; Lithiumamid, Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumdiethylamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumbistrimethylsilylamid, Natriumbistrimethylsilylamid, Kaliumbistrimethylsilylamid, Brommagriesiumdiisopropylamid und andere Metallamide; Lithiummethoxid, Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Natriumethoxid, Kaliumethoxid, Natrium-tert-butoxid, Kalium-tert-butoxid und andere Metallalkoxide; Natriumhydrid, Kaliumhydrid und andere Alkalimetallhydride und dgl. Eine katalytische Menge der Base ist ausreichend für eine Verwendung, wohingegen die Menge der Base vorzugsweise innerhalb des Bereichs von 0,001 Äquivalenten bis 5 Äquivalenten relativ zu dem Cyclopropylpropinolderivat (IV) liegt.
Eine Reaktion kann allgemein in der Anwesenheit oder der Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Das Lösungsmittel ist nicht speziell beschränkt, soferne es nicht die Reaktion nachteilig beeinflußt, und umfaßt beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, sec-Butanol, tert-Butanol, n-Octanol und andere Alkohole; Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan und andere Ether; Pentan, Hexan, Heptan, Oktan, Petrolether, Benzol, Toluol, Xylol und andere Kohlenwasserstoffe; N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Hexamethylphosphortriamid und andere Amide; Dimethylsulfoxid; oder gemischte Lösungsmittel aus diesen Lösungsmitteln. Die Menge des Lösungsmittels liegt vorzugsweise in dem Bereich des 1- bis 200-Fachen des Gewichts des Cyclopropylpropinolderivats (IV).
Die Reaktion wird vorzugsweise unter einer Inertgasatmosphäre ausgeführt. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise innerhalb des Bereichs von -100ºC bis 150ºC, und noch bevorzugter zwischen -30ºC und 80ºC. Die Reaktion kann auch durchgeführt werden, während ein Cyclopropylacetylenderivat (V), das während der Reaktion gebildet wird, abdestilliert wird.
Das so erhaltene Cyclopropylacetylenderivat (V) kann auf die übliche Weise für eine Isolierung und Reinigung von organischen Verbindungen isoliert und gereinigt werden. Beispielsweise wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, einer Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel wie Diethylether, Ethylacetat oder Methylenchlorid unterworfen und ein Extrakt wird, falls erforderlich, mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser, einer Kochsalzlösung oder dgl. gewaschen, um eine saure Substanz bzw. Säuresubstanz und eine wasserlösliche Substanz zu entfernen, der Extrakt wird weiter mit wasserfreiem Natriumsulfat, wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dgl. getrocknet und danach weiter konzentriert, und das erhaltene Rohprodukt kann, sofern erforderlich, durch Destillation, Chromatographie, Umkristallisierung oder dgl. gereinigt werden.
Wie somit beschrieben, stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Verfügung, wodurch ein Cyclopropylacetylenderivat in einer guten Ausbeute und vorzugsweise in einem industriellen Maßstab erhalten werden kann.
Das Propinolderivat (I) als ein Ausgangsmaterial in den obigen Schritten kann durch Einführen einer Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe in eine Propinolverbindung, die durch die folgende Formel dargestellt ist:
worin R&sup6; und R&sup7; dieselben wie oben definierten Bedeutungen besitzen, erhalten werden. Als derartige Propinolverbindungen kann von verschiedenen verfügbaren Verbindungen Gebrauch gemacht werden, von welchen 2-Methyl-2-hydroxy-3-butin, 3-Methyl-3-hydroxy-4-propin, 2,6-Dimethyl-6-hydroxy-7- octin, 2,6-Dimethyl-6-hydroxy-oct-2-en-7-in oder dgl. in bezug auf ihre Verfügbarkeit in einem industriellen Maßstab bevorzugt sind.
Die zuvor beschriebene Reaktion eines Einführens einer Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe in die Propinolverbindung kann auf die folgende Weise ausgeführt werden: Beispielsweise kann eine tri-substituierte Silylgruppe als eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe, indem ein trisubstituiertes Silylhalogenid, wie Trimethylchlorsilan, tert-Butyldimethylchlorsilan oder tert-Butylphenylchlorsilan mit der Propinolverbindung in der Anwesenheit einer organischen Base, wie Triethylamin oder Pyridin, umgesetzt wird, eingeführt werden. Andererseits kann eine Acetalgruppe als eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe durch Umsetzen einer Vinyletherverbindung, wie Ethylvinylether, 2,3-Dihydrofuran oder 3,4-Dihydropyran, mit der Propinolverbindung in der Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure-Dihydrat, Pyridin-p-Toluolsulfonat, konzentrierter Schwefelsäure oder Phosphorsäure, eingeführt werden.

BEISPIELE

Die vorliegende Erfindung wird nun in größerem Detail unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben, wobei jedoch diese Beispiele niemals so konstruiert bzw. ausgelegt sein sollten, daß sie den Rahmen der Erfindung beschränken.

BEISPIEL 1

Ein getrockneter Kolben (200 ml Volumen), welcher mit Stickstoff gespült wurde, wurde auf -50ºC gekühlt, gasförmiger Ammoniak wurde dann in den gekühlten Kolben eingebracht, um etwa 100 ml kondensierten flüssigen Ammoniak zu ergeben, und zu dem kondensierten Ammoniak wurden 4,60 g (0,20 Mol) Lithiumamid zugesetzt. Zu der Mischung wurden 7,70 g (0,05 Mol) 2-Methyl-2-tetrahydrofuranoxy-3-butin und 20 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -50ºC bis -40ºC zugesetzt und für 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Nachdem sie mit 9,45 g (0,06 Mol) 1-Brom-3- chlorpropan und 10 ml Tetrahydrofuran versetzt wurde, wurde die Reaktionsmischung auf 0ºC über 10 Stunden erwärmt, während flüssiger Ammoniak abdestilliert wurde, und dann bei 0ºC für 2 Stunden gerührt, um die Reaktion zu vervollständigen. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 200 ml einer wässrigen, gesättigten Ammoniumchloridlösung unter Eiskühlung für eine Hydrolyse gegossen und dann eine Extraktion mit zwei 100 ml Portionen Diisopropylether unterworfen. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen, gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Abdestillieren des Lösungsmittels mittels eines Rotationsverdampfers konzentriert, um 11,8 g eines Rohprodukts zu ergeben.
Das Rohprodukt wurde durch Destillation unter reduziertem Druck gereinigt, um 2-Methyl-2-tetrahydrofuranoxy-4-cyclopropyl-3-butin (9,10 g, Reinheit 97,6%, Ausbeute 91,6%) mit den folgenden physikalischen Daten zu ergeben:
Siedepunkt: 64-66ºC/0,2 -0,3 Torr
¹H-NMR Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3;, TMS, ppm) δ: 0,60-0,80 (m, 4H), 1,40 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,20-1,30 (m, 1H), 1,70-2,05 (m, 4H), 3,75- 4,00 (m, 2H), 5,60-5,70 (m, 1H)

BEISPIEL 2

Ein getrockneter Kolben (200 ml Volumen), welcher mit Stickstoff gespült wurde, wurde auf -50ºC gekühlt, gasförmiger Ammoniak wurde dann in den gekühlten Kolben eingebracht, um etwa 100 ml kondensierten flüssigen Ammoniak zu ergeben, und zu dem Ammoniak wurden 4,60 g (0,20 Mol) Lithiumamid zugesetzt. Zu der Mischung wurden 11,2 g (0,05 Mol) 2,6-Dimethyl-6-tetrahydrofuranoxy-7-octin und 20 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -50ºC bis -40ºC zugesetzt, und die Mischung wurde für 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Nachdem sie mit 9,45 g (0,06 Mol) 1-Brom-3-chlorpropan und 10 ml Tetrahydrofuran versetzt wurde, wurde die Reaktionsmischung auf 0ºC über 10 Stunden erwärmt, während flüssiger Ammoniak abdestilliert wurde, und dann bei 0ºC für 2 Stunden gerührt, um die Reaktion zu vervollständigen. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung zu 200 ml einer wässrigen, gesättigten Ammoniumchloridlösung unter Eiskühlung für eine Hydrolyse zugesetzt und dann einer Extraktion mit zwei 100 ml Portionen Diisopropylether unterworfen. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen, gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Abdestillieren des Lösungsmittels mittels eines Rotationsverdampfers konzentriert, um 14,8 g eines Rohprodukts zu ergeben.
Das Rohprodukt wurde durch Destillation unter verringertem Druck gereinigt, um 2,6-Dimethyl-6-tetradydrofuranoxy-8- cyclopropyl-7-octin zu ergeben (12,17 g, Reinheit 98,5%, Ausbeute 90,8%), das die folgenden physikalischen Daten aufweist:
Siedepunkt: 84-86ºC/0,2-0,3 Torr
¹H-NMR Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3;, TMS, ppm) δ: 0,60-0,80 (m, 4H), 0,87 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 1,35 (s), 1,43 (s, 3H zusammen mit s von 5 -1,35), 1,10-2,05 (m, 12H), 3,75-4,00 (m, 2H), 5,60-5,70 (m, 1H).

BEISPIEL 3

In einen getrockneten Kolben (300 ml Volumen), welcher mit Stickstoff gespült wurde, wurden 2,6-Dimethyl-6-tetrahydrofuranoxy-8-cyclopropyl-7-octin (10,72 g, Reinheit 98,5%, 0,04 Mol), das in Beispiel 2 erhalten wurde, Ethanol (100 ml) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (5,4 mg) gegeben, und die resultierende Mischung wurde auf 50ºC bis 60ºC über 2 Stunden erhitzt. Nachdem die Reaktion vollständig war, wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und zu der Mischung wurden 10 mg Natriummethoxid (25% Methanollösung) zugesetzt und Ethanol wurde durch einen Rotationsverdampfer abdestilliert. Zu dem erhaltenen Konzentrat wurden 100 ml Wasser zugesetzt und die resultierende Mischung wurde einer Extraktion mit zwei 100 ml Portionen Ethylacetat unterworfen. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen, gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Abdestillieren des Lösungsmittels durch einen Rotationsverdampfer konzentriert, um 10,1 g eines Rohprodukts zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Destillation unter verringertem Druck gereinigt, um 2,6-Dimethyl-6-hydroxy-8-cyclopropyl-7-octin zu ergeben (7,33 g, Reinheit 99,0%, Ausbeute 93,5%), das folgende physikalische Daten aufweist:
Siedepunkt: 75-77ºC/0,2-0,3 Torr
¹H-NMR Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3;, TMS, ppm) δ: 0,60-0,80 (m, 4H), 0,89 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 1,43 (s, 3H), 1,10-1,70 (m, 8H), 2,03 (brs, 1H).

BEISPIEL 4

In einen getrockneten Kolben (300 ml Volumen), dessen Inneres mit Stickstoff gespült wurde, wurden 2-Methyl-2-tetrahydrofuranoxy-4-cyclopropyl-3-butin (13,4 g, Reinheit 97,5%, 67,3 mMol), das in Beispiel 4 erhalten wurde, Ethanol (120 ml) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (6,7 mg) gegeben, und die resultierende Mischung wurde auf 50ºC bis 60 ºC für 1 Stunde erhitzt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, 10 mg Natriummethoxid (25% Methanollösung) wurden zu der gekühlten Mischung zugesetzt und Ethanol wurde durch einen Rotationsverdampfer abdestilliert. Das erhaltene Konzentrat wurde mit 100 ml Wasser versetzt und einer Extraktion mit zwei 100 ml Portionen Ethylacetat unterworfen. Der Extrakt wurde einer wässrigen, gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, indem das Lösungsmittel durch einen Rotationsverdampfer abdestilliert wurde, um 10,8 g eines Rohprodukts zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch eine Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, um 2-Methyl-2-hydroxy-4-cyclopropyl-3-butin (7,84 g, Reinheit 98,6%, Ausbeute 92,6%) zu ergeben, das die folgenden physikalischen Daten aufweist:
¹H-NMR Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3;, TMS, ppm) δ: 0,60-0,80 (m, 4H), 1,15-1,30 (m, 1H), 1,48 (s, 6H), 2,00-2,10 (brs, 1H).

BEISPIEL 5

In einen Kolben (300 ml Volumen) wurden 2-Methyl-2-hydroxy- 4-cyclopropyl-3-butin (7,60 g, Reinheit 98,6%, 60,4 mMol), erhalten in Beispiel 6, Octanol (70 ml) und Natriumhydroxid (25 mg) gegeben und die resultierende Mischung wurde auf eine Innentemperatur von 100ºC bis 120ºC für 2 Stunden erhitzt, während 7,20 g einer Mischung aus Cyclopropylacetylen und Aceton, das während der Reaktion gebildet wurde, abdestilliert wurden. Zu dem Destillat wurden 50 ml Heptan zugesetzt und die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, um Aceton zu entfernen, und die Heptanschicht wurde neuerlich destilliert, um Cyclopropylacetylen (3,65 g, Reinheit 99,6 %, Ausbeute 91,2%) zu ergeben.

BEISPIEL 6

In einen Kolben (300 ml Volumen) wurden 2,6 Dimethyl-6-hydroxy-8-cyclopropyl-7-octin (7,20 g, Reinheit 99,0%, 36,7 mMol) das in Beispiel 5 erhalten wurde, Toluol (70 ml) und Natriumhydroxid (29 mg) gegeben und die resultierende Mischung wurde auf eine Innentemperatur von 100ºC bis 120ºC für 2 Stunden erhitzt, während 25,0 g einer Mischung aus Toluol und Cyclopropylacetylen, das in der Reaktion gebildet wurde, abdestilliert wurde. Dieses Destillat wurde neuerlich durch eine Rektifikationsvorrichtung destilliert, um Cyclopropylacetylen (2,23 g, Reinheit 99,7%, Ausbeute 91,7 %) zu ergeben.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines durch die folgende Formal (V) dargestellten Cyclopropylacetylenderivats:

wobei jeder von R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Alkenylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest darstellt, wobei jeder der Reste einen Substituenten aufweisen kann, welches den Schritt des Unterwerfens einer durch die folgende Formel (IV) dargestellten Cyclopropylpropinolderivats:

wobei R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; dieselben wie vorstehend definierten Bedeutungen haben und jeder von R&sup6; und R&sup7; ein Wasserstoffatom darstellt, oder einen Alkylrest, einen Alkenylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest, wobei jeder der Reste einen Substituenten aufweisen kann, oder R&sup6; und R&sup7; zusammen einen Ring bilden können, der Retro-Ethinylierung umfaßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Cyclopropylpropinolderivat (IV) hergestellt wird durch:

Umsetzen eines durch die folgende Formel (I) dargestellten Propinolderivats:

wobei jeder von R&sup6; und R&sup7; ein Wasserstoffatom darstellt, oder einen Alkylrest, einen Alkenylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest, wobei jeder der Reste einen Substituenten aufweisen kann, oder R&sup6; und R&sup7; zusammen einen Ring bilden können, und R&sup8; eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe darstellt, mit einem durch die folgende Formel (VI) dargestellten Propanderivat:

wobei R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; dieselben wie in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, und X und Y jeweils eine Austrittsgruppe darstellen, in Gegenwart einer Base in einer Menge von weniger als zwei Äquivalenten, bezogen auf das Propinolderivat, bei einer Temperatur von 0ºC oder darunter, um ein durch die folgende Formel (II) dargestelltes Acetylenderivats zu bilden:

wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und X dieselben wie vorstehend definierten Bedeutungen haben,

Umsetzen des Acetylenderivats mit einer Base, um ein durch die nachstehende Formel (III) dargestelltes Cyclopropanderivat zu bilden:

wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; dieselben wie vorstehend definierten Bedeutungen haben,

und Entfernen der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe des Cyclopropanderivats, um das Cyclopropylpropinolderivat (IV) zu bilden:

3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Cyclopropylpropinolderivat (IV) hergestellt wird durch:

Umsetzen eines durch die folgende Formel (I) dargestellten Propinolderivats:

wobei jeder von R&sup6; und R&sup7; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Alkenylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest darstellt, wobei jeder der Reste einen Substituenten aufweisen kann, oder R&sup6; und R&sup7; zusammen einen Ring bilden können und R&sup5; eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe darstellt, mit einem durch die folgende Formel (VI) dargestellten Propanderivat:

wobei R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; dieselben wie in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, und X und Y jeweils eine Austrittsgruppe darstellen, in Gegenwart einer Base in einer Menge von 2 oder mehr Äquivalenten, bezogen auf das Propinolderivat, um ein durch die folgende Formel (III) dargestelltes Cyclopropanderivat zu bilden:

Entfernen der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe des Cyclopropanderivats, um das Cyclopropylpropinolderivat (IV) zu bilden.

4. Cyclopropanderivat, dargestellt durch die folgende Formel (III-1):

wobei R&sup6;¹ einen Alkylrest darstellt, R&sup7;¹ einen Alkylrest mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen darstellt, wenn R&sup6;¹ eine Methylgruppe ist, oder R&sup7;¹ einen Alkylrest darstellt, wenn R&sup6;¹ einen Alkylrest mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen darstellt, und R&sup8;¹ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe darstellt.

5. Cyclopropanderivat nach Anspruch 4, wobei R&sup6;¹ ein Methylrest ist, R&sup7;¹ ein 4- Methylpentylrest ist und R&sup8;¹ eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe in der Formel (III-1) ist.