DE69018206T2 - Dihydropyranderivate, ihre Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung. - Google Patents

Dihydropyranderivate, ihre Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dihydropyranderivate, deren Herstellungsverfahren und deren Verwendung bei der Herstellung verschiedener Vitamine und insbesondere der Vitamine A und E.
  • Aus den J53-101308 und J53-1 01 309 ist es bekannt, Zwischenprodukte des Vitamins A durch Hydrolyse von Dihydropyranderivaten mit einem Alkylrest in 4-Stellung und gegebenenfalls einer Hydroxylgruppe in 2-Stellung herzustellen. Diese Derivate waren niemals in der 6-Stellung substituiert, ihr Herstellungsverfahren erfolgt durch Hydrierung mit Hydroperoxid über einem Katalysator auf Palladium- oder Platinbasis. Dieses Verfahren erlaubt es nicht, in 6-Stellung durch eine Polyenkette substituierte Pyranderivate zu erhalten.
  • Aus der FR-PS 2 317 288 ist ein Verfahren zur Herstellung von Retinal oder Zwischenprodukten für die Herstellung des Vitamins A bekannt, das darin besteht, ein Alkoxydihydropyranderivat in Gegenwart eines Katalysators, ausgewählt unter den Sulfon- oder Carbonsäuren, zu hydrolysieren. Das Alkoxydihydropyranderivat wird durch Kondensation eines Alkoxydihydropyrans und eines Phosphoniums mit Hilfe einer Wittig-Reaktion erhalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein anderes Herstellungsverfahren, das es erlaubt, zu Pyranderivaten zu gelangen, die in der 6-Stellung mit verschiedenen Resten, u.a. den Polyethylenresten, substituiert sind. Diese Dihydropyranderivate sind neu und entsprechen der folgenden Formel (I)
  • worin R&sub1; und R&sub2;,identisch oder verschieden, Wasserstoff, eine oder mehrere lineare oder verzweigte Alkylgruppen, lineare oder verzweigte Alkenylgruppen oder Aryl bedeuten; die beiden Reste R&sub1; und R&sub2; können nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten.
  • Diese Alkyl-, Alkenyl- und Arylreste besitzen vorzugsweise 1 bis 18 Kohlenstoffatome. Ganz besonders bevorzugt sind die Derivate der Formel (I), worin R&sub2; für Wasserstoff steht und R&sub1; einen[2-Methyl-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen)-4-yl-butadien]-6-yl-Rest der Formel
  • bedeutet.
  • Diese Verbindungen der Formel (I) werden nach einem Verfahren hergestellt, das darin besteht, Prenal-lithium-dienolat der Formel
  • mit einem Aldehyd der Formel R&sub1;CHO oder einem Keton der Formel R&sub1;-CO-R&sub2; in Kontakt zu bringen, wobei die Reste R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Bevorzugt verwendet man als Ausgangsmaterial β-Ionyliden-acetaldehyd und das Prenal-lithium-dienolat.
  • Die Kondensation erfolgt vorzugsweise in aegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, ausgewählt unter den Ethern, wie Tetrahydrofuran, den aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Toluol, die Xylole.
  • Die Kondensation wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -80 ºC und +20ºC durchgeführt.
  • Die Herstellung des Prenal-lithium-dienolats kann nach zumindest zwei Methoden durchgeführt werden, die entsprechend einer ersten Methode darin bestehen, (3-Methylbutadienoxy)-silan der folgenden Formel (II)
  • worin Y&sub1;, Y&sub2;, Y&sub3;, identisch oder verschieden, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe, oder eine Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Phenylgruppe, bedeuten, mit einem Lithiumderivat der Formel R'Li, worin Rt eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe oder tert.-Butylgruppe, darstellt, in Kontakt zu bringen.
  • Das Inkontaktbringen erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -80ºC und 0ºC.
  • Das Inkontaktbringen wird in Abwesenheit von Lösungsmittel oder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, ausgewählt unter den Ethern, wie Tetrahydrofuran, den aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Toluol, die Xylole, durchgeführt.
  • Das Molverhältnis des Lithiumderivats R'Li zur Verbindung der Formel (II) ist vorzugsweise höher als 1 und liegt insbesondere zwischen 1 und 1,2.
  • Entsprechend einer zweiten Methode für die Herstellung des Lithiumderivats bringt man einen 3-Methyl-butadienolester der Formel (III)
  • worin R" eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Lithiumderivat der Formel R'Li, worin R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Kontakt.
  • Unter den Derivaten der Formel (III) ist es bevorzugt, die Derivate zu verwenden, worin R" für eine Methylgruppe steht, d.h. 1-Acetoxy-3-methyl-butadien.
  • Das Inkontaktbringen des Derivats der Formel (III) und des Lithiumderivats wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -80ºC und 0ºC durchgeführt.
  • Das Inkontaktbringen erfolgt in Abwesenheit von Lösungsmittel oder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, ausgewählt unter den Ethern, vorzugsweise Tetrahydrofuran, den aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Toluol, die Xylole.
  • Das Molverhältnis des Lithiumderivats R'Li zur Verbindung der Formel (III) beträgt vorzugsweise mehr als 2 und liegt insbesondere zwischen 2 und 2,2.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden für die Herstellung von terpenischen Zwischenprodukten und vorzugsweise für die Herstellung von Retinal verwendet.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden leicht zu terpenischen Aldehyden durch Einwirken einer Säure in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, ausgewählt unter den Ethern, wie Tetrahydrofuran, den polaren, aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, den aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Toluol, die Xylole, hydrolysiert. Man bevorzugt es, als Lösungsmittel ein Gemisch von Dimethylformamid und Toluol zu verwenden.
  • Die Reaktion kann wie folgt schematisiert werden:
  • Es ist vorteilhaft, eine Säure zuzusetzen, die eine Katalyse der Reaktion erlaubt. Diese Säuren werden bevorzugt ausgewählt unter:
  • - Trichloressigsäure,
  • - Trifluoressigsäure,
  • - Trifluormethansulfonsäure,
  • - Pyridiniumchlorid,
  • - Borsäure.
  • Man verwendet bevorzugt Borsäure.
  • Die katalytische Menge der Säure liegt vorteilhaft zwischen 0,01 und 0,05 Mol je Mol zu hydrolysierendes Derivat der Formel (I) und beträgt vorzugsweise 0,02 Mol je Mol Derivat (I).
  • Es ist sicher, daß die Gesamtheit der Reaktionen zur Bildung des Lithiumderivats das Kontaktieren mit dem Keton oder dem Aldehyd und die Hydrolyse des Fyranrings ohne Isolierung der Zwischenprodukte durchgeführt werden können ("Ein-Topf- Synthese").
  • Die vorliegende Erfindung wird eingehender anhand der folgenden Beispiele beschrieben.
    • Beispiel 1 Herstellung der silylierten Enolether
  • Zu einer Lösung von 0,125 Mol Natriumjodid (18,7 g) in 130 ml Acetonitril gibt man 0,125 Mol Chlortrimethylsilan (13,6 g) und 0,125 Mol Triethylamin (12,6 g). Man kühlt auf eine Temperatur von weniger als 10ºC und versetzt tropfenweise mit 0,1 Mol Aldehyd. Das Rühren wird 3 bis 12 Stunden bei Raumtemperatur fortgeführt. Man filtriert die Suspension und extrahiert 5 Mal mit 40 ml Pentan. Die Pentan-Phase wird eingedampft und hiernach der Rückstand destilliert. 3-Methyl-1-trimethylsiloxy-butadien Kp.: 48-50ºC/18 mmHg Ausbeute: 75% Beispiel 2 Herstellung von 1-Acetoxy-3-methyl-1,3-butadien
  • Man gießt allmählich 0,332 Mol Prenal über 0,532 Mol Isopropenylacetat,worin man 1 Gew.% p-Toluolsulfonsäure gelöst hat, indem man das Aceton nach Maßgabe seiner Bildung abdestilliert. Die Temperatur der Masse beträgt 93-94ºC zu Beginn und 118ºC nach 1 h 50 min Erhitzen. Das 1-Acetoxy- 3-methyl-butadien wird hierauf durch Destillation gereinigt; Siedepunkt 48-52ºC/13 mmHg.
    • Beispiel 3 Kondensation mit Carbonylderivaten (Tabelle 1) 1) Verwendung von 3-Methyl-1-trimethylsiloxy-butadien
  • Mit Benzaldehyd: 6-Phenyl-4-methyl-2-hydroxy-2,5-dihydro- 2H-pyran
  • Zu einer Lösung von 10 mMol silyliertem Dienolether (1,56 g) in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) gibt man bei -20ºC 10 mMol 2,5N Methyllithium (4 ml) innerhalb 5 Minuten. Die Reaktion ist exotherm und die Lösung verfärbt sich in Gelb-Orange.
  • Nach 15 Minuten bei -20ºC wird das Reaktionsmilieu auf -70ºC abgekühlt, um 10 mMol Benzaldehyd (Versuch 3, Tabelle I) in 2 ml THF einzubringen. Man beläßt 15 Minuten bei -70ºC. Die Temperatur des Reaktionsmilieus wird allmählich auf -20ºC innerhalb 90 Minuten erhöht. Die Lösung wird dann bei -20ºC mit 15 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt. Man extrahiert 4 Mal mit 15 ml Ether, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft die Lösungsmittel. Das Reaktionsrohprodukt wird durch Blitzchromatographie gereinigt.
  • Elutionsmittel: Ether/Petrolether = 20/100
  • Ausbeute: 83%; Fp.90ºC; IR: 3600-3200 (ν OH);1600 (ν c=c).
  • Mit Acetaldehyd: 4,6-Dimethyl-2-hydroxy-2,5-dihydro-2H-pyran
  • Elutionsmittel: Ether/Petrolether = 20/100
  • Ausbeute: 74%; IR: 3600-3200 (ν OH); 1640 (ν C=C).
  • Mit Dehydrocitral: (2,6-Dimethyl-heptatrien)-6-yl-4-methyl- 2-hydroxy-2,5-dihydro-2H-pyran
  • Elutionsmittel: Ether/Petrolether = 20/100
  • Ausbeute: 64,5%; IR: 3600-3200 (ν OH); 1670 (νC=C).
  • Mit Hexadien al: (1,3-Pentadien)-6-yl-4-methyl-2-hydroxy- 2,5-dihydro-2H-pyran
  • Elutionsmittel: Ether/Petrolether = 20/100
  • Ausbeute: 45%; IR: 3600-3200 (ν OH); 1670 (νC=C).
  • Mit β-Ionylidenacetaldehyd: 2-Methyl-(2,6,6-trimethyl-1- cyclohexen)-4-yl-butadien)-6-yl 4-methyl-2-hydroxy-2,5-dihydro-2H-pyran
  • Zu einer Lösung von 2,4 mMol 3-Methyl-1-trimethylsiloxybutadien (0,38 g), verdünnt in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gibt man unter Argon tropfenweise bei -20ºC 2,4 mMol n-Butyllithium 2,5N (0,96 ml) oder 2,4 mMol Methyllithium 2,5N (0,96 ml). Nach einer halben Stunde Kontakt bei -20ºC wird die entstandene, gelbe Lösung auf -45ºC abgekuhlt. 2 mMol β-Ionylidenacetaldehyd (0,436 g) in Lösung in 2 ml wasserfreiem THF werden innerhalb 5 Minuten bei -45ºC eingebracht. Man beläßt 3 Stunden bei dieser Temperatur unter Rühren. Das Fortschreiten der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie (CCM) überwacht.
  • Man behandelt das Reaktionsmilieu bei -45ºC mit 7 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Man extrahiert 4 Mal mit 10 ml Ether und trocknet die etherische Phase über Magnesiumsulfat während 1 Stunde. Nach Filtrieren verdampft man die Lösungsmittel.
  • Das Rohprodukt wird durch Blitzchromatographie gereinigt. Man verwendet eine Kolonne mit einem Durchmesser von 5 mm und etwa 20 g Siliciumdioxid für 0,5 g Rohprodukt. Man isoliert sukzessive den nichtumgesetzten β-Ionylidenacetaldehyd (25%), hiernach das Pyranderivat bei "C20".
  • Elutionsmittel: Ether/Petrolether = 20/100
  • Ausbeute: 66%; IR: 3600-3200 (ν OH); 1650 (ν C=C).
    • 2) Verwendung von 1-Acetoxy-3-methyl-butadien
  • Mit Isovaleraldehyd:
    • 6-Isobutyl-4-methyl-2-hydroxy-2,5-dihydro-2H-pyran
  • Zu einer Lösung von 10 mMol 3-Methyl-1-acetoxy-butadien in 15 ml wasserfreiem THF gibt man innerhalb 5 Minuten bei -30ºC 20 mMol Methyllithium 1,6N (12,5 ml). Nach 15 Minuten bei -30 ºC wird das Reaktionsmilieu auf -70ºC abgekühlt, um 8,5 mMol Isovaleraldehyd in 2 ml THF einzubringen. Man erhöht die Temperatur auf 20ºC innerhalb 1 Stunde. Man behandelt bei -40ºC das Reaktionsmilieu mit 15 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Man extrahiert 4 Mal mit 15 ml Ether, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft die Lösungsmittel. Das Reaktionsrohprodukt wird durch Blitzchromatographie gereinigt.
  • Elutionsmittel: Ether/Petrolether = 20/100
  • Ausbeute: 74%; IR: 3600-3200 (ν OH); 1650 (ν C=C).
  • Mit Aceton: 4,6,6-Trimethyl-2-hydroxy-2,5-dihydro-2H-pyran
  • Elutionsmittel: Ether/Petrolether = 20/100
  • Ausbeute: 25%; IR: 3600-3200 (ν OH); 1650 (ν C=C).
  • Sämtliche Resultate sind in Tabelle 1 angegeben.
    • Beispiel 4
  • Umwandlung der Pyranderivate zu polyenischen Aldehyden (Tabelle 2 und 3) Retinal (Tabelle 2)
  • Unter inerter Atmosphäre bringt man in einen 25 ml Zwei- Halskolben, der mit einem Thermometer und einem Rückflußkühler versehen ist, 1 mMol Pyranderivat (0,3 g), verdünnt in einem Gemisch von 1,2 ml Dimethylformamid (DMF) und 4,8 ml Toluol, danach 0,09 mMol Borsäure (5,6 ml) in Lösung in 1 ml DMF ein (siehe Tabelle 2, Versuch 4).
  • Das Reaktionsgemisch wird in ein zuvor auf 110ºC erhitztes Ölbad eingetaucht. Nach 15 Minuten bei dieser Temperatur ist bei der CCM der Fleck des Pyranderivats bei "C20" völlig verschwunden. Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, hiernach mit 5 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert. Man extrahiert die wäßrige Phase mit 4 x 10 ml Ether, trocknet dann die etherische Phase über Magnesiumsulfat und engt die Lösungsmittel in Anwesenheit von Ionol ein. Das Produkt wird durch Blitzchromatographie an Siliciumdioxid gereinigt.
  • Elutionsmittel: Ether/Petrolether = 5/100.
  • Das Retinal wird in einer Ausbeute von 60% isoliert.
  • IR: 1665 (ν C=0); 1580 (νC=C).
  • Unter den gleichen Bedingungen gewinnt man unter Verwendung von 0,09 mMol Pyridiniumchlorid (10 mg) Retinal mit einer Ausbeute von 65% (Tabelle 2, Versuch 3).
  • Die verschiedenen Ergebnisse für die Herstellung von Retinal sind in Tabelle 2 angegeben.
  • Die verschiedenen polyenischen Aldehyde, die durch Hydrolyse der Pyranderivate der Formel (I) unter Verwendung von Pyridiniumchlorid als Katalysator unter den Bedingungen von Versuch 3, Tabelle 2, hergestellt wurden, sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 1 Versuch Reaktionsprodukt Ausbeute aus silyl. Enolether Ausbeute aus Enolacetat Tabelle 2: Herstellung von Retinal Versuch Katalysatoren in mol-% Dauer Retinalausbeuten %
  • Die Ausbeute wird ausgedrückt als durch Blitzchromatographie gereinigtes Produkt. Tabelle 3 Herstellung der polyethylenischen Aldehyde TOLUOL Versuche Pyranderivate Aldehyde Ausbeute % Katalysator: Pyridiniumchlorid

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von Dihydropyranderivaten der Formel (I):
worin R&sub1; und R&sub2; einen oder mehrere Identische oder verschiedene Reste bedeuten, ausgewählt unter Wasserstoff, linearem oder verzweigtem Alkyl, linearem oder verweigtem Alkenyl, Aryl, enthaltend 1 bis 18 Kohlenstoffatome, dadurch gekennzeichnet, daß man Prenal-lithium-dienolat mit einem Aldehyd oder einem Keton der Formel R&sub1;CHO oder R&sub1;COR&sub2;, worin R&sub1; und R&sub2; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen, in Kontakt bringt.
2. Verfahren zur Herstellung von Derivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1;CH0 für den β-Ionyliden-acetaldehyd der Formel
steht.
3. Verfahren zur Herstellung von Dihydropyranderivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Prenal-lithiumdienolat erhalten wird, indem man 3-Methyl-butadienoxy-silan der folgenden Formel (II):
worin Y&sub1;, Y&sub2;, Y&sub3;&sub1; die identisch oder voneinander verschieden sind, eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, oder eine Arylgruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe, bedeuten, mit einem Lithiumderivat der Formel R'Li, worin R' für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder tert.-Butylgruppe steht, in Kontakt bringt.
4. Verfahren zur Herstellung von Dihydropyranderivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Prenal-lithiumdienolat erhalten wird, indem man einen Ester von 3-Methylbutadienol der Formel (III):
worin R'' eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe bedeutet, mit einem Lithiumderivat der Formel R'Li, worin R' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Kontakt bringt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine derartige Menge des Lithiumderivats R'Li einsetzt, daß das Molverhältnis R'Li/Derivat der Formel (II) zwischen 1 und 1,2 liegt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine derartige Menge des Lithiumderivats R'Li einsetzt, daß das Molverhältnis R'Li/Derivat der Formel (III) zwischen 2 und 2,2 liegt.
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